ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CỦA BÀI THUỐC “TIỂU SÀI HỒ THANG GIA VỊ” TRÊN BỆNH NHÂN TĂNG MEN GAN HUYẾT THANH DO RƯỢU LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Hiệu quả điều trị của bài thuốc “Tiểu sài hồ thang gia vị” trên bệnh nhân tăng men gan huyết thanh do rượu .... ĐẶT VẤN ĐỀ Tăng men gan huyết thanh do rượu là tình trạng các chỉ số chức

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

HỌC VIỆN Y DƯỢC HỌC CỔ TRUYỀN VIỆT NAM

TẠ THỊ KIM HOA

ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CỦA BÀI THUỐC “TIỂU SÀI HỒ THANG GIA VỊ” TRÊN BỆNH NHÂN TĂNG MEN GAN HUYẾT THANH

DO RƯỢU

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2018

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

HỌC VIỆN Y DƯỢC HỌC CỔ TRUYỀN VIỆT NAM

TẠ THỊ KIM HOA

ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CỦA BÀI THUỐC “TIỂU SÀI HỒ THANG GIA VỊ” TRÊN BỆNH NHÂN TĂNG MEN GAN HUYẾT THANH

DO RƯỢU Chuyên ngành: Y học cổ truyền

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến:

Ban Giám đốc, Phòng Đào tạo sau đại học và các thầy cô giáo của Học viện Y Dược học cổ truyền Việt Nam đã trang bị kiến thức, tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt thời gian học tập và nghiên cứu

Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc đến PGS.TS Nguyễn Thế Thịnh – Trưởng phòng Quản lý khoa học – Học viện Y dược học cổ truyền Việt Namđã hết lòng dạy dỗ, tận tình hướng dẫn và truyền đạt cho tôi những kiến thức và kinh nghiệm quý báu trong suốt quá trình thực hiện

nghiên cứu và hoàn thành luận văn

Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc đến Ban Giám đốc, Phòng Kế hoạch tổng hợp, Lãnh đạo và toàn thể nhân viên khoa Nội I - Bệnh viện Y học cổ truyền Bộ Công An đã hướng dẫn và truyền đạt cho tôi nhiều kiến thức chuyên môn

Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình,bạn bè và đồng nghiệp đã giúp đỡ, động viên và ủng hộ tôi trong suốt quá trình học tập

và hoàn thành luận văn này

Hà Nội, ngày 29 tháng 1 năm 2018

Tạ Thị Kim Hoa

LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Tạ Thị Kim Hoa, học viên Cao học khóa 8, Học viện Y dược học

cổ truyền Việt Nam, chuyên ngành Y học cổ truyền, xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS.TS Nguyễn Thế Thịnh

2 Công trình này không trùng lặp với bất kì nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày 29 tháng 1 năm 2018

Tạ Thị Kim Hoa

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

YHCT Y học cổ truyền

YHHĐ Y học hiện đại

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Tăng men gan huyết thanh do rượu theo Y học hiện đại 3

1.1.1 Rượu và ảnh hưởng của rượu đến men gan 3

1.1.2 Chẩn đoán tăng men gan huyết thanh do rượu 14

1.1.3 Điều trị tăng men gan huyết thanh do rượu 16

1.2 Tăng men gan huyết thanh do rượu theo Y học cổ truyền 18

1.2.1 Bệnh danh 18

1.2.2 Bệnh nguyên bệnh cơ 18

1.2.3 Thể bệnh và điều trị 20

1.3 Tổng quan về bài thuốc “Tiểu sài hồ thang gia vị” sử dụng trong nghiên cứu 22

1.3.1 Xuất xứ 22

1.3.2 Thành phần bài thuốc 22

1.3.3 Cách dùng 22

1.3.4 Công năng 22

1.3.5 Chủ trị 22

1.3.6 Phân tích bài thuốc 23

1.4 Các nghiên cứu có liên quan 23

CHƯƠNG 2: CHẤT LIỆU, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25

2.1 Chất liệu nghiên cứu 25

2.1.1 Thành phần bài thuốc 25

2.1.2 Quy trình bào chế 25

2.2 Đối tượng nghiên cứu 26

2.2.1 Xác định độc tính cấp 26

2.2.2 Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng 26

2.2.3 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 26

2.2.4 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân 27

2.3 Phương pháp nghiên cứu 27

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 27

2.3.2 Công thức cỡ mẫu 27

2.3.3 Sơ đồ nghiên cứu 28

2.3.4 Biến số và chỉ số trong nghiên cứu 30

2.3.5 Công cụ và kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu 30

2.3.6 Các bước tiến hành nghiên cứu 31

2.3.7 Phương pháp đánh giá kết quả 32

2.4 Phương pháp xử lý số liệu 32

2.5 Thời gian và địa điểm 32

2.5.1 Xác định độc tính cấp của bài thuốc “Tiểu sài hồ thang gia vị” 32 2.5.2 Đánh giá tác dụng của bài thuốc “Tiểu sài hồ thang gia vị” trên lâm sàng 33

2.6 Đạo đức nghiên cứu 33

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 34

3.1 Xác định độc tính cấp của bài thuốc “Tiểu sài hồ thang gia vị” 34

3.2 Tác dụng của bài thuốc “Tiểu sài hồ thang gia vị” trên bệnh nhân tăng men gan huyết thanh do rượu 35

3.2.1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 35

3.2.2 Tác dụng của bài thuốc “Tiểu sài hồ thang gia vị” trên bệnh nhân tăng men gan huyết thanh do rượu 39

3.2.3 Tác dụng không mong muốn của bài thuốc “Tiểu sài hồ thang gia vị” trên bệnh nhân tăng men gan huyết thanh do rượu 47

Chương 4: BÀN LUẬN 49

4.1 Độc tính cấpLD 50 của bài thuốc “Tiểu sài hồ thang gia vị” 49

4.2 Hiệu quả của bài thuốc “Tiểu sài hồ thang gia vị” trên bệnh nhân tăng men gan huyết thanh do rượu 50

4.3 Hiệu quả điều trị của bài thuốc “Tiểu sài hồ thang gia vị” trên bệnh nhân tăng men gan huyết thanh do rượu 52

4.3.1 Sự thay đổi chỉ số chức năng gan trước và sau điều trị 52

4.3.2 Sự thay đổi điểm chất lượng cuộc sống của bệnh nhân trước và sau sử dụng bài thuốc “Tiểu sài hồ thang gia vị” 59

4.3.3 Sự cải thiện triệu chứng lâm sàng trước và sau sử dụng bài thuốc “Tiểu sài hồ thang gia vị” 60

4.4 Tác dụng không mong muốn của bài thuốc 61

KẾT LUẬN 62

KIẾN NGHỊ 63 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1 Kết quả thử độc tính cấp 34

Bảng 3.2 Đặc điểm tuổi bệnh nhân nghiên cứu 35

Bảng 3.3 Đặc điểm nghề nghiệp bệnh nhân nghiên cứu 36

Bảng 3.4 Số năm sử dụng rượu của bệnh nhân nghiên cứu 37

Bảng 3.5 Đặc điểm lượng rượu bệnh nhân sử dụng trung bình/ngày 38

Bảng 3.6 Sự thay đổi chỉ số chức năng gan trước và sau điều trị 39

Bảng 3.7 Sự thay đổi chỉ số chức năng gan trước và sau điều trị ở bệnh nhân thể Can uất tỳ hư 40

Bảng 3.8 Sự thay đổi chỉ số chức năng gan trước và sau điều trị ở bệnh nhân thể Can âm hư 41

Bảng 3.9 Sự thay đổi chỉ số chức năng gan trước và sau điều trị ở bệnh nhân thể thấp nhiệt 41

Bảng 3.10 Sự thay đổi chỉ số AST trước và sau điều trị 42

Bảng 3.11 Sự thay đổi chỉ số ALT trước và sau điều trị 43

Bảng 3.12 Sự thay đổi chỉ số GGT trước và sau điều trị 44

Bảng 3.13 Sự thay đổi điểm chất lượng cuộc sống của bệnh nhân trước và sau điều trị 45

Bảng 3.14 Sự thay đổi các triệu chứng lâm sàng trước và sau điều trị 46

Bảng 3.15 Sự thay đổi chỉ số dấu hiệu sinh tồn ở bệnh nhân tăng men gan huyết thanh do rượu trước và sau điều trị 47

Bảng 3.16 Sự thay đổi các chỉ số công thức máu trước và sau điều trị 47

Bảng 3.17 Sự thay đổi các chỉ số sinh hóa máu trước và sau điều trị 48

Bảng 3.18 Tác dụng không mong muốn xuất hiện trên lâm sàng trước và sau điều trị 48

