CHIẾN LƯỢC LỰA CHỌN THUỐC KHÁNG KẾT TẬP TIỂU CẦU TRÊN BN HCVC A/Prof DO QUANG HUAN

N NN N F • Tác động trực tiếp • Không phải tiền chất; không cần hoạt hóa qua chuyển hóa • Khởi phát nhanh tác dụng ức chế trên thụ thể P2Y12 • Ức chế kết tập tiểu cầu mạnh hơn clopidogre

Trang 1

CHIẾN LƯỢC LỰA CHỌN THUỐC KHÁNG

KẾT TẬP TIỂU CẦU TRÊN BN HCVC

A/Prof DO QUANG HUAN, MD, PhD, FACC, FSCAI

HoChiMinh city-Vietnam

22/05/2018 A Prof DO QuANG HUAN, FACC, FSCAI

Trang 2

Chưa có loại thuốc nào được

phê duyệt

Kết dính

Hầu hết các thuốc kháng tiểu cầu được phê duyệt tác động các phương diện khác nhau của quá trình

Hoạt hóa tiểu cầu

thụ thể GP IIb/IIIa

ức chế “con đường chung cuối cùng”

Kết tập

Đích tác động thuốc chống huyết khối qua trung gian tiểu cầu

Meadows et al Circulation Res 2007;100:1261-1275

Thụ thể vWF Tiểu cầu (GP1b)

Nội mô nguyên vẹn

Nội mô bị tổn thương Collagen vWF

(Α β Integrin) 2 3

Thụ thể Collagen

Tiểu cầu (GPIa)

TXA2ADP

Aspirin

ticlopidine, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor

Thụ thể TXA2

Thụ thể ADP (P2Y12)

abciximab, eptifibatide, tirofiban

Thụ thể GP IIb/IIIa

GP = glycoprotein; vWF = yếu tố von Willebrand; ADP = adenosine diphosphate; TX = thromboxane

Trang 3

Trang 4

Liều nạp : 162-325 mg

(150-300 mg)

Trang 5

A Prof DO QuANG HUAN, FACC, FSCAI European Heart Journal (2017) 0, 1–48

Trang 6

Chuyển hóa các thuốc chẹn thụ thể P2Y12

Ô xy hóa phụ thuộc CYP- CYP1A2 CYP2B6 CYP2C19

CYP-dependent oxidation CYP2C19 CYP3A4/5 CYP2B6

Ô xy hóa phụ thuộc CYP CYP3A4/5 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 CYP2D6

Thủy phân qua esterase

O O

Prasugrel

O F

Trang 7

Trang 8

Fox et al Circulation 2004;110:1202-8.

Nhóm điều trị nội khoa

Trang 9

Death, MI, or stroke – ITT Population

* Thêm ASA và các điều trị tiêu chuẩn khác

Trang 10

CREDO – liều nạp, thời gian và MACE ngày 28

Trang 11

Nghiên cứu CURRENT-OASIS 7

25,087 bệnh nhân ACS hoặc STEMI Chụp động mạch và kế hoạch PCI <24 hrs Không chống chỉ định thuốc kháng GP IIb/IIIa

Chia nhóm ngẫu nhiên

Liều cao ASA ( ≥300 mg)

Liều thấp

ASA

( ≤100 mg)

Liều cao ASA ( ≥300 mg)

Liều thấp ASA ( ≤100 mg)

A Randomized, Double-Blind, 2x2 Factorial Trial of Clopidogrel High

vs Standard Loading Dose and High versus Low Dose ASA in ACS

or STEMI Managed with an Early Invasive Strategy

Tiêu chí chính về hiệu quả

Tử vong TM / NMCT / đột quỵ trong 30 ngày

Tiêu chí về an toàn

Biến chứng xuất huyết trong 30 ngày

Mehta SR et al Am Heart J 2008; in press22/05/2018 A Prof DO QuANG HUAN, FACC, FSCAIESC 2008 satellite symposium- with permission of Pr Mehta

