Đánh giá kết quả điều trị bệnh u lympho ác tính không hodgkin tái phát bằng phác đồ ICE tại bệnh viện k

Phân loại của Rappaport được sử dụng rộng rãi ở Mỹ và nhiều nước khácvì tính tiện lợi, đơn giản, đáng tin cậy, đặc biệt với sự phân chia thành thể nốt vàthể lan tỏa có giá trị trên lâm s

ĐẶT VẤN ĐỀ

U lympho ác tính không hodgkin (ULAKH) là một nhóm bệnh tăngsinh ác tính dòng lympho với nhiều thể bệnh khác nhau và đáp ứng điều trị rấtkhác nhau Tương tự bệnh Hodgkin, ULAKH bắt nguồn từ tổ chức lympho và

có thể lan rộng sang các tạng khác, tuy nhiên ULAKH thường khó phát hiệnhơn và thường biểu hiện lan tràn ngoài hạch như xương, ruột, dạ dày, tuyếngiáp

Theo ghi nhận của tổ chức nghiên cứu ung thư toàn cầu năm

2012, ở Hoa Kỳ, nam giới có tỷ lệ mắc ULAKH chuẩn theo tuổi là14,7/100.000 dân, ở nữ tỷ lệ là 10,2/100.000 dân Bệnh đứng hàng thứ 7trong các loại ung thư Ở Tây Âu, nam giới có tỷ lệ mắc là 2,5/100.000 dân, ở

nữ là 2,3/100.000 dân

Tại Việt Nam bệnh có tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở nam là 3,4/100.000dân, ở nữ tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 2,4/100.000 dân Là một bệnh lý trong

số 15 loại ung thư thường gặp

Về phương diện bệnh học, ULAKH là nhóm bệnh đa dạng phức tạp,đặc biệt trong phân loại thể mô bệnh học Hiện nay ở Việt Nam cũng nhưnhiều nước khác trên thế giới trong thực hành lâm sàng chủ yếu dựa vào cáchphân loại theo công thức thực hành lâm sàng WF (Working Formulation).Phân loại này chia ULAKH thành các nhóm: độ ác tính thấp, độ ác tính vừa,

độ ác tính cao và nhóm không xếp loại Tuy nhiên, hiện nay với sự phát triểncủa kỹ thuật y học đặc biệt là kỹ thuật nhuộm hóa mô miễn dịch, đã có rấtnhiều cách phân loại mô bệnh học ULAKH khác nhau Nhìn chung ULAKHchia thành 2 nhóm chính: ULAKH thể ác tính thấp (Indolent lymphomas) vàULAKH thể ác tính cao (Aggressive lymphomas) ULAKH thể ác tính thấpphần lớn là ULAKH thể nang về mặt hình thái học có tiên lượng khá tốt với

thời gian sống thêm trung bình 10 năm, đặc biệt ở giai đoạn sớm của bệnh cóthể được điều trị hiệu quả với phương pháp xạ trị đơn thuần nhưng ở giaiđoạn muộn bệnh thường không có khả năng điều trị khỏi ULAKH thể tấncông thường có thời gian tiến triển tự nhiên ngắn, nhưng có rất nhiều trườnghợp được điều trị khỏi bởi các phác đồ hóa chất phối hợp mạnh Nhìn chung,

tỷ lệ sống sau 5 năm khoảng 50-60% và khoảng 30-40% bệnh nhân ULAKHthể tấn công được điều trị khỏi Tỷ lệ tái phát của ULAKH?

Trong nhiều năm qua, phác đồ CHOP đã trở thành phác đồ kinh điển và

là sự lựa chọn đầu tiên để điều trị bệnh nhân ULAKH Tuy nhiên tỷ lệ tái phátsau điều trị chiếm 40% Với những bệnh nhân tái phát sau khi điều trị vớiphác đồ CHOP, việc dùng lại phác đồ này là hạn chế do độc tính tích lũy củaDoxorubicin Vậy sự lựa chọn nào là tốt và phù hợp nhất với những bệnhnhân này?

Qua nghiên cứu và thực hành điều trị lâm sàng, phác đồ ICE(Ifosfamide, Carboplatin, Etoposide) là phác đồ đã được sử dụng để điều trịbệnh nhân ULAKH tái phát Đã có các công trình khoa học nghiên cứu vàchứng minh hiệu quả của phác đồ ICE trên thế giới, tuy nhiên ở Việt Nam

chưa có nghiên cứu nào Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài: “Đánh giá kết quả điều trị bệnh u lympho ác tính không hodgkin tái phát bằng phác đồ ICE tại bệnh viện K” nhằm 2 mục tiêu sau:

1 Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh u lympho

ác tính không hodgkin tái phát tại bệnh viện K từ 2010 đến 2015.

2 Đánh giá kết quả và một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị.

CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 CƠ SỞ MÔ HỌC VÀ TẾ BÀO

Mô Lympho của cơ thể chia làm 3 loại:

+ Mô lympho nguyên thủy ở tủy xương và tuyến ức: có khả năngsinh ra những lympho bào “trinh” thành thục từ tế bào tiền thân chưa cóchức năng

+ Các cơ quan lympho thứ phát bao gồm hạch lympho, lách và nhữngmảng Payer là nơi biệt hóa tiếp của mô lympho Ở đó các lympho bào B và Tđặc hiệu sản sinh và biệt hóa đáp ứng với kháng nguyên ngoại sinh

+ “Mô lympho bào thứ 3” gồm mô lympho khác ở cơ thể như da,đường hô hấp, sinh dục, tiết niệu bình thường ít lympho bào nhưng khi viêmthì các kháng nguyên chiêu mộ các lympho bào nhớ ban đầu, các lympho bàonhớ và các lympho bào tác động bị kích thích trở lại, ở đây xảy ra đáp ứngcuối cùng có hiệu lực của lympho bào B và lympho bào T

Hệ thống lympho bào gồm hạch lympho và các cơ quan khác cấu tạo nên tổchức miễn dịch và thành phần tạo máu của cơ thể

1.1.1 Hạch và mô lympho

Hạch Lympho là đơn vị chức năng của mô lympho có hình tròn, hoặchình bầu dục có vỏ bọc cấu thành bởi một mô lưới cấu trúc chặt chẽ đườngkính từ vài mm đến 1 cm, nằm ở tổ chức dưới da và cấu tạo thành từng nhómnhư cổ, dọc ống cánh tay, mạc treo ổ bụng, chậu hông Thường thấy hạchlympho dọc theo đường đi của các mạch máu lớn ở sau phúc mạc, mạc treo,trung thất và vùng cổ, có thể có ở các nơi khác như rốn phổi và trong tuyếnnước bọt Các hạch trong cơ thể được liên kết với nhau qua tổ chức mạchLympho là những ống nhỏ, hệ thống này thu thập dịch lympho và dưỡng chấp

từ các tổ chức của cơ thể đặc biệt dịch dưỡng chấp từ ruột qua quá trình tiêu

hóa, các tế bào lympho đặc biệt bạch cầu và các tế bào máu khác để đưa trở

về hệ thống tuần hoàn máu của cơ thể qua ống ngực ở trung thất trên trái.Hạch lympho chia thành 3 vùng:

- Vùng vỏ hạch: gồm nhiều nang lympho: Nang nguyên thủy là nhữngđám hình tròn tập hợp các lympho bào nhỏ không có nhân chia Nang thứphát xuất hiện sau kích thích kháng nguyên, có trung tâm sáng và vùng ngoại

vị tối Vùng tâm mầm chứa các lympho dòng B gọi là các tế bào tâm nang,các đại thực bào và tế bào võng có đuôi, lớp áo vỏ bọc xung quanh nang làcác lympho bào nhỏ dòng B

- Vùng tủy hạch: có các dây tủy gồm nhiều lympho bào không có tâmsáng Cả 2 vùng tủy và vỏ hạch là vùng của lympho bào B

- Vùng cận vỏ: là vùng nằm giữa vùng vỏ và vùng tủy có nhiều tĩnhmạch hậu mao quản và cả mô lympho liên nang Đây là vùng của các lymphobào T di động

Các cơ quan khác có tổ chức lympho cũng biến đổi trong u lympho:

- Lách: Là tổ chức tuyến không ống có vai trò sản xuất các tế bàolympho và các tế bào miễn dịch khác của cơ thể, lách còn là nơi chứa đựng tếbào máu và là cơ quan lọc máu

- Tuyến ức: sản xuất các tế bào lympho T non (tức là tế bào T tiền thân),

để sau đó biệt hóa thành các tế bào của hệ thống miễn dịch

- Tủy xương: là tổ chức bạch huyết nằm trong ống xương

- Hạnh nhân và hạch adenoid: là tổ chức nằm sau họng và xoang mũi

1.1.2 Sự biến đổi của các tế bào ở nang lympho

- Nang nguyên thủy, chưa tiếp xúc kháng nguyên, bao gồm các lymphobào nhỏ B, các đại thực bào và các tế bào lưới có đuôi Không có nhân chia

- Nang thứ phát, sau khi kích thích của kháng nguyên, có trung tâm sánghoặc tâm mầm chứa các tế bào non nhân có khía hoặc không, các nguyên bàomiễn dịch, các đại thực bào, các tế bào lưới có đuôi, đồng thời các dây tủy cócác tương bào chế các globulin

- Sự phối hợp thường xuyên giữa các lympho bào và đại thực bào xảy ra

ở nơi tiếp giáp giữa các nang lympho và vùng cận vỏ hạch (vùng hợp tác giữa

lympho bào T và lympho bào B) Ở đây các lympho bào T chui qua các tiểutĩnh mạch hậu mao quản qua vùng cận vỏ và các xoang tủy để vào đườngbạch huyết ra Đố là sự tuần hoàn máu – bạch huyết.

1.1.3 Sự biệt hóa và chức năng của dòng tế bào lympho

Lympho bào theo chức năng được chia thành 3 dòng chính là lymphobào B và lympho bào T đảm nhiệm hai chức năng miễn dịch chính trong cơthể: miễn dịch dịch thể và miễn dịch qua trung gian tế bào Các lympho bàokhông B không T chưa rõ rệt về chức năng

- Dòng lympho bào B: Được sản xuất từ tủy xương có vai trò trong miễndịch thể dịch, đời sống ngắn, ít di chuyển, thường cư trú ở vỏ hạch, các nanglympho của lách, niêm mạc tiêu hóa và hô hấp sau khi được hoạt tác, với sựkích thích của kháng nguyên và sự hợp tác của tế bào T hỗ trợ, các lymphobào T tăng sản nhân lên và chuyển dạng thành tương bào chế tiết các Ig (IgG,IgE, IgA, IgM, IgD)

- Dòng lympho bào T: Được hình thành từ tế bào nguồn qua máu vàotuyến ức (còn gọi là lympho bào phụ thuộc tuyến ức), nhân lên ở vùng vỏ vàthực hiện giai đoạn biệt hóa đầu tiên Phần lớn lympho bào T di chuyển vàovùng tủy tuyến ức và những “vùng T” của mô lympho thứ phát như vùng cận

vỏ hạch lympho, bao lympho quanh tiểu động mạch lách Tại đây các lymphobào T tiếp tục được biệt hóa dưới tác dụng của polypeptid hòa tan thuộc tuyến

ức Các lympho bào T có đời sống dài và di chuyển theo mạch lympho đếncác mô lympho, đảm nhiệm chức năng miễn dịch qua trung gian tế bào

- Các lympho bào B và T khi bị kích thích bởi các kháng nguyên và cácchất phân bào sẽ chuyển dạng thành các tế bào non kích thước lớn, có khảnăng phân chia tiếp gọi là các nguyên bào miễn dịch

1.2 DỊCH TỄ HỌC VÀ BỆNH SINH

1.2.1 Dịch tễ học

Thế giới:

Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi của ULAKH ở một số nước trên thế giới

Bảng 1.1 Tỷ lệ mắc ULAKH ở một số nước trên thế giới

Tại Hà Nội: theo ghi nhận quần thể ung thư Hà Nội, tỷ lệ mắc bệnhULAKH trên 100000 dân, giai đoạn 1988-1990 ở nam là 3,8 và nữ là 2,0; giaiđoạn 1991-1992 là 8,3/100.000 dân (nam 6,2 xếp thứ 5, nữ 2,6 xếp thứ 12); giaiđoạn 1996-1999 là 6,3/100.000 dân (nam 6,3 xếp thứ 5, nữ 3,3 xếp thứ 10).Tại thành phố HCM, ghi nhận quần thể ung thư năm 1997 cho thấy tỷ lệmắc chuẩn theo tuổi cho cả hai giới là 1,7/100.000 dân, đứng thứ 11 trong cácloại ung thư thường gặp ở TP HCM

Từ năm 1980 trở lại đây, tần xuất bệnh tăng nhanh ở nam, độ tuổi trungniên, liên quan nhiều đến tình trạng nhiễm HIV

1.2.2 Bệnh sinh

Đa số các trường hợp ULAKH phát sinh không rõ nguyên nhân Do làbệnh của hệ thống miễn dịch, các lympho bào bị kích thích tăng sản với sự cómặt của các kháng nguyên Bình thường phản ứng có tính chất sinh lý nàyđược kiểm soát bằng các cơ chế điều hòa Khi cơ chế điều hòa này bị rối loạn

và các kích thích vẫn tiếp tục tác động lên các lympho bào làm cho cáclympho bào tăng sản không còn được kiểm soát và gây bệnh Dựa trên các

nghiên cứu quan sát dịch tễ học, cũng có nhiều yếu tố được gợi ý đưa ra baogồm các tình trạng suy giảm miễn dịch mắc phải hoặc nhiễm khuẩn, các yếu

tố nhiễm khuẩn, các yếu tố vật lý và hóa học được coi là các nguyên nhângây bệnh u lympho

1.1.1.1. Trạng thái suy giảm miễn dịch.

- Các trạng thái suy giảm miễn dịch do nhiễm khuẩn bao gồm hội chứngWiscott-Aldridge, các bệnh lý nhiễm khuẩn nặng, thường có nguy cơ cao bịnhiễm ULAKH

- Các trạng thái suy giảm miễn dịch mắc phải như hội chứng suy giảmmiễn dịch sau khi dùng các thuốc ức chế miễn dịch trong ghép tạng làm tăngnguy cơ mắc ULAKH từ 25 đến 50 lần so với người bình thường Khoảng 2%các bệnh nhân ghép thận và 5% các bệnh nhân ghép gan sau đó bị ULAKH

- Tỷ lệ mắc ULAKH tăng cao ở các bệnh nhân nhiễm virus HIV (Humanimmunodeficency virus), đặc biệt nguy cơ này tăng nhanh khi bắt đầu vàogiai đoạn bệnh AIDS (Acquired immunodeficiency diseases) Bệnh nhân bịnhiễm HIV trong vòng từ 6 đến 8 năm có nguy cơ nhiễm ULAKH cao gấp

100 lần và với liệu pháp điều trị chống virus làm kéo dài thời gian sống củabệnh nhân AIDS thì nguy cơ mắc bệnh ULAKH ngày càng cao Thể giải phẫubệnh lý hay gặp nhất ULAKH sau nhiễm HIV theo phân loại WF là loại hỗnhợp, tế bào nhỏ không khía, nguyên bào miễn dịch và tế bào lớn xuất phát từ

tế bào B Các ULAKH xảy ra trong giai đoạn bệnh nhân mắc AIDS thườnggặp thể tế bào lớn và liên quan đến EBV (Estein Barr Virus), trong khi các uphát sinh ở giai đoạn nhiễm HIV nhưng chưa chuyển sang giai đoạn AIDS thìthường gặp các u dạng Burkitt’s và ít liên quan đến virus EBV

- Các bệnh rối loạn miễn dịch như viêm tuyến giáp Hashimoto, hộichứng Sjögren, các bệnh nhiễm khuẩn mạn tính làm thúc đẩy sự phát triển tổ

chức lympho niêm mạc MALT (Mucosa-associated lymphoid tissue), sau nàyphát triển thành bệnh lympho ác tính.

- Vai trò của các bệnh tự miễn khác như viêm khớp dạng thấp, lupusban đỏ hệ thống vẫn chưa rõ ràng, tuy nhiên hầu hết các bệnh nhân này đềuđược sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch nên cũng có nguy cơ mắc bệnhlympho ác tính sau này

1.1.1.2. Các bệnh nhiễm khuẩn khác ngoài HIV.

- Nhiễm khuẩn Helicobacter pylori (HP) ở dạ dày gây viêm dạ dày mạntính và kèm theo sự phát triển tổ chức lympho niêm mạc MALT Các nghiêncứu đã chỉ ra sự liên quan mật thiết giữa nhiễm HP và u lympho ác tính thấp

tế bào B của dạ dày Khi được điều trị bằng kháng sinh chống HP thì các unày cũng biến mất

- Epstein – Barr virus là DNA virus thuộc nhóm Herpes, có khả năng gâychuyển dạng dòng tế bào lympho B thành dòng lymphoblastoid trên nghiêncứu invitro Các nghiên cứu cho thấy u lympho Burkitt ở trẻ em Châu Phi liênquan đến nhiễm EBV Hàm lượng kháng thể EBV càng cao thì nguy cơ mắcULAKH càng cao so với nhóm chứng 97% ULAKH có tỷ lệ dương tính vớikháng nguyên EBV được đánh dấu

- Virus HLTV-1(Human T-cell Leukemia/Lymphotrophic virus type 1) làmột dạng Retrovirus typ C ở người, lây lan qua đường quan hệ tình dục, quacác chế phẩm máu và sữa bị lây nhiễm Các nghiên cứu cho thấy nhiễmHLTV-1 là nguyên nhân gây u lympho tế bào T của da (Mycosis fungoid)

- Tỷ lệ mắc ULAKH tăng cao ở một số bệnh nhiễm khuẩn từ bé và vùnglưu hành nhiều kí sinh trùng sốt rét

1.1.1.3 Các yếu tố di truyền.

- Những rối loạn bất thường các nhiễm sắc thể (NST) thường hay gặp.

Có nhiều giả thuyết cho rằng, u lympho bào B thường đi kèm rối loạn chuyểnđoạn các NST 8-14,8-22 hoặc 8-2 và các rối loạn chuyển đoạn này thườngliên quan đến gen tiền ung thư c-myc

- Khoảng 60% ULAKH có xuất hiện dấu hiệu lạ trên các đoạn NST 14q+,khoảng 35% các ULAKH thể nốt tế bào B và T có liên quan đến sự chuyểnđoạn NST 14-18 và 7-14 Ý nghĩa của các sự thay đổi này vẫn chưa được xácnhận rõ ràng, tuy nhiên một số các nghiên cứu về gen đã dự đoán rằng vớimột số yếu tố bất thường về gen-tế bào học có giá trị góp phần trong tiênlượng

- Sự biến đổi gen bc12 gặp khoảng 90% các ULAKH thể u lympho nanghoặc u lympho độ ác tính thấp là yếu tố giải thích tại sao các loại u lymphonày khó có khả năng điều trị khỏi hoàn toàn

1.1.1.4. Các yếu tố khác.

Dịch tễ học mô tả cũng cho thấy có một số yếu tố khác liên quan đến sựphát sinh ULAKH như:

- Yếu tố địa lý: Tỷ lệ mắc ULAKH người lớn cao ở vùng Tây Âu, Trung

Mỹ, Nagashaki ở Nhật Bản, Trung Đông Vùng Châu Phi và Trung Đông gặpnhiều ở trẻ em

- Yếu tố phóng xạ: Sau vụ ném bom nguyên tử ở Hiroshima (Nhật Bản)

và vụ nổ nhà máy điện nguyên tử Cherbobyl (Nga) thấy tỷ lệ mắc u lympho

ác tính ca hơn rất nhiều

- Các tác nhân khác: Các tác nhân hóa học như Dioxin, Benzen,Diphenylthidantoin, Styrene, các thuốc độc tế bào, thuốc trừ sâu

- Ngoài ra, những bệnh nhân được điều trị theo phác đồ hóa chất và tia

xạ cũng có thể là yếu tố thuận lợi cho ULAKH xuất hiện Ở những bệnh nhânnày thường gặp loại tế bào lớn

Tóm lại, nguyên nhân bệnh sinh của ULAKH chưa được xác định rõràng nhưng các nghiên cứu cho thấy các yếu tố nêu trên có liên quan mật thiếtđến sự phát sinh phát triển của ULAKH.

1.3 PHÂN LOẠI MÔ BỆNH HỌC

Phân loại mô bệnh học của ULAKH phức tạp và là chủ đề bàn cãi trongnhiều thập kỉ qua Từ thập ki 60 trở về trước, bệnh chỉ được xếp loại theo cácnhóm chung là sarcom lympho và sarcom liên võng Cách xếp loại này khôngcho thấy được mối liên hệ giữa các thể loại, không bao hàm tiên lượng và có

ý nghĩa với điều trị

Nhiều xếp loại của u lympho đã được đề nghị và tất cả các phân loại đềunhằm xếp u thành các nhóm theo nguồn gốc tế bào, hình ảnh mô học và đặcđiểm lâm sàng Khó khăn chính trong cách xếp loại này là tính phức tạp củacác quần thể tế bào của mô lympho liên võng bình thường Sự phát triển củacác kỹ thuật di truyền tế bào và hiển vi điện tử đã giúp phân biệt các loại tếbào khác nhau Nhưng tác động lớn nhất đến sự hiểu biết của chúng ta lànhững tiến bộ về miễn dịch học Kỹ thuật này không những phân chia đượccác lympho thành các typ chức năng mà còn được ứng dụng rộng rãi để pháthiện các dấu ấn miễn dịch Hơn nữa những tiến bộ trong điều trị tia xạ và hóachất làm tăng thêm tính chất phức tạp của vấn đề này Việc điều trị có hiệuquả đã kích thích việc nghiên cứu lịch sử tự nhiên của bệnh Cho đến nay, córất nhiều cách phân loại khác nhau

1.3.1 Hệ thống xếp loại Rappaport

Phân loại đầu tiên của Rappaport dựa vào hai tiêu chuẩn chính: cấu trúc

và đặc điểm tế bào học của u Trước hết, dựa vào cấu trúc chia hai nhóm dạngnang với các tế bào u họp thành những nang rõ ràng, dạng lan tỏa với các tếbào u xâm nhập toàn bộ mô hạch Sau đó chia thành các nhóm nhỏ theo cácloại tế bào Nhìn chung dạng nang có tiên lượng tốt hơn dạng lan tỏa

Phân loại của Rappaport được sử dụng rộng rãi ở Mỹ và nhiều nước khác

vì tính tiện lợi, đơn giản, đáng tin cậy, đặc biệt với sự phân chia thành thể nốt vàthể lan tỏa có giá trị trên lâm sàng, thích hợp trong tiên lượng bệnh Tuy nhiên

do phân loại ra đời ở thời điểm ít hiểu biết về hệ thống miễn dịch bình thườngcủa hệ lympho nên vẫn còn nhiều nhược điểm và thiếu sót, cho đến nay phânloại này chỉa còn được nhắc đến khi so sánh một số typ bệnh học

1.3.2 Hệ thống phân loại Lukes và Collins (1974)

Được sử dụng chủ yếu ở Bắc Mỹ Lukes và Collins ngiên cứu các ulympho dựa trên quan sát hình thái tế bào kết hợp với phân tích các dấu ấnmiễn dịch để xác định các thứ nhóm Các ULAKH được chia thành các loạiphát sinh từ tế bào B và T Đồng thời thêm vào các loại mô bào và các loại tếbào không xác định được Các typ tế bào B phổ biến nhất có nguồn gốc từtrung tâm mầm được chia thành các typ tế bào nhỏ có khía, tế bào lớn có khía,

tế bào nhỏ không khía và tế bào lớn không khía dựa trên hình ảnh nếp gấpmàng nhân

1.3.3 Hệ thống phân loại Kiel

Được sử dụng rộng rãi ở Anh và các nước châu Âu Năm 1970, Lennert,Stein và Kaiseling bắt đầu áp dụng những hiểu biết mới về tế bào lympho đểnghiên cứu các u lympho, phân biệt thành các nhóm lympho tế bào B và ulympho tế bào T Sau một thời gian, phân loại này được hoàn chỉnh và bổsung, được gọi là phân loại Kiel

Phân loại Kiel dựa vào những nguyên tắc cơ bản Quan trọng nhất là tếbào học, không dựa vào đặc điểm cấu trúc lan tỏa hoặc nốt Các loại tế bàokhác nhau của mô lympho được xác định bằng những kỹ thuật thông thường.,huyết học và hóa tế bào Các dấu ấn miễn dịch cũng được phát hiện trênnhững tế bào đã xác định về hình thái học Có khả năng nhận thấy trong các u

lympho những tế bào tương ứng về hình thái học với những tế bào bìnhthường Về thuật ngữ, chỉ xác định tế bào u thuộc dòng B hoặc T ở các thứnhóm Phân biệt các u lympho thành hai nhóm theo độ ác tính thấp và độ áctính cao.

Phân loại Kiel đã được sửa đổi, bổ sung và cũng chia các ULAKH theohai dòng tế bào B và tế bào T như phân loại của Lukes và Collins, và được gọi

là phân loại Kiel cập nhật (1998)

1.3.4 Công thức thực hành lâm sàng (WF)

Vì không chứng minh được phân loại nào hơn hẳn các phân loại khácnên Viện ung thư quốc gia Hoa Kỳ đã tổ chức nghiên cứu hồi cứu 1175trường hợp ULAKH với kết quả của 6 hệ thống xếp loại chính Các tác giảthấy rằng, cả 6 phân loại đều có giá trị dự đoán tiên lượng bệnh đối với phầnlớn các trường hợp và không có một phân loại nào trội hơn và cũng khẳngđịnh rằng trong các u lympho cùng một typ tế bào học thì u thể nốt có tiênlượng tốt hơn thể lan tỏa

Từ kết quả nghiên cứu, Viện Ung thư quốc gia Hoa Kỳ năm 1982 đã đưa

ra bảng công thức thực hành (Working Formulation – WF) dành cho các nhàlâm sàng Bảng này chia ULAKH thành 3 nhóm có giá trị tiên lượng bệnhkhác nhau: độ ác tính thấp (khoảng 50-60% sống thêm 5 năm); độ ác tínhtrung bình (khoảng 30-45% sống thêm 5 năm) và độ ác tính cao (20-30%sống thêm 5 năm)

Bảng danh mục WF đơn giản, phân loại chỉ dựa vào hình thái học đơnthuần nên có thể áp dụng rộng rãi tại bất kì cơ sở xét nghiệm giải phẫu bệnh nào.Tuy nhiên, phân loại WF không cho biết nguồn gốc của u xuất phát từ tế bào Bhay T, không phân loại u theo kiểu hình và kiểu gen miễn dịch và bỏ sót một sốthể bệnh của ULAKH mà hiện nay đã được xác nhận là những thực thể về mặtlâm sàng như u MALT ở niêm mạc đường tiêu hóa, u lympho dạng áo nang

Bảng 1.2 Bảng phân loại theo công thức thực hành

Độ ác tính thấp

1 Lympho bào nhỏ

2 Dạng nang, ưu thế các tế bào nhỏ nhân khía

3 Dạng nang, hỗn hợp tế bào nhỏ và to nhân khía

Độ ác tính trung bình

4 Dạng nang, ưu thế tế bào lớn

5 Dạng lan tỏa, tế bào nhỏ nhân khía

6 Dạng lan tỏa, hỗn hợp tế bào to và nhỏ

7 Dạng lan tỏa, tế bào to

Độ ác tính cao

8 Tế bào to, nguyên bào miễn dịch

9 Nguyên bào lympho

10.Tế bào nhỏ, nhân không khía

Tế bào Burkitt hoặc lan tỏa không biệt hóa không phải tế bào Burkitt

Nhóm không xếp loại: ULAKH thể bất thục sản tế bào lớn, thể mycosis

fungoides, thể MALT-oma

Hiện nay, công thức thực hành vẫn được áp dụng rộng rãi ở Mỹ và cácnước sử dụng tiếng Anh Việt nam cũng sử dụng WF một các phổ biến do tínhđơn giản của nó Tuy nhiên, trong thực hành chẩn đoán của các nhà giải phẫubệnh ở các nước phát triển, việc thêm vào các xét nghiệm miễn dịch để địnhloại chính xác và ghi rõ u thuộc dòng tế bào nào là cần thiết Đôi khi các tácgiả cũng liên hệ với các phân loại khác để xác định chính xác các thể giảiphẫu bệnh cho phù hợp với các hiểu biết mới

1.3.5 Hệ thống phân loại REAL

Năm 1994 một nhóm quốc tế nghiên cứu u lympho bao gồm nhiều nhàkhoa học của nhiều nước Âu, Mỹ đã đưa ra một bảng phân loại gọi là phânloại REAL (Rvised European – American Lymphoma Classification) Phânloại này dựa trên hình thái học, miễn dịch di truyền tế bào và sinh học phân tử

để xác định các typ u Họ cho rằng sự thừa nhận các typ sinh học sẽ làm pháttriển chiến lược điều trị bệnh Bảng này chia các ULAKH thành nhiều loạitheo nguồn gốc của tế bào u dòng B hay dòng T, có đối chiếu với các loại củabảng công thức thực hành

Từ 1995 nhóm nghiên cứu này đã cùng cộng tác trong phân loại mớicủa Tổ chức y tế thế giới (WHO) và cho ra một phân lại REAL cập nhật Phânloại này chia bệnh ra thành ba loại dựa trên hình thái học và dòng tế bào: Ulympho bào B, u lympho bào T/tế bào NK và bệnh Hodgkin.

1.3.6 Phân loại tổ chức Y tế thế giới

Phân loại ULAKH của WHO năm 2008

Bảng 1.3 Bảng phân loại của WHO năm 2008

Các u tế bào B

- Các u tế bào B tiền thân

+ Bệnh bạch cầu U lympho nguyên bào lympho B tiền thân

- Các u tế bào B thuần thục (trưởng thành)

+ Bệnh bạch cầu lympho mạn tính/ u lympho tế bào lympho nhỏ

+ Bệnh bạch cầu tiền lympho bào B

+ U lympho tế bào lympho dạng tương bào

+ U tủy tương bào/ u tương bào

+ U lympho tế bào B vùng rìa của lách

+ U lympho tế bào B vùng rìa ngoài hạch của mô lympho niêm mạc

+ U lympho tế bào B vùng rìa của hạch

+ U lympho nang

+ U lympho tế bào áo nang

+ U lympho tế bào B lớn lan tỏa

+ U lympho/bệnh bạch cầu Burkitt

+ U lympho tế bào B với đặc điểm trung gian giữa Lympho lan tỏa loại tếbào B lớn và Lympho Burkitt

+ U lympho tế bào B với đặc điểm trung gian giữa Lympho lan tỏa loại tếbào B lớn và Lympho Hodgkin kinh điển

+ Bệnh bạch cầu tế bào tóc

+ Bệnh chuỗi nặng

+ U lympho tế bào B lớn ALK dương tính

+ U lympho nguyên tương bào

+ U lympho tế bào B lớn liên quan với bệnh Castleman

+ U lympho tế bào B lớn trung thất

+ U lympho tràn dịch tiên phát

Các u tế bào T và NK

- Các u tế bào T tiền thân

+ Bệnh bạch cầu/ u lympho nguyên bào lympho T tiền thân

- Các u tế bào T và NK thuần thục (trưởng thành)

+ Bệnh bạch cầu tiền lympho bào T

+ Bệnh bạch cầu lympho bào T lớn có hạt

+ Bệnh bạch cầu tế bào NK tiến triển nhanh (aggressive)

+ Bệnh bạch cầu/ u lympho bào T ở người lớn

+ U lympho tế bào T/NK ngoài hạch, ở mũi

+ U lympho tế bào T ở ruột

+ U lympho tế bào T ở gan, lách

+ U lympho tế bào lớn bất thục sản nguyên phát ở da

+ U lympho tế bào T dạng viêm mỡ dưới da

+ U sùi dạng nấm/ hội chứng Serazy

+ Bệnh tăng sinh tế bào T CD30+ nguyên phát ở da

+ Bệnh tăng sinh tế bào T toàn thân EBV + ở trẻ em

+ U lympho tế bào T ngoại vi không đặc hiệu

+ U lympho tế bào T nguyên bào miễn dịch mạch máu

+ U lympho tế bào T lớn bất thục sản, ALK +

Phân loại mô bệnh học ULAKH (Rút ra từ phân loại của WHO 2008)

 ULAKH thể lan toả tế bào B lớn (Diffuse large B- cell lymphoma)

 ULAKH loại tế bào NK / T ngoài hạch

 ULAKH dạng u hạt

 ULAKH tế bào T nguyên bào miễn dịch mạch máu

 ULAKH tế bào T ngoại vi

 ULAKH tế bào T típ ruột

 ULAKH lan toả tế bào nhỏ không khía (Burkitts lymphoma)

 ULAKH loại nguyên bào lymphô

 ULAKH loại tế bào T người lớn

 ULAKH tế bào mantle

 ULAKH loại mô bào thực sự

 ULAKH thể tràn dịch nguyên phát

 Rối loạn tăng sinh dòng lympho sau ghép tuỷ

1.4 CÁC PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐOÁN VÀ ĐÁNH GIÁ GIAI ĐOẠN 1.4.1 Triệu chứng lâm sàng

- Dấu hiệu lâm sàng của bệnh phụ thuộc vào vị trí xuất phát và mức độlan tràn của bệnh tại thời điểm chẩn đoán Thông thường bệnh biểu hiện vớitriệu chứng hạch lớn và không đau, chủ yếu ở ngoại biên, một số biểu hiệnhạch trung thất, ổ bụng, hoặc ở gan, lách do tế bào u xâm nhiễm thể cục hoặcthể lan tỏa vào gan, lách Biểu hiện ngoài hạch có thể thấy ở 10.20% các bệnh

nhân, các cơ quan thưởng gặp là: đường tiêu hóa, hốc mắt, da, xương, tuyếngiáp….

- Khoảng 10% các trường hợp các bệnh nhân có các biểu hiện của hộichứng”B” gồm một trong các triệu chứng sau:

+ Sốt trên 380C không rõ nguyên nhân, từng đợt hay về đêm trong vàingày tùy theo đợt tiến triển của bệnh

+ Ra mồ hôi trộm về đêm

+ Sẩn ngứa ngoài da

Giai đoạn tiến triển lan tràn có thể gặp các biểu hiện:

+ Chèn ép do u phát triển xâm lấn các tổ chức xung quanh như chèn épđường hô hấp, tĩnh mạch chủ trên do khối hạch trung thất lớn, tắc ruột do uxâm lấn hoặc chèn ép làm chit hẹp lòng ruột, lồi mắt do u chèn từ trong hốcmắt, các biểu hiện như tê bì, kém vận động do u chèn ép tủy xương…

+ U xâm nhiễm xương gây đau xương: xâm nhiễm tủy xương gây biểuhiện suy tủy xương như giảm 3 dòng máu bạch cầu, hồng cầu, tiểu cầu, nếu tếbào u vào máu sẽ biểu hiện như bệnh bạch cầu

1.4.2 Phương pháp chẩn đoán cận lâm sàng

Tế bào học

Tế bào học giúp định hướng chẩn đoán trong nhiều trường hợp, tuy nhiênkhông cho phép chẩn đoán chính xác các thể mô bệnh học của ULAKH

Sinh thiết chẩn đoán mô bệnh học

Là xét nghiệm cơ bản ban đầu giúp chẩn đoán ULAKH với các hạchnghi ngờ trên tế bào học Ngoài ra sinh thiết giúp xác định lại một số trườnghợp chuyển dạng bệnh lý hoặc tái phát Theo Papa và cộng sự, tiến hành sinhthiết trên 106 bệnh nhân trong đó 51 bệnh nhân (48%) được chẩn đoánULAKH độ ác tính thấp, 21(20%) bệnh nhân được chẩn đoán ULAKH độ áctính cao, 16 bệnh nhân với chẩn đoán bệnh Hodgkin (15%) và 15 bệnh nhân(14%) không xác định được chẩn doán Trong đó 92 bệnh nhân (86,8%) cóbiểu hiện bