ĐÁNH GIÁ một số đặc điểm lâm SÀNG và cận lâm SÀNG BỆNH NHÂN UNG THƯ vú DI căn XƯƠNG

Với mong muốn nâng cao chất lượng khám chữa bệnh và điều trị, nhucầu tập trung nghiên cứu về những đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng trênnhững bệnh nhân ung thư vú di căn xương là cần th

DƯƠNG CÔNG NGUYÊN

ĐÁNH GIÁ MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG BỆNH NHÂN UNG THƯ VÚ DI CĂN XƯƠNG

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ ĐA KHOA

KHÓA 2009 - 2015

HÀ NỘI – 2015

DƯƠNG CÔNG NGUYÊN

ĐÁNH GIÁ MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG BỆNH NHÂN UNG THƯ VÚ DI CĂN XƯƠNG

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ ĐA KHOA

KHÓA 2009 - 2015

Người hướng dẫn khoa học:

ThS NGUYỄN THỊ THU HƯỜNG

– Chủ nhiệm bộ môn Ung thư Trường Đại học Y Hà Nội – Phó giám đốc Bệnh viện K và các thầy cô trong Bộ môn Ung thư Trường Đại học Y Hà Nội,

đã động viên và giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình học tập và nghiên cứu.

Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới thầy hướng dẫn Thạc sỹ Nguyễn Thị Thu Hường, giảng viên bộ môn Ung thư Trường Đại học Y Hà Nội là người đã truyền đạt cho tôi kiến thưc, giúp đỡ tôi từ những bước đầu tiên trong nghiên cứu khoa học, đồng thời cũng là người cung cấp tài liệu và cho tôi nhiều ý kiến đóng góp quý báu trong quá trình hoành thành khóa luận.

Tôi xin trân thành cảm ơn các anh chị bác sỹ nội trú, các anh chị điều dưỡng trong khoa Nội 2, Phòng lưu trữ hồ sơ – Bệnh viện K đã tạo mọi điều kiện thuận lợi và giúp đỡ tôi trong quá trình nghiên cứu.

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo Đại học, Thư viện trường Đại học Y Hà Nội đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi được học tập và nghiên cứu.

Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn vô hạn đối với công sinh thành, nuôi dưỡng của cha mẹ Xin cảm ơn bạn bè, người thân đã luôn giúp

đỡ, động viên trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.

Hà Nội, ngày 5 tháng 6 năm 2015

DƯƠNG CÔNG NGUYÊN

Tôi xin cam đoan toàn bộ số liệu và kết quả thu được trong luận vănnày là trung thực, chưa từng công bố trong bất kỳ một tài liệu nào khác.Tôi xin chịu mọi trách nhiệm về tính chính xác của những thông tin và sốliệu đưa ra.

Hà nội, ngày 5 tháng 6 năm 2015

Người làm khóa luận

DƯƠNG CÔNG NGUYÊN

MRI : Magnetic resonance imaging (cộng hưởng từ)

PR : Progesteron receptor (thụ thể Progesteron)

PET-CT : Positron emission tomography–computed tomography (chụp

cắt lớp phát xạ)

SÂ : Siêu âm

SPECT : Single photon emission computed tomography (chụp cắt

lớp vi tính bằng bức xạ đơn photon)

UT : Ung thư

UTBM : Ung thư biểu mô

UTV : Ung thư vú

XHX : Xạ hình xương

XQ : Xquang

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 4

1.1 Sơ lược giải phẫu học tuyến vú 4

1.1.1 Cấu tạo bên trong của tuyến vú 4

1.1.2 Mạch máu và thần kinh của vú 4

1.2 Dịch tễ học ung thư vú 4

1.3 Chẩn đoán ung thư vú 4

1.3.1 Đặc điểm lâm sàng 4

1.3.2 Đặc điểm cận lâm sàng chẩn đoán hình ảnh 4

1.3.3 Hóa mô miễn dịch trong ung thư vú 4

1.3.4 Kháng nguyên ung thư CA 15-3 (cancer antigen 15-3) 4

1.3.5 Chẩn đoán TNM và xếp giai đoạn bệnh 4

1.3.6 Phân loại mô bệnh học 4

1.4 Chẩn đoán ung thư vú di căn xương 4

1.4.1 Tình hình di căn xương trong ung thư vú 4

1.4.2 Triệu chứng lâm sàng 4

1.4.3 Triệu chứng cận lâm sàng 4

1.5 Điều trị ung thư vú di căn xương 4

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 4 2.1 Đối tượng nghiên cứu 4

