ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ điều TRỊ của VIÊN NANG CỨNG “GIÁNG CHỈ TIÊU KHÁT LINH” TRÊN BỆNH NHÂN rối LOẠN LIPID máu có đái THÁO ĐƯỜNG týp 2

Vì vậy việc điều trịkết hợp chứng đàm thấp và chứng tiêu khát bằng thuốc YHCT là một xu hướng cóthể mang lại hiệu quả tốt trong điều trị RLLPM ở bệnh nhân ĐTĐ [6],[7].Bài thuốc nghiệm ph

CAO HỒNG HẠNH

§¸NH GI¸ HIÖU QU¶ §IÒU TRÞ CñA VI£N NANG CøNG

“GI¸NG CHØ TI£U KH¸T LINH” TR£N BÖNH NH¢N RèI LO¹N

LIPID M¸U Cã §¸I TH¸O §¦êNG týp 2

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Hà Nội - 2015

CAO HỒNG HẠNH

§¸NH GI¸ HIÖU QU¶ §IÒU TRÞ CñA VI£N NANG CøNG

“GI¸NG CHØ TI£U KH¸T LINH” TR£N BÖNH NH¢N RèI LO¹N

LIPID M¸U Cã §¸I TH¸O §¦êNG týp 2

Chuyên ngành: Y học cổ truyền

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học :

1 TS Vũ Việt Hằng

2 TS Trần Thị Hồng Phương

Hà Nội - 2015 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

HATTr Huyết áp tâm trương

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 RLLPM và ĐTĐ theo y học hiện đại (YHHĐ) 3

1.1.1 RLLPM theo YHHĐ 3

1.1.2 Đái tháo đường theo YHHĐ 13

1.2 Đái tháo đường và RLLPM theo quan niệm của YHCT 26

1.2.1 ĐTĐ theo YHCT 26

1.2.2 Hội chứng RLLPM theo quan niệm của YHCT 33

1.2.3 Mối quan hệ chặt chẽ giữa chứng tiêu khát trên thể trạng đàm thấp 40

1.3 Tổng quan về “Giáng chỉ tiêu khát linh” 43

1.3.1 Nguồn gốc, xuất xứ 43

1.3.2 Các vị thuốc trong bài thuốc 44

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 50

2.1 Chất liệu nghiên cứu 50

2.1.1 Thuốc nghiên cứu: “Giáng chỉ tiêu khát linh’’ 50

2.1.2 Mẫu nghiên cứu: 51

2.2 Đối tượng nghiên cứu 51

2.2.1.Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân: 51

2.2.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán 51

2.2.3.Tiêu chuẩn loại trừ 52

2.3 Phương pháp nghiên cứu 52

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 52

2.3.2 Chỉ tiêu theo dõi 53

2.3.3 Tiêu chuẩn đánh giá kết quả 54

2.3.4 Xử lý số liệu 56

2.3.5 Đạo đức trong nghiên cứu 56

3.3 Đánh giá kết quả điều trị trên các chỉ tiêu cận lâm sàng 63

3.4 Đánh giá kết quả điều trị theo các tiêu chuẩn đánh giá 64

3.5 Những tác dụng không mong muốn trong quá trình điều trị 65

CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 67

4.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 67

4.1.1 Phân bố theo tuổi 67

4.1.2 Phân bố theo giới 67

4.1.3 Phân bố theo nghề nghiệp 67

4.1.4 Một số thói quen sinh hoạt ảnh hưởng 67

4.1.5 Phân bố tỉ lệ tăng Lipid máu 67

4.1.6 BMI trước và sau điều trị 67

4.2 Đánh giá kết quả điều trị trên lâm sàng 67

4.2.1 Thay đổi huyết áp ở bệnh nhân nhóm A có huyết áp trong giới hạn bình thường cao trước và sau điều trị 67

4.2.2 Thay đổi huyết áp ở bệnh nhân nhóm A có huyết áp trong giới hạn bình thường trước và sau điều trị 67

4.2.3 Sự thay đổi các chỉ số nhân trắc của 2 nhóm trước và sau điều trị 67

4.2.4 Sự thay đổi các triệu chứng cơ năng của 2 nhóm trước và sau điều trị 67

4.2.5 Sự thay đổi các triệu chứng lâm sàng khác theo YHCT của 2 nhóm trước và sau điều trị 67

4.3 Đánh giá kết quả điều trị trên các chỉ tiêu cận lâm sàng 67

4.3.1 Sự thay đổi CT máu của 2 nhóm trước và sau điều trị 67

4.3.2 Sự thay đổi TG máu của 2 nhóm trước và sau điều trị 67

4.3.3 Sự thay đổi LDL-C máu của 2 nhóm trước và sau điều trị 67

4.3.4 Sự thay đổi HDL-C máu của 2 nhóm trước và sau điều trị 67

4.3.5 Sự thay đổi Glucose máu của 2 nhóm trước và sau điều trị 67

nhóm A 674.5.2 Sự thay đổi về các triệu chứng cận lâm sàng khác của nhóm A trước và sauđiều trị 67

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 68 TÀI LIỆU THAM KHẢO

Bảng 1.1: Phân loại, đặc điểm và thành phần của lipoprotein 4

Bảng 1.2 Phân loại rối loạn lipid máu theo Fredrickson có bổ sung 8

Bảng 1.3 Phân loại RLLPM của EAS ( 1987) 8

Bảng 1.4 Các thuốc hạ cholesterol, liều lượng 10

Bảng 1.5 Thay đổi nồng độ lipid máu do các loại thuốc hạ lipid và tác dụng phụ 11 Bảng 1.6 Phối hợp thuốc, nếu đơn trị liệu không đạt hiệu quả giảm lipid máu 11

Bảng 1.7 Tiêu chuẩn chẩn đoán phân biệt ĐTĐ týp 1 và ĐTĐ týp 2 22

Bảng 3.1.Phân bố độ tuổi 57

Bảng 3.2 Phân bố theo giới 57

Bảng 3.3 Phân bố theo nghề nghiệp 58

Bảng 3.4 Một số thói quen sinh hoạt ảnh hưởng 58

Bảng 3.5 Phân bố tỉ lệ tăng Lipid máu 59

Bảng 3.6 BMI trước điều trị ( theo phân loại thừa cân người lớn châu Á –Thái Bình Dương) 59

Bảng 3.7 Thay đổi huyết áp ở bệnh nhân nhóm A có huyết áp trong giới hạn bình thường cao trước và sau điều trị 60

Bảng 3.8 Thay đổi huyết áp ở bệnh nhân nhóm A có huyết áp trong giới hạn bình thường trước và sau điều trị 60

Bảng 3.9 Sự thay đổi các chỉ số nhân trắc của 2 nhóm trước và sau điều trị 60

Bảng 3.10 Sự thay đổi các triệu chứng cơ năng của 2 nhóm trước và sau điều trị.61 Bảng 3.11 Sự thay đổi các triệu chứng lâm sàng khác theo YHCT của 2 nhóm trước và sau điều trị 62

Bảng 3.12 Sự thay đổi CT máu của 2 nhóm trước và sau điều trị 63

Bảng 3.13 Sự thay đổi TG máu của 2 nhóm trước và sau điều trị 63

Bảng 3.14 Sự thay đổi LDL-C máu của 2 nhóm trước và sau điều trị 63

Bảng 3.15 Sự thay đổi HDL-C máu của 2 nhóm trước và sau điều trị 64

Bảng 3.16 Sự thay đổi Glucose máu của 2 nhóm trước và sau điều trị 64

Bảng 3.19 Sự thay đổi về các triệu chứng không mong muốn trên lâm sàng của

nhóm A 65 Bảng 3.20 Sự thay đổi về các triệu chứng cận lâm sàng khác của nhóm A trước và

sau điều trị 66

Hình 1.2 Chuyển hoá lipoprotein nội và ngoại sinh 6

Hình 1.3 Phản ứng gluco - oxy hoá sản sinh gốc tự do 17

Hình 1.4 Chuyển hoá glucose theo con đường polyol 18

Hình 1.5 Tóm tắt hoạt động của con đường polyol lên chức năng tế bào 18

Hình 1.6 Cơ chế phân tử và tế bào trong biến chứng mạch máu của bệnh ĐTĐ 19

Hình 1.7 Cơ chế bệnh sinh chứng tiêu khát 29

Hình 1.8 Cơ chế bệnh sinh hội chứng rối loạn lipid máu theo YHCT 35

ĐẶT VẤN ĐỀ

Rối loạn chuyển hoá lipid gắn liền với bệnh lý mạch máu, đặc biệt là bệnh lýmạch vành Điều hoà các rối loạn lipid máu có tác dụng cải thiện rõ rệt tiên lượngbệnh lý tim mạch ở bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) [1]