Trang 12

CURRENT: Clopidogrel liều gấp đôi so với liều chuẩn

– tiêu chí chính trên bệnh nhân PCI

Clopidogrel liều chuẩn

HR 0.85 95% CI 0.74-0.99

Trang 13

Clopidogrel liều chuẩn

Clopidogrel liều gấp đôi

42% RRR

HR 0.58 95% CI 0.42-0.79

P=0.001

Huyết khối stent xác định (chụp mạch vành)

Trang 14

Trang 15

0 5 10

13,608 bệnh nhân HCVC (UA, NSTEMI, STEMI cấp, hoặc STEMI gần đây) thực hiện PCI biết rõ giải phẫu mạch vành (ngoại trừ bệnh nhân PCI thì đầu) điều trị bằng aspirin

và phân nhóm ngẫu nhiên dùng clopidogrel 300 mg nạp + 75 mg/ngày vs prasugrel 60

mg nạp+ 10 mg /ngày Theo dõi 6-15 tháng (trung vị 12 tháng)

HR 0.81 (0.73-0.90) P=0.0004 Prasugrel

NgàyWiviott SD et al NEJM 2007;357:2001-15

Clopidogrel

HR 0.77 P=0.0001

HR 0.80 P=0.0003

7.4%

5.7%

Trang 16

Huyết khối stent xác định hoặc có thể trong số

Trang 17

Wiviott SD et al NEJM 2007;357:2001-15

Trang 18

-1 -16

+3 -14

Phân tích hậu nghiệm

Wiviott SD et al NEJM 2007;357:2001-15

Trang 19

N N

F

• Tác động trực tiếp

• Không phải tiền chất; không cần hoạt hóa qua chuyển hóa

• Khởi phát nhanh tác dụng ức chế trên thụ thể P2Y12

• Ức chế kết tập tiểu cầu mạnh hơn clopidogrel

• Liên kết có thể đảo ngược

• Mức độ ức chế phản ánh nồng độ trong huyết tương

• Hết tác dụng nhanh hơn clopidogrel

• Hồi phục chức năng của tất cả tiểu cầu lưu thông

• Tác động khác

• Ức chế tái hấp thu adenosine của hồng cầu

Trang 20

Trang 21

ATP ADP AMP

CD73 CD39

Trang 22

Thiết kế nghiên cứu PLATO

Điều trị 6–12 tháng

Clopidogrel Nếu đã dùng, không nạp lại;

Nếu chưa dùng, nạp liều chuẩn 300 mg,

Sau đó dùng 75 mg duy trì mỗi ngày;

Ticagrelor

180 mg liều nạp, sau đó duy trì

90 mg 2 lần / ngày;

Đã hoặc chưa điều trị bằng Clopidogrel;

(N=18,624)

PCI = percutaneous coronary intervention; ASA = acetylsalicylic acid;

CV = cardiovascular; TIA = transient ischaemic attack

22/05/2018

A Prof DO QuANG HUAN, FACC, FSCAI

Trang 23

Clopidogrel

Ticagrelor

Wallentin L et al NEJM 2009;361:1045-57

Tiêu chí chính về hiệu quả Tổng hợp: tử vong TM, NMCT, đột quỵ

Trang 24

PLATO: huyết khối stent

Ticagrelor (n=5,640)

Clopidogrel (n=5,649)

HR (95% CI) p value

Huyết khối stent, n (%)

(đánh giá trên các bệnh nhân có đặt stent trong nghiên cứu PLATO)

Trang 25

Wallentin L et al NEJM 2009;361:1045-57

P=0.026

4.5 3.8

PLATO: xuất huyết nặng liên quan CABG và

không liên quan CABG

9

X uất huyết nặng PLATO không liên quan CABG

Xuất huyết nặng PLATO liên quan CABG

Xuất huyết nặng TIMI liên quan CABG

Trang 26

Trang 28

Bệnh nhân HCVC điều trị nội khoa đơn thuần

22/05/2018

Trang 29

Moscucci EHJ 2003;20:1815

Sổ bộ GRACE (N=24,045):

Tỷ lệ Xuất huyết nặng trong HCVC

Trang 30

Sổ bộ GRACE (24.045 bệnh nhân)

Xuất huyết nặng và tử vong trong HCVC

Moscucci EHJ 2003;20:1815

Xuất huyết nặng trong GRACE:

• Xuất huyết đe dọa tính mạng truyền ≥ 2 đv máu

• Xuất huyết đe dọa tính mạng có Hct ≥ 10%

Trang 31

Eikelboom JW et al Circulation 2006;114:774-782.

Sổ bộ OASIS, OASIS-2, và CURE (N=34,146):

Xuất huyết nặng và tử vong trong HCVC

Bảng 4 Mô hình hồi quy Cox với Xuất huyết nặng là một biến phụ thuộc thời gian và hiệu chỉnh theo đặc điểm nền

và theo xu hướng xuất huyết

* NMCT xảy ra sau xuất huyết nặng trên 35% số BN (21/60) tử vong trong vòng 30 ngày so với 30.1% (251/833) bệnh nhân

tử vong không xuất huyết nặng Đột quỵ xảy ra sau xuất huyết nặng trên 3.3% bệnh nhân (2/60) tử vong trong vòng 30 ngày

so với 5.3% (35/833) bệnh nhân tử vong nhưng không có xuất huyết nặng

** Bao gồm cả đột quỵ thiếu máu não và đột quỵ xuất huyết Kết quả cũng tương tự sau khi loại trừ đột quỵ xuất huyết.

Định nghĩa xuất huyết nặng giống nhau trong mỗi nghiên cứu gồm : xuất huyết gây tàn phế đáng kể, xuất huyết

cần truyền ≥ 2 đơn vị máu cô đặc, hoặc xuất huyết đe dọa tính mạng Xuất huyết đe dọa tính mạng định nghĩa gồm xuất huyết gây tử vong; xuất huyết nội sọ; xuất huyết gây giảm hemoglobin ít nhất 5g/dL hoặc dẫn đến tụt huyết áp đáng kể cần phải dùng thuốc vận mạch truyền tĩnh mạch; xuất huyết cần can thiệp phẫu thuật; hoặc xuất huyết cần truyền ≥ 4 đơn vị máu.

Trang 32

Nghiên cứu ACUITY (N=13,819)

Xuất huyết nặng và biến cố trong HCVC

Manoukian SV, Feit F, Mehran R, et al J Am Coll Cardiol 2007;49:1362-8

Trang 33

Ngày 30 ± 5 Quan sát

P

(log rank)

0.8%

<0.001 5.4%

Ngày 35-395

—

Landmark Analysis

Manoukia SV et al

Trang 34

Trang 35

Cơ sở của Liệu pháp Xuống thang

kháng Tiểu cầu kép trong Hội chứng vành cấp

Nguy cơ huyết khối >

Nguy cơ xuất huyết

1 tháng

Huyết khối Xuất huyết

Nguy cơ xuất huyết >

Nguy cơ huyết khối

1 Wiviott et al, N Engl J Med 2007; 357:2001–2015;

2 Wallentin et al, N Engl J Med 2009;36:1045–1057.5;

3 Antman et al, J Am Coll Cardiol 2008;51:2028–2033;

4 Becker et al, Eur Heart J 2011;32:2933–2944

Trang 36

646 BN HCVC PCI nạp Ticagrelor 180mg hay prasugrel 60mg

Ticagrelor 90mg bid hay Prasugrel 10mg Clopidogrel 75mg + ASA viên cố định

Thiết kế nghiên cứu

Bệnh nhân HCVC thực hiện PCI

Không biến cố MACE sau 1 tháng (huyết khối/xuất huyết BARC ≥ 2)