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Đặc điểm tuổi bệnh nhân nghiên cứu 36Biểu đồ 3.2 Đặc điểm số năm sử dụng rượu của bệnh nhân nghiên cứu 38Biểu đồ 3.3 Đặc điểm thể bệnh YHCT bệnh nhân nghiên cứu 39

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 2.1 Sơ đồ nghiên cứu thực nghiệm 28

Sơ đồ 2.2 Sơ đồ nghiên cứu lâm sàng 29

ĐẶT VẤN ĐỀ

Tăng men gan huyết thanh do rượu là tình trạng các chỉ số chức năng gan của bệnh nhân tăng quá ngưỡng bình thường mà nguyên nhân chủ yếu do bệnh nhân sử dụng rượu nhiều và kéo dài Mặc dù rượu không gây độc trực tiếp đến gan nhưng những tổn thương gan do rượu gây ra chiếm khoảng 5 đến 35% ở người nghiện rượu mạn tính Bệnh gan do rượu tiến triển qua các giai đoạn: Từ bình thường đến gan nhiễm mỡ rồi đến viêm gan do rượu và cuối cùng dẫn đến xơ gan

Theo thống kê của ngành y tế cho thấy rượu là nguyên nhân gây xơ gan đứng hàng thứ 2 sau viêm gan virus B[51] Ở một số nước trên thế giới, tình trạng lạm dụng rượu vô cùng nghiêm trọng Trong đó, Pháp là nước đứng đầu

về sử dụng rượu, khoảng 20 lít cho một người dân trong 1 năm, với số người nghiện rượu khoảng 5 triệu người Ở Nga, nhu cầu sử dụng rượu ngày càng tăng, trung bình lượng rượu tiêu thụ trên đầu người là khoảng 15 lít/ 1 năm, số người nghiện rượu lên đến 20 triệu người Tại Nhật Bản, số người nghiện rượu vào khoảng 2.4 triệu người, có 20% bệnh nhân mắc xơ gan do rượu Ở

Mỹ, lượng rượu tiêu thụ tính theo đầu người là khoảng 8.5 lít/ 1 năm Theo số liệu thống kê của Mỹ, năm 2003 có hơn 2 triệu người mắc bệnh gan do rượu

và gây tử vong 27.035 người, ở Anh là 7,6 trường hợp tử vong/ 100.000 dân[40]

Tại Việt Nam theo báo cáo của tổ chức Y tế thế giới năm 2011 Việt Nam được xếp vào nhóm 25 quốc gia tiêu thụ rượu bia nhiều nhất, đứng thứ 4 trong khu vực Đông Nam Á Theo thống kê tại khoa Tiêu hóa Bệnh viện Bạch Mai có đến hơn 40% số bệnh nhân bệnh gan là do rượu[10] Viện Sức khỏe Tâm thần Việt Nam và Tổ chức Y tế Thế giới khu vực Tây Thái Bình Dương

đã điều tra ở 15 xã, phường trong cả nước cho thấy: Tỷ lệ lạm dụng rượu cao

ở khu vực thành phố, đô thị, chiếm khoảng 5 – 10% dân số Đa số người lạm

dụng rượu và nghiện rượu có độ tuổi từ 21 – 30 tuổi Điều này khiến cho các bệnh về gan ngày càng có tỷ lệ bùng phát cao

Hiện nay Y học hiện đại có một số thuốc điều trị bệnh tăng men gan máu, có tác dụng bảo vệ gan như: Silymarin (Legalon), biphenyl dimethyl dicarboxylat (BDD, Fortex, Nissel) Nhưng chủ yếu là sản phẩm nhập ngoại,

giá thành cao so với thu nhập của đa số người dân

Y học cổ truyền (YHCT) xếp bệnh lý tăng men gan huyết thanh do rượu thuộc phạm vi chứng Hoàng đản, Hiếp thống Từ lâu YHCT đã có rất nhiều các vị thuốc, bài thuốc có tác dụng nhuận gan, lợi mật được sử dụng để phục hồi chức năng gan mang lại hiệu quả tốt Bài thuốc “Tiểu sài hồ thang”

là một trong số đó Với tác dụng hòa giải thiếu dương, bài thuốc là chỉ định đầu tay trong điều trị các bệnh lý về gan mật nói chung Nguyễn Thế Thịnh

và cộng sự dựa trên cơ sở bài thuốc gốc từ cuốn “Thương hàn luận” gia thêm một số vị thuốc có tác dụng nhuận gan lợi mật nhận thấy thuốc có tác dụng tốt trên các bệnh nhân tăng men gan do rượu Qua thực tế lâm sàng, bài thuốc được sử dụng nhiều năm tại Bệnh viện Tuệ Tĩnh, tuy nhiên tính đến thời điểm hiện tại chưa có nghiên cứu cụ thể và hệ thống để đánh giá

sự thay đổi chỉ số chức năng gan ở bệnh nhân tăng men gan huyết thanh do rượu khi sử dụng bài thuốc này, chính vì vậy,chúng tôi tiến hành đề tài

“Đánh giá tác dụng của bài thuốc Tiểu sài hồ thang gia vị trong điều trị

tăng men gan huyết thanh do rượu” với 2 mục tiêu:

1 Xác định độc tính cấp bài thuốc “Tiểu sài hồ thang gia vị”

2 Đánh giá tác dụng của bài thuốc “Tiểu sài hồ thang gia vị” trong điều trị tăng men gan huyết thanh do rượu

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tăng men gan huyết thanh do rượu theo Y học hiện đại

1.1.1 Rượu và ảnh hưởng của rượu đến men gan

Khái niệm rượu

Rượu là tên chung để chỉ một nhóm các chất hóa học có nhóm chức hydroxyl (OH) trong công thức hóa học Rượu có nhiều loại: Methylic, ethylic, butylic Rượu dùng để uống là rượu ethylic, tên khoa học là ethanol [56]

Chuyển hóa rượu trong cơ thể [45]

Từ 70% đến 85% lượng rượu đưa vào cơ thể sẽ được hấp thu ở tá tràng

và phần trên của ruột non Chỉ có khoảng 20% được hấp thu bởi niêm mạc dạ dày Rượu được hấp thu từ ruột sẽ theo tĩnh mạch cửa đến gan Gan là cơ quan chuyển hóa rượu quan trọng nhất Tại đây, trên 90% lượng rượu hấp thu

sẽ được chuyển hóa, phần còn lại sẽ được thải ra ngoài qua phổi và thận Ở người uống rượu vừa phải thì phần lớn rượu được chuyển hóa tại gan theo hai giai đoạn:

Giai đoạn 1: Chuyển hóa rượu thành Acetalhehyde được thực hiện bởi

ba hệ thống men: (1) Alcoholdehydrogenase (coenzyme NAD) nằm trong bào tương; (2) hệ thống ôxy hóa rượu ở microsome (Microsomal Ethanol Oxidating System – MEOS) và (3) các men Catalase Tuy nhiên ở người uống rượu nhiều thì hệ thống men MEOS có tầm quan trọng hơn ADH

Giai đoạn 2: Acetaldehyde đuợc hình thành, là một chất độc, sẽ nhanh

chóng được ôxy hóa để chuyển thành Acetate Năng lực chuyển hóa của giai đoạn này chỉ có giới hạn và có sự tham gia của ADH, một enzyme phụ thuộc NAD Ở những người lạm dụng rượu, lượng Acetaldehyde được sản sinh với một mức quá lớn sẽ không được chuyển hóa hết và gắn vào màng tế bào gây tổn thương tế bào thông qua các cơ chế gây độc, viêm và miễn dịch với hậu quả là quá trình tạo xơ

Như vậy ở những người uống một lượng rượu lớn thì đầu tiên khi nồng

độ cồn trong máu cao, hệ thống MEOS sẽ hoạt động.Hệ thống Enzyme này được tìm thấy ở màng của mạng lưới nội bào tương nhẵn Enzyme quan trọng nhất của hệ thống này là Cytochrom P450 bởi men này không chỉ có vai trò trung tâm trong chuyển hóa rượu mà còn tham gia vào việc giáng hóa rất nhiều chất của chính cơ thể cũng như chất lạ từ bên ngoài vào, ví dụ rất nhiều loại thuốc khác nhau thường được sử dụng trong lâm sàng