Ngày nay, bệnh ĐTĐ gia tăng hàng năm theo sự phát triển của đời sống kinh

tế xã hội Theo thống kê của Hiệp hội đái tháo đường quốc tế IDF (InternationalDiabetes Federation), năm 2013 thế giới có 382 triệu người mắc bệnh ĐTĐ týp 2 và

dự đoán sẽ tăng lên 592 triệu người trong năm 2035 [2] Bệnh ĐTĐ xảy ra khắp cácchâu lục, thường là ĐTĐ týp 2, đặc biệt ở các nước phát triển Tuy nhiên, tỷ lệ bệnhtăng nhanh nhất là các nước thuộc châu Phi và châu Á, dự báo tới năm 2030 sốbệnh nhân ĐTĐ chủ yếu ở hai châu lục này [3]

Trong ĐTĐ, tăng glucose máu và RLLPM có tăng LDL-C, tăng tỷ lệ triglycerid(TG), giảm HDL-C máu là những rối loạn chuyển hoá đan xen có nguy cơ rất cao gâyVXĐM và những hậu quả xấu đối với hệ tim mạch Kiểm soát glucose máu và điều trịcác RLLPM cho bệnh nhân ĐTĐ có thể giảm được nguy cơ tiến triển của các biếnchứng đặc biệt giảm một cách đáng kểnguy cơ các bệnh mạch vành và tỷ lệ tử vong domạch vành Do vậy , nhu cầu các thuốc YHHĐ hay YHCT nhằm kiểm soát glucosemáu, điều trị RLLPM, phòng ngừa các biến chứng và hạn chế tác dụng phụ của thuốccàng ngày càng trở nên cấp thiết hơn

Y học hiện đại (YHHĐ) đã đi sâu nghiên cứu tìm ra nhiều loại thuốc điều trịRLLPM cho bệnh nhân ĐTĐ, tuy nhiên vẫn còn nhiều hạn chế do hầu hết còn cónhững biến chứng khi dùng thuốc kéo dài [4], [5] Hiện nay, việc tiếp tục nghiên cứutìm ra các thuốc mới điều trị ĐTĐ và RLLPM, phòng ngừa các biến chứng vẫn đang làvấn đề quan tâm của hàng đầu của các nhà khoa học

Các nhà nghiên cứu lâm sàng về y học cổ truyền (YHCT) phương Đông nhậnthấy chứng RLLPM và chứng đàm thấp có nhiều điểm tương đồng, có thể lấy phươngpháp chữa đàm thấp là một trong những phương pháp điều trị RLLPM Bệnh ĐTĐ

theo YHCT thuộc chứng tiêu khát, phần nhiều do chứng âm hư, do bệnh tiến triển lâungày thương tổn đến phần âm và thường đi kèm chứng đàm thấp Vì vậy việc điều trịkết hợp chứng đàm thấp và chứng tiêu khát bằng thuốc YHCT là một xu hướng cóthể mang lại hiệu quả tốt trong điều trị RLLPM ở bệnh nhân ĐTĐ [6],[7].

Bài thuốc nghiệm phương "Giáng chỉ thang" được trích từ cuốn “Thiên gia diệuphương” có tác dụng táo thấp hoá đàm, kiện tỳ ích vị, hoạt huyết tiêu thực đã được sửdụng nhiều dưới dạng thuốc thang để điều trị bệnh nhân đái tháo đường có rối loạnlipid máu Nhằm nâng cao hiệu quả điều trị và thuận tiện sử dụng cho bệnh nhân, bàithuốc đã được bào chế thành dạng viên nang cứng “Giáng chỉ tiêu khát linh” Năm 2013,tác giả Vũ Việt Hằng và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu độc tính cấp, bán trường diễn

và đánh giá tác dụng dược lý của trên thực nghiệm của chế phẩm “Giáng chỉ tiêu khátlinh” và đã công bố kết quả trên các tạp chí y học có uy tín [8],[9],[10-11]

Để góp phần mở rộng khả năng lựa chọn thuốc trong phòng và điều trị RLLPM

trên bệnh nhân ĐTĐ, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Đánh giá tác dụng điều

trị của viên nang cứng “ Giáng chỉ tiêu khát linh” trên bệnh nhân rối loạn lipid máu có đái tháo đường týp 2” với 2 mục tiêu sau:

1 Đánh giá hiệu quả điều trị của viên nang cứng “Giáng chỉ tiêu khát linh” trên bệnh nhân rối loạn lipid máu có đái tháo đường týp 2.

2 Đánh giá tác dụng không mong muốn trên một số chỉ số lâm sàng, cận lâm sàng.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 RLLPM và ĐTĐ theo y học hiện đại (YHHĐ)

1.1.1 RLLPM theo YHHĐ

1.1.1.1 Các thành phần lipid máu và lipoprotein

Các lipid chính có mặt trong máu là các acid béo tự do, triglycerid (TG),cholesterol toàn phần (CT) gồm cholesterol tự do (FC) và cholesterol este (CE) vàphospholipids (PL) Vì không tan trong nước nên lipid trong huyết tương không lưuhành dưới dạng tự do mà được gắn với protein đặc hiệu (apoprotein viết tắt là apo)tạo thành các phức hợp lipoprotein (LP) vận chuyển trong máu và hệ bạch huyết

[12],[13],[14]

* Cấu trúc, thành phần và phân loại lipoprotein:

Lipoprotein (LP) là những phần tử hình cầu, bao gồm phần nhân chứa đựng những

phân tử không phân cực là TG và CE, xung quanh bao bọc bởi lớp các phân tử phâncực: PL, FC và các protein được gọi là các apolipoprotein (apo)

Hình 1.1 Hình ảnh cấu trúc lipoprotein [15]

Các lipoprotein huyết tương được xếp loại dựa trên tỷ trọng của chúng khi siêu

ly tâm Có bốn loại chính theo tỷ trọng tăng dần là chylomicron (CM), lipoprotein

có tỷ trọng rất thấp (very low density lipoprotein - VLDL) lipoprotein có tỷ trọngthấp (low density lipoprotein - LDL), lipoprotein có tỷ trọn cao (high densitylipoprotein - HDL) là sản phẩm chuyển hóa của VLDL là tiền chất của LDL, bìnhthường có hàm lượng rất thấp trong huyết tương [16],[17],[18]

Bảng 1.1: Phân loại, đặc điểm và thành phần của lipoprotein [19]

FC (%)

CE (%)

TG (%)

PL (%)

Apo (%)

Apo chính Chức năng chính

CM < 0,95 500 0,5-1 1-3 86-94 3-8 1-2 A, B48,

C,E

Vận chuyển TG ngoại sinhVLDL 0,96-

1,006 43 6-8 12-14 55-65 12-18 5-10

B100,C,E

Vận chuyển TG nội sinh

IDL

1,016-1,019 27 7-9 27-33 15-27 19-23 15-19

B100C,E Tiền chất của LDL

LDL

1,019-1,063 22 5-10 35-40 8-12 20-25 20-24 B100

Vận chuyển cholesterol từ gan đến mô ngoại viLp(a) 1,050-

HDL

1,063-1,210 8 3-5 14-18 3-6 20-30 45-50 A,E

Vận chuyển cholesterol trở về gan

1.1.1.2 Chuyển hóa lipoprotein

LP được chuyển hóa theo hai con đường ngoại sinh và nội sinh với sự tham gia của các enzyme và protein vận chuyển

Bốn enzyme LPL (lipoprotein lipase), HL(hepatic lipase), LCAT (lecithin cholesterol

acyl transferase) và EL (endothelial lipase) đóng vai trò sinh lý quan trọng trongchuyển hoá lipoprotein Cholesteryl este transfer protein (CETP) là một protein vậnchuyển đặc hiệu, có tác dụng làm tăng sự vận chuyển CE giữa HDL và các lipoproteingiàu TG Phospholipid transfer protein (PLTP) có tác dụng làm tăng sự trao đổiphospholipid giữa các lipoprotein Các enzym và protein vận chuyển này cùng nhauđóng vai trò quan trọng trong điều hòa kích thước và thành phần của HDL [20]

* Chuyển hoá ngoại sinh:

TG, CT, PL từ lipid thức ăn được hấp thu qua niêm mạc ruột non tạo thành

CM CM được đưa theo các bạch mạch đến ống ngực, đổ vào hệ tuần hoàn ở tĩnhmạch trên đòn rồi, tới mô mỡ và cơ Tại các mô TG được tách ra nhờ enzym LPLthành glycerol và acid béo, các acid béo được dự trữ hoặc được các mô sử dụng làmnguồn cung cấp năng lượng Quá trình này xảy ra liên tục làm cho CM bị mất TG,ApoC (trả về cho HDL) và tạo thành CM tàn dư giàu cholesterol CM tàn dư đượcgắn bắt ở tế bào gan nhờ các thụ thể đặc hiệu với apo B – 48 và apo E có trongthành phần CM tàn dư Đời sống của CM rất ngắn, chỉ vài phút Ở gan, cholesterolđược chuyển thành acid mật và đào thải theo đường mật xuống ruột non, một phầncholesterol và TG tham gia tạo VLDL VLDL này rời gan vào hệ tuần hoàn để bắtđầu con đường vận chuyển hay chuyển hoá lipid nội sinh (còn gọi là chuyển hoálipid ở mạch máu) [12],[21],[22]