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 4

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 4

2.2 Phương pháp nghiên cứu 4

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 4

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 4

3.1 Đặc điểm lâm sàng 4

3.1.1 Đặc điểm tuổi 4

3.1.2 Thời điểm phát hiện DCX so với UT nguyên phát 4

3.1.3 Vị trí u nguyên phát 4

3.1.4 Đặc điểm giai đoạn bệnh ung thư vú thời điểm ban đầu 4

3.1.5 Đặc điểm đau xương khớp trong ung thư vú di căn xương 4

3.1.6 Biểu hiện toàn thân 4

3.1.7 Di căn cơ quan khác 4

3.2 Đặc điểm cận lâm sàng 4

3.2.1 Phân loại mô bệnh học khối u vú nguyên phát 4

3.2.2 Thụ thể nội tiết 4

3.2.3 Kháng nguyên ung thư CA 15-3 4

3.2.4 Đặc điểm Xquang 4

3.2.5 Xạ hình xương 4

3.2.6 Tổn thương của xương sườn trên XHX 4

3.3 Đánh giá liên quan 4

3.3.1 Vị trí đau và vị trí di căn trên XHX 4

3.3.2 ER và số lượng ổ tổn thương trên XHX 4

3.3.3 PR và số lượng ổ tổn thương trên XHX 4

3.3.4 Độ bộc lộ Her-2/neu và số lượng ổ tổn thương trên XHX 4

3.3.5 Kích thước u nguyên phát và số lượng ổ tổn thương trên XHX 4

3.3.6 Hạch và số lượng ổ tổn thương trên xạ hình xương 4

3.3.7 Giai đoạn bệnh và số lượng ổ tổn thương trên xạ hình xương 4

4.1.2 Đặc điểm giai đoạn bệnh ung thư vú thời điểm ban đầu 4

4.1.3 Thời điểm phát hiện UT DCX so với UT nguyên phát 4

4.1.4 Có triệu chứng đau xương khớp khi đươc chẩn đoán di căn xương 4

4.1.5 Đặc điểm của đau xương khớp 4

4.1.6 Vị trí đau xương khớp 4

4.1.7 Biểu hiện toàn thân 4

4.1.8 Di căn cơ quan khác ngoài xương 4

4.2 Đặc điểm cận lâm sàng 4

4.2.2 Thụ thể nội tiết 4

4.2.3 Yếu tố phát triển biểu mô Her-2/neu 4

4.2.4 Kháng nguyên ung thư CA15-3 4

4.2.5 Đặc điểm Xquang 4

4.2.6 Xạ hình xương 4

4.3 Đối chiếu giữa triệu chứng đau xương khớp, giai đoạn bệnh, hóa mô miễn dịch và XHX 4

4.3.1 Vị trí đau và vị trí di căn trên XHX 4

4.3.2 ER, PR và số lượng ổ tổn thương trên XHX 4

4.3.3 Độ bộc lộ Her-2/neu và số lượng ổ tổn thương trên XHX 4

4.3.4 Kích thước u nguyên phát, di căn hạch ,giai đoạn bệnh và số lượng ổ tổn thương trên xạ hình xương 4

KẾT LUẬN 4

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Bảng 3.1 Thời gian từ khi chẩn đoán ung thư vú đến khi phát hiện ung

thư di căn xương trên xạ hình xương 4

Bảng 3.2: Giai đoạn u nguyên phát (T) và hạch (N) của bệnh ung thư vú

thời điểm ban đầu 4

Bảng 3.3: Giai đoạn bệnh tại thời điểm ban đầu.4

Bảng 3.4 Đặc điểm đau xương khớp trong UTV DCX 4

Bảng 3.5: Các vị trí di căn đồng thời cùng với di căn xương 4

Bảng 3.6: Phân loại mô bệnh học khối u vú nguyên phát 4

Bảng 3.7: Liên quan giữa ER và PR. 4

Bảng 3.8: Biểu hiện mức độ dương tính của ER và PR. 4

Bảng 3.9: Độ bộc lộ Her-2/neu 4

Biểu đồ 3.1: Phân bố theo nhóm tuổi 4

Biểu đồ 3.2: Ví trí u nguyên phát 4

Biểu đồ 3.3 : Bệnh nhân UTV DCX có đau xương khớp 4

Biểu đồ 3.4: Tỷ lệ di căn cơ quan khác ngoài xương. 4

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư vú là ung thư phổ biến nhất ở phữ nữ Theo số liệu của cơquan nghiên cứu ung thư quốc tế có khoảng 1,67 triệu trường hợp mới mắcnăm 2012 (chiếm 25% tổng số bệnh ung thư ) [1]

Tại Việt Nam, theo ghi nhận ung thư giai đoạn 2001-2007, tỷ lệ mắcung thư vú tại các tỉnh phía Bắc là 30,2/100.000 dân, đứng đầu trong các loạiung thư ở phụ nữ, các tỉnh phía Nam ung thư vú trước đây đứng hàng thứ haisau ung thư cổ tử cung, thì hiện nay vươn lên hàng thứ nhất với tỷ lệ mắc là19,4/100.000 dân [2], [3], [4]

Gần đây nhờ những tiến bộ vượt bậc về phát hiện sớm và điều trị ungthư vú, nên tỷ lệ tử vong do bệnh này giảm đáng kể đặc biệt ở các nước đangphát triển Nhưng vẫn có tỷ lệ khoảng 20%-30% ung thư vú di căn sau điều trị[13] Việc điều trị ung thư vú giai đoạn muộn hoặc có di căn còn gặp nhiềukhó khăn, chỉ có khoảng 10% sống thêm sau 5 năm điều trị [7] Việc hạn chếxuất hiện di căn xa bằng việc điều trị tích cực ngay từ ban đầu có ý nghĩaquyết định đến kết quả điều trị

Di căn xa sau điều trị có liên quan đến các yếu tố nguy cơ như: tuổi,tình trạng u, hạch nách, thể giải phẫu bệnh, thụ thể nội tiết,…cũng như cácphương pháp điều trị Trong các di căn xa của ung thư vú thì xương là vị trí dicăn thường gặp nhất Khoảng 47-85% bệnh nhân ung thư vú di căn có biểuhiện ở xương và xương cũng là vị trí thường hay di căn đến đầu tiên TheoTrần Văn Thuấn và cộng sự, tỷ lệ di căn xương chiếm tỷ lệ cao tới 25%-29,5% [13] Tiên lượng di căn xương thường khả quan hơn so với các di cănkhác, tỷ lệ sống sau 5 năm của di căn xương đạt gần 60% [6] Bệnh nhân dicăn xương có thời gian sống thêm kéo dài, trung bình 24 đến 30 tháng do vậybệnh nhân thường có nguy cơ đối mặt với các biến chứng về xương Các vấn

đề về xương bao gồm gãy xương bệnh lý ở các xương cột sống, xương dài,xương chậu, xương sườn, và gẫy xương nhiều vị trí thường gặp Thêm vào

đó, chèn ép tủy xương và dây thần kinh có thể là do hậu quả của tình trạngmất bền vững, ổn định cột sống, do gãy xương bệnh lý [13] Tình trạng tăngcanxi máu có thể liên quan đến một số rối loạn như thay đổi tâm thần, suythận và có thể dẫn đến tử vong [30]

Với mong muốn nâng cao chất lượng khám chữa bệnh và điều trị, nhucầu tập trung nghiên cứu về những đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng trênnhững bệnh nhân ung thư vú di căn xương là cần thiết Chính vì lí do đó

chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Đánh giá một số đặc điểm lâm sàng,

cận lâm sàng ung thư vú di căn xương” với hai mục tiêu:

1 Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng của ung thư vú di căn xương.

