CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ IPF PGS.TS NGUYỄN THANH HỒI BỆNH VIỆN ĐA KHOA QUỐC TẾ

Am J Respir Crit Care Med 2018;198:e44–e68 BN nghi ngờ IPF Các nguyên nhân có thể/các yếu tố liên quan Không IPF UIP Thăm dò thêm bao gồm HRCT Có thể UIP, không xác định IPF MDD Chẩn đ

CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ IPF

PGS.TS NGUYỄN THANH HỒI BỆNH VIỆN ĐA KHOA QUỐC TẾ HẢI PHÒNG Phó trưởng VP Đại diện VILA tại Hải Phòng

Đại cương

Kaunisto J, Salomaa ER, Hodgson U, Kaarteenaho R, Myllärniemi M “Idiopathic pulmonary fibrosis a systematic review on methodology for the collection of epidemiological data” BMC Pulm Med 2013;13:53 Epub 2013 8 20

Raghu G, Weycker D, Edelsberg J, et al Incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis Am J Respir Crit Care Med 2006; 174:810.

Raghu G, Chen SY, Yeh WS, et al Idiopathic pulmonary fibrosis in US Medicare beneficiaries aged 65 years and older: incidence, prevalence, and survival, 2001-11 Lancet Respir Med 2014; 2:566 Navaratnam V, Fleming KM, West J, et al The rising incidence of idiopathic pulmonary fibrosis in the U.K Thorax 2011; 66:462.

Nalysnyk L, Cid-Ruzafa J, Rotella P, Esser D Incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis: review of the literature Eur Respir Rev 2012; 21:355.

Hutchinson J, Fogarty A, Hubbard R, McKeever T Global incidence and mortality of idiopathic pulmonary fibrosis: a systematic review Eur Respir J 2015; 46:795.

1991–2003 >40 tuổi ở thời điểm chẩn đoán UK 4.6 1

2000–2008 >40 tuổi ở thời điểm chẩn đoán UK 7.4 2

1 Gribbin J, et al Thorax 2006;61:980–985; 2 Navaratnam V, et al Thorax 2011;66:462–467;

3 Raghu G, et al Am J Respir Crit Care Med 2006;174:810–816; 4 Fernandez Perez ER, et al Chest 2010;137:129–137.

Tỷ lệ IPF thay đổi theo tuổi, giới

Sử dụng định nghĩa bệnh rộng.

1 Meltzer EB and Noble PW Orphanet J Rare Dis 2008;3:8;

2 Raghu G, et al Am J Respir Crit Care Med 2006;174:810–816.

Xu hướng gia tăng tỷ lệ IPF

Sử dụng định nghĩa bệnh rộng.

1 Gribbin J, et al Thorax 2006;61:980–985; 2 Fernandez Perez ER, et al Chest 2010;137:129–137.

ATS/ERS Consensus Statement Am J Respir Crit Care Med 2000;161:646-664 American Lung Association Lung Disease Data 2003 Available at: www.lungusa.org/dta/s2s03/ldd03.pdf.

National Institutes of Health Congestive Heart Failure Data Fact Sheet Available at:

Các yếu tố nguy cơ IPF?

• Các yếu tố nguy cơ liên quan BN

• Các yếu tố liên quan môi trường 4

• Nuôi chim, hoặc các nghề chăn nuôi khác

• Các bụi từ rau/ hoặc động vật

• Bụi kim loại

• Cắt/ mài đá

• Cắt tóc

1 ATS and ERS Am J Respir Crit Care Med 2000;161:646–664; 2 Raghu G Eur Respir J 2006:27:136–142;

3 Fingerlin TE, et al Nat Genet 2013;45:613–620; 4 Baumgartner K, et al Am J Epidemiol 2000;152:307–315.

• Không rõ nguyên nhân IPF, nhưng có thể xác định một số yếu tố nguy cơ:

Tổn thương => hoạt hóa tế bào

biểu mô phế nang

Tiết các yếu tố tăng trưởng

Lắng đọng phức hợp ngoại bào

Thoái giang một phần phức hợp ngoại bào

Tăng sinh và thu hút các tế bào biểu mô

Chết theo chương trinh các tế bào xơ noi của cơ

Chỉnh sửa tổ chức

AEC: alveolar epithelial cell; ECM: extracellular matrix.

Bệnh sinh: Đáp ứng quá mức trong lành vết thương

AEC: alveolar epithelial cell; EBM: Epithelial basement membrane; ECM: extracellular matrix.

