NẤM PHỔI XÂM LẤN PGS.TS Chu Thị Hạnh Chủ tịch Hội Hô Hấp

NHIỄM NẤM XÂM LẤN• Định nghĩa: Nhiễm nấm xâm lấn đươc định nghĩa khi có sự hiện diện của nấm, có thể nấm men, nấm mốc hay nấm lưỡng hình tại các mô sâu của cơ thể được khẳng định bằng cá

NẤM PHỔI XÂM LẤN

PGS.TS Chu Thị HạnhChủ tịch Hội Hô Hấp Hà Nội

NHIỄM NẤM XÂM LẤN

• Định nghĩa: Nhiễm nấm xâm lấn đươc định nghĩa khi có sự hiện diện của nấm, có thể nấm men, nấm mốc hay nấm lưỡng hình tại các mô sâu của cơ thể được khẳng định

bằng các xét nghiệm mô bệnh học hoặc nuôi cấy

• Trong đó nhiễm nấm máu và nhiễm nấm phổi là 2 thể bệnh phổ biến nhất Trong nấm phổi, nguyên nhân thường gặp nhất là Aspergillus spp (74.3%), trong đó nấm phổi xâm lấn (88.5%)

L Klingspor, B Saaedi, P Ljungman, et al (2015) Mycoses,58(8),470-7

• Aspergillus chủ yếu gây bệnh ở phổi (hít phải bào tử nấm)

• Ở BN suy giảm miễn dịch, Aspergillus có thể phát tán

theo đường máu đến gây bệnh ở các cơ quan khác

• Nhiễm nấm Aspergillus đứng hàng thứ 2 trong số trường

hợp nhiễm nấm xâm lấn, được ước tính > 200.000

ca/năm, tỷ lệ tử vong 30 – 95% tuỳ từng nghiên cứu

Chotirmall SH et al 2018 Mycopathologia

The spectrum of pulmonary aspergillosis.

M Kousha et al Eur Respir Rev 2011;20:156-174

©2011 by European Respiratory Society

CÁC YẾU TỐ

NGUY CƠ

NHIỄM NẤM

§ Giảm bạch cầu hạt nặng <500/mm3 và kéo dài >

10 ngày trong bệnh cảnh bệnh lý huyết học: ghép

tế bào máu, hóa trị bệnh bạch cầu cấp…

§ Ghép tạng đặc biệt là ghép phổi

§ Sử dụng corticosteroid liều cao kéo dài > 3 tuần

§ COPD mức độ nặng hoặc bệnh đường hô hấp mạn tính khác

§ Hoá trị liệu

§ Bệnh lý u hạt mạn tính

§ Bệnh nhân điều trị tại ICU: ĐTĐ, suy thận, xơ gan mất bù, suy gan…

• Ho máu ít, nhưng cũng có thể ho máu nặng IPA

là một trong những nguyên nhân phổ biến nhất gây ho máu ở BN giảm bạch cầu trung tính và

có thể liên quan đến hang hoá ở phổi xảy ra ở giai đoạn phục hồi bạch cầu trung tính

Albelda SM, Talbot GH, Gerson SL, et al Am Rev Respir Dis 1985; 131: 115–120

CÁC HÌNH THÁI TỔN THƯƠNG NỘI PQ CỦA

NẤM PHỔI XÂM LẤN

Nội soi có thể sinh thiết, rửa phế quản phế nang (BAL) để xét nghiệm mô bệnh, soi trực tiếp, nuôi cấy…

Độ nhạy và độ đặc hiệu của kết quả dương tính với dịch BAL tương ứng là khoảng 50% và 97%

Hui Shen, Zhongheng Zhang, Yuetian Yu

J Emerg Crit Care Med 2019;3:54 | http://dx.doi.org/10.21037/jeccm.2019.10.02

Horvath JA, Dummer S Am J Med 1996; 100: 171–178.