Cytochrom P450 2E1 (CYP 2E1), một dạng type của Cytochrom P450,

có vai trò quan trọng nhất trong chuyển hóa Alcohol thành Acetaldehyde Vào năm 1968, lần đầu tiên Charles Lieber đã chứng minh rằng việc sử dụng thường xuyên thức uống có cồn sẽ gây cảm ứng làm tăng hoạt độ hệ thống men này lên 10 lần Một đặc điểm cực kỳ quan trọng là phản ứng giáng hóa này sẽ giải phóng ra các gốc ôxy tự do hoạt động (reactive oxygen species-ROS).Men Catalase trong Peroxisome chỉ tham gia ôxy hóa một lượng rất nhỏ Ethanol Việc thường xuyên sử dụng một lượng lớn Alcohol sẽ làm tăng hoạt động của hai enzyme khác nữa tham gia vào quá trình chuyển Acetaldehyde thành Acetate.Đó là các men Xanthinoxidase và Aldehydoxidase Thông qua hoạt động của hai men này, thêm một lượng lớn các gốc tự do gây độc được giải phóng, góp phần tạo nên những tổn thương gan do rượu

Các yếu tố nguy cơ

Mặc dù mối liên quan giữa rượu và bệnh gan đã được biết đến từ rất lâu, các yếu tố nguy cơ của bệnh gan do rượu vẫn đang được bàn cãi Rượu gây

độc cho gan phụ thuộc nhiều yếu tố:

- Lượng rượu uống

Lượng rượu uống là yếu tố nguy cơ quan trọng nhất cho sự phát triển của bệnh gan do rượu Ngưỡng cho phát triển bệnh gan rượu ở nam giới là lượng rượu uống vào 60-80g/ngày liên tục trong 10 năm, và 20- 40g/ngày ở phụ nữ Nếu uống

>160g/ngày liên tục 7 ngày thì nguy cơ viêm gan rượu sẽ xảy ra và nếu tiếp tục uống trên 8 năm thì nguy cơ xơ gan là 40[47], [58]

Các loại rượu tiêu thụ khác nhau có thể ảnh hưởng đến nguy cơ phát triển bệnh gan Trong một cuộc khảo sát hơn 30.000 người ở Đan Mạch, uống bia hoặc rượu mạnh có nhiều khả năng dẫn đến bệnh gan hơn uống rượu vang Nồng độ cồn càng nhiều thì độc tính càng cao[47], [58]

- Về giới tính: Nữ dễ bị tổn thương gan do rượu hơn nam giới

Phụ nữ nhạy cảm gấp 2 lần với tác động gây độc cho gan của rượu Với lượng rượu uống ít hơn và thời gian ngắn hơn đã có thể gây viêm gan do rượu

ở nữ giới và viêm gan do rượu có thể tiến triển nhanh hơn nhiều so với nam giới Phụ nữ cũng dễ tiến triển từ viêm gan thành xơ gan hơn, kể cả trường hợp đã bỏ rượu Nguy cơ phát triển xơ gan tăng khi uống 60-80g rượu/ngày trong 10 năm hoặc lâu hơn ở nam giới, và 20g/ngày ở phụ nữ Sau khi được phát hiện bệnh gan do rượu, nếu tiếp tục uống, tỷ lệ sống sau 5 năm là khoảng 30% ở nữ và 70% ở nam giới [47], [58]

Một số nghiên cứu chỉ ra sự khác nhau của mức rượu trong máu ở phụ

nữ so với đàn ông sau khi tiêu thụ một lượng rượu bằng nhau Điều này có thể được giải thích bởi sự khác nhau liên quan đến lượng alcohol dehydrogenase (ADH) của dạ dày, ở nữ lượng ADH trong chất nhày của dạ dày thấp hơn dẫn đến quá trình oxy hóa của rượu giảm; sự ảnh hưởng của hormone lên chuyển hóa của rượu đã gây ra sự khác biệt về tổn thương gan do rượu ở

nữ giới [47], [58]

- Tình trạng dinh dưỡng

Vai trò của dinh dưỡng trong cơ chế bệnh sinh của tổn thương gan do rượu vẫn đang được tranh cãi Sự giảm protein ở người xơ gan do rượu liên quan đến mức độ nặng của bệnh gan [54], [44]

Nhiều nghiên cứu gần đây cho thấy chế độ ăn giàu dinh dưỡng cho bệnh nhân viêm gan rượu có thể kéo dài được cuộc sống; ở bệnh nhân bệnh gan mất bù, chức năng gan không được cải thiện nếu chỉ bỏ rượu mà chế độ ăn ít protein Suy dinh dưỡng có thể tạo điều kiện cho tổn thương gan do rượu tiến triển thông qua một số cơ chế Sự giảm các loại vitamin có tác dụng chống oxy hóa như vitamin A và E có thể dẫn đến sự gia tăng các stress về oxy hóa trong gan ở người uống rượu, có thể cũng làm nặng thêm bệnh gan Việc uống rượu kéo dài cũng làm tăng hấp thu sắt từ ruột và làm tăng dự trữ sắt ở gan [54], [44]

Rượu có thể làm tăng nhu cầu về choline, acid folic và những chất dinh dưỡng khác Việc thiếu dinh dưỡng, đặc biệt là protein, có thể làm tăng độc tính của rượu bằng cách làm giảm acid amin và các enzyme ở gan [54]

- Cơ địa

Ở những người bẩm sinh thiếu các yếu tố bảo vệ gan cũng góp phần làm cho gan bị tổn thương khi uống rượu quá liều, kéo dài [54]

- Chủng tộc

Mặc dù không có kiểu gen đặc biệt nào liên quan đến chủng tộc nhưng

có một nguy cơ cao hơn của tổn thương gan có thể được liên quan với chủng tộc Tỷ lệ xơ gan rượu cao hơn ở nam giới Mỹ và Tây Ban Nha gốc Phi so sánh với đàn ông da trắng và tỷ lệ tử vong cao nhất ở nam giới Tây Ban Nha Tỷ lệ viêm gan do rượu ở đàn ông da màu gấp 1,7 lần so với đàn ông da trắng [47], [58] Những khác biệt này xuất hiện không liên quan đến sự khác biệt trong lượng rượu tiêu thụ

- Yếu tố gen

Yếu tố di truyền dẫn đến cả nghiện rượu và bệnh gan do rượu Một số nghiên cứu chỉ ra rằng, khả năng uống của các cặp sinh đôi cùng trứng xấp xỉ gấp hai lần khả năng uống của các cặp sinh đôi khác trứng; trong số những người uống, sinh đôi cùng trứng có nhiều khả năng có một tần số và số lượng rượu tiêu thụ tương tự nhau Điều này gợi ý về ảnh hưởng của kiểu gen

Khả năng thải trừ rượu có thể liên quan đến sự đa dạng về gen của hệ thống enzym Những cá thể với các isoenzym alcohol dehydrogenase (ADH) khác nhau có khả năng thải trừ rượu khác nhau Dạng ADH2 và ADH3 là những dạng hoạt động mạnh hơn, có thể bảo vệ cơ thể tốt hơn vì sự gia tăng acetaldehyde nhanh hơn dẫn đến làm giảm lượng rượu được hấp thu Tuy nhiên, nếu những người này uống quá nhiều rượu, acetaldehyde được sản xuất nhiều hơn nên sẽ làm tăng nguy cơ mắc bệnh gan do rượu [30], [54]

- Yếu tố môi trường

Trẻ em lớn lên trong gia đình nghiện rượu có tỉ lệ cao phụ thuộc rượu hơn những trẻ em trong gia đình không uống (18% so với 5%)

- Đồng nhiễm với viêm gan virus

Có một mối quan hệ hiệp đồng rõ ràng giữa viêm gan virus mạn tính và rượu Sự kết hợp của virus viêm gan C và rượu dẫn đến gan tổn thương hơn

so với chỉ có rượu, với bệnh ở độ tuổi trẻ hơn, đặc điểm tổn thương mô học nghiêm trọng hơn, và giảm sự sống sót Trong một nghiên cứu về tác động của nghiện rượu nặng ở bệnh nhân nhiễm viêm gan C trước đó, nguy cơ xơ gan đã tăng lên 30 lần Mặc dù ngưỡng độc hại chính xác cho rượu chưa được biết đến, có thể thấp hơn và không giống nhau giữa các bệnh nhân có nguy

cơ, nhưng dữ liệu này khuyên những bệnh nhân viêm gan C kiêng rượu mức trung bình [30]

Cơ chế bệnh sinh tăng men gan huyết thanh do rượu [30] ,[40], [44],[54]