Tổn thương => hoạt hóa các tế bào biểu

mô phế nang

Tiết các yếu tố tăng trưởng;

hoạt hóa nhiều yếu tố viêm, các hướng sửa

chữa, kích hoạt tế bào

Gián đoạn chết theo chương trinh của màng đáy/ các tế bào biểu mô

phế nang

Thu hút và tăng sinh

tế bào xơ non

Hình thanh các ổ xơ non; kháng với chết theo chương trình

Chuyển dạng tế bào xơ non thanh tế bào xơ non của cơ; chuyển dạng biểu mô thanh trung mô

Tích lũy phức hợp ngoại bào (sẹo)

XƠ HÓA

Đặc điểm mô bệnh học mấu chốt:

1 Xơ hóa dày đặc + tái cấu trúc phổi, thường có hình ảnh tổ ong

2 Các điểm xơ non thường ở rìa vùng sẹo

3 Tổn thương phổi thành đám

5 Những vùng không đồng nhất của xơ và dạng tổ ong , với

những vùng tăng sinh hoạt động của nguyên bào xơ >> gợi ý

tổn thương biểu mô phế nang tiến triển lan tỏa vi thể

6 Giảm đậm độ ở ngoại vi của phân thùy, cạnh phân thùy giải

thích đặc điểm quanh thùy

ĐẶC ĐIỂM MBH IPF

Fibroblast focus

Normal lung

CHẨN ĐOÁN IPF

Đánh giá lâm sàng

amiodaron, bleomycin, nitrofurantoin

Tiêu chuẩn IPF trên HRCT

Hình ảnh tổ ong , kèm theo hoặc không kèm theo giãn phế

quản hoặc giãn tiểu phế quản do co kéo

Tổn thương dạng lưới, kèm theo hoặc không kèm theo giãn phế quản hoặc giãn tiểu phế quản do co kéo

Lược đồ chẩn đoán IPF

*Surgical lung biopsy is not suitable for all patients BAL, bronchoalveolar lavage; HRCT, high-resolution computed tomography; ILD, interstitial lung disease;

IPF, idiopathic pulmonary fibrosis; MDD, multidisciplinary discussion; UIP, usual interstitial pneumonia

Raghu G et al Am J Respir Crit Care Med 2018;198:e44–e68

BN nghi ngờ

IPF

Các nguyên nhân có thể/các yếu

tố liên quan

Không IPF

UIP

Thăm dò thêm (bao gồm HRCT)

Có thể UIP, không xác định

IPF

MDD

Chẩn đoán khác

Loại trừ các nguyên nhân khác của ILD Đặc điểm trên HRCT

BN được chia thanh có khả năng IPF, không xác định IPF, hoặc chẩn đoan khác

Thâm nhiễm mô kẽ

Thông thường Chụp phân giải cao

ĐÁNH GIÁ IPF TRÊN HRCT

Đặc điểm trên HRCT: UIP

• Ưu thế dưới màng phổi và

đáy phổi1

• Phân bố không đồng nhất, đôi

khi lan tỏa, hoặc không đối

xứng1

• Hình tổ ong, kèm hoặc không

giãn phế quản do co kéo: tiêu

• GGO nhẹ, tổn thương lưới,

đôi khi có vôi hóa1

CT, computed tomography; GGO, ground-glass opacification; HRCT, high-resolution computed tomography; UIP, usual interstitial pneumonia

1 Raghu G et al Am J Respir Crit Care Med 2018;198:e44–e68; 2 Lynch DA et al Lancet Respir Med 2018;6:138–153

Không thấy hình tổ ong không nên xem là tiêu chí loại trừ UIP nếu vẫn có các đặc điểm k hác (đặc biệt khi tổn thương ưu thế dưới màng phổi, đáy phổi và có gian PQ do co kéo

Fleischner Society 2

Hình CT cắt ngang (A-C), tái tạo dọc đứng (D), và phóng đại thùy dưới trái (E)

E

Tổn thương UIP trên HRCT

Tổn thương IPF trên HRCT: Các lớp cắt ngang (hình C), và hình tái tạo (D) cho thấy hình ảnh tổ ong với ưu thế thùy dưới và sát dưới màng phổi Lưu ý sự hiện diện đồng thời của hình kính mờ nhẹ (E) Hình phòng đại của thùy dưới phổi trái cho thấy hình ảnh tổ ong điển hình, nhiều kén khí nhỏ, thành rõ, kích thước không đều