* Chuyển hoá nội sinh: Con đường này liên quan đến lipid chủ yếu có nguồn

gốc từ gan VLDL giàu TG chứa apoprotein là apo B-100, apo E và apo C được tạothành ở gan (90%) và một phần ở ruột (10%) vào máu đến các mô ngoại vi, tại đây TG

bị tách ra do tác dụng của enzym LPL, đồng thời apo C cũng được chuyển để tạo thànhHDL VLDL chỉ còn lại apo B100 và apo E và kích thước bị giảm dần Một enzym kháccũng tác động đến cholesterol của VLDL là enzym LCAT từ gan vào huyết tương,enzym này xúc tác sự vận chuyển acid béo từ lecithin để este hoá phân tử cholesterol tạothành CE Như vậy, VLDL sau khi giải phóng TG, nhận thêm CE và mất đi apo C,chuyển thành IDL - tiền chất của LDL Ở điều kiện bình thường LCAT tạo ra 75-90%

CE trong huyết tương, phần CE còn lại của huyết tương do gan hoặc ruột sản xuất bởienzym ACAT (acyl - Co A cholesterol acyl transferase) của nội bào [12],[23] Do vậy,

sự thiếu hụt LCAT gây nên các rối loạn chuyển hóa LP [24],[25]

Hình 1.2: Chuyển hoá lipoprotein nội và ngoại sinh [15]

LPL: lipoprotein lipase; FFA: free fatty acids; VLDL: very low density lipoproteins; IDL: intermediate-density lipoproteins; LDL: low-density lipoproteins;

LDLR: low-density lipoprotein receptor (Nguồn : Harisson -2005)

Ở người bình thường, quá trình tổng hợp và thoái hoá lipid diễn ra cân bằngnhau và phụ thuộc vào nhu cầu cơ thể, vì thế duy trì được sự ổn định về nồng độ lipid

và LP trong máu Khi có sự bất thường, các kiểu rối loạn chuyển hoá lipid sẽ xảy ra

1.1.1.3 Rối loạn chuyển hóa lipid

 Rối loạn lipid máu

RLLPM là tình trạng rối loạn và/ hoặc tăng nồng độ các thành phần lipid trongmáu, hậu quả là sự tạo thành các mảng vữa xơ gây tắc mạch, làm gia tăng nguy cơbiến chứng tim mạch và đột quị, tăng các biến chứng mạch máu khác, dẫn đến tửvong hoặc tàn phế

Ngày nay người ta xem đã có rối loạn lipid máu ngay từ khi tỷ lệ càc thành phầncủa lipid trong máu có sự thay đổi Khái niệm này chỉ rõ rối loạn lipid có thể xảy ra từrất sớm, ngay cả khi chưa có tăng nồng độ của các thành phần lipid trong máu [1].Rất hiếm khi tìm được triệu chứng đặc thù của rối loạn lipid máu Người tathường chỉ phát hiện được khi kiểm tra máu định kỳ hoặc có các biến chứng buộcphải vào viện như: đột quỵ, bệnh mạch vành hoặc bệnh lý mạch máu ngoại biên [1]

Các triệu chứng thường gặp của các bệnh chủ yếu:

- Mạch vành: Cơn đau thắt ngực nhưng người bệnh đái tháo đường lại thườngkhông thấy có triệu chứng này

- Mạch não; Thiếu máu não thoáng qua, mất trí nhớ, đau đầu

- Các dấu hiệu tích lũy cholesterol: mảng u vàng trên da, mổ mắt, gân cơbàn tay, bàn chân

RLLPM có thể tiên phát do di truyền hoặc thứ phát sau các bệnh khác như béophì, nghiện rượu, ĐTĐ, suy giáp trạng, hội chứng thận hư, suy thận mạn, sau dùngkéo dài một số thuốc cũng gây tăng lipid máu: glucocorticoid, thuốc lợi tiểu …

[13],[26],[27],[28] RLLPM trước đây đã được phân loại theo kiểu tănglipoprotein Gần đây, RLLPM di truyền được phân loại như: tăng cholesterol giađình, tăng lipid máu gia đình phối hợp và tăng cholesterol máu đa gen

 Rối loạn lipid máu trong bệnh đái tháo đường type 2

ĐTĐ là nguyên nhân phổ biến thứ hai gây RLLPM thứ phát (nguyên nhânphổ biến nhất là chế độ ăn) Ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 phổ biến có RLCH lipid vàlipoprotein phức tạp vì nó chịu tác động của nhiều yếu tố, bao gồm sự thiếu hụtinsulin (tương đối hoặc tuyệt đối) và/hoặc kháng insulin, mức độ béo phì, phươngpháp điều trị, mức độ kiểm soát glucose máu, các thuốc điều trị những rối loạn phốihợp và các biến chứng của bệnh ĐTĐ Vì vậy, những người giảm dung nạp glucose

có insulin máu tăng cao có thể có mẫu hình RLLPM tương tự như gặp trong ĐTĐ

Các đặc điểm chung nhất của RLLPM trong bệnh đái tháo đường là TG máutăng, HDL-C giảm và xuất hiện các phần tử LDL nặng và nhỏ hơn (tỷ trọng tăng vàkích thước nhỏ hơn) Tăng TG máu do tăng bài tiết VLDL và sự giảm hoạt độ củaenzym LPL, đặc trưng bởi sự ứ đọng các phần tử tàn dư sau khi thuỷ phân VLDL,

là yếu tố gây VXĐM [1],[3],[20],[29],[30]

 Chẩn đoán và phân loại rối loạn lipid máu

- Phân loại theo Fredrickson: Năm 1965, Fredrickson căn cứ vào kỹ thuật

điện di và siêu ly tâm các thành phần lipid huyết thanh và phân thành 5 type dựatrên những thay đổi của thành phần LP Cách phân loại này nhanh chóng được chấp

nhận nhưng sau đó, người ta đề nghị tách type II thành type IIa có tăng LDL đơnthuần và type IIb có tăng LDL, VLDL Bảng phân loại này trở thành phân loạiquốc tế của WHO từ năm 1970.

Bảng 1.2 Phân loại rối loạn lipid máu theo Fredrickson có bổ sung [30]

- Phân loại của của EAS (Hiệp hội vữa xơ động mạch Châu Âu)

Bảng 1.3 Phân loại RLLPM của EAS ( 1987) [31]

Phân loại Cholesterol (mmol/l ) Triglycerid (mmol/l )

Trên lâm sàng người ta hay sử dụng bảng phân loại này của hội VXĐM châu

Âu đã được Hội tim mạch học Việt Nam chấp nhận [32]

 Điều trị rối loạn lipid máu

- Thay đổi lối sống, tập luyện và giảm cân: Thay đổi chế độ ăn, tập luyện

thể lực, kiểm soát cân nặng như là biện pháp cơ bản để điều trị RLLPM Béo phì

thường làm tăng nồng độ CT cả LDL-C và VLDL, tăng TG, giảm HDL-C tăng HAthúc đẩy rối loạn dung nạp glucose Giảm cân sẽ làm giảm CT, LDL-C và VLDL,giảm TG và tăng HDL-C, giảm HA, cải thiện tình trạng kiểm soát glucose huyết.Ngừng hút thuốc, uống rượu, cùng với giảm các yếu tố nguy cơ khác nhằm đềphòng BMVT [30]

- Thực hiện chế độ ăn:

Điều trị bằng chế độ ăn sẽ bắt đầu cho những BN có nồng độ LDL-C ở giớihạn cao của bình thường (130-159mg/dl hoặc 3,35- 4,l mmol/l) và có > 2 yếu tốnguy cơ đối với BMVT và những BN có LDL > 160mg/dl (4,15 mmol/1) Mục tiêucủa điều trị bằng chế độ ăn trong dự phòng cấp một là giảm nồng độ LDL-C đến160mg/dl nếu như chỉ có một yếu tố nguy cơ BMVT, và giảm dưới 130mg/dl nếunhư có > 2 yếu tố nguy cơ được xác định Khi đã có triệu chứng BMVT, điều trị chế

độ ăn chỉ định cho những BN có LDL-C vượt quá 100mg/dl (2,60mmol/l), với mụcđích giảm LDL-C xuống dưới hoặc bằng 100mg/dl [30]

- Các chất chống oxy hóa:

Oxy hóa và glycosyl hóa LDL là nguyên nhân gây VXĐM Một số vitaminnhư vitamin C, vitamin E, và caroten beta có tác dụng chống oxy hóa Chúng có thểdùng để đề phòng, chống lại VXĐM [30]

- Điều trị bằng thuốc: Thực tế, điểu trị bằng chế độ ăn ít khi giảm được LDL-C

xuống thấp hơn 10-20% Nếu nồng độ lipid vẫn duy trì cao sau 6 tháng điều trị bằngchế độ ăn tích cực, có chỉ định điều trị bằng các loại thuốc hạ lipid máu, hoặc điều trịsớm hơn do những tình trạng đặc biệt Bệnh nhân có LDL-C rất cao cần phải bắt đầuđiều trị bằng thuốc sớm hơn, vì bệnh nhân có LDL-C > 130mg/dl (3,35mmol/l) khógiảm tới 100mg/dl (2,6mmol/l) chỉ bằng chế độ ăn Tuy nhiên, bệnh nhân đã điều trịbằng thuốc nhưng thường xuyên phải phối hợp với chế độ ăn và tập luyện [30]

Hầu hết bệnh nhân tăng TC máu, thuốc được chọn đầu tiên là HMG-CoAreductase inhibitors, vì giảm LDL-C có hiệu quả nhất Gemfibrozil (Lopid) hoặcnicotinic acid là những thuốc được chọn cho bệnh nhân tăng TG máu [30]

Bảng 1.4 Các thuốc hạ cholesterol, liều lượng [30]

Các loại thuốc Liều duy trì

HMG-CoA reductase

inhibitors(statins) 10 đến 80mg/ngày, uống lúc thích hợp.