Tổn thương gan do rượu là một quá trình bệnh lý rất phức tạp và do nhiều yếu tố khác nhau tham gia Trong những năm vừa qua nhờ vào các nghiên cứu trên thực nghiệm mà quá trình này ngày càng được mô tả một cách chi tiết Có nhiều cơ chế khác nhau thông qua (1)thay đổi của hệ thống ôxy hóa khử tại gan do quá trình chuyển hóa rượu gây nên; (2)tổn thương gan

do Acetaldehyde hoặc các tự kháng thể; (3)quá trình giải phóng các chất trung gian phản ứng viêm (Cytokine); (4)kích tác Oxy hóa, (5)thiếu ôxy nhu mô gan cũng như (6) quá trình hoạt hóa các tế bào Kuffer tại gan

Ở người thường xuyên sử dụng nhiều rượu, quá trình chuyển hóa rượu

sẽ gây nên những biến đổi sâu sắc của rất nhiều phản ứng hóa sinh trong cơ thể Quá trình giáng hóa rượu thành Acetaldehyde thông qua xúc tác của ADH tạo nên những biến đổi trầm trọng trong hệ thống ôxy hóa khử của tế bào gan Cơ chế là do sự gia tăng của NADH và thiếu hụt NAD+

Hậu quả quan trọng nhất là ức chế quá trình chuyển hóa acid béo qua con đường β-Oxidation Đồng thời với nó là quá trình tân tổng hợp các acid béo do các enzyme synthetase acid béo Các enzyme này được hoạt hóa thông qua sự hiện diện của rượu Các acid béo mới này sẽ tạo liên kết ester với Glycerine để tạo thành Triglyceride và tích lũy lại trong tế bào gan Hậu quả của quá trình này là chứng gan nhiễm mỡ Ức chế quá trình ôxy hóa Pyruvate

sẽ làm giảm quá trình tân tạo đường, cơ sở sinh lý bệnh của tình trạng hạ đường máu Ngoài ra, cả chu trình Citrate cũng bị ảnh hưởng do thay đổi hệ thống ôxy hóa khử này

Acetaldehyde là sản phẩm chuyển hóa của Ethanol có tính độc đối với

tế bào vì nó có khả năng gắn chặt với các protein cũng như với ADN Chính

vì khả năng này mà nó làm tổn thương chức năng của tế bào gan Thông qua quá trình gắn với các cấu trúc của hệ thống nâng đỡ tế bào (Cytoskeleton),

Acetyldehyde sẽ hạn chế sự bài xuất của các protein tiết Tương tự, màng của

ty thể cũng bị biến đổi dẫn đến hậu quả là chết tế bào gan Ngoài ra các thành phần của tế bào gan cũng biến đổi nhiều đến mức chúng được hệ thống miễn dịch nhận dạng như là những kháng nguyên lạ và do đó tạo nên phản ứng tự miễn dịch Phản ứng này gây tổn thương cho tế bào gan thông qua kháng thể Chính vì vậy, ở những người nghiện rượu, thường có thể thấy tự kháng thể

Sự giải phóng các chất trung gian của phản ứng viêm như TNFα, Interleukin-1, Interleukin-6 và Interleukin-8 cũng góp phần vào tổn thương gan Sử dụng nhiều rượu làm giảm chức năng rào cản của ruột do làm tổn thương niêm mạc ruột và tạo điều kiện cho sự phát triển quá mức của vi

khuẩn (bacterial overgrowth) trong lòng ruột Do đó thành phần nội độc tố

của vi khuẩn gram âm trong lòng ruột có thể theo hệ tĩnh mạch cửa đến gan Nội độc tố này sẽ hoạt hóa các tế bào Kuffer, là tế bào đại thực bào cư trú tại gan.Các tế bào này lại giải phóng ra một loạt các cytokine gây viêm như TNFα, IL-1, IL-6và IL-8 Các Cytokine này gây nên một phản ứng viêm tại gan và phát tín hiệu hóa ứng động huy động thêm nhiều các tế bào đa nhân trung tính cũng như tế bào lympho T từ dòng máu đi vào gan.Các Cytokine giải phóng từ tế bào Kuffer gây cảm ứng tế bào gan Tế bào gan sẽ sản xuất các Cytokine viêm nữa Các tế bào viêm này sẽ giải phóng các gốc ôxy tự do hoạt động mạnh có khả năng tấn công và gây tổn thương tất cả các thành phần của tế bào gan như màng tế bào, ADN, hệ thống enzyme và các protein cấu trúc Đặc biệt, màng tế bào sẽ tổn thương do quá trình peroxide hóa lipid Các gốc oxy tự do không chỉ được phát sinh từ quá trình giáng hóa Ethanol thông qua Cytochrom P450 và giáng hóa Acetaldehyde thông qua Xanthinoxidase và Aldehydoxidase Các tế bào hạt trung tính xâm nhập vào gan cũng như tế bào cũng giải phóng các gốc này Các kích tác ôxy hóa này lại càng trở nên mạnh mẽ hơn trong bối cảnh các cơ chế phòng vệ sinh lý đã

bị phá vỡ Alcohol gây nên giảm thiểu Glutathion, một chất thu nhận gốc tự

do quan trọng nhất trong cơ thể Quá trình giáng hóa rượu thường đi kèm với thiếu ôxy gan và gây nên các tổn thương thiếu ôxy tế bào Các tế bào Kuffer ở gan, chiếm 5 đến 15% tổng số tế bào gan, đóng một vai trò trung tâm trong quá trình tạo mô liên kết mới trong tiến triển của xơ gan Acetaldehyde, chất chuyển hóa chính của rượu, cùng với các Cytokine và các gốc tự do kích thích quá trình hoạt hóa các tế bào ở trạng thái không hoạt động làm chúng có những thay đổi sâu sắc về chức năng Những tế bào này sẽ biệt hóa thành các nguyên bào sợi cơ (Myofibroblaste), có khả năng sản xuất một lượng lớn Collagen, Proteoglycane và các Glycoproteine như Fibronectin và Laminin Các protein này lắng đọng bên ngoài tế bào Hậu quả của quá trình này là tăng quá trình tạo xơ trong tổ chức gan, dần dần sẽ đưa đến xơ gan thực sự

Các giai đoạn tổn thương gan [38]

Tổn thương gan do rượu được chia thành ba giai đoạn kế tiếp nhau là gan nhiễm mỡ (steatosis hepatis), viêm gan do rượu (alcoholic steatohepatitis

- ASH) và xơ gan do rượu (acoholic cirrhosis) Điều cần chú ý là các giai đoạn tổn thương này thường chồng chéo lên nhau: Trong viêm gan do rượu thường thấy có biểu hiện của gan nhiễm mỡ và trong xơ gan có thể thấy biểu hiện của viêm gan do rượu

Gan nhiễm mỡ: Có đến khoảng 40% người thường xuyên uống rượu

với mức trên bình thường như đã nói ở trên có biểu hiện gan nhiễm mỡ và biểu hiện đầu tiên của gan nhiễm mỡ do rượu có thể xuất hiện từ ba đến 4 tuần khi thường xuyên dùng rượu hằng ngày với lượng lớn Gan nhiễm mỡđược định nghĩa là trên 50% tổng số tế bào gan bị nhiễm mỡ Như vậy nếu đúng theo tiêu chuẩn thì chẩn đoán gan nhiễm mỡ phải dựa vào sinh thiết tế bào gan Tuy nhiên điều này lại không có tính thực tiễn trên lâm sàng.Phương pháp chẩn đoán đơn giản nhất là siêu âm gan mật, độ nhạy của phương pháp

này đạt trên 90% Hình ảnh điển hình là nhu mô gan “sáng” và dày hơn, gan thường to hơn và bờ gan tròn, nhẵn Thăm khám lâm sàng cũng có thể phát hiện được gan lớn, tuy nhiên chỉ một dấu hiệu gan lớn có thể là do nhiều nguyên nhân khác nhau gây nên Bên cạnh lạm dụng rượu thì chứng béo phì, đái tháo đường hoặc dùng các thuốc ví dụ như corticoide và tetracyckline cũng có thể gây nên chứng gan nhiễm mỡ

Bệnh nhân mắc chứng gan nhiễm mỡ thường không đau, đôi khi cũng

có cảm giác nặng tức bụng trên Xét nghiệm có thể tăng nhẹ gamma-GT hoặc các Transaminase AST và ALT trong một số ít trường hợp Tuy nhiên đa số trường hợp không thấy biểu hiện gì bất thường