Maschmeyer G, Beinert T, Buchheidt D, et al Ann Hematol 2003; 82: Suppl 2, S118–S126

HÌNH ẢNH MÔ BỆNH

HỌC

Invasive pulmonary aspergillosis a) Pulmonary parenchyma with necrosis and pulmonary haemorrhage and Aspergillus hyphae (haematoxylin and eosin 100×) b) Branching Aspergillus hyphae involving lung parenchyma (Grocott Methenamine silver fungus stain 200×)

M Kousha et al Eur Respir Rev 2011;20:156-174

HÌNH ẢNH NỘI SOI PQ

BẰNG CHỨNG MÔ BỆNH HỌC

PHÁT HIỆN KHÁNG NGUYÊN GALACTOMANNAN

Technique ELISA, Mennink-Kersen, Lancet 2003

• Galactomannan là một loại polysacarit của thành

tế bào nấm Aspergillus

• ELISA sandwich kép để phát hiện galactomannan

trong huyết thanh là xét nghiệm đã được FDA

phê chuẩn với mức độ 0,5ng/ml

• Galactomannan huyết thanh có thể được phát

hiện sớm do đó cho phép xác nhận chẩn đoán

sớm; nó cũng có thể giúp đánh giá sự tiến triển

của bệnh trong quá trình điều trị nếu có được

các giá trị galactomannan nối tiếp[1,2]

• Xét nghiệm có độ nhạy 71% và độ đặc hiệu 89%

Giá trị tiên đoán âm là 92- 98% và giá trị tiên

POLYSACCHARIDE hiện diện trên thành tế bào nấm

Bennett et al, NEJM 2006 Obayashi et al, Lancet 1995.

Dương tính: > 60-80pg/mL

Sớm: dương tính 10 ngày trước khi chẩn đoán lâm sàng

nhiễm trùng Odabasi et al, CID 2004

Các hạn chế:

Dương tính giả = nhiễm trùng máu vi khuẩn Gram +

Pickering JW et al, J Clin Microbiol 2005

Không phát hiện được những loại nấm không chứa Glucane:

Cryptococcus spp., Basidiomycetes spp., Zygomycetes spp.

• Mức chẩn đoán của cả BG và GM được phát hiện

ở 100% bệnh nhân với các trường hợp IA đã được xác định và 66% bệnh nhân chẩn đoán có khả

năng IA

• Động học của cả hai XN ở bệnh nhân IA là tương

tự nhau Độ nhạy, độ đặc hiệu và giá trị tiên đoán dương và âm đối với GM và BG tương ứng, tương ứng là 87,5, 89,6, 70 và 96,3%

• BG có xu hướng dương tính sớm hơn GM

• Sự kết hợp của hai thử nghiệm đã cải thiện độ đặc hiệu (đến 100%) và giá trị tiên đoán dương (đến 100%) của từng thử nghiệm riêng lẻ mà không

ảnh hưởng đến độ nhạy và giá trị tiên đoán âm

• Tóm lại, phát hiện BG và GM là các xét nghiệm

hữu ích để chẩn đoán IA ở bệnh nhân huyết học

có nguy cơ cao, nhưng sự kết hợp của hai xét

nghiệm rất hữu ích để xác định phản ứng dương tính giả của từng xét nghiệm.

PHÁT HIỆN ADN CỦA NẤM

McMullan R et al, Clin Infect Dis 2008

PCR trong chẩn đoán nhiễm nấm xâm lấn

SENSIBILITE = 87%

SPECIFICITE = 100%

CÁC XÉT NGHIỆM CHẨN ĐOÁN NHANH NHIỄM NẤM XÂM LẤN

SOI TRỰC TIẾP, NUÔI CẤY VI NẤM

• Soi, cấy đờm, dịch rửa phế quản và các mẫu không vô trùng khác tìm

Aspergillus cần thực hiện đủ trên 3

môi trường SDA (Sabouraud dextrose agar), BHI (brain heart infusion) và PDA (potato destrose agar) ở 30⁰C và 37⁰C trong 72 giờ

• Khi có kết quả dương tính đồng thời kèm 1 kết quả khác như

galactomannan, soi trực tiếp dương tính … giúp xác nhận sự hiện diện nấm có giá trị chẩn đoán xác định