Atorvastatin (Lipitor) 10mg hoặc 20 mg uống vào buổi chiều

Cerivastatin (Baycol) 20mg, hoặc 40mg lúc đi ngủ,

hoặc 20mg hai lần /ngày

Fluvastatin (Lescol)

Lovastatin (Mevacor) 20mg, 40mg, hoặc 80mg vào bữa ăn tối

Pravastatin (pravachol) 10mg, 20mg,hoặc 40mg lúc đi ngủ

Simvastatin (zocor) 5mg, 10mg, 20mg, hoặc 40mg lúc đi ngủ

Các resin gắn acid mật 4g, 8g, 12g, 16g, 2 lần/ngày

Cholestyramin

(Questran, Questran lite) 5g, 2 lần/ngày

Colestipol (Colestid) hoặc 30g/ngày, liều chia nhỏ để uống

Nicotinic acid 1,5 đến 6g/ngày, chia uống trong ngày

Các chất giống (analogs) acid fibric.

Clofibrat (Atromid-5) uống 500mg x 4 lần /ngày trong bữa ăn

Gemfibrozil (Lopid) uống 600mg x 2 lần/ngày trước bữa ăn

Benzafibrat (Regadrin B; Zaifibral) uống 200mg x 2lần/ngày sau bữa ăn

Fenofibrat (Fenbrat 100mg;

fenofib 100mg; Lipanthyl-00mg) uống 100mg - 200mg x 1lần/ngày trong bữa ăn

Bảng 1.5 Thay đổi nồng độ lipid máu do các loại thuốc hạ lipid và tác dụng

Ăn không ngon, đầy bụngkhó tiêu, ợ chua

Nicotinic Giảm 25% Giảm 10%

Chú ý: (1) Nicotinic acid + Statin có thể tặng nguy cơ bệnh gan và viêm gan.

(2) Statin + Gemfibrozl Tăng nguy cơ bệnh cơ nặng

(3) Kết hợp nicotinic acid với lovastatin có thể gây nên tiêu cơ vân.

(4) Theo dõi điều trị bằng thuốc: Xét nghiệm kiểm tra chức năng gan, kiểm tra LDL-C sau khi bắt đầu điều trị 6 tuần, lặp lại sau 12 tuần, hoặc thời gian sớm hơn để theo dõi kết quả điều trị.

- Một số phương pháp điều trị khác.

+ Lifibrol: là thuốc hạ lipid máu, hiện nay đang trong thực nghiệm

+ Điều trị bằng gen: phương pháp này được đề cập vài năm gần đây từ những

áp dụng trên lâm sàng, ý tưởng là để điều trị cho những bệnh nhân có liên quan đến

di truyền như tăng cholesterol máu gia đình, sẽ không thích hợp cho những ngườinguyên nhân RLLPM từ bên ngoài [30]

+ Plasmapheresis

+ Phẫu thuật: Bypass phần chậu để loại bỏ tái hấp thu acid mật ở phần xa của

ruột non là một biện pháp điều trị thích hợp cho một số trường hợp rối loạn lipid

máu nặng Portacaval shunt và ghép gan cũng đã được chứng minh có hiệu quảtrong điều trị tăng CT máu nặng [30].

1.1.3.3 Mục tiêu điều trị rối loạn lipid máu đối với BN ĐTĐ typ 2 [30].

sẽ bắt đầu cùng thời gian với can thiệp lối sống

- Đối với BN ĐTĐ không có bệnh tim mạch trước đó, khuyến cáo của ADAhiện nay sẽ bắt đầu điều trị bằng thuốc khi:

+ LDL-C = 130mg/d (3,35mmol/l)

+ Mục tiêu giảm LDL -C < 100mg/dl (< 2,60mmol/l)

+ Những bệnh nhân có LDL-C từ 100 - 129mg/dl (2,60 - 3,30mmol/l), thay đổichiến lược điều trị như thực hiện chế độ dinh dưỡng triệt để hơn, kết hợp với statin

- Tăng TG máu có thể là yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch ở bệnh ĐTĐ Khởiđầu điều trị tăng TG máu cũng là can thiệp làm thay đổi lối sống để giảm cân, tăngrèn luyện thể lực, hạn chế ăn chất béo bão hòa, không ăn các chất béo đơn khôngbão hòa, giảm lượng carbohydrat, giảm uống rượu Trong trường hợp tăng TG nặng(1.0000mg/dl - 11,3mmol/l), giảm mỡ tuyệt đối trong chế độ ăn (10% năng lượng),cùng với thuốc điều trị là hết sức cần thiết để giảm nguy cơ viêm tụy [30]

- Kiểm soát đường huyết tốt có tác dụng giảm TG rất có hiệu quả Điều trịbằng insulin (đơn thuần hay phối hợp các thuốc uống hạ glucose máu), cũng có tácdụng hạ TG Sau khi glucose máu đạt được mức tối ưu, có thể cân nhắc bổ sungacid fibric hoặc niacin [30]

- Quyết định bắt đầu điều trị bằng thuốc phụ thuộc vào đánh giá về mặt lâmsàng, nồng độ TG giữa 200mg/dl (2,30mmol/l) và 400mg/dl (4,50mmol/l) Trên400mg/dl (4,50mmol/l) là phải điều trị bằng thuốc để giảm tối thiểu nguy cơ viêm

tụy Một số nghiên cứu cho thấy statin liều cao có tác dụng giảm vừa phải TG đốivới những người tăng nhiều TG (300mg/dl hay 3,40mmol/l) Gemfibrozil không bắtđầu điều trị đơn thuần cho bệnh nhân ĐTĐ có nồng độ TG và LDL-C đều cao.Fenofibrat có tác dụng hạ LDL-C mạnh hơn, nhưng là vấn đề đang còn tranh cãi về

sự an toàn khi phối hợp với statin [30]

Mặc dù HDL-C là yếu tố dự báo mạnh bệnh tim mạch đối với bệnh nhânĐTĐ, nhưng cũng rất khó làm tăng nồng độ HDL-C mà không phải dùng thuốc.Nicotinic acid chỉ định cho bệnh nhân ĐTĐ phải hết sức cẩn trọng, fibrat có thể làmtăng HDL-C Liều thấp nicotinc acid (2g/ngày) có thể không nguy hại đối với kiểmsoát glucose huyết, và nếu cũng có thể điều chỉnh bằng các thuốc hạ đường huyết.Những can thiệp vào sinh hoạt như giảm cân, bỏ hút thuốc, tăng luyện tập thể dục

có thể có tác dụng làm tăng HDL-C [30]

Trong một số trường hợp cũng phải phối hợp thuốc để điều trị, tuy nhiên phảilưu ý những tác dụng bất lợi khi phối hợp như phối hợp statin với gemfibrozil dễxảy ra viêm cơ, hoặc cho những BN bị bệnh Phối hợp statin với nicotinic acid vàfibrat có hiệu quả nhất để điều trị rối loạn lipid máu [30]

1.1.2 Đái tháo đường theo YHHĐ

1.1.2.1 Bệnh đái tháo đường

Đái tháo đường là bệnh mạn tính, không thuần nhất, biểu hiện bằng tìnhtrạng tăng đường huyết đặc trưng bởi những rối loạn chuyển hoá carbohydrat cókèm theo rối loạn chuyển hóa lipid và protein do giảm tuyệt đối hoặc tương đối tácdụng sinh học của insulin và/hoặc tiết insulin [20]