2 Đánh giá một số đặc điểm cận lâm sàng của ung thư vú di căn

xương.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Sơ lược giải phẫu học tuyến vú

Ở phụ nữ, tuyến vú to lên và biến đổi mạnh từ sau tuổi dậy thì và trởthành một cấu trúc phức hợp của biểu mô tuyến, được sắp xếp thành 15-20thùy được bao quanh bởi mô mỡ Mỗi thùy tuyến có một ống nội tiết, các ốngtiết hội tụ và tận cùng ở múm vú Trong phức hơp cấu trúc của vú còn có các

mô liên kết, mạch máu, bạch huyết và thần kinh Xung quanh núm vú có mộtvùng da biệt hóa gọi là quầng vú [15], [16]

Phụ nữ trưởng thành, vú chiếm phía trước phần trên của ngực, trải dài

từ liên sườn 2,3 đến liên sườn 6,7 và lan rộng ra phía bên Vú nằm trên mạcsâu của ngực, lá mạc này phủ trên mặt nông cơ ngực to, cơ răng trước và cơchéo bụng ngoài ở dưới Cân cơ chéo bụng ngoài góp phần tạo nên lá mạc sâu

là khoang sau vú, trong khoang có lớp mô liên kết lỏng lẻo Đôi khi mô tuyến

có thể lấn qua mạc sâu vào tới cơ nằm bên dưới [17], [21]

1.1.1 Cấu tạo bên trong của tuyến vú

Vú được cấu tạo bởi:

-Biểu mô tuyến loại ống mang

-Mô liên kết sợi (mô nâng đỡ) bao quanh mô tuyến

-Mô mỡ nội thùy

1.1.2 Mạch máu và thần kinh của vú

1.1.2.1 Các động mạch tưới máu cho vú

Sự tưới máu cho vú do các nhánh của động mạch nách, động mạchngực trong và một số động mạch gian sườn

1.1.2.2 Tĩnh mạch

Xung quanh quầng vú có một đám rối tĩnh mạch vòng hay vòng tĩnh

mạch của Haller Từ đám rối tĩnh mạch này và từ mô tuyến máu được dẫn lưutrong các tĩnh mạch đi kèm với động mạch cấp máu cho vú rồi đổ vào tĩnhmạch nách, tĩnh mạch ngực trong và các tĩnh mạch gian sườn.

1.1.2.3 Thần kinh

Tuyến vú được chi phối bởi các nhánh trước và các nhánh ngoài củacác thần kinh gian sườn 4, 5 và 6 [16] Tuy nhiên các hoạt động chế tiết củatuyến được kiểm soát rộng rãi bởi các hormon buồng trứng và tuyến yên hơn

Các hạch nách nhận hơn 75% bạch huyết của tuyến vú, số bạch huyếtcòn lại từ phần trong và phần ngoài của vú được dẫn lưu một cách rộng rãi tớicác hạch cạnh ức Những mạch bạch huyết này chạy theo các nhanh xuyêncủa động mạch ngực trong Đôi khi các mạch bạch huyết chạy theo các nhánh

bì ngoài, nhánh của các động mạch gian sườn sau, tới các hạch gian sườn

Các hạch nách: đường dẫn lưu bạch huyết từ vú, trội nhất là đường đếnhạch nách, có khoảng 20 - 40 hạch nách Trước đây các hạch này được xếpthành nhóm và đặt tên như các hạch nhóm dưới, nhóm trung tâm, nhóm vai,nhóm ngoài, nhóm đỉnh Ngày nay, danh pháp cách hạch ở nách được đặt dựavào mối liên quan của hạch nách với cơ ngực nhỏ Các hạch nằm bên dưới cơngực nhỏ gọi là các hạch dưới (mức 1), các hạch nằm sau cơ ngực nhỏ gọi là

các hạch giữa (mức 2), các hạch nằm giữa bờ trên cơ ngực nhỏ và bờ dướixương đòn gọi là các hạch trên hay các hạch đỉnh (mức 3) Ngoài ra, còn có 1hoặc 2 hạch nằm giữa cơ ngực nhỏ và cơ ngực lớn (các hạch Rotter) [16].

1.2 Dịch tễ học ung thư vú

Ung thư vú không những là một bệnh ung thư hay gặp nhất ở phụ nữ

mà còn là nguyên nhân chính gây tử vong đối với phụ nữ tại nhiều nước Tỷ

lệ tử vong thay đổi nhiều, từ 25-35/100.000 dân tại Anh, Đan Mạch, Hà Lan

và Canada đến 1-5/100.000 tại Nhật Bản, Mexico và Venezuela Ở Mỹ, mõinăm có khoảng 180.000 trường hợp mắc và 44.000 trường hợp chết do ungthư vú [1]

Tại Việt Nam, theo thông kê giai đoạn 2001-2004, tỷ lệ mắc UTV tạicác tình phía Bắc là 19,6/100.000 dân, đứng đầu trong các ung thư ở nữ giới

và tại các tỉnh phía Nam tỷ lệ này là 16,3/100.000 dân, đứng thứ hai sau ungthư cổ tử cung Thống kê mới nhất về tình hình mắc bệnh UTV tại 6 tỉnhthành Hà Nội, Hải Phòng, Thái Nguyên, Thừa Thiên Huế, TP Hồ Chí Minh vàCần Thơ giai đoạn 2001-2007 cho thấy 4.715 trường hợp mới mắc UTV tại 5tỉnh thành và 574 trường hợp UTV tại TP Hồ Chí Minh trong năm 2003,chiếm 24,8% tổng số các trường hợp ung thư ghi nhận được ở phụ nữ Theothống kê này Hà Nội và TP Hồ Chí Minh, UTV đã vợt qua ung thư cổ tửcung, trở thành loại ung thư có tỷ lệ mắc cao nhất ở nữ giới [2], [3], [4]

1.3 Chẩn đoán ung thư vú [14]

1.3.1 Đặc điểm lâm sàng

1.3.1.1 Khối u vú

Bệnh nhân thường đến khám vì sờ thấy u nhỏ ở vú, không đau Khámthấy khối u mật độ chắc, ranh giới không rõ Đôi khi bệnh nhân thấy đaunhấm nhứt như kiến cắn tại vú có u Một số trường hợp có tiết dịch núm vú.Tuy vậy triệu chứng này không đặc hiệu riêng cho UTV