DAPT với Aspirin + kháng P2Y12 mới

Chia nhóm ngẫu nhiên

Nhóm ‘chuyển đổi DAPT’

Aspirin + Clopidogrel

Viên phối hợp cố định

Nhóm ‘không đổi DAPT’

Aspirin + thuốc ức chế P2Y12 mới

Theo dõi 1 năm

Tiêu chí chính tổng hợp

Tử vong, tái thông khẩn cấp, đột quỵ, xuất huyết BARC ≥ 2

Tiêu chí phụ

Từng thành phần của tiêu chí chính Tất cả xuất huyết BARC, xuất huyết TIMI

Cuisset et al., European Heart Journal (2017) 38, 3070–3078

Trang 37

Tiêu chí chính tổng hợp

52%

Trang 38

TOPIC: Kết quả (2) Tiêu chí về thiếu máu cục bộ

Không có sự khác biệt về các biến cố thiếu máu giữa 2 nhóm

Trang 39

TOPIC: Kết quả (3) Tiêu chí xuất huyết

BARC ≥ 2 xuất huyết/năm

Tất cả xuất huyết BARC/năm

Xuất huyết xảy ra ít hơn

ở nhóm bệnh nhân chuyển đổi từ Ticagrelor/Prasugrel sang

Clopidogrel

Trang 40

TOPIC: Kết luận

Ở bệnh nhân dùng Aspirin + Ticagrelor hoặc Prasugrel

không tác dụng ngoại ý trong 1 tháng, chuyển đổi sang Aspirin + Clopidogrel

có thể làm giảm nguy cơ xuất huyết và không làm tăng nguy cơ huyết khối

Trang 41

TOPIC-VASP: phân tích trong nghiên cứu TOPIC

(Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndromevasodilator-stimulated phosphoprotein)

Phân tích theo đề cương định sẵn trong nghiên cứu TOPIC (n=646)

LTPR n= 306 (47 %)

* LTPR: hoạt hóa lại tiểu cầu thấp (PRI-VASP

≤ 20%) = đáp ứng cao với thuốc kháng tiểu

Deharo et al, J Am Coll Cardiol Intv 2017;10:2560–70

Trang 42

TOPIC-VASP kết quả (1): tiêu chí chính

Deharo et al, J Am Coll Cardiol Intv

Trang 43

TOPIC-VASP kết quả (2): xuất huyết BARC ≥ 2

Lợi ích cho nhóm chuyển đổi sang clopidogrel,

bất kể tình trạng LTPR

Trang 44

TOPIC-VASP kết quả (3): huyết khối

Trang 45

TOPIC-VASP: Kết luận

Chuyển đổi sang Aspirin + Clopidogrel có thể làm giảm nguy cơ xuất huyết và

không làm tăng nguy cơ huyết khối , bất kể tình trạng ức chế tiểu cầu.

Trang 46

7 ngày prasugrel

14 ngày prasugrel

11.5 ThángPrasugrel (506 BN)

11.5 tháng clopidogrel

Theo dõi:

Nhóm xuống thang

(n=1304)

11.5 tháng prasugrel

HPR = high on-treatment platelet reactivity, hoạt động phản ứng mạnh của tiểu cầu khi

đang điều trị22/05/2018 A Prof DO QuANG HUAN, FACC, FSCAI Sibbing et al, Lancet 2017; 390: 1747–57

Trang 47

TROPICAL-ACS: Kết quả tiêu chí chính

(tử vong TM, NMCT, đột quỵ, chảy máu BARC ≥2)

Lợi ích lâm sàng thực ở nhóm bệnh nhân chuyển đổi từ

Prasugrel sang Clopidogrel ngang bằng nhóm chứng

Sibbing et al, Lancet 2017; 390: 1747–57

Trang 48

TROPICAL-ACS: Kết quả Tiêu chí xuất huyết

Tất cả biến cố xuất huyết

(BARC 1 - 5) Xuất huyết BARC ≥2

Trang 49

TROPICAL-ACS: Kết quả Biến cố thiếu máu cục bộ

➢ Tử vong do mọi nguyên nhân : 1% ở nhóm chứng vs 1% ở nhóm xuống thang, p=0.85

➢ Huyết khối trong stent xác định: 0.2% ở nhóm chứng vs.