ĐTĐ có thể xảy ra thứ phát sau các bệnh lý khác, ví dụ như viêm tụy mạn, phẫuthuật tụy, tăng bài tiết các hormon đối kháng với insulin (hội chứng Cushing, bệnh

to đầu chi ) Tuy nhiên ĐTĐ thứ phát hiếm gặp Phần lớn các trường hợp ĐTĐ làtiên phát, được phân loại thành 2 týp Týp 1 hay ĐTĐ phụ thuộc insulin (insulindependent diabetes mellitus - IDDM) là dạng ĐTĐ nặng, có biến chứng nhiễmceton nếu không được điều trị, thường gặp ở trẻ em và người trẻ Bệnh thường khởiphát một cách cấp tính, nồng độ insulin máu giảm hoặc không có do sự phá hủy các

tế bào  của đảo tụy IDDM ít có tính chất gia đình nhưng có mối liên quan rất rõ

với một vài kháng nguyên phù hợp tổ chức như HLA - DR3 và DR4 Týp 2 hayĐTĐ không phụ thuộc insulin (non insulin dependent diabetes mellitus- NIDDM)thường xảy ra ở những người trên 40 tuổi có béo phì, bệnh khởi phát từ từ, hiếmkhi gặp nhiễm ceton Mặc dù bệnh biểu hiện không trầm trọng, nhưng các bệnhnhân ĐTĐ týp 2 có nguy cơ cao phát triển các biến chứng mạch máu lớn và vimạch Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh ĐTĐ type 2 liên quan đến sự thiếu insulintương đối do suy giảm chức năng tế bào β đảo tụy và tình trạng kháng insulin ở các

tế bào đích như tế bào gan, cơ vân, mô mỡ là chủ yếu [30],[33] Trong đó, sự rốiloạn tiết insulin và đề kháng insulin có liên quan mật thiết với nhau và đều xảy ra từtrước khi xuất hiện các biểu hiện lâm sàng của ĐTĐ (giai đoạn tiền ĐTĐ) Ở bệnhnhân ĐTĐ type 2 không thừa cân, biểu hiện giảm tiết insulin là chính, ngược lại ởbệnh nhân ĐTĐ type 2 có kèm béo phì tính trạng kháng insulin là chủ yếu [30]

1.1.2.2 Các rối loạn chuyển hóa do sự thiếu hụt insulin

Thiếu insulin dẫn đến rối loạn chuyển hóa lan rộng ở nhiều cơ quan và các

mô trong cơ thể

* Rối loạn chuyển hóa glucid

Insulin là hormon chính điều hoà chuyển hoá glucose chủ yếu thông qua 3 cơchế: (1) Làm tăng vận chuyển glucose vào tế bào (tăng tính thấm và tăng vậnchuyển tích cực); (2) Làm tăng sử dụng glucose ở gan (tăng quá trình đường phân)

do kích thích cảm ứng các enzym “chốt” của con đường đường phân; bao gồmhexokinase, phosphofructokinase và pyruvatkinase; (3) Làm giảm tân tạo đường do

ức chế các enzym “chốt” của quá trình tân tạo đường là pyruvatcarboxylase, P.E.Pcarboxykinase, fructose-1,6diphosphatase và glucose-6 phosphatase [34] Sự thiếuhụt insulin sẽ làm giảm vận chuyển glucose vào tế bào, làm tăng quá trình tân tạoglucose và ức chế quá trình đường phân dẫn đến hậu quả tăng nồng độ glucosetrong máu

Quá trình phân ly và tổng hợp glycogen: Insulin hoạt hoá glycogensynthetasee (enzym “chốt” trong quá trình tổng hợp glycogen) làm tăng tổng hợpglycogen và ức chế glycogen phosphorylase (enzym “chốt” trong quá trình phân ly

glycogene) làm giảm phân ly glycogen Sự thiếu hụt insulin làm tăng quá trình phân

ly glycogen đồng thời giảm quá trình tổng hợp glycogen và kết quả gây tăngglucose máu

* Rối loạn chuyển hóa lipid

Insulin kích thích tổng hợp lipid bằng cách ức chế lipoprotein lipase nhạycảm với hormon Trong bệnh ĐTĐ thiếu insulin tuyệt đối hay tương đối đều dẫnđến rối loạn chuyển hóa lipid; đó là giảm tổng hợp, tăng phân hủy lipid, tăng điềuđộng lipid từ các kho dự trữ Những rối loạn chuyển hóa lipid thể hiện ở một sốđặc điểm sau:

Tăng Triglyrid (TG) huyết tương do giảm hoạt tính lipoprotein lipase-enzymphân hủy TG trong các lipoprotein lưu hành trong máu

Tăng acid béo tự do trong huyết tương do tăng phân hủy lipid ở mô mỡ, giảiphóng acid béo tự do vào máu

Tăng tổng hợp và bài tiết VLDL ở gan và giảm nồng độ HDL trong máu Những thay đổi này ảnh hưởng đến các tế bào nội mô, làm tăng nguy cơ pháttriển bệnh tim mạch, nguyên nhân hàng đầu dẫn đến biến chứng mạch máu và tửvong ở bệnh nhân ĐTĐ

* Rối loạn chuyển hóa protein

Insulin có tác dụng kích thích tổng hợp protein từ các acid amin, tổng hợp acidnucleic từ mononucleotid, tổng hợp polysaccarid từ các monosaccarid và ức chếphân hủy protein Chuyển hóa protein ở các mô đặc hiệu và các loại tế bào bị ảnhhưởng khác nhau ở bệnh ĐTĐ, phụ thuộc vào mức độ thiếu hụt insulin, mức độkiểm soát glucose máu và khả năng có sẵn các acid amin Các protein trong mỗithành phần dưới tế bào (nguyên sinh chất, ty thể, nhân và các cấu trúc cơ) đáp ứngkhác nhau với insulin và những đáp ứng này bị thay đổi bệnh ĐTĐ

Các con đường mà thông qua đó insulin ảnh hưởng lên các quá trình trong tếbào như: giải mã gen (transcription), sự bền vững (stability) của mARN, protein củaquá trình phân giải (protein targeting for break down) và điều hòa enzym (enzymregulation) là một quá trình phức hợp và được điều hòa ở mức độ cao

1.1.2.3 Các rối loạn chuyển hóa do tình trạng tăng glucose máu kéo dài

 Hiện tượng glycosyl hoá, sự tạo thành các sản phẩm tận AGE

Hiện tượng glycosyl hóa protein và enzym (là các phân tử protein) trong máuhoặc trong các tổ chức là sự gắn các phân tử của chúng với phân tử glucose và các dẫnxuất của glucose Phản ứng kết hợp này không cần enzym mà phụ thuộc vào nồng độglucose trong máu Quá trình glycosyl hoá sản sinh ra các gốc tự do và các sản phẩmtận gọi chung là AGE (Advanced Glycosylation End products) AGE có vai trò rấtquan trọng trong cơ chế bệnh sinh các biến chứng mạn tính của bệnh ĐTĐ

 Gluco-oxy hoá (gluco-oxidation) và sự tạo thành gốc tự do

Trong quá trình glycosyl hoá, phân tử glucose mở vòng tạo glucose dạng mởvòng (hydroxy aldehyd) Các hydroxy aldehyd này sẽ phản ứng với các nhóm amintận của phân tử lysin hoặc valin trong phân tử protein tạo thành các phân tử proteinglycosyl hoá, phản ứng không cần enzym (fructosamin và HbA1c) Glucose dạnghydroxy aldehyd này cân bằng động với 3-deoxyglucoson Sự oxy hoá của 3-deoxyglucoson thành glucose dạng dicarbonyl sản sinh ra các gốc tự do: anionsuperoxid (O2), hydroxy peroxid (H2O2) và các gốc tự do hydroxyl (HO•) Các gốc

tự do này sẽ mở đầu dây chuyền sản sinh các gốc tự do nhiều gấp bội (hình 1.3)

Hình 1.3 Phản ứng gluco - oxy hoá sản sinh gốc tự do

 Hoạt hóa Protein Kinase C (PKC)

Khi glucose máu tăng làm tăng sự tạo thành các dẫn xuất của oxy hoạt động(ROS) gây tăng lượng diacylglycerol (DAG) dẫn đến hoạt hóa enzym PKC PKC bịhoạt hóa, làm thay đổi sự sao chép gen của fibronectin, collagen loại IV, các protein

co cơ, các protein nền trong tế bào nội bì và các neuron Các yếu tố tăng trưởngđóng vai trò quan trọng trong biến chứng mạn tính của ĐTĐ, như yếu tố tăngtrưởng nội mạc mạch máu VEGF (vascular endothelial growth factor) và yếu tốtăng trưởng giống insulin (IGF-β) Yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu gia tăngtrong bệnh võng mạc tăng sinh do ĐTĐ, yếu tố tăng trưởng giống insulin gia tăngtrong bệnh thận do ĐTĐ, kích thích các tế bào trung mô tăng sản xuất collagen vàfibronectin, làm dầy màng đáy cơ bản ở cầu thận

Tất cả thay đổi trên dẫn đến làm dày màng đáy, thay đổi tính thấm, hoạt hóaquá trình tân tạo mạch, rối loạn điều hòa dòng chảy Hậu quả của sự rối loạn thăngbằng này là gây rối loạn chức năng thành mạch, tạo điều kiện tổn thương lớp tế bàonội mô, tạo mảng xơ vữa, gây ra bệnh lý mạch máu, nguyên nhân của hầu hết cácbiến chứng mạn tính, làm giảm chất lượng cuộc sống, thậm chí đe dọa tính mạngcủa bệnh nhân [35]

 Tăng chuyển hoá glucose theo con đường Polyol

Chuyển hoá glucose theo con đường polyol góp phần gây ra glycosyl hoáprotein không enzym

Hình 1.4 Chuyển hoá glucose theo con đường polyol

Các biến đổi hóa sinh này cũng làm giảm nồng độ glutathion, vitamin E vàvitamin C vốn có vai trò thải trừ các gốc tự do gây độc tế bào Vì thế, việc điều trịvới các chất chống oxy hoá như vitamin E, vitamin C… sẽ cải thiện chức năngmạch máu nhỏ và tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ.