Những nơi có điều kiện sàng lọc, bệnh nhân có thể được phát hiện khối

u trên phim chụp X-quang tuyến vú trước khi sờ thấy

Giai đoạn muộn khối u lớn dính cơ ngực, dính da, đỏ da, vỡ loét hoặcbiểu hiện như viêm

1.3.1.2 Hạch vùng

- Hạch nách cùng bên thường to, chắc, có thể di động hoặc cố định

- Ở giai đoạn muộn hơn có thể thấy hạch thượng đòn cùng bên cứngchắc

1.3.2 Đặc điểm cận lâm sàng chẩn đoán hình ảnh

1.3.2.1 Chụp X-quang tuyến vú - mammography:

 Là phương pháp hữu hiệu với độ chính xác từ 80-90% Cần chụp cả vúđối bên để phát hiện các tổn thương nếu có

 Các dấu hiệu tổn thương ác tính:

+ Đám mờ hình sao hoặc hình khối

+ Bờ không đều, mật độ không đều

+ Cấu trúc bị biến dạng: hình các ống tuyến vú bị xoắn vặn hoặc khôngcân đối, da vùng tuyến vú và núm vú dày lên

+ Có đốm canxi nhỏ hơn 5mm hay nhiều đốm tụ thành đám

1.3.2.2 Siêu âm vú:

Có tác dụng nhiều đối với một số trường hợp mật độ tuyến vú dày vàcũng giúp phân biệt các tổn thương đặc với tổng thương nang

1.3.3 Hóa mô miễn dịch trong ung thư vú [20]

Trong những năm đầu thập kỷ 90, kỹ thuật phục hồi kháng nguyên đãkhắc phục sự thay đổi trong cấu trúc của protein gây nên do cố định được coi

là một cuộc cách mạng trong nghiên cứu bệnh học phân tử Gần đây, kỹ thuậtnày trở thành phổ biến và đóng vai trò quan trọng trong việc đánh giá các dấu

ấn sinh học như thụ thể estrogen và progesteron, protein u Her-2/neu 2), Ki67, p53

(c-erbB-Thụ thể estrogen và progesteron

Các protein thụ thể hormon steroid trong tế bào gồm estrogen (ER) vàprogesteron (PR) đã được nghiên cứu nhiều được xem là những yếu tố tiênlượng và hướng dẫn cho điều trị nội tiết Nhờ tiến bộ về kỹ thuật hóa mô miễndịch, phản ứng đã có thể thực hiện trên các mẫu bệnh phẩm cố định trongformol và chuyển đúc trong paraffin với mục đích điều trị và tiên lượng bệnh.Khoảng 50 đến 85% các trường hợp ung thư biểu mô vú có chứa một lượng

ER có thể định lượng được Tần số các u có chứa ER và nồng độ ER tăng vớituổi bệnh nhân, cả hai đạt tới mức cao nhất ở những bệnh nhân sau mãn kinh.Theo Barnes và Masood (1990) phản ứng hóa mô miễn dịch phát hiện ERnhuộm nhân dương tính ở 75% ung thư biểu mô ống tại chỗ và ở 73% ung thưbiểu mô ống tại chỗ có thành phần xâm nhập, loại ung thư biểu mô trứng cá

có tỷ lệ âm tính với ER vao hơn các loại khác của ung thư biểu mô ống tạichỗ, đặc biệt khi có đa hình thái nhân Theo A Cardillo và cộng sự nghiêncứu UTV ở người trẻ tuổi có tỷ lệ ER và PR âm tính cao hơn so với nhómUTV ở nhóm còn lại sự khác biệt có ý nghĩa thống kê

Protein u Her-2/neu (c-erbB-2)

Thụ thể của yếu tố phát triển biểu bì là một glycoprotein có cấu trúcgiống như thụ thể của yếu tố phát triển chuyển dạng có mặt trên các tế bàobiểu mô vú bình thường và các mô khác với một nồng độ thấp Người ta tìmthấy 30% - 50% UTV có bộ lộ quá mức Her-2/neu, ngoài ra sự bộc lộ quámức yếu tố này còn gặp trong môt số loại ung thư khác như phổi, tiền liệttuyến, đại trực tràng Sự bộc lộ quá mức hoặc khuếch đại quá mức của Her-2/neu có thể gây tăng sinh tế bào biểu mô Nhiều nghiên cứu đã đánh giá ýnghĩa của xét nghiệm hóa mô miễn dịch Her-2/neu Nghiên cứu của Vang và

CS (2000) về xác định hóa mô miễn dịch Her-2/neu bằng kháng thể đơn dòngcho thấy trong tất cả các ung thư biểu mô, 13% có bằng chứng hóa mô miễn

dịch bộc lộ quá mức Her-2/neu Với người trẻ tuổi thì có tỷ lệ Her-2/neudương tính cao hơn và đây cũng là một yếu tố tiên lượng rất xấu sớm di căn

xa và đòi hỏi điều trị kháng thể đơn dòng rất tốn kém

Tăng biểu hiện Her-2/neu làm giảm thời gian sống thêm toàn bộ và thờigian sống thêm không bệnh

Ngoài những dấu ấn sinh học nói trên kỹ thuật hóa mô miễn dịch cũngđóng vai trò quan trọng trong việc đánh giá các dấu ấn sinh học khác có ý nghĩatiên lượng trong điều trị ung thư biểu mô tuyến vú như Protein p53, Ki-67

1.3.4 Kháng nguyên ung thư CA 15-3 (cancer antigen 15-3) [10]

Đó là một glycoprotein kiểu mucin, có ở biểu mô các tế bào tiết và chấttiết người bình thường Với độ đặc hiệu 95% thì độ nhạy của CA 15-3 vớiUTV là 30% CA 15-3 phát hiện được di căn ung thư trong 70% BN chưa cótriệu chứng lâm sàng Cần phối hợp CA 15-3 với CA 27-29, với CEA để tăngthêm độ nhạy CA 15-3 có thể tăng không cao trong một số trường hợp ungthư phổi, buồng trứng hoặc bệnh vú lành tính Một số phụ nữ có thai vào đầutuần thứ 38-40 có thể có nồng độ CA 15-3 trong máu tới 40 U/ml (CA 15-3tối đa bình thường là 28 U/ml) Cheung và cộng sự (2000), Molina và cộng sự(2003), Duffy và cộng sự (2006) cho là CA15-3 có giá trị chuẩn đoán UTV