Phương pháp chẩn đoán nhiễm mỡ gan do rượu quan trọng nhất là giảm lượng rượu tiêu thụ hoặc ngừng hẳn uống rượu và theo dõi diễn biến của các dấu hiệu và triệu chứng của nhiễm mỡ gan Hiện nay chúng ta biết chắc rằng gan nhiễm mỡ rất dễ bị tổn thương bởi rất nhiều kích tác khác nhau ví dụ như các độc tố, các thuốc thường sử dụng so với một gan bình thường Ngừng uống rượu có thể phục hồi cấu trúc và chức năng gan [30],[44]

Viêm gan do rượu: Là những tổn thương mô bệnh học của tổ chức gan

có liên quan đến việc lạm dụng rượu Bệnh cảnh này được F.B Mallory mô tả chính xác và chi tiết từ năm 1911 và cho đến nay vẫn không có gì thay đổi Một hội nghị chuyên gia năm 1981 đã đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán gồm: (1)quá trình thái hóa phì đại của tế bào gan, (2)hiện diện thể Mallory, (3)thâm nhiễm viêm, chủ yếu là do các tế bào hạt trung tính, (4)tạo tổ chức xơ và (5)gan nhiễm mỡ (không bắt buộc)

Thái hóa phì đại của tế bào gan được định nghĩa là sự tăng kích thước

tế bào gan do tích tụ các protein trong tế bào gan Do tổn thương của hệ thống nâng đỡ tế bào do Acetaldehyde, quá trình bài xuất protein khỏi tế bào gan bị cản trở Bên trong những tế bào gan này thường thấy các thể Mallory do sự ngưng tập các protein nội bào

Các nghiên cứu mới cho thấy Alcohol gây nên những tổn thương của các sợi trung gian của hệ thống cytoskeleton Các sợi trung gian này là một trong ba cấu phần cơ bản của cytoskeleton, có chức năng duy trì sự toàn vẹn cấu trúc, hình dáng tế bào cũng như tính di động của tế bào và các bào quan

Về mặt mô học, các biến đổi do các kháng thể kháng Cytokeratin hoặc Ubiquitin là những biểu hiện rõ ràng nhất Thể Mallory không đặc hiệu cho tổn thương của gan do rượu vì nó còn có thể tìm thấy ở viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (Non-Alcoholic SteatoHepatitis-NASH), trong bệnh lý tích lũy đồng Morbus Wilson, trong xơ gan ứ mật tiên phát (Primary Biliary Cirrhosis-PBC), tăng sản dạng nút cục bộ (Focal Nodular Hyperplasia-FNH) hoặc trong carcinoma gan

Các tế bào viêm, nhất là tế bào đa nhân trung tính, hiện diện thường xuyên quanh tế bào gan thoái hóa phì đại và tạo thể Mallory Một dấu hiệu bắt buộc của viêm gan do rượu là sự hiện diện của quá trình xơ hóa tức là tăng ngưng tập collagen ngoại bào Ngưng tập collagen này xuất hiện ở trung tâm tiểu thùy gan xung quanh tĩnh mạch gan và có thể từ đây lan rộng ra khắp toàn bộ gan

Hình ảnh lâm sàng ở những bệnh nhân viêm gan do rượu rất thay đổi từ không có triệu chứng nào đến tổn thương gan nặng nề gây nguy hiểm đến tính mạng với tỉ lệ tử vong cao Rất khó để có thể đưa ra con số chính xác về viêm gan do rượu do bệnh cảnh này đôi khi không gây triệu chứng gì trên lâm sàng

Tỷ lệ tử vong trung bình trong 30 ngày nhập viện là 15% ở các bệnh nhân này.Trong những trường hợp nặng thể tử vong đến 50% trường hợp nhập viện Bên cạnh lượng rượu sử dụng thì giới tính (nam giới nguy cơ cao hơn ở

nữ giới), bệnh lý có sẵn như đái tháo đường hay béo phì cũng như các yếu tố

di truyền cũng gióp phần vào mức độ nặng của viêm gan do rượu

Về mặt xét nghiệm có thể phát hiện được tình trạng viêm nhiễm của gan (tăng Transaminase) Gợi ý nguyên nhân tổn thương do rượu là tăng AST cao hơn so với ALT (Chỉ số De Ritis: AST/ALT>2) Men GGT và Bilirubin huyết thanh thường tăng và có thể tăng trên ngưỡng bệnh lý Trong thể nặng, nguy cơ có thể chuyển thành suy gan, thì bạch cầu thường tăng và các chỉ số

về chức năng tổng hợp của gan (thời gian Quick, các yếu tố đông máu) sẽ giảm nhiều đến nỗi có thể gây nên xuất huyết

Tăng bilirubin huyết thanh, suy giảm chức năng thận và giảm chức năng đông máu là những chỉ điểm của nguy cơ tử vong cao trong bệnh viện Tuy nhiên, nếu Bilirubin thấp hơn 5 mg/dl thì tỷ lệ tử vong trong vòng 4 tuần tại bệnh viện bằng không và tỉ lệ tử vong trung bình trong 30 tháng là 22% Một số lượng đáng kể bệnh nhân viêm gan do rượu với bệnh cảnh lâm sàng nặng nề thường đã có biểu hiện của xơ gan Như vậy có khoảng 2/3 bệnh nhân viêm gan do rượu nặng sẽ tiến triển thành xơ gan Tuy nhiên cũng có đến 1/4 tổng số bệnh nhân viêm gan do rượu ở mức độ nhẹ có thể tiến triển thành xơ gan trong những năm sau đó Phương pháp điều trị quan trọng nhất đối với viêm gan do rượu là ngừng hoàn toàn rượu.Đối với nam giới đây là biện pháp rất hiệu quả Tuy nhiên khác với nam giới, việc bỏ hẳn rượu ở phụ

nữ chỉ có tác dụng rất ít trong việc ngăn chặn quá trình trình tiến triển từ viêm gan do rượu sang xơ gan

Những bệnh nhân nghiện rượu thường có biểu hiện thiếu dinh dưỡng đi kèm Đây cũng là một yếu tố bất lợi làm giảm khả năng sống sót ở bệnh nhân viêm gan do rượu với mức độ nặng Tình trạng thiếu vitamine cần được điều trị bằng cung cấp Thiamin (Vitamine B1), Vitamine B6, Acid folic và thậm chí là Vitamine K Đặc biệt những bệnh nhân đã có tiến triển sang xơ gan thường có biểu hiện thiếu protein Do đó một chế độ giàu protein là cần thiết cho các bệnh nhân này Bệnh nhân xơ gan có nhu cầu protein rất cao, vào khoảng 1 đến 1,5 g/kg thể trọng[30],[31], [44]

Xơ gan: Uống rượu kéo dài trong nhiều năm có thể đưa đến những tổn

thương vĩnh viễn của cấu trúc gan Chết tế bào gan thường đi kèm với sự hình thành một lượng lớn mô liên kết không thể kiểm soát được Chỉ cần mỗi ngày uống 30gr Ethanol thì nguy cơ xơ gan đã tăng cao Những giai đoạn sớm của quá trình tạo xơ trong gan có thể hồi phục đuợc nhưng khi bệnh đã bước sang giai đoạn xơ gan thực thụ thì các tổn thương không thể nào hồi phục được nữa Các giai đoạn cuối của xơ gan, chức năng gan bị ảnh hưởng nghiêm trọng Tăng áp tĩnh mạch của, tức là tình trạng tăng áp lực trong hệ thống tĩnh mạch của cửa của gan, tạo điều kiện cho sự hình thành báng trong ổ bụng cũng như sự hình thành trướng tĩnh mạch thực quản, một cấu trúc nếu bị vỡ sẽ gây xuất huyết ồ ạt đe dọa tính mạng bệnh nhân Ngoài ra, suy giảm chức năng gan nặng nề trong giai đoạn cuối cũng có thể đưa đến bệnh lý não gan, thường được đặc trưng bằng hôn mê

Carcinoma gan là biến chứng muộn của xơ gan do rượu Nếu lượng rượu tiêu thụ hằng ngày trên 80 gr trong 10 năm thì nguy cơ ung thư gan tăng lên 10 lần

1.1.2 Chẩn đoán tăng men gan huyết thanh do rượu

(thường sốt nhẹ); 5) Khám: gan to đau hoặc đau khi chạm vào, 1/3 trường hợp

có thể gặp lách to.; 6) Nặng hơn có thể có cổ trướng, phù, chảy máu, do rối loạn đông máu, hạ đường huyết, bệnh não gan [51]

Cận lâm sàng

Xét nghiệm sinh hóa máu

Enzym GGT tăng thường tỷ lệ thuận với mức độ tiêu thụ rượu Ở người nghiện rượu nặng và kéo dài, GGT tăng ở khoảng 70-80% bệnh nhân Vì thế GGT được sử dụng rộng rãi để sàng lọc người lạm dụng rượu