Hình 1.5 Tóm tắt hoạt động của con đường polyol lên chức năng tế bào

Rối loạn chuyển hóa chính trong ĐTĐ là sự rối loạn gây ra do nồng độglucose tăng cao và kéo dài, dẫn tới tăng chuyển hóa glucose theo con đườngpolyol, tăng sự hoạt hóa protein kinase C, đó là nguyên nhân của các biến chứngmạn tính

Tăng glucose máu mặc dù được xem là yếu tố khởi động ban đầu trong biếnchứng ĐTĐ và cuối cùng, stress oxy hóa và sự hình thành các gốc tự do là hậu quảcủa tăng glucose máu, cũng có thể thúc đẩy sự phát triển các biến chứng mạn ĐTĐ

Như vậy, các sản phẩm oxy hóa có thể xuất phát từ quá trình glycosyl hóahoặc do tăng hoạt tính oxy hóa khi kích hoạt protein kinase Do đó việc điều trị vớinhững chất chống oxy hóa sẽ cải thiện được các biến chứng mạn tính ở bệnh nhânĐTĐ vì tác dụng ngăn sự hoạt hóa protein kinase

Nguy cơ phát triển và diễn tiến của các biến chứng do tình trạng tăng glucosemáu kéo dài được tóm tắt trong hình 1.6

Hình 1.6 Cơ chế phân tử và tế bào trong biến chứng mạch

máu của bệnh ĐTĐ [36]

1.1.2.4 Triệu chứng, chẩn đoán, biến chứng, điều trị ĐTĐ typ 2

 Triệu chứng lâm sàng của đái tháo đường týp 2

Bệnh nhân bị ĐTĐ týp 2 có thể có các triệu chứng điển hình như: ăn nhiều, khátuống nước nhiều, tiểu nhiều, người mệt mỏi, sút cân Nhưng có rất nhiều bệnh nhânkhông có các triệu chứng trên mà chỉ phát hiện ra ĐTĐ khi họ đi khám vì các bệnhcảnh khác như tai biến mạch máu não, nhồi máu cơ tim, dị cảm da, ngứa và ra khí

hư nhiều hoặc suy sinh dục[6]

 Triệu chứng cận lâm sàng của đái tháo đường týp 2 [1],[3]:

- Đường huyết.

- Trị số bình thường : Đường trong huyết tương hoặc huyết thanh bình thường

lúc đói là 3,9 - 6,4 mmol/l (70 - 115 mg/dl) [37] Có thể lấy máu tĩnh mạch

(ống có tráng natri fluorid để tránh tình trạng ly giải đường) hoặc lấy máumao mạch (dùng giấy thử đo đường).

- Nghiêm pháp dung nạp đường huyết bằng đường uống [1],[3]:

Đo đường huyết sau một đêm nhịn đói Cho bệnh nhân uống 75g glucose phatrong 250 - 300ml nước hoặc nước trà, cố gắng uống hết trong 5 phút, thử đườnghuyết lúc đói và sau uống đường 2 giờ:

- Chẩn đoán ĐTĐ khi đường huyết đói  7mmol/l (126 mg/dl) hoặc sau 2 giờuống đường  11,1 mmol/l (200 mg/dl) Chẩn đoán rối loạn dung nạp đường huyếtkhi đường huyết 2 giờ sau  140 và < 200 mg/dl

- Đường niệu:

- Khi đường huyết vượt quá 8,9 - 10,0 mmol/l (160-168mg/dl) sẽ có đường xuất

hiện trong nước tiểu vì đã bị vượt quá ngưỡng thận, tuy nhiên trên thực tế ngưỡngthải đường của thận có thể thay đổi tuỳ theo từng cơ thể Ngưỡng thận có thể tăngtrên bệnh nhân ĐTĐ týp 2 ở người cao tuổi hoặc bệnh nhân suy thận

- Protein niệu:

Bệnh nhân đái tháo thường có thể có biến chứng xơ hoá các mạch máu tại cầuthận, hoặc viêm đài bể thận dẫn tới protein niệu tăng (Người bình thường proteinniệu < 30mg/24 giờ)

- Ceton niệu:

Thể ceton gồm acid hydroxybutyric, acid aceto acetic và aceton Trong bệnhĐTĐ khi có thể ceton xuất hiện trong nước tiểu chứng tỏ thiếu insulin trầm trọngtrong cơ thể Nếu tình trạng này không được điều chỉnh ngay sẽ đưa đến nhiễmceton acid

- Huyết sắc tố kết hợp với đường:

- Huyết sắc tố kết hợp với đường (glycohemoglobin hoặc huyết sắc tố glycosilat)bao gồm A1a, A1b, A1c gộp chung lại thành HbA1 Loại huyết sắc tố A1c thườngchiếm 4 - 6,5% tổng số huyết sắc tố, loại huyết sắc tố A1a và A1b chiếm 2 - 4% tổng

số huyết sắc tố có chứa đường được phosphoryl hoá Phản ứng glycosylat sẽ tồn tạitrong suốt đời sống của hồng cầu (khoảng 120 ngày) Như vậy huyết sắc tố glycosylat

phản ứng mức đường huyết trong thời gian dài HbA1c là một thông số tốt để giúpkiểm soát đường huyết nhưng không thể dùng để chẩn đoán bệnh.

- Lipid máu và lipoprotein:

Nồng độ lipoprotein lưu thông trong máu tuỳ thuộc nồng độ và sự hoạt động bìnhthường của insulin Ở người bệnh đái tháo đường týp 2 có béo phì thường gặp là tăngtriglycerid máu, giảm HDL cholesterol và tăng cholesterol [1],[3]

 Chẩn đoán đái tháo đường týp 2 [1],[3]:

Tháng 6 năm 1997, Hội đồng chuyên gia về chẩn đoán và phân loại bệnh đáitháo đường đã công bố tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh đái tháo đường tại hội nghịthường niên của Hội Đái tháo đường Mỹ tại Boston Tiêu chuẩn này mới đượcWHO công nhận năm 1998: đó là đường huyết lúc đói  7 mmol/l (126 mg/dl) (sau

8 giờ không ăn); hoặc một mẫu đường huyết bất kỳ  11,1 mmol/l (200 mg/dl) kếthợp với các triệu chứng của tăng đường huyết; hoặc đường huyết 2 giờ sau khi uống75g glucose  11,1 mmol/l (200 mg/dl)

- Các triệu chứng cổ điển (ăn nhiều, uống nhiều, đái nhiều, sút cân, mệt mỏi)khởi đầu cũng rất từ từ không mang tính chất cấp tính, rầm rộ

Bảng 1.7 Tiêu chuẩn chẩn đoán phân biệt ĐTĐ týp 1 và ĐTĐ týp 2

Các tiêu chuẩn phân biệt ĐTĐ týp 1 và týp 2 [24]

Nồng độ insulin huyết tư ng Rất thấp Bình thường hoặc hơi thấpBiến chứng hôn mê Nhiễm toan ceton Tăng áp lực thẩm thấuThuốc dùng điều trị Insulin Thuốc viên hạ đường

huyết và có thể kết hợp insulin

Biến chứng ở mạch máu:

ĐTĐ là một trong các yếu tố nguy cơ lớn gây ra vữa xơ động mạch

- Bệnh lý mạch vành (cơn đau thắt ngực và nhồi máu cơ tim): Tần suất bệnhmạch vành ở bệnh nhân ĐTĐ cao hơn ở người không có ĐTĐ gấp 2-3 lần Tử vong

do bệnh mạch vành ở bệnh nhân ĐTĐ cũng cao gấp hai lần người bình thường

- Tai biến mạch não: Có thể là nhất thời, tiến triển dần, hoặc đột ngột

- Bệnh mạch máu ngoại biên: Thể hiện chủ yếu bằng bệnh động mạch chi, dễ

dẫn đến các loét, hoại thư và cắt cụt chi.