Acharya Tankeshwar, Medical microbiology guide, April 7 2019

TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN NHIỄM NẤM XÂM LẤN

§ Tiêu chuẩn đồng thuận của EORTC/MSG 2008

§ Hội Hô Hấp Việt Nam & Hội Hồi sức cấp cứu chống độc Việt

Nam 2017

§ Chẩn đoán nhiễm nấm xâm lấn cho bệnh nhân ở ICU theo

tiêu chuẩn AspICU

§ Tiêu chuẩn Bulpa sửa đổi cho chẩn đoán có khả năng

(probable) nhiễm nấm Aspergillus phổi xâm lấn ở bệnh nhân

COPD nặng

ü Chẩn đoán chắc chắn nhiễm nấm xâm lấn

ü Chẩn đoán nhiều khả năng nhiễm nấm xâm lấn

ü Chẩn đoán có thể nhiễm nấm xâm lấn

CÁC YẾU TỐ

ĐỂ CHẨN ĐOÁN

Yếu tố vật chủ (host facteur): yếu tố cơ địa

• Triệu chứng nhiễm trùng

• Chẩn đoán hình ảnh

• Hình ảnh nội soi

Dấu hiệu lâm sàng:

• soi trực tiếp, nuôi cấy

• Galactomannan, 1-3-β – D- glucan

• PCR

Vi sinh học:

Mô bệnh học

CHẨN ĐOÁN CHẮC CHẮN NHIỄM

NẤM XÂM LẤN

nấm cùng hình ảnh hủy hoại mô phổi trên bệnh

phẩm lấy qua chọc hút kim nhỏ hoặc sinh thiết vô

khuẩn HOẶC LÀ

mẫu mô phổi thu được bằng thủ thuật vô trùng VÀ

phù hợp với nhiễm trùng đường hô hấp dưới

CHẨN ĐOÁN KHẢ NĂNG NHIỄM NẤM XÂM LẤN

• Yếu tố vật chủ (1 trong các yếu tố nguy cơ nhiễm nấm của

người bệnh)

• Đặc điểm lâm sàng (1 trong 3 dấu hiệu trên CLVT):

• Tổn thương đặc, bờ rõ có hoặc không có halo sign

• Dấu liềm hơi

• Nốt mờ đa dạng

• Tiêu chuẩn vi sinh (1 trong các tiêu chuẩn):

• XN trực tiếp: tế bào học, soi trực tiếp, nuôi cấy đờm, dịch rửa phế quản, dịch chải phế quản có mặt sợi nấm hoặc

cấy ra Aspergillus.

• XN gián tiếp: phát hiện kháng nguyên galactomannan

trong huyết tương, huyết thanh hoặc dịch rửa phế quản.

CHẨN ĐOÁN NGHI NGỜ NHIỄM NẤM XÂM LẤN

§ Có tiêu chuẩn về yếu tố nguy cơ của người bệnh

§ Có tiêu chuẩn lâm sàng

§ Không có tiêu chuẩn về bằng chứng nấm

NHIỄM NẤM XÂM LẤN Ở ICU: TIÊU CHUẨN AspICU

ảnh hủy hoại mô phổi trên bệnh phẩm lấy qua chọc hút kim nhỏ hoặc sinh thiết vô khuẩn HOẶC LÀ

được bằng thủ thuật vô trùng VÀ

nhiễm trùng đường hô hấp dưới

1 Nuôi cấy bệnh phẩm đường hô hấp dưới dương tính với

Aspergillus (tiêu chuẩn đầu vào)

2 Triệu chứng lâm sàng phù hợp (1 trong các triệu chứng sau):

- Sốt ít nhất 3 ngày không giảm dù điều trị kháng sinh thích hợp

- Sốt lại sau 1 thời gian không sốt (ít nhất 48h) trong khi vẫn dùng

KS và không có nguyên nhân gây sốt khác

- Đau kiểu màng phổi

- 4a Yếu tố nguy cơ vật chủ

- 4b Nuôi cấy bán định lượng dịch rửa LBA dương tính với Aspergillus (+ hoặc ++) không có vi khuẩn tăng sinh kèm theo mà

tế bào học có hình ảnh nhánh sợi nấm.