AST có cả trong tế bào cơ tim, cơ vân, gan, não, thận trong khi ALT chỉ có trong tế bào gan nên ALT tăng là dấu hiệu chỉ điểm đặc hiệu hơn của tổn thương gan

Tỷ lệ AST/ALT thường lớn hơn 2 Trong các bệnh lý gan do rượu gây tổn thương hệ thống ty lạp thể gây AST tăng cao hơn ALT Khi tỷ lệ này thấp hơn 2 cần xem xét có nguyên nhân khác ngoài rượu [30], [44],[54]

Bilirubin huyết thanh thường tăng nhẹ, tăng cao khi có ứ mật

Photphatase kiềm có thể tăng đáng kể (gấp 4 lần) đặc biệt trong trường hợp có ứ mật

Protein toàn phần, albumin huyết thanh: giảm tổng hợp Ngoài ra tình trạng suy kiệt chung cũng ảnh hưởng đến tổng hợp và phân bố albumin do đó albumin huyết thanh không đặc trưng cho bệnh lý gan do rượu nhưng cho phép đánh giá mức độ bệnh [30], [54]

Thời gian prothrombin huyết thanh thường kéo dài

Một số thay đổi huyết thanh không đặc hiệu: tăng axit uric, lactate và tryglycerid, giảm nhẹ magie, rối loạn dung nạp glucose, nồng độ T3 huyết thanh thấp do giảm chuyển đổi Hydroxine thành T3 ở gan[54]

Xét nghiệm huyết học

Thiếu máu có thể do chảy máu dạ dày và ruột cấp, mạn; thiếu hụt dinh dưỡng (chủ yếu là axit folic và vitamin B12); cường lách; ức chế trực tiếp của ethanol lên tủy xương [44],[54]

Tăng bạch cầu (thường xuyên gặp) sau khi đã loại trừ được các nguyên nhân viêm nhiễm khác Một số bệnh nhân có thể giảm bạch cầu do cường lách hoặc do tác dụng ức chế tủy xương của ethanol

Giảm tiểu cầu có thể là kết quả của những ảnh hưởng độc hại trực tiếp của rượu lên tủy xương hoặc do cường lách [6],[11],[14],[35]

Viêm gan cấp: Bờ gan còn đều, độ hồi âm của gan bình thường hoặc giảm, nhu mô gan còn đồng nhất, khoảng cửa có biểu hiện dày ra và tăng độ hồi âm

Viêm gan mạn: kích thước gan lớn, bờ gan không còn đều, mặt dưới gan có biểu hiện lồi, nhu mô gan thô, khoảng cửa dày và tăng âm

Sinh thiết mô bệnh học thường không cần thiết cho việc chẩn đoán

viêm gan do rượu, tuy nhiên có thể sử dụng để chẩn đoán loại trừ viêm gan cùng tồn tại và xác định mức độ nghiêm trọng của bệnh [54],[48],[46]

Các xét nghiệm khác nếu bất thường cần sàng lọc kiểm tra với các

bệnh gan khác nên được thực hiện, đặc biệt là viêm gan virus, bệnh nhiễm sắc

Liệu pháp dinh dưỡng [55]

Dinh dưỡng qua đường ruột 20-30kcal/kg/ngày

Bổ sung vitamin và khoáng chất như vitamin A, D, B1, axit folic, pyridoxine và kẽm

Bổ sung vitamin K thường được chỉ định ở bệnh nhân có thời gian prothrombin kéo dài, mặc dù nó thường không hiệu quả vì rối loạn đông máu

là một sự phản ảnh của suy gan cơ bản hơn là thiếu hụt vitamin K

Thuốc

Điều chỉnh rối loạn điện giải nếu có

Corticoid là điều trị được đề cập nhiều nhất trong viêm gan do rượu Theo khuyến cáo của Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Mỹ (AASLD) với bệnh nhân nặng không có chống chỉ định cần được xem xét liệu trình 4 tuần presnisolone (40mg/ngày, thường dừng lại hoặc tiếp theo là giảm dần trong 2-

4 tuần tùy diễn biến lâm sàng) [47]

Pentoxifylline theo khuyến cáo của AASLD bệnh nhân nặng có thể được cân nhắc cho dùng 4000mg x 3 lần/ngày trong 4 tuần (đặc biệt với bệnh nhân có chống chỉ định steroid) [47]

Điều trị khác [47]

Nhiều điều trị khác được nghiên cứu trong viêm gan do rượu tuy nhiên hiệu quả điều trị chưa rõ ràng và thuyết phục Bao gồm:

Chất chống oxy hóa: Vitamin E

Silymarin: thành phần hoạt chất từ cây cỏ sữa được cho là có ích do đặc tính chống oxy hóa của nó

Chất hoạt hóa tái tạo gan: Insulin và glucagon

Steroid đồng hóa: Oxandrolone và Testosterone

Ghép gan

Được xem xét ở bệnh nhân nặng và phải kiêng rượu 6 tháng trước khi cấy ghép [55]

1.2 Tăng men gan huyết thanh do rượu theo Y học cổ truyền

1.2.1 Bệnh danh

Trong Y học cổ truyền (YHCT) không có bệnh danh Tăng men gan huyết thanh do rượu Tuy nhiên các y văn cổ của YHCT đã sớm đề cập đến một số chứng bệnh thường gặp trong lĩnh vực gan mật.Các bệnh gan mật được mô tả trong phạm vi chứng hoàng đản, hiếp thống của YHCT [5], [22]

1.2.2 Bệnh nguyên bệnh cơ [21], [26], [28]

Theo Y học cổ truyền, vùng mạn sườn là chỗ trú của can đởm, do vậy hiếp thống có mối liên quan chặt chẽ với rối loạn chức năng của tạng phủ Can Đởm Can với chức năng là điều đạt, đởm với chức năng là sơ tiết Do vậy khi can khí thăng giáng thất thường, đởm dịch sơ tiết bị rối loạn, làm cho mạch lạc không thông, huyết ứ đình ngưng, hoặc kinh mạch mất sự nuôi dưỡng… đều có thể là những nguyên nhân dẫn đến hiếp thống

Chứng hiếp thống có thể khái quát thành hai loại Hư và Thực Thực chứng có thể phân thành: khí ngưng, huyết ứ, can đởm thấp nhiệt Hư chứng phần lớn là thể âm hư sinh nội nhiệt

Khí trệ: Đa phần có mối quan hệ mật thiết với tình chí bị tổn thương, làm

cho can khí uất kết Hoặc do ăn nhiều đồ ăn có dầu mỡ, uống quá nhiều rượu cũng làm ảnh hưởng tới lưu chuyển khí trong cơ thể mà dẫn tới khí ngưng

Huyết ứ: Khí là soái của huyết, khí ngưng lâu ngày sẽ làm huyết không

được lưu thông, mạch lạc mất điều hòa mà dẫn đến huyết ứ Thường bệnh trong thời kỳ đầu là khí ngưng, bệnh kéo dài là huyết ứ

Can đởm thấp nhiệt: Can mạch phân bố ở vùng hạ sườn, đởm mạch

tuần hoàn ở vùng mạng sườn Nếu như thấp nhiệt tà ôn kết ở trung tiêu, thiêu đốt can đởm làm cho can đởm mất đi sự sơ tiết và điều đạt thường dẫn đến hiếp thống

Âm hư nội nhiệt: Can mạch phân bố ở vùng mạng sườn, bệnh can lâu

ngày không khỏi, can âm dần bị tổn thương, làm cho lạc mạch mất đi sự nuôi dưỡng dẫn tới hiếp thống

Nguyên nhân chính của hoàng đản là thấp Do thấp trệ ở trung tiêu, công năng tỳ vị suy yếu, ảnh hưởng đến sơ tiết của can đởm mà dẫn đến đởm dịch không đi theo đường bình thường mà thấm nhập vào huyết dịch, tràn ra

bì phu mà phát sinh hoàng đản

Tỳ vị thấp nhiệt: Ngoại cảm thấp nhiệt hoặc ăn uông không điều hoà,

uống rượu quá độ lâu dần gây thành thấp nhiệt, tích kết ở tỳ vị, chưng đốt can đỏm làm can mất sơ tiết, dịch đởm tràn ra ngoài mà phật hoàng, sắc vàng tươi Thấp nhiệt ứ trệ ở trung tiêu, tỳ vị vận hoà bất lợi, thăng giáng thất thường gây nên vị quản đầy trướng, ăn kém, buồn nôn, tứ chi năng nề- nhiệt

tà thịnh bên trong hoặc nhiệt kết ở vị phủ làm cho tổn thương tân dịch: miệng khát, tiện bí; thấp nhiệt lưu ở bàng quang, khí hoá bất lợi làm tiểu tiện ít, đỏ