Biến chứng mạch ở máu nhỏ:

- Biến chứng ở mắt: Gồm bệnh võng mạc và đục thuỷ tinh thể

- Biến chứng ở thận: Đặc trưng bởi sự dầy màng đáy của mao mạch cầu thận,lắng đọng các glycoprotein ở trung mạc Ngoài ra ĐTĐ còn gây biến chứng viêmthận - bể thận, hoại tử gai thận, suy thận cấp sau sử dụng thuốc cản quang [6]

Các biến chứng khác:

- Biến chứng thần kinh: Bệnh thần kinh cảm giác biểu hiện dị cảm: nóng ran,ngứa, đau, mất cảm giác Bệnh thần kinh vận động biểu hiện bằng một sự yếu xảy

ra đột ngột ở vùng chi phối bởi dây thần kinh có liên quan

- Biến chứng ở da: Đặc trưng bởi các chấm sẫm màu teo da ở mặt trước cẳng chân.Các thay đổi này có thể là hậu quả của sự gia tăng glycosyl hoá protein mô hoặc một bệnhmạch máu

- Biến chứng ở xương và khớp: Do rối loạn cũng như biến chứng ở mạch máu

do đái tháo đường lâu ngày Hội chứng xơ cứng dần bàn tay thứ phát sau co cứng và colớp da che phủ khớp, biến dạng hình càng cua ở bàn tay, mất chất khoáng ở xương,viêm bao hoạt dịch, bệnh gút [6]

- Biến chứng nhiễm khuẩn: Nhiễm khuẩn đường tiết niệu, viêm thực quản donấm candida, viêm âm dạo do nấm candida…

 Điều trị đái tháo đường týp 2 [1],[3],[30]

Điều trị bằng chế độ ăn.

Chế độ ăn uống thích hợp sẽ không tạo ra sự dư thừa năng lượng, ngăn ngừagây bệnh béo phì và các bệnh khác như rối loạn chuyển hoá lipid… Không thể cómột chế độ ăn chung cho tất cả mọi người mắc bệnh ĐTĐ Một chế độ ăn phù hợpriêng cho mỗi người phải dựa vào sở thích cá nhân, đặc điểm hấp thu, dựa trên cơ

sở phong tục, tập quán của mỗi địa phương, dựa vào mức độ hoạt động thể lực của

cá nhân đó

Nguyên tắc.

- Đảm bảo chế độ ăn đủ chất, cân bằng giữa năng lượng đưa vào và nănglượng tiêu thụ

Theo nhiều nghiên cứu, nhu cầu năng lượng cho hoạt động bình thường ở nữ

là từ 30-35 calo/kg/ngày; ở nam là từ 35-40 calo/kg/ngày Điều này có nghĩa là mộtbệnh nhân nữ nặng 50kg cần tổng lượng calo là 1500 - 1750 calo/24 giờ

Yêu cầu chung về tỷ lệ các thành phần thức ăn:

+ Lượng carbonhydrat (đường) chiếm 60%-65% tổng số calo

+ Mỡ chiếm 20% tổng số calo, mỡ bão hoà < 10% tổng số calo

+ Protein 10% ( 0,8 g/kg/ngày)

- Nếu có béo phì buộc phải giảm tỷ lệ calo chung từ 10-20%

Chế độ luyện tập.

Hoạt động thể lực, tập thể dục đều đặn làm cơ thể tiêu thụ đường dễ dàng, do

đó làm giảm lượng đường huyết, từ đó có thể làm giảm liều insulin và các thuốc hạđường huyết khác, cải thiện tình trạng hoạt động của các cơ quan, nâng cao tìnhtrạng sức khoẻ của toàn cơ thể Luyện tập đúng và khoa học làm cho tinh thần hoạtbát, nhanh nhẹn, sảng khoái, làm tăng sức chịu đựng của cơ thể, tăng tiêu thụ nănglượng, làm giảm nguy cơ béo phì

Nguyên tắc:Luyện tập từ từ và thích hợp, phải được phép của thầy thuốc về

mức độ thời gian luyện tập, phải đề phòng hạ đường máu khi tập - Không tham gialuyện tập khi đang mắc những bệnh cấp tính, lượng đường máu quá cao, ceton máutăng cao nhiều lần, ceton niệu dương tính nặng

Điều trị bằng thuốc uống.[1],[3],[30]

Hiện nay thuốc điều trị bệnh đái tháo đường được sử dụng rộng rãi là cácnhóm:

- Thuốc kích thích bài tiết insulin: sulfonylurea, nateglinid

- Thuốc làm tăng nhạy cảm của tế bào đích với insulin: dẫn xuất biguanid, nhómthiazolidindion,

- Thuốc ức chế enzym glucosidase

 Các thuốc sulfonylure:

Người ta phân chia làm 2 phụ nhóm là sulfonylurea thế hệ I và thế hệ II.Sulfonylurea thế hệ II có hàm lượng hoạt chất ít hơn nhưng tác dụng hạ đường huyết

lại rất mạnh Dùng sulfonylurea nên chú ý tới nguy cơ gây hạ đường huyết và nguy cơđối với gan thận ở những người có suy gan hay thận Cơ chế tác dụng hạ đường huyếtcủa các thuốc sulfonylurea dựa trên hai tác dụng cơ bản: kích thích tế bào bêta và tănghiệu lực tác dụng của insulin nội sinh và ngoại sinh.

Một số thuốc thuộc nhóm sulfonylurea như: Tolbutamid (Butamid, Orabet,Orinase, Tolbusal…) Carbutamid (BZ55, Oranil, Bucarban…) vừa làm hạ đườnghuyết, vừa có tác dụng diệt khuẩn ở ruột Chlopropamid (Galiron, Diabese,Mellinese…) có hiệu lực hạ đường huyết mạnh hơn, nhưng độc tính cao hơn so vớicarbutamid và tolbutamid Glibenclamid (Daonil, Maninil…) là các thuốc thuộc thế

hệ thứ hai Thuốc có hoạt tính cao nhất, ít độc, thời gian tác dụng kéo dài Hiện naycác cơ sở y tế đang dùng các loại: glipizid, glyburid, gliclazid (Predian), gliclazad

MR (Diamicron MR), glimepirid (Amaryl)

 Các thuốc nhóm không sulfonylurea:

- Meglitinid, Nateglinid: Được hấp thu nhanh chóng và có tác dụng kíchthích tiết insulin nhanh; nó cũng được thải trừ nhanh làm tiết insulin cũng giảm đi

và giảm nguy cơ hạ đường huyết

 Các thuốc nhóm Biguanid:

Biguanid là thuốc chống tăng đường huyết, không gây hạ đường huyết ởngười bình thường Trong nhóm này hiện nay chỉ còn sử dụng metformin(Glucophage) Biguanid tác dụng chủ yếu ngoài tụy, không có tác dụng kích thích tếbào bêta tiết insulin, có tác dụng làm tăng nhạy cảm của mô ngoại vi đối với insulin.Biguanid ức chế sử dụng đường ở tổ chức mỡ, ức chế tổng hợp lipid, hoạt hoá quátrình phân huỷ lipid, do đó làm giảm cholesterol và các triglycerid trong máu

 Các thuốc nhóm ức chế enzym glucosidase (Acarbose):

Do tác dụng ức chế tranh chấp với disaccharid ruột nên làm chậm quá trìnhhấp thu hydrat carbon ở ruột Acarbose (Glucobay) được cho là làm giảm đườnghuyết sau ăn, giảm HbA1c, không có tác dụng đối với đường huyết lúc đói Tácdụng phụ là gây sinh hơi ở ruột, chậm tiêu, tiêu chảy; tác dụng phụ giảm dần khidùng lâu và bớt đi khi bắt đầu với liều thấp

 Nhóm làm nhạy cảm với insulin (Glitazones, Thiazolidinediones):

Nhóm thuốc này làm các mô ngoại biên nhạy cảm hơn với insulin, cơ chế

còn chưa được biết Nguy cơ chính của thuốc là gây ra sự hủy hoại tế bào gan mức

độ vừa và nặng

 Loại Benfluorex (Mediator):

Thuốc có tác động lên sự đề kháng insulin ở đái tháo đường týp 2, làm giảmđường huyết và có tác dụng đối với chuyển hoá lipid, đặc biệt làm giảm triglyceridhuyết thanh và tăng HDL - cholesterol

Điều trị insulin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2.