Chỉ dấu này được một số tác giả và hội y học đề nghị dùng trong việctheo dõi điều trị UTV, nhất là khi dùng hóa liệu pháp Tuy nhiên, cũng có ýkiến chưa thống nhất Chú ý là: sau khi dùng hóa liệu pháp, có hiện tượngtăng nhất thời CA 15-3 trong 6 -12 tuần sau khi bắt đầu điều trị

1.3.5 Chẩn đoán TNM và xếp giai đoạn bệnh [14]

Xếp giai đoạn TNM theo Hiệp hội phòng chống Ung thư Quốc tế(UICC) 2010

T (U nguyên phát)

Tx: Không xác định được u nguyên phát

T0: Không có dấu hiệu u nguyên phát.

Tis: Ung thư biểu mô tại chỗ: ung thư biểu mô ống tại chỗ/ không xâmnhập (thùy, ống hoặc bệnh paget)

T1: U có đường kính ≤ 2cm theo chiều lớn nhất.

T2: 2cm < đường kính u ≤ 5cm theo chiều lớn nhất

T3: U có đường kính > 5cm theo chiều lớn nhất

T4: U với mọi kích thước nhưng xâm lấn thành ngực hoặc da gồmT4a: U xâm lấn tới thành ngực

T4b: U xâm lấn da bao gồm sần da cam hoặc loét da vú hoặc có nhiều unhỏ dạng vệ tinh ở da

N3: Di căn hạch hạ đòn cùng bên hoặc di căn hạch vú trong cùng bên

rõ trên LS kèm theo di căn hạch nách trên LS hoặc di căn hạch thượng đòncùng bên, di căn hạch vú trong

M (di căn xa)

Mx: Không xác định được di căn vào thời điểm chuẩn đoán

M0: Không di căn xa

M1: Di căn xa.

Xếp giai đoạn

 Giai đoạn 0: Tis N0 M0

 Giai đoạn IA: T1 N0 M0

 Giai đoạn IB: T0, 1 N1mi M0 ; T2 N0 M0

 Giai đoạn IIA: T0, 1, 2 N1 M0 ; T2 N0 M0

 Giai đoạn IIB: T2 N1 M0; T3 N0 M0

 Giai đoạn IIIA: T0, 1, 2 N2 M0 ; T3 N1,2 M0

 Giai đoạn IIIB: T4 N0, 1, 2 M0

 Giai đoạn IIIC: mọi T N3 M0

 Giai đoạn IV: mọi T mọi N M1

N1mi: hạch di căn vi thể (micrometastases) kích thước hạch trên 0,2

mm và không lớn hơn 2mm

1.3.6 Phân loại mô bệnh học

Phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới 1982 [5]:

Không xâm nhập

- Ung thư biểu mô thể nội ống

- Ung thư biểu mô tiểu thùy tại chỗ

Xâm nhập

- Ung thư biểu mô ống xâm nhập – loại kinh điển

- Ung thư biểu mô thành phần nội ống trội

- Ung thư biểu mô tiểu thùy xâm nhập

- Ung thư biểu mô thể nhầy

- Ung thư biểu mô thể tủy

- Ung thư biểu mô thể nhú

- Ung thư biểu mô thể ống nhỏ

- Ung thư biểu mô dạng tuyến nang

- Ung thư biểu mô chế tiết

- Ung thư biểu mô bán hủy

- Ung thư biểu mô dị sản

+ Dị sản vẩy

+ Dị sản tế bào hình thoi

+ Dị sản xương và sụn

+ Loại hỗn hợp

1.4 Chẩn đoán ung thư vú di căn xương

1.4.1 Tình hình di căn xương trong ung thư vú

Xương là vị trí di căn thường gặp nhất đối với bệnh nhân ung thư vú.Khoảng 47-85% bệnh nhân ung thư vú di căn có biểu hiện ở xương và xươngcũng là vị trí thường hay di căn đến đầu tiên Theo Trần Văn Thuấn và CS, tỷ

lệ di căn xương chiếm tỷ lệ cao tới 25% - 29,5 %, có thể di căn xương đơnđộc hoặc phối hợp di căn nhiều vị trí khác [13] Theo Bùi Diệu và CS nghiêncứu trên 221 BN ung thư vú di căn xa sau điều trị tại bệnh viện K cho thấy dicăn xương xếp thứ 2 trong các di căn của UTV tới 34,2% sau di căn hạchthượng đòn cùng bên và xếp trên cả di căn phổi, di căn gan [9]

1.4.2 Triệu chứng lâm sàng

1.4.2.1 Biểu hiện toàn thân

-Thời gian từ khi phát hiện UT Vú đến khi có di căn xương có thể vàitháng, vài năm, theo Bùi Diệu và cộng sự thời gian xuất hiện di căn xươngtrung bình là 30 tháng, sớm nhất là 11 tháng, muộn nhất là 119 tháng [9]

- Biểu hiện toàn thân có thể như: mệt mỏi, chán ăn, gầy sút cân nhiều vànhanh, thiếu máu (đặc biệt khi UT di căn vào tủy xương) Yếu cơ, buồn nôn, táo

bón, khát, có thể lú lẫn, hôn mê là các biểu hiện của tăng calci máu [30].

Đánh giá toàn trạng của BN UT di căn xương dựa vào bậc thang thểtrạng ECOG [23]

không hạn chế

năng thực hiện công việc của một cách tự nhiên hoặc ít vận động, ví

dụ : làm việc nhà nhẹ, làm việc văn phòng

hiện bất kỳ hoạt động công việc; khoảng hơn 50% số giờ thức dậy

tổng thời gian thức dậy

sóc nào; hoàn toàn nằm liệt giường hoặc ghế

có biểu hiện đau hoặc đau rất nhẹ Theo J Schaberg và BJ Gainor (1985),36% BN có di căn cột sống mà không có biểu hiện đau xương [51]

Cơ chế đau trong UT di căn xương : có 2 cơ chế [32], [37], [46].

Đau liên quan đến khối u di căn: kiểu đau này thường đau về nửa đêm,gần sáng khiến bệnh nhân phải thức giấc trong đêm vì đau và có thể giảm dầnsau hững hoạt động trong ngày Kiểu đau này do các yếu tố gây viêm và dokích thích màng xương, vì vậy đau giảm khi dùng corticoid

Đau theo kiểu cơ học: những tổn thương xương khớp do di căn UT gâynên bất thường về cấu trúc giải phẫu như lún, xẹp thân đốt sống, chèn ép thầnkinh gây nên kiểu đau cơ học Đau tăng khi vận động, đi lại bị hạn chế, đặcbiệt những động tác làm tăng sức ép của cột sống

Với BN UT di căn xương, trong đa số các trường hợp đau là sự phốihợp hai kiểu đau trên

Vị trí đau: thường đau nhiều vị trí khác nhau, vị trí hay gặp là cột sống,khung chậu, khớp háng [36],[55]

1.4.2.3 Các biểu hiện thần kinh

Những biểu hiện thần kinh có thể do khối UT di căn chèn ép trực tiếp,

có thể do tổn thương thân đốt sống (lún, xẹp) gây chèn ép thứ phát Sự xâmlấn, chèn ép thần kinh không những gây đau đớn mà còn gây các biến chứngthần kinh khác như: liệt vận động, rối loạn cảm giác, rối loạn cơ tròn [46]

1.4.2.4 Gẫy xương bệnh lý

Gẫy xương bệnh lý là tình trạng gẫy xương tại những vị trí đã có tổnthương xương từ trước không do sang chấn hoặc sang chấn rất nhẹ Có thểgẫy các xương dài, đốt sống biểu hiện ở dạng lún, xẹp Xương bị di căn trởnên rất yếu, dễ gẫy, đôi khi gẫy xương là triệu chứng đầu tiên phát hiện UT dicăn xương Vị trí thường gặp là các xương dài ở tay, chân và cột sống [33]

1.4.2.5 Di căn cơ quan khác ngoài xương

Di căn xương được gọi là di căn xa của một UT, là giai đoạn cuối củamột UT Theo Bùi Diệu và cộng sự xương là vị trí di căn thứ 2 thường gặp sau

di căn hạch thượng đòn cùng bên [9] Một BN có thể phát hiện UT di cănnhiều cơ quan, tuy nhiên có thể chỉ phát hiện UT di căn xương mà chưa di căn

cơ quan khác Theo H Katagiri và cộng sự nghiên cứu trên 350 BN UT di cănxương từ 1992 đến 2002 nhằm tìm ra các yếu tố tiên lượng trên BN UT di cănxương Có rất nhiều yếu tố tiên lượng trong đó sự xuất hiện các di căn nộitạng kèm theo là tiên lượng xấu đến thời gian sống thêm [43]

1.4.3 Triệu chứng cận lâm sàng

1.4.3.1 Xét nghiệm máu

Một số biểu hiện xét nghiệm có thể gặp như [36], [42]:

- Tăng phosphatase kiềm máu thể hiện sự hủy xương mạnh của hủy cốtbào, đôi khi có biểu hiện tăng photphatase acid thể hiện tăng quá trình tạoxương của tạo cốt bào (thường gặp trong UT tiền liệt tuyến di căn xương)

- Tăng calci máu khi có sự hủy xương nhiều

- Thiếu máu có thể do di căn tủy xương gây suy tủy, do suy dinh dưỡng

1.4.3.2 Triệu chứng XQ

So với các phương pháp chẩn đoán hình ảnh khác thì Xquang xương có

độ nhậy và độ đặc hiệu thấp hơn nhiều trong việc chẩn đoán UT di căn xương.Theo DJ Perez và cộng sự (1983) nghiên cứu trên 1116 BNUT vú thì Xquangxương phát hiện 167/1116 (15%) BN có biểu hiện UT di căn xương, trong khi

đó XHX phát hiện 651/1116 (60%) BN có biểu hiện UT di căn xương [54]

Hình ảnh tổn thương trên Xquang xuất hiện chậm nhiều tuần hoặcnhiều tháng so với lâm sàng và xạ hình xương Những tổn thương trên 1 cm

và mất trên 50% chất khoáng trong xương (dạng hủy xương) hoặc tăng trên30% chất khoáng trong xương (dạng kết đặc xương) thì mới mới phát hiệntrên Xquang [36], [38], [45]

Hình ảnh UT di căn xương trên Xquang là: Tiêu xương, kết đặc xương

và thể hỗn hợp [36], [38], [45]

1.4.3.3 Chụp xạ hình xương

Chụp XHX là phương pháp rất nhạy trong việc phát hiện những tổnthương xương, đặc biệt trong chẩn đoán UT di căn xương Tuy nhiên độ đặchiệu lại không cao Theo Steiborn và cộng sự độ nhạy của XHX trong việcphát hiện UT di căn xương là 84,8%, độ đặc hiệu là 72% [52]

Nguyên lý chụp XHX [41],[50].

Các vùng xương bị tổn thương hay vùng xương bị phá hủy thường đikèm với tái tạo xương mà hệ quả là tăng hoạt động chuyển hóa và quay vòngcalci Nếu ta dùng các chất phóng xạ có chuyển hóa tương đồng với calci thìchúng sẽ tập trung tại các vùng xương tái tạo với nồng độ hơn hẳn so với tổchức xương bình thường Như vậy những nơi xương bị tổn thương sẽ có tănghoạt tính phóng xạ cao hơn so với tổ chức xương lành xung quanh

Đánh giá kết quả XHX [41], [50].

1 Hình ảnh XHX bình thường

DCPX sẽ phân bố trên toàn bộ hệ thống xương, đối xứng hai bên, tậpchung cao hơn tại những vị trí xương phát triển như đầu xương DCPX cũng sẽtập chung cao tại thận, bàng quang Hình ảnh XHX khác nhau giữa các lứa tuổi

Chụp XHX hai chiều, phẳng cho hình ảnh hai mặt, mặt trước và mặt sau.Mặt trước cho thông tin rõ hơn vùng sọ mặt, xương đòn, xương ức, khớp mu.Mặt sau nhìn rõ hơn các vùng cột sống, cánh chậu, xương cùng, xương bả vai

2 Hình ảnh điển hình UT di căn xương

Là hình ảnh tăng hoạt tính phóng xạ đa ổ với hình dạng, kích cỡ và tỉtrọng khác nhau, phân bố không đối xứng, không đều, rải rác trên toàn bộ hệthống xương đặc biệt trên cột sống

3 Hình ảnh không điển hình UT di căn xương

- Những tổn thương đơn độc tăng hoạt tính phóng xạ ( hot spot)

Khoảng 6-8% BN di căn xương nói chung là dạng đơn độc Tuy nhiên,theo DI Boxer và cộng sự (1989) thì 20% BN UT vú có di căn xương ở dạngđơn độc [47] Xác suất ổ tổn thương đơn độc là tổn thương UT di căn rất khácnhau giữa các vị trí trên cơ thể Theo Corcoran và cộng sự (1986) thì nhữngtổn thương đơn độc ở sọ 50% là UT, tổn thương ở cột sống thì 80% là UT,trong khi đó tổn thương đơn đọc ở xương sườn chỉ có 12% là UT [48].

Trong một số trường hợp tăng hoạt tính phóng xạ lan tỏa trên toàn bộ

hệ xương, hình ảnh thận bị mờ, hay còn gọi là “ superscan”

- Hiện tượng lóe sáng (sunburst reation), do khối u lan rộng ra dướimàng xương và kích thích tạo xương mới

- Những ổ khuyết phóng xạ (photopenic spots), do sự hủy xương quánhanh khiến cho phản ứng tạo xương không diễn ra kịp

1.4.3.4 CT và chụp cộng hưởng từ [MRI]

Các phương pháp này có độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn so với XHXtrong việc phát hiện UT di căn xương MM Steiborn và cộng sự (1999) đonhạy của MRI 91,4%, XHX 84,8% [52] Eustace và cộng sự (1997) độ nhạycủa MRI 96%, XHX 72% [39]

Khả năng phát hiện UT di căn xương của các phương pháp còn phụthuộc vào kích thước khối u di căn, vị trí trong xương (trong tủy, dưới vỏxương hay tổn thương vỏ xương) CT và MRI rất có giá trị trong việc đánhgiá những tổn thương còn ở trong tủy xương trong khi XHX không phát hiệnđược [53] Theo Toshiaka Taoda và cộng sự (2000) nghiên cứu tổn thương dicăn cột sống của 74 BN UT các loại bằng phương pháp XHX và MRI chothấy kích thước khối u trung bình mà XHX phát hiện được là 11,2 mm, củaMRI la 6,6 mm Tất cả những tổn thương trong tủy chưa ảnh hưởng vỏ xương

mà phát hiện có trên MRI thì XHX đều không phát hiện được, XHX phát hiện71,3% khối u tổn thương vỏ xương 33,8% tổn thương dưới vỏ [53]

CT và MRI rất có giá trị để đánh giá những tổn thương đơn độc trênXHX, từ đó hướng dẫn sinh thiết tổn thương Tuy nhiên phương pháp này cóhạn chế trong khảo sát toàn bộ hệ thống xương, xác định số lượng tổn thương

và giá thành còn rất đắt

1.4.3.5 SPECT và PET

Những phương pháp này giúp phát hiện UT di căn xương sớm hơn sovới XHX phẳng (khi UT mới chỉ khu trú trong tủy xương) SPECT và PETcung cấp nhưng hình ảnh trong không gian ba chiều và cho biết cả rối loạnchức năng tại vùng tổn thương, đặc biệt là FDG - PET (flouro-deoxi-glucoso,positron emission tomography) Tuy nhiên giá thành rất đắt [31], [41]

1.4.3.6 Sinh thiết xương

Những tổn thương đơn độc mà các phương pháp chẩn đoán hình ảnhchưa đủ kết luận, cần tiến hành sinh thiết để chuẩn đoán xác định Sinh thiếtgiải phẫu bệnh là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán tuy nhiên độ nhạy củaphương pháp là không cao Ngày nay nhờ có hướng dẫn của chụp CT địnhhướng kim sinh thiết nên khả năng sinh thiết đúng khối u là rất cao

1.5 Điều trị ung thư vú di căn xương

Ngoài điều trị bệnh toàn thân sử dụng nội tiết với BN có thụ thể nội tiếtdương tính Hóa chất với BN có thụ thể nội tiết âm tính Điều trị ung thư vúDCX còn có các biện pháp: [14], [21], [36] :

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

1.6 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu gồm 45 bệnh nhân nữ được chẩn đoán là ung thư

vú di căn xương được điều trị tại khoa Nội 2 - Bệnh viện K từ 12/2014 đến3/2015

1.6.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

- Bệnh nhân được chẩn đoán xác định là ung thư vú bằng kết quả môbệnh học

- Được chẩn đoán là ung thư vú di căn xương khẳng định trên xạ hìnhxương hoặc trên Xquang, CT-Scanner và MRI

- Có hồ sơ lưu trữ đầy đủ, có đầy đủ thông tin trong hồ sơ

1.6.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Không phù hợp các tiêu chuẩn trên

- Hồ sơ lưu trữ không đầy đủ, thất lạc hồ sơ

1.7 Phương pháp nghiên cứu

1.7.1 Thiết kế nghiên cứu

Mô tả ca bệnh, tiến cứu

1.7.2 Phương pháp tiến hành

Tất cả BN đều được thăm khám lâm sàng và thu thập thông tin trong hồ

sơ bệnh án lưu trữ theo một mẫu bệnh án nghiên cứu thống nhất

thứ 3, năm thứ 4, ≥ 5 năm

- Biều hiện toàn thân:

 Dấu hiệu gầy sút cân: số cân nặng gầy sút, trong thời gian bao lâu ?

 Thiếu máu: tiêu chuẩn chẩn đoán thiếu máu [24]

o Lâm sàng có các biểu hiện da xanh, niêm mạc nhợt

năng thực hiện công việc của một cách tự nhiên hoặc ít vận động, vídụ: làm việc nhà nhẹ, làm việc văn phòng

hiện bất kỳ hoạt động công việc; khoảng hơn 50% số giờ thức dậy

tổng thời gian thức dậy

sóc nào; hoàn toàn nằm liệt giường hoặc ghế

5 Chết

- Triệu chứng đau xương khớp:

+ Đau liên tục hay đau từng cơn ?