Can đởm thấp nhiệt: Thấp nhiệt ngoại tà xâm nhập hoặc uống rượu

quá độ, thấp nhiệt nội sinh chưng đốt can đởm, làm can mất tính nhu hoà, đởm dịch tràn ra gây hoàng đản sắc vàng tươi; thấp nhiệt trở trệ can đởm khí huyết vận hành không thông gây hạ sườn trướng đau; thấp nhiệt trở trệ ở trung tiêu, tỳ vị vận hoá thất thường, thăng giáng bất lợi, sinh ra ăn kém, buồn nôn, miệng đắng, bụng trướng; thấp nhiệt trở trệ ở hạ tiêu, bàng quang khí hoá bất lợi dẫn đến tiểu vàng và đỏ

Đởm nhiệt ứ kết: Ăn uống không điều độ hoặc uống rượu vô độ, tạng

phủ mất điều hoà, đởm phủ ứ nhiệt hoặc đởm phủ ứ nhiệt không tán, lâu ngày chưng đốt kết thành sỏi dẫn đến dịch mật sơ tiết bị trở trệ, tràn ra mà phát hoàng Đởm nhiệt ứ kết, tổn thương đến can, khí huyết ứ trệ dẫn đến mạng sườn phải trướng đau, nhiệt đau cự án, đau có xu thế mạnh lên, thậm chí đau lan lên bả vai Đởm nhiệt ứ trệ dẫn đến can đởm khí nghịch, xuất hiện miệng

đắng, nôn ra dịch mật, tỳ vị do ứ nhiệt trở trệ, vận hoá thăng giáng bất thường gây nên bụng đầy trướng, đại tiện bí kết Ứ nhiệt bên trong thiêu đốt dương minh hoặc xâm nhập vào thiếu đương gây nên sốt cao phiền táo hoặc hàn nhiệt vãng lai Ứ nhiệt lưu trú ỏ hạ tiêu làm tiểu tiện ít đỏ, nóng rát [8]

1.2.3 Thể bệnh và điều trị

Thể thấp nhiệt

Triệu chứng: Miệng đắng khô nhớt, chán ăn, bụng đầy trướng, đau nhiều

vùng gan, da vàng xạm, tiểu tiện vàng, lưỡi đỏ, rêu lưỡi vàng, mạch huyền

Pháp điều trị: Thanh nhiệt trừ thấp

Phương thuốc: Nhân trần ngũ linh tán

Nhân trần 20g Quế chi 06g

Phục linh 12g Bạch truật 12g

Trư linh 08g Trạch tả 12g

Nếu bệnh nhân chán ăn, người mệt mỏi, đại tiện phân máu thì gia thêm đẳng sâm 12g Nếu lợm giọng, buồn nôn thì gia thêm trần bì, bán hạ chế 10g.Nếu viêm gan mạn do virus nên gia thêm diệp hạ châu 50g để ức chế virus viêm gan B Nếu viêm gan mạn do bệnh tự miễn thì tăng liều bạch truật, đương quy, đảng sâm, cam thảo bắc lên 20- 30g Nếu viêm gan mạn tính do dùng thuốc hay rượu thì tăng liều cam thảo bắc, bạch truật lên 20-30g

Thể Can uất tỳ hư

Triệu chứng: Đau tức nặng vùng hông sườn phải, miệng đắng, ăn kém,

người mệt mỏi, đại tiện phân nhão, chất lưỡi nhợt, rêu lưỡi trắng mỏng, mạch huyền

Pháp điều trị: Sơ can kiện tỳ

Phương thuốc: Sài hồ sơ can thang gia giảm

Sài hồ 12g Xuyên khung 08g

Bạch thược 08g Hậu phác 06g

Đại táo 10g Chỉ thực 06g

Cam thảo bắc 06g Đương quy 10g

Nếu cảm giác đau tức nặng vùng gan làm bệnh nhân khó chịu nên tăng thêm liều bạch thược, cam thảo 12g, xuyên khung 10g, chỉ thực 10g, hậu phác 10g.Nếu bệnh nhân bị viêm gan mạn tính do các bệnh tự miễn tăng liều bạch thược, cam thảo bắc lên 20- 30g Nếu viêm gan mạn do virus nên gia thêm diệp hạ châu 50g để ức chế men ADN polymerase của virus viêm gan B; tăng đương quy, đại táo lên 20g

Thể Can âm hư

Triệu chứng: Thường gặp trong viêm gan tồn tại hoặc giai đoạn thuyên

giảm sau viêm gan mạn tính tiến triển Triệu chứng gồm có: Hồi hộp, ngủ ít, lòng bàn tay bàn chân nóng, sốt âm ỉ 37,5oC đến 38oC, khát nước, họng khô, hay gắt gỏng, lưỡi đỏ, táo bón, nước tiểu vàng, mạch huyền tế sác

Pháp điều trị: Tư dưỡng can âm

Phương thuốc: Nhất quán tiễn gia giảm

Sa sâm 12g Sinh địa 12g

1.3 Tổng quan về bài thuốc “Tiểu sài hồ thang gia vị” sử dụng trong nghiên cứu

1.3.1 Xuất xứ

Bài thuốc nghiên cứu được lấy gốc từ bài cổ phương “Tiểu sài hồ thang” từ cuốn “Thương hàn luận” của Trương Trọng Cảnh gia thêm các vị: Diệp hạ châu, Nhân trần, Chi tử, Củ móp [12], [27]

1.3.2 Thành phần bài thuốc

Sài hồ 12g Bán hạ chế 08g

Đẳng sâm 12g Hoàng cầm 10g Sinh khương 08g Cam thảo 08g

Thương hàn của phụ nữ, nhiệt nhập vào huyết thất, có lúc hàn nhiệt phát tác, sốt rét, hoàng đản, thấy ở người có chứng thiếu dương

Tà ở biểu hoặc đã nhập lý không nên dùng bài này, nếu dùng thì tuỳ mà gia giảm

1.3.6 Phân tích bài thuốc

Phương thuốc này chủ phương để hoà giải thiếu dương Trong phương thuốc có vị Sài hồ là thuốc nhẹ, thăng tán có tác dụng sơ tà thấu biểu thiếu dương là quân Hoàng cầm thanh tiết nhiệt ở thiếu dương bán lý; phối hợp với sinh khương để hòa vị giáng nghịch; Nhân sâm, Cam thảo, Đại táo để phù chính khí đuổi tà Đồng thời thêm Sinh khương, Đại táo để điều hòa doanh vệ, thông hành tân dịch Dùng phương thuốc này lấy hàn nhiệt vãng lai đều là nguyên nhân vệ quan doanh Tóm lại lập ra phép tắc phương thuốc này để hòa giải thiếu dương làm chủ

Bài thuốc gia thêm các vị: Củ móp, Nhân trần, Diệp hạ châu, Chi tử góp phần tăng tác dụng nhuận gan lợi mật

1.4 Các nghiên cứu có liên quan

Nghiên cứu của Trần Thuý, Trương Việt Bình, Hồ Hải Nam (1997) dùng bài thuốc "Nhân trần cao thang" gồm: Nhân trần, đại hoàng, chi tử, thảo quyết minh, uất kim, chế dạng cao lỏng cho các bệnh nhân viêm gan mạn thấy thuốc có tác dụng cải thiện triệu chứng lâm sàng tốt, giảm transaminase trong huyết thanh [24]

Phạm Đức Dương (2001) đánh giá tác dụng của VG99 trong thành phần có diệp hạ châu đắng, ngũ vị tử trên bệnh nhân viêm gan mạn tính thấy qua 2 tháng điều trị, các triệu chứng lâm sàng đều giảm và hết, enzym gan trở

về bình thường 60% [19]

Nghiên cứu của Nguyễn Xuân Khu (2011) về tác dụng của chè tan Anganic (chiết suất cây nhó đông) làm hạ AST, ALT và GGT về mức bình thường với tỷ lệ lần lượt là 69,1%, 74,5% và 75,6%) [18]

Nghiên cứu của Trịnh Quỳnh Giang và cộng sự (2011) trên 35 bệnh nhân nghiên rượu điều trị tại Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên cho kết quả 97,1% tăng GGT, 82,9% tăng AST, 80,0% tăng ALT [25]