0.2% ở nhóm xuống thang, p=0.66

Không có sự khác biệt về các biến cố huyết khối giữa 2 nhóm

Trang 50

TROPICAL-ACS: Phân tích dưới nhóm

Trang 51

Trang 52

PRAGUE-18: thiết kế nghiên cứu (1)

Nghiên cứu PRAGUE-18

N=1230

PrasugrelN=634

TicagrelorN=596

* Tiêu chí tổng hợp về hiệu quả gồm tử vong tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong, đột quỵ

Nghiên cứu đa trung tâm PRAGUE-18 (Comparison of Prasugrel and Ticagrelor in the

Treatment of Acute Myocardial Infarction) thực hiện tại 14 trung tâm, Cộng hòa Séc

Chia ngẫu nhiên

Motovska et al, Journal of the American College of Cardiology 2018; 71 (4): 371-81

1/So sánh hiệu quả và độ an toàn của Ticargrelor và Prasurgrel 2/Nguy cơ huyết khối khi chuyển đổi từ Ticargrelor hoặc

Prasurgrel sang Clopidogrel do điều kiện kinh tế của BN

Trang 53

PRAGUE-18: chuyển đổi thuốc kháng P2Y12

• Giai đoạn sau khi xuất viện HCVC, BHYT Czech:

• Chi trả Prasugrel đối với:

• STEMI; TC ĐMV trái; Prox LAD, Tổn thương nhiều nhánh

• Chi trả Clopidogrel

• Không chi trả các trường hợp khác

• Theo đề cương, bác sĩ cung cấp thông tin cho bệnh nhân về:

• Lợi ích khi dùng thuốc ticagrelor hoặc prasugrel lâu dài

• Lựa chọn tự chi trả nếu không thuộc phạm vi của BHYT, hoặc

chuyển đổi sang Clopidogrel

Trang 54

Trang 55

PRAGUE-18: kết quả liên quan xuống thang

 Bệnh nhân chuyển sang dùng clopidogrel vì lý do kinh tế đều giảm nguy cơ huyết

khối và nguy cơ xuất huyết có ý nghĩa thống kê.

Trang 56

Đồng thuận quốc tế mới nhất về Liệu pháp xuống thang kháng Tiểu cầu kép trong Hội chứng vành cấp

Trang 57

ESC 2017

Trang 58

Trang 59

Trang 60

Trang 61

Trang 62

Trang 63

Trang 64

KẾT LUẬN

HCVC:

1 Nạp : ASA 150-300 mg

Ticargrelor 180 mg Prasugrel 60 mg ( Khi quyết định nong MV ) Clopidogrel 600mg ( nếu không uống được

Prasugel, hoặc Ticargrelor) Clopidogrel 300 mg : nếu sau tiêu sợi huyết

2 Thời gian uống Kháng kết tập tiểu cầu kép:

* Tối ưu 1 năm ( PCI, Bắc cầu MV, Điều trị nội

khoa )

* Không có nguy cơ chẩy máu : > 1 năm

* Nguy cơ chẩy máu cao :

6 tháng : PCI, bắc cầu MV

3 tháng : BN điều trị nội khoa

3 Liệu pháp xuống thang làm giảm nguy cơ xuất huyết

khi điều trị KKTTC kép lâu dài, không tăng nguy cơ huyết khối

BN RN + PCI :

- Điều trị kháng đông + Clopidogrel

Trang 65

THANK YOU FOR YOUR ATTENTION

A/Prof DO QUANG HUAN, MD, PhD, FACC, FSCAI

HoChiMinh city-Vietnam

Định dạng
Số trang	65
Dung lượng	6,6 MB