 Chỉ định: Tiền hôn mê, hôn mê do đái tháo đường, hoặc trong tiền sử đã có

hôn mê do tăng đường huyết, sút cân nhiều, suy dinh dưỡng có các bệnh nhiễmkhuẩn kèm theo…

 Những biến chứng khi điều trị insulin: Hạ đường huyết, hiện tượng kháng

insulin, loạn dưỡng mỡ tại chỗ tiêm insulin, dị ứng với insulin

1.2 Đái tháo đường và RLLPM theo quan niệm của YHCT

“Tiêu” có ba hàm ý, một là chỉ thức ăn nước uống tiêu nhanh nên mau đói vàuống nhiều, hai là chỉ tiêu hao hun đốt tân dịch nhiều làm cho tân dịch mất nuôidưỡng, âm không thắng dương, hỏa nhiệt nội sinh, ba là chỉ hình thể gầy, cơ nhụcteo nhẽo, sút cân

làm ảnh hưởng đến công năng tạng phủ mà sinh bệnh [39],[40],[41]

- Do lục dâm (phong, hàn, thử, thấp, táo, hoả) gây tổn thương tạng phủ, ảnhhưởng thể chất ngũ tạng hư yếu gây nên chứng tiêu khát [41]

- Do yếu tố ít vận động thể lực: nằm nhiều hại khí, ngồi nhiều hại cơ nhục,nằm ngồi nhiều thì tỳ hư, khí hư mà sinh bệnh

- Do yếu tố thể chất : thường là tiên thiên bất túc, yếu tố này tương đương vớiyếu tố di truyền của Y học hiện đại

1.2.1.3 Cơ chế bệnh sinh:

Nguyên nhân, cơ chế, bản chất bệnh là phụ thuộc vào bản chất bẩm phụ bấttúc, tình chí thất điều, ẩm thực bất tiết, lục dâm xâm lăng, lao dục thất độ dẫn đếnngũ tạng nhu nhược, uất lâu ngày hóa hoả, tích nhiệt thương tân, hoả trước tổn âm,hao tinh thương thận Cơ chế bệnh có liên quan đến âm tinh hao tổn, tích nhiệt nộithịnh mà dẫn đến âm hư là chủ yếu Âm hư là bản, táo nhiệt là tiêu 2 yếu tố này lànhân -quả tương hỗ quán xuyến suốt quá trình bệnh tiêu khát Bản chất bệnh ảnhhưởng đến nhiều cơ quan tạng phủ (nhưng chủ yếu là tạng phế, vị, thận) tức làthượng tiêu, trung tiêu, hạ tiêu; giữa phế, vị và thận thường cho là thận quan trọngnhưng đều hỗ tương ảnh hưởng; vì vậy ăn nhiều, uống nhiều, tiểu nhiều, cũng làtương hỗ với nhau Tiêu khát lâu ngày thường dẫn đến ứ huyết nội đình, ứ huyết lại

là nguyên nhân bệnh lý trở tắc cơ quan tạng phủ mà dẫn đến khí trệ huyết ứ

Sự chuyển hoá bình thường của thuỷ dịch trong cơ thể được đảm bảo bởi sựhoạt động điều hoà của 3 tạng tỳ, phế, thận Tỳ chuyển hoá thuỷ cốc thành tân dịchvận chuyển lên phế, phế tiếp thu thuỷ dịch chuyển xuống thận, thận chưng hoá khaihợp chuyển phần thanh lên phế, phần trọc ra nước tiểu Sự phân thanh, giáng trọccủa tân dịch và sự bài tiết của thuỷ dịch là mấu chốt quan trọng để duy trì sự thăngbằng của thuỷ dịch trong cơ thể

- Phế: Phế chủ khí, phế tuyên thông thì khí bình thường điều tiết quản lý tân

dịch, cái tinh hoa trong tân dịch phế điều tiết được Ngược lại, nếu phế khí tráithường thì không thể điều tiết quản lý tân dịch, cái tinh hoa trong tân dịch là do mất

sự quản lý mà theo tiểu tiện bài tiết ra ngoài cơ thể, vì thế mà phát sinh chứng tiêu

khát Sách "Bản thảo cương mục" viết: "Phế chứa khí, phế không bệnh thì có thểquản lý tân dịch mà cái tinh vi của tân dịch mới nuôi nấng được cân cốt, huyếtmạch, còn thừa quá ngưỡng thì phải thải ra ngoài"[37],[39].

- Tỳ: Tỳ chủ vận hoá, tỳ có bệnh thì không vận chuyển được thuỷ cốc và chất

tinh hoa của thuỷ cốc đi nuôi dưỡng cơ thể mà lại đào thải ra ngoài qua đường tiểutiện Sách "Y Quán tiêu khát luận" viết " Tỳ thổ cùng vị thông hành tân dịch, tỳ vị

đã hư thì không thể phân bố được tân dịch nên khát, đói mà nguyên nhân là do vị hưđòi ăn tự cứu mình" [37],[39]

- Thận: thận chủ về nguyên âm và nguyên dương trong cơ thể, thận bị bệnh

nguyên âm không đủ thì không giúp hoả, hư hoả phạm lên mà sinh tiêu khát Sách "ĐanKhê tâm pháp" viết: "Nhiệt phục ở dưới, thận hư phải chịu nên đầu gối, chân khô gầy,xương khớp nhức đau, tinh chạy mất, tuỷ rỗng không, đòi uống nước"

Thận bị bệnh, nguyên dương không đủ đưa đến chức năng khí hoá của bàng quangkém Mà thận tàng tinh, tinh khí không được tạo ra và đưa đi nuôi dưỡng cơ thể mà theotiểu tiện ra ngoài thì khí âm không lên được" [37],[39]

Sự mất cân bằng hoặc tổn thương các chức năng tạng phủ sẽ làm tân dịchkhông phân bố và vận hành được, phế không điều tiết quản lý được tân dịch và tinhhoa trong tân dịch, do đó tân dịch mất sự quản lý sẽ bài tiết ra ngoài cơ thể gây bệnhtiêu khát

Các cơ chế bệnh sinh chứng tiêu khát có thể tóm tắt trong sơ đồ sau:

ÂM DỊCH TIÊU HAO

ÂM HƯ NỘI NHIỆT

TÁO NHIỆT THƯƠNG PHẾ

PHẾ VỊ TÁO NHIỆT

TỲ VỊ KHÍ HƯ THẤP NHIỆT

CAN THẬN

ÂM HƯ

TÂN DỊCH MẤT PHÂN BỐ

TRUNG TIÊU NHIỆT MẠNH TIÊU CỐC

TINH VI BÂT SINH, TỨ CHI THẤT DƯỠNG

TÀNG CHỨA THẤT ĐIỀU, CỐ NHIẾP VÔ NĂNG

ĐA ẨM

ĐA THỰC

GÀY MÒN

ĐA NIỆU

Hình 1.7 : Cơ chế bệnh sinh chứng tiêu khát

1.2.1.4 Các thể lâm sàng và điều trị chứng tiêu khát theo YHCT hiện nay

Căn cứ vào cơ chế phát bệnh trên cơ bản do âm hư sinh nội nhiệt, nội nhiệt làngọn là tiêu, âm hư là gốc là bản, do đó đối với bệnh nhân trên phương diện điều trịbằng thuốc dựa vào 2 nguyên tắc chính là "Bổ hư" thực chất là dưỡng âm Bổ hư làchữa tận gốc, điều trị bản là âm hư, thanh hư nhiệt là chữa ngọn

Các tài liệu nội khoa y học cổ truyền Việt nam hiện nay chia chứng tiêu khátthành các thể như sau [37],[40],[41]

* Thể táo nhiệt thương phế

- Triệu chứng: miệng và lưỡi khô phiền khát, uống nhiều, đi tiểu lượng nhiều,khí đoản, tinh thần mệt mỏi, tự hãn, lưỡi đỏ rêu vàng, mạch hồng sác

- Nguyên nhân cơ chế bệnh sinh: Do táo nhiệt làm tổn thương phế Ngũ chíquá cực, tâm hỏa nhiễu viêm, nhiệt làm tổn thương phế; ăn nhiều thức ăn béo ngọt,

vị nhiệt thượng thăng lên phế; hạ nguyên nguồn của thận thủy bị khuy tổn khôngthể chế được hỏa, hỏa sẽ thăng phù lên trên phạm vào phế làm tổn thương phế kim Phế vì táo nhiệt gây tổn thương mà dẫn tới mất khả năng phân bố tân dịch, làmtân dịch trực tiếp đưa xuống bàng quang mà bài tiết ra ngoài, do vậy người gầy, đaniệu Tân dịch không thể đưa lên trên được cho nên miệng khô, khát nước, uống nhiều

Táo hỏa làm tổn thương tân dịch và tiêu hao khí cho nên thấy khí đoản, vô lực, tinhthần mệt mỏi, tự hãn, lưỡi đỏ, rêu lưỡi vàng, mạch hồng sác là hiện tượng táo nhiệt.

- Pháp điều trị: Thanh táo ích âm

- Bài thuốc: “Thanh táo cứu phế thang gia giảm”

Tang diệp 8 - 12g Nhân sâm (Đảng sâm) 8 - 12g Hồ ma nhân 8 - 12gMạch môn 8 - 12g Tỳ bà diệp 8 - 12g Thạch cao 16 - 30g

A giao 8 - 12g Hạnh nhân 8 - 10g Cam thảo 4g

vi từ nước tiểu mà bài xuất ra ngoài cho nên nước tiểu nhiều và vàng đục

Vị là bể của thủy cốc, chủ tàng chứa thủy cốc Vị nhiệt quá mạnh thì thủy cốctiêu nhiều mà vẫn đói

Phế vị táo nhiệt thượng phù nên hơi thở nóng, rêu lưỡi vàng khô Mạch hồngđại là hiện tượng táo nhiệt

- Pháp điều trị: Thanh táo sinh tân

- Bài thuốc: “Bạch hổ gia nhân sâm thang”

Tri mẫu 5-6g, Sinh Thạch cao 15-16g, Phấn mễ (Gạo tẻ) 8-10g, Nhân sâm 1,5-3g, Chích Cam thảo 2g