Nghiên cứu của Phạm Thị Minh Hiền (2013) về tác dụng của bài thuốc Sài hồ sơ can thang cho kết quả hạ AST, ALT và GGT từ 199,27 UI/l, 77,78UI/l, 733,38UI/l về 51,97 UI/l, 36,13 UI/l và 287,33UI/l với p < 0,05

Nghiên cứu của Nguyễn Thị Minh Hồng (2014) về tác dụng của viên XG1 (Nhân trần ngũ linh tán gia giảm) cho kết quả hạ AST, ALT và GGT của bệnh nhân xơ gan về mức bình thường lần lượt là 63%, 62% và 36,7% [16]

Nghiên cứu của Nguyễn Nhược Kim và cộng sự (2015) sử dụng bài thuốc “Sài hồ sơ can thang” điều trị viêm gan rượu với liệu trình 2 tháng liên tục cho kết quả: các triệu chứng suy gan, hội chứng cái rượu đều hết hoặc giảm nhiều, làm hạ men gan và billirubin, chỉ số Maddrey giảm trung bình sau điều trị là 4,03 ± 2,88 điểm, giảm nhiều nhất là 13 điểm Thuốc không gây tác dụng không mong muốn nghiêm trọng làm gián đoạn điều trị

CHƯƠNG 2 CHẤT LIỆU, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Chất liệu nghiên cứu

2.1.2 Quy trình bào chế

Tất cả các vị thuốc nghiên cứu đều được bào chế theo tiêu chuẩn cơ sở

và hướng dẫn của Dược điển Việt Nam IV

Thuốc được sắc và đóng túi bằng máy sắc của Hàn Quốc (nhập khẩu bởi công ty cổ phần thương mại sản xuất thiết bị kĩ thuật y tế - Medtech) thành dạng cao lỏng 1:1, theo quy trình thường quy tại khoa Dược – Bệnh viện YHCT Bộ Công an Mỗi thang thuốc được đóng thành 2 túi thuốc nước, mỗi túi chứa 150ml, sai số khác biệt giữa hai túi không quá 2ml

Bảo quản trong ngăn mát tủ lạnh từ 2-80C, làm ấm đến nhiệt độ môi trường trước khi uống

Cách dùng: Uống ngày 02 túi, chia hai lần sau ăn 30 phút, uống liên tục trong 30 ngày

2.2 Đối tượng nghiên cứu

2.2.1 Xác định độc tính cấp

Chuột nhắt trắng Musmuscullus chủng Swiss có trọng lượng từ 18 – 22gram do viện Vệ sinh Dịch tễ Trung Ương cung cấp, uống nước tự do

2.2.2 Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng

2.2.3 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

- Bệnh nhân nam trên 18 tuổi, không phân biệt nghề nghiệp, tự nguyện tham gia nghiên cứu

- Có tiền sử sử dụng rượu > 1 năm tính đến thời điểm tiến hành nghiên cứu và hiện vẫn đang dùng Bệnh nhân sử dụng rượu với lượng uống > 160ml rượu/ngày

- Được chẩn đoán xác định tăng men gan do rượu theo các tiêu chuẩn của YHHĐvà thuộc 3 thể bệnh (Thấp nhiệt, Can uất tỳ hư, Can âm hư) của YHCT

Y học hiện đại Y học cổ truyền

- Chỉ số men gan AST, ALT, GGT

tăng > 2 lần mức bình thường, cụ thể

(AST > 80 UI/l; ALT > 80 UI/l;

GGT > 120 UI/l)

- Chỉ số De Ritis AST/ALT > 2

- Bệnh nhân có thể có hoặc không

xuất hiện một trong các biểu hiện

lâm sàng: chán ăn, buồn nôn, nôn,

sụt cân, đau hạ sườn, vàng da, đầy

- Can uất tỳ hư: Đau tức nặng vùng hông sườn phải, miệng đắng, ăn kém, người mệt mỏi, đại tiện phân nhão, chất lưỡi nhợt, rêu lưỡi trắng mỏng, mạch huyền

- Can âm hư: Hồi hộp, ngủ ít, lòng bàn tay bàn chân nóng, khát nước, họng khô, hay gắt gỏng, lưỡi đỏ, táo bón, nước tiểu vàng, mạch huyền tế sác

2.2.4 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân

- Thất ngôn, hôn mê, rối loạn tri giác, bệnh lý tâm thần kinh, Alzheimer, điếc trắng, suy thận, ung thư gan;

- Bệnh nhân không hợp tác/không thể thăm khám

- Đang sử dụng các loại thuốc/thực phẩm chức năng có tác dụng cải thiện chức năng gan hoặc điều trị bệnh lý khác trong thời gian 10 ngày trước khi tham gia nghiên cứu

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

2.3.1.1 Xác định độc tính cấp của bài thuốc “Tiểu sài hồ thang gia vị”

Nghiên cứu được thiết kê theo phương pháp Litchfield-Wilcoxon

2.3.1.2 Đánh giá tác dụng của bài thuốc “Tiểu sài hồ thang gia vị” trên lâm sàng

Nghiên cứu được thiết kế theo phương pháp thử nghiệm lâm sàng mở,

so sánh trước và sau điều trị, không có nhóm chứng

2.3.2 Công thức cỡ mẫu

2.3.2.1 Xác định độc tính cấp của bài thuốc “Tiểu sài hồ thang gia vị”

Chuột nhắt trắng Musmuscullus chủng Swiss gồm 100 con, chia làm 10

lô, mỗi lô 10 con

2.3.2.2 Đánh giá tác dụng của bài thuốc “Tiểu sài hồ thang gia vị” trên lâm sàng

Công thức cỡ mẫu:

Trong đó:

n: Là cỡ mẫu nghiên cứu

α: Là mức ý nghĩa thống kê, nghiên cứu này lấy là 5% (0,05)

1-β: Là lực mẫu, nghiên cứu lấy là 90

Po: Là tỷ lệ bệnh nhân tăng men gan huyết thanh do rượu trong số bệnh nhân tăng men gan huyết thanh do rượu đang điều trị tại bệnh viện Y học cổ truyền Bộ công an trước can thiệp (nghiên cứu thử, ước lượng p = 0,25)

Pa: Là tỷ lệ bệnh nhân tăng men gan huyết thanh do rượu trong số bệnh nhân tăng men gan huyết thanh do rượu đang điều trị tại bệnh viện Y học cổ truyền Bộ Công An sau can thiệp (ước lượng p = 0,05)

Kiểm định 2 phía, thay số liệu được n = 36 Vậy cỡ mẫu cần thiết cho thử nghiệm lâm sàng là 36 bệnh nhân tăng men gan huyết thanh do rượu

2.3.3 Sơ đồ nghiên cứu

Sơ đồ 2.1 Sơ đồ nghiên cứu thực nghiệm

Cho ăn từ 16h ngày hôm trước

Chuột nhắt trắng chủng Swiss

trọng lượng 18 – 22gram

Uống nước tự

do

8h sáng hôm sau uống” Tiểu sài hồ thang gia vị”

Đánh giá tình trạng

chung

Đánh giá tổn thương LD50 Tất cả chuột chết mổ

Sơ đồ 2.2 Sơ đồ nghiên cứu lâm sàng

Bệnh nhân có tiền sử sử dụng rượu > 1 năm và hiện đang

dùng, lượng uống >160ml/ngày

2.3.4 Biến số và chỉ số trong nghiên cứu

2.3.4.1 Xác định độc tính cấp của bài thuốc “Tiểu sài hồ thang gia vị”

- Số chuột chết trong suốt 7 ngày và tỉ lệ chết trong vòng 72 giờ sau khi uống thuốc

- Chỉ số chức năng gan: AST, ALT, GGT

- Chỉ số sinh hóa máu: Ure, creatinin, glucose

- Chỉ số công thức máu: Hồng cầu, bạch cầu, huyết sắc tố, hematocrit, tiểu cầu

2.3.5 Công cụ và kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu

2.3.5.1 Xác định độc tính cấp của bài thuốc “Tiểu sài hồ thang gia vị”

- Cân điện tử của Nhật, độ chính xác 0,001 gam

- Kim đầu tù cho chuột uống

- Cốc chia vạch

- Bơm kim tiêm 1ml

- Nồi cô cao

2.3.5.2 Đánh giá tác dụng của bài thuốc “Tiểu sài hồ thang gia vị” trên lâm sàng

- Cân điện tử Tanita của Nhật, độ chính xác 100gram

- Máy đo huyết áp AL-PK2 của Nhật, độ chính xác 10mmHg

- Máy xét nghiệm sinh hóa

- Máy xét nghiệm huyết học