J Emerg Crit Care Med 2019;3:54 | http://dx.doi.org/10.21037/jeccm.2019.10.02

Tiêu chuẩn Bulpa sửa đổi chẩn đoán có khả năng nhiễm nấm Asperillus

xâm lấn ở bệnh nhân COPD nặng (đồng thời có 4 tiêu chuẩn)

1 Yếu tố vật chủ (đồng thời có)

• Chức năng phổi: GOLD III hoặc IV

• Steroid: dùng steroid toàn thân mà không có yêu cầu đặc hiệu về liều hoặc liệu trình điều trị, hoặc điều trị với

steroid đường hít trong ít nhất 3 tháng

2 Dấu hiệu hoặc triệu chứng phù hợp (có 1 trong số sau đây)

• Sốt kháng trị ít nhất 3 ngày dù điều trị phác đồ kháng sinh thích hợp

• Sốt lại sau 1 thời gian ít nhất 48h không có sốt dù đang dùng kháng sinh và không có nguyên nhân sốt nào khác

• Khó thở hoặc ho máu gần đây

• Hô hấp ngày càng kém hiệu quả dù điều trị kháng sinh và

hỗ trợ thông khí thích hợp

Tiêu chuẩn Bulpa sửa đổi chẩn đoán có khả năng nhiễm nấm Asperillus

xâm lấn ở bệnh nhân COPD nặng (đồng thời có 4 tiêu chuẩn)

3 Hình ảnh điện quang (1 trong số sau đây)

• Bất thường hình ảnh trên CLVT hoặc Xquang ngực trong vòng 3 tháng:

• Thâm nhiễm và hình ảnh không đồng nhất không đặc hiệu

• Đa nốt lan tỏa

• Nốt bờ rõ, có hoặc không có dấu hiệu quầng sáng (halo sign)

• Đám mờ hình chêm

• Đám mờ dạng khối

• Dấu hiệu liềm hơi

4 Bằng chứng về nấm (1 trong số sau đây)

• Cấy và hoặc soi tươi bệnh phẩm đường hô hấp dưới dương tính với

ĐIỀU TRỊ NẤM ASPERGILLUS PHỔI XÂM LẤN: NGUYÊN TẮC

üĐiều trị mục tiêu

üĐiều trị định hướng (điều trị theo kinh nghiệm)

üĐiều trị dự phòng

mức độ và thời gian ức chế miễn dịch, cơ quan nhiễm nấm và bằng chứng

về cải thiện bệnh trên lâm sàng và chẩn đoán hình ảnh

hoại tử nhiều…

3 Amphotericin B

phức hợp lipid (ABLC)

ức chế CYP450 demethylase, giảm tổng hợp ergosterol, ngăn chặn tổng hợp màng tế bào nấm

14α-Gắn với ergosterol của màng làm rò rỉ màng TB nấm

ức chế tổng hợp β (1,3)-D-glucan - thành phần thiết yếu trong thành tế bào của một

số loài nấm

Ức chế tổng hợp thymidalat

LIỀU THUỐC KHÁNG NẤM Ở TRẺ EM VÀ NGƯỜI LỚN

Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases 4 th edition 2012

ĐIỀU TRỊ MỤC TIÊU NẤM ASPERGILLUS PHỔI XÂM LẤN

Lựa chọn ưu tiên:

- Voriconazole 6mg/kg mỗi 12h truyền TM trong ngày 1, sau đó 4mg/kg truyền

TM mỗi 12h trong các ngày tiếp theo.

- Hoặc Isavuconazole 200mg mỗi 8h cho 6 liều đầu, sau đó 200mg/ngày.

Lựa chọn thay thế:

- Amphotericin B liposomal 3mg/kg/ngày truyền TM, tối đa có thể tới

5mg/kg/ngày

- Amphotericin B phức hợp lipid, Amphotericin B dạng tiêu chuẩn

- Echinocandin: Caspofungin 70mg/ngày truyền TM trong ngày 1, sau đó

50mg/ngày truyền TM

- Itraconazol TM 200mg mỗi 12 giờ trong này đầu, sau đó 200mg các ngày sau

Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis • CID 2016:63

ĐIỀU TRỊ THEO KINH NGHIỆM

• Chỉ định: Bn bệnh máu ác tính có hóa trị, hay ghép tế bào gốc tạo máu, giảm bạch cầu hạt, sốt > 38oC và dùng KS đường tiêm  96 giờ không cải thiện triệu chứng lâm sàng Các thuốc lựa chọn điều trị theo thứ tự ưu tiên:

• Voriconazole 6mg/kg truyền TM 2 lần/ngày hoặc uống 400mgx2 lần/ngày cho ngày đầu tiên, các ngày sau 4mg/kg truyền TM hoặc uống 200-300mgx 2

lần/ngày

• Amphotericin B phức hợp lipid 3mg – 5mg/kg/ngày truyền TM

• Itraconazole 200mg, truyền TM 2 lần/ngày

• Amphotericin B dạng quy ước liều truyền tĩnh mạch 0,5 - 1mg/kg/ngày

• Echinocandin: Caspofungin truyền TM 70mg ngày đầu, các ngày sau 50mg (với cân nặng < 80kg) hoặc Micafungin 100mg/ngày

ĐIỀU TRỊ THEO KINH NGHIỆM

v Bệnh nhân có sốt, tổn thương phổi đã làm các xét nghiệm loại trừ nguyên nhân như do lao , không đáp ứng với điều trị kháng sinh ở một số nhóm bệnh nhân chọn lọc dưới đây:

tổn thương ăn mòn mạch máu, có ho ra máu

rút cúm, bỏng nặng, phẫu thuật tiêu hóa phức tạp hoặc có biến chứng, suy dinh

dưỡng

v Thuốc kháng nấm được khuyến cáo:

theo thứ tự ưu tiên tương tự như thuốc điều trị đích

CÁC ĐIỀU TRỊ KHÁC

• Phẫu thuật được cân nhắc: xuất huyết nhiều, tổn thương phổi gần với các mạch máu lớn hoặc màng ngoài tim, hoặc tổn thương phổi cục bộ còn sót lại ở những bệnh nhân tiếp tục bị ức chế miễn dịch hoặc những người dự kiến sẽ điều trị ức chế miễn dịch

• Liệu pháp điều hòa miễn dịch có thể được sử dụng để làm giảm mức độ ức chế miễn dịch: granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) and granulocyte-

macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) và interferon-

• Truyền bạch cầu hạt là một liệu pháp hỗ trợ tiềm năng khác, đặc biệt đối với

những bệnh nhân bị giảm bạch cầu kéo dài và nhiễm trùng đe dọa tính mạng đối với liệu pháp điều trị thông thường

ĐIỀU TRỊ DỰ PHÒNG

v Nhóm bệnh nhân không có bệnh về tế bào máu ác tính

- Ghép tạng đặc (gan, thận, phổi…): điều trị corticosteroid, thuốc chống thải ghép, Bc < 500/ml, nằm ở khoa có mật độ bào tử nấm cao…

- HIV có số lượng CD4<100 tế bào/ml

- Bệnh nhân nằm ICU:

- Suy gan cấp, bỏng diện rộng, nhiễm trùng nặng, suy dinh dưỡng

- Bệnh nhân COPD có 1 trong các đặc điểm: điều trị corticosteroid liều cao kéo dài, không đáp ứng với thuốc kháng sinh đang điều trị

- Lâm sàng: sốt kéo dài ≥96 giờ không đáp ứng với kháng sinh phổ rộng, hoặc có giảm bạch cầu trung tính <500/ml

- Bệnh nhân đang điều trị các thuốc ức chế TNF-, các thuốc kháng thể đơn dòng

(rituximab, basiliximab, daclizumab…)

ĐIỀU TRỊ DỰ PHÒNG

v Nhóm bệnh nhân không có bệnh về tế bào máu ác tính

2 lần/ngày) ngày 1, sau đó 4 mg/kg x 2 lần từ ngày thứ 2 tĩnh mạch, (uống 200-300 mg x 2 lần/ngày)

ĐIỀU TRỊ DỰ PHÒNG

v Nhóm bệnh nhân mắc bệnh tế bào máu ác tính

cầu cấp…), ghép tủy đồng loài, bạch cầu trung tính dưới 500/ml, rối loạn sinh tủy

• Posaconazole 200 mg 3 lần/ngày nhũ dịch uống hoăc 300mg x 4 lần/ngày (khuyến cáo A)

• L-AmB 12.5 mg x 2/tuần khí dung (khuyến cáo B)

• Hoặc voriconazole 200 mg x2lần/ngày, micafungin 50mg/ngày (khuyến cáo C)

KẾT LUẬN

những người suy giảm miễn dịch

dấu hiệu LS và CLS ít đặc hiệu hoặc muộn

có yếu tố nguy cơ cao mà không tìm thấy các nguyên nhân khác

nghiệm