+ Đau tăng lên khi vận động hay không ?

+ Có phải thức dậy trong đêm vì đau không ?

- Vị trí đau : số lượng ổ đau, vị trí đau cụ thể

- Triệu chứng thực thể ở cơ xương khớp :

+ Biến dạng cột sống: bình thường, gù vẹo

+ Điểm đau chói tại cột sống: có, không

+ Dấu hiệu hạn chế vận động các khớp: bình thường, hạn chế vận động.+ Dấu hiệu chèn ép tủy sống, ép dễ thần kinh (thần kinh tọa ): có, không

- Triệu chứng cơ quan khác ngoài xương :

+ Sờ thấy hạch nách, hạch thượng đòn: số lượng, kích thước, tính chất diđộng hay không

+ Di căn nội tạng (các phương pháp chẩn đoán hình ảnh)

1.7.3.3 Cận lâm sàng

+ Kháng nguyên ung thư CA 15-3: ≤ 28 U/ml, > 28 U/ml

+ Thụ thể nội tiết ER, PR: âm tính, dương tính (+), (++) , (+++)

+ Độ bộc lộ Her-2/neu theo tiêu chuẩn của cơ quan quản lý thuốc và thựcphẩm Hoa Kỳ (FDA): âm tính, dương tính (+), (++) , (+++)

+ Giải phẫu bệnh khối u vú:

Không xâm nhập

- Ung thư biểu mô thể nội ống

- Ung thư biểu mô tiểu tùy tại chỗ

Xâm nhập

- Ung thư biểu mô ống xâm nhập – loại kinh điển

- Ung thư biểu mô thành phần nội ống trội

- Ung thư biểu mô tiểu thùy xâm nhập

- Ung thư biểu mô thể nhầy

- Ung thư biểu mô thể tủy

- Ung thư biểu mô thể nhú

- Ung thư biểu mô thể ống nhỏ

- Ung thư biểu mô dạng tuyến nang

- Ung thư biểu mô chế tiết

- Ung thư biểu mô bán hủy

- Ung thư biểu mô dị sản

+ Phân loại giai đoạn bệnh theo TNM

 Giai đoạn 0: Tis N0 M0

 Giai đoạn I: T1 N0 M0

 Giai đoạn IIA: T0, 1 N1 M0 ; T2 N0 M0

 Giai đoạn IIB: T2 N1 M0; T3 N0 M0

 Giai đoạn IIIA: T0, 1, 2 N2 M0 ; T3 N1, 2 M0

 Giai đoạn IIIB: T4 N0, 1, 2 M0

 Giai đoạn IIIC: mọi T N3 M0

 Giai đoạn IV: mọi T mọi N M1

- Chụp Xquang xương quy ước:

Là hình ảnh tăng hoạt tính phóng xạ đa ổ với hình dạng, kích cỡ và tỷtrọng khác nhau Phân phối không đối xứng, không đều trên cột sống hoặc cácxương dài Đây cũng được coi như là ghi hình dương tính

+ Hình ảnh không điển hình của UT di căn xương

Tăng hoạt tính phóng xạ lan tỏa trên toàn bộ hệ xương, hình ảnh thận bị

mờ , hay còn là “ superscan”

Những tổn thương đơn độc tăng hoạt tính phóng xạ (hotspot)

Hiện tượng lóe sáng (sunburst reaction), do khối u lan rộng ra dớngmàng xương và kích thích tạo xương mới

Những ổ khuyết phóng xạ (photopenic spots), do sự hủy xương quánhanh khiến cho phản ứng tạo xương không diễn ra kịp

+ Đặc điểm của hình ảnh UT di căn xương trên XHX như:

Số lượng ổ tổn thương trên XHX: 1 ổ, 2 ổ, 3 ổ, 4 ổ, ≥ 5 ổ, lan tỏa (super scan)

Vị trí tổn thương trên XHX: xương sọ, cột sống cổ, cột sống ngực, cộtsống thắt lưng, khung chậu, xương sườn, xương ức, xương dài, vị trí khác

Số lượng xương sườn tổn thương: 1 xương, 2 xương, ≥ 3 xương.

1.8 Xử lý số liệu

- Thu thập số liệu dựa trên mẫu bệnh án nghiên cứu

- Số liệu được nghiên cứu, mã hóa, nhập, xử lý và phân tích trên máytính, sử dụng phần mềm SPSS 20.0

- So sánh, kiểm định sự khác biệt của các biến định tính giữa hai nhómbằng test χ², các so sánh có ý nghĩa thống kê khi p ≤ 0,05

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

- Tỷ lệ cao nhất ở khoảng tuổi 56 - 65 (chiếm 44,4%)

- Nhóm tuổi dưới 40 chiếm tỷ lệ rất thấp (chiếm 4,4%)

Thời điểm phát hiện DCX so với UT nguyên phát

Bảng 3.1 Thời gian từ khi chẩn đoán ung thư vú đến khi phát hiện ung thư

di căn xương trên xạ hình xương.

Thời gian xuất hiện UT DCX Số BN Tỉ lệ %

- Di căn xương gặp ở vú phải là 19/45 BN (42,2%)

- Di căn xương gặp ở vú trái là 26/45 BN (57,8%)

1.9.3 Đặc điểm giai đoạn bệnh ung thư vú thời điểm ban đầu

Bảng 3.2: Giai đoạn u nguyên phát (T) và hạch (N) của bệnh ung thư vú

thời điểm ban đầu

- Giai đoạn hạch hay gặp nhất là N1 (33,3%), N3 ít gặp nhất (8,9%)

- Bệnh nhân phát hiện di căn xương chủ yếu ở giai đoạn II và III Ở giaiđoạn II thì giai đoạn IIA chiếm tỷ lệ cao 28,9% Giai đoạn III có giaiđoạn IIIA và IIIB cùng chiếm tỷ lệ cao hơn là 13,3%, giai đoạn IIIBchiếm ít nhất 2%