A-Tổn thương UIP trên HRCT

Các đặc điểm có thể của IPF Hình chụp cắt ngang (A–C), hình ảnh tái tạo đứng dọc (D), và hình phóng đại (E) thùy dưới phải cho thấy hình lưới, với giãn tiểu phế quản ngoại vi, ưu thế đáy phổi và sát dưới màng phổi

GGO, ground-glass opacities; IPF, idiopathic pulmonary fibrosis; UIP, usual interstitial pneumonia

1 Raghu G et al Am J Respir Crit Care Med 2018;198:e44–e68; 2 Raghu G et al Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788–824; 3 Lynch DA et al Lancet Respir Med 2018;6:138–153

Các BN có đặc điểm UIP này được xếp thanh “có thể UIP” trong khuyến cáo năm 2011 Tuy nhiên, những nghiên cứu gần đây nhận thấy, những BN này có khả năng cao có đặc điểm MBH của UIP, bất chấp việc không có hình ảnh tổ ong trên X quang 1

(A–C): hình CT cắt ngang và (D) hình tái tạo dọc đứng Hình phóng đại thùy dưới phổi phải (E)

E

Không xác định UIP

• Ưu thế dưới màng phổi và đáy

phổi1

bố của xơ phổi không gợi ý

CT, computed tomography; GGO, ground-glass opacities; HRCT, high-resolution computed tomography; IPF, idiopathic pulmonary fibrosis; UIP, usual interstitial pneumonia

1 Raghu G et al Am J Respir Crit Care Med 2018;198:e44–e68; 2 Raghu G et al Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788–824 2 Lynch DA et al Lancet Respir Med 2018;6:138–153

Phân loại này không có trong khuyến cáo 2011; nó được nêu ra do xuất hiện các đặc điểm không điển hình trên HRCT, và có khoảng 30% số trường hợp có MBH tổn thương UIP/IPF

Năm 2017 Fleischner đưa ra phân loại này, nhưng xác định khi thấy tổn thương phân bố lan tỏa và biến đổi, và có một số vung có tổn thương xơ, gợi ý có UIP

Fleischner Society 3

CÁC TỔN THƯƠNG GỢI Ý CHẨN ĐOÁN KHÁC TRÊN HRCT

Đặc tính phân bố trong các

phân thùy

a: Phân bố trung tâm tiểu thùy;

LaoMycoplasma

b: Quanh tiểu thùy (bạch mạch);

Sarcoidosis

c: Ngẫu nhiên;

Di căn, Lao kê

d: Toàn tiểu thùy;

Viêm phổi do thuốcBệnh tích protein phế nang

Tổn thương trung tâm tiểu thùy

Viêm tiểu phế quản lan tỏa (DPB) Viêm phổi tăng cảm

Đặc điểm quanh tiểu thùy (bạch mạch)

Ung thư bạch mạch

Phân bố ngẫu nhiên

Lao kê

Toàn thùy

Bệnh tích protein phế nang Viêm phổi do Pneumocystis (PCP)

NHỮNG KHUYẾN CÁO CHÍNH

TRONG CHẨN ĐOÁN IPF

Các BN được chia thành: có thể UIP, không xác định UIP, hoặc có chẩn đoán khác trên HRCT

Khuyến cáo ATS/ERS 2018

có thể của IPF, hoặc có chẩn đoán khác

Tổn thương trên HRCT điển hình cho IPF

Tế bào BAL Nên làm tế bào BAL Không nên làm tế bào BAL

Sinh thiết phổi mở Nên làm Không nên làm

Sinh thiết phổi xuyên thành PQ Không nhắc Không làm

Sinh thiết lạnh Không nhắc Không làm

Tiền sử dùng thuốc và tiếp xúc môi

trường

Khuyến cáo khai thác chi tiết tiền sử dùng thuốc, tiếp xúc môi trường nơi làm việc và ở nhà, cũng như các tiền sử tiếp xúc khác để có thể loại trừ nguyên nhân có thể của tổn thương phổi kẽ

Chẩn đoan huyết thanh loại trừ bệnh

mô liên kết

Cần chỉ định các test huyết thanh để loại trừ các bệnh hệ thống gây tổn thương phổi kẽ

Thảo luận nhóm Nên thảo luận nhóm để đưa ra quyết định

Các dấu ấn huyết thanh Không đo nồng độ huyết thanh một số dấu ấn với mục đích phân biệt IPF với

các bệnh phổi kẽ khác: MMP-7, SPD, CCL-18, hoặc KL-6

Xét nghiệm tế bào BAL

BAL, bronchoalveolar lavage; HRCT high-resolution computed tomography; ILD, interstitial lung disease; IPF, idiopathic pulmonary fibrosis; UIP, usual interstitial pneumonia

1 Raghu G et al Am J Respir Crit Care Med 2018;198:e44–e68; 2 Raghu G et al Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788–824; 3 Lynch DA et al Lancet Respir Med 2018;6:138–153

Khuyến cáo

2018 1

ILD mới phát hiện, CRNN, LS nghi IPF

+ có đặc điểm UIP trên HRCT

ILD mới phát hiện CRNN, LS nghi IPF,

không rõ IPF trên HRCT: có thể là UIP, không xác định UIP hoặc bệnh lý khác

Lý do • Xét nghiệm tế bào giúp phân biệt IPF với các bệnh phổi kẽ khác

• BAL: là thủ thuật xâm lấn ít nguy hiểm

BAL không khuyến cáo thực hiện trên hầu hết các BN, chỉ nên thực hiện trên số nhỏ các trường hợp

Sinh thiết phổi mở

HRCT, high-resolution computed tomography; ILD, interstitial lung disease; IPF, idiopathic pulmonary fibrosis, SLB, surgical lung biopsy; UIP, usual interstitial pneumonia

1 Raghu G et al Am J Respir Crit Care Med 2018;198:e44–e68; 2 Raghu G et al Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788–824; 3 Lynch DA et al Lancet Respir Med 2018;6:138–153

Khuyến cáo

2018 1

ILD mới phát hiện, CRNN, LS nghi IPF + đặc điểm UIP trên HRCT

ILD mới phát hiện, CRNN, LS nghi IPF + không rõ IPF trên HRCT: có thể là UIP, không xác định UIP hoặc bệnh lý khác

Khuyến cáo Khuyến cáo mạnh không làm sinh

• Sinh thiết phổi PT có nguy cơ tử vong (1.7%), nhiễm trùng hô hấp (6.5%) và các nguy cơ khác

Sinh thiết phổi PT không cần thiết cho những BN đã có đặc điểm HRCT phù hợp UIP, nhưng được khuyên làm cho tất cả các BN khác

Chẩn đoán IPF dựa trên HRCT và sinh thiết

UIP Có thể UIP Không xác định

UIP

Chẩn đoán khác

Đặc điểm

trên HRCT

Có thể UIP IPF IPF IPF (khá chắc)** Không IPFKhông xác định UIP IPF IPF (khá chắc)** Không xác định IPF

***

Không IPFChẩn đoán khác IPF (khá chắc)** Không IPF Không IPF Không IPF

** Chẩn đoán IPF khi có một trong các dấu hiệu sau

- Giãn PQ/ tiểu PQ do co kéo trung bình tới nặng ở nam giới > 50 tuổi,

hoặc nữ giới > 60 tuổi;

- Tổn thương lưới lan tỏa (>30%) trên HRCT ở BN tuổi > 70

- Tăng bạch cầu đa nhân TT và/ hoặc không có bạch cầu lympho

HRCT, high-resolution computed tomography; IPF, idiopathic pulmonary fibrosis; UIP, usual interstitial pneumonia

Raghu G et al Am J Respir Crit Care Med 2018;198:e44–e68

Sinh thiết xuyên thành PQ

HRCT, high-resolution computed tomography; ILD, interstitial lung disease; IPF, idiopathic pulmonary fibrosis; SLB, surgical lung biopsy;

TBBx, transbronchial lung biopsy; UIP, usual interstitial pneumonia Raghu G et al Am J Respir Crit Care Med 2018;198:e44–e68; 2 Raghu G et al Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788–824; 3 Lynch DA et al Lancet Respir Med 2018;6:138–153

Khuyến cáo 2018 1 ILD mới phát hiện, CRNN, LS nghi IPF + đặc

điểm UIP trên HRCT

ILD mới phát hiện, CRNN, LS nghi IPF + Không

rõ IPF trên HRCT: có thể là UIP, không xác định UIP hoặc bệnh lý khác

Khuyến cáo Khuyến cáo mạnh không làm TBBx Khuyến cáo làm hoặc không làm TBBx

Lý do

• TBBx lấy đủ bệnh phẩm ở 77.6% BN, nhưng trong số đó, chẩn đoán xác định chỉ ở 36% BN

• Thủ thuật liên quan biến chứng ở một số BN, bao gồm TKMP với dò khí kéo dài, ho máu, do vậy các chuyên gia khuyến cáo không làm TBBx cho những BN UIP và nên xem xét trên từng trường hợp chưa có chẩn đoán UIP

TBBx không nên được thực hiện ở hầu hết các BN, chỉ nên chỉ định ở số nhỏ trường hợp

Sinh thiết lạnh

HRCT, high-resolution computed tomography; ILD, interstitial lung disease; IPF, idiopathic pulmonary fibrosis; SLB, surgical lung biopsy; UIP, usual interstitial pneumonia

1 Raghu G et al Am J Respir Crit Care Med 2018;198:e44–e68; 2 Raghu G et al Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788–824 3 Lynch DA et al Lancet Respir Med 2018;6:138–153

Khuyến cáo 2018 1 ILD mới phát hiện, CRNN, LS nghi IPF + đặc

điểm UIP trên HRCT

ILD mới phát hiện CRNN, LS nghi IPF + không

rõ IPF trên HRCT: có thể là UIP, không xác định UIP hoặc bệnh lý khác

Lý do

• Lấy đủ bệnh phẩm ở 96% số BN, chẩn đoán xác định đạt được ở 80% số BN

• Chuyên gia lo ngại về tai biến xuất hiện và hiện thiếu quy trình chuẩn cho thực hiện kỹ thuật, do vậy không khuyến cáo cho các BN UIP, và chỉ nên xem xét chỉ định trên từng BN chưa có chẩn đoán xác định UIP

MDD trong quyết định chẩn đoán

CT, computed tomography; IPF idiopathic pulmonary fibrosis; MDD, multidisciplinary discussion; UIP, usual interstitial pneumonia

1 Raghu G et al Am J Respir Crit Care Med 2018;198:e44–e68; 2 Raghu G et al Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788–824; 3 Lynch DA et al Lancet Respir Med 2018;6:138–153

Khuyến cáo 20181

Lý do

• MDD có thể giúp giảm nguy cơ điều trị chậm, hoặc điều trị không đúng và tránh việc chỉ định những

kỹ thuật chẩn đoán không cần thiết

• Hiện nay, các chuyên ngành khuyến cáo trong MDD bao gồm: Hô hấp, Cơ xương khớp (tùy từng ca bệnh), Chẩn đoán hình ảnh, và Giải phẫu bệnh

Khuyến cáo nên sử dụng MDD trong đánh giá chẩn đoán IPF

Khuyến cáo

2011 2

MDD cần thiết để xác định việc có làm thêm các thăm dò chẩn đoán khi đã có các biểu hiện lâm sàng, đặc điểm CT, hoặc cả hai mà chưa xác định được IPF MDD cũng cần thiết được thực hiện sau khi có kết quả sinh thiết, hoặc khi bệnh phẩm sinh thiết không cho chẩn đoán, hoặc khi đánh giá lại các bệnh nhân

Fleischner

Society 3

Đo lường các dấu ấn sinh học trong phân biệt IPF với các ILD khác

CCL-18, chemokine ligand-18; ILD, interstitial lung disease; IPF, idiopathic pulmonary fibrosis; KL-6, Krebs von den Lungen-6; MMP-7, matrix metalloproteinase-7; SPD, surfactant protein D; UIP usual interstitial pneumonia

1 Raghu G et al Am J Respir Crit Care Med 2018 1;198:e44–e68; 2 Raghu G et al Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788–824 3 Lynch DA et al Lancet Respir Med 2018;6:138–153

Khuyến cáo 2018 1

Khuyến cáo Khuyến cáo mạnh không đo nồng độ MMP-7, SPD, CCL-18, hoặc KL-6 chỉ với mục tiêu phân biệt chẩn đoán IPF với các ILD khác

Lý do

• Chẩn đoán đúng IPF chỉ đạt được ở > 50% số BN có làm MMP-7 hoặc SPD máu

• Tỷ lệ dương tính giả và âm tính giả cao (>33%) dẫn tới điều trị sai, hoặc chậm điều trị và/ hoặc chỉ định làm thêm các thăm dò không cần thiết khác

• Xét nghiệm không có sẵn và giá thành cao

• Dữ liệu về độ chính xác trong chẩn đoán của CCL-18 và KL-6 trong chẩn đoán phân biệt IPF với các ILD khác hiện khá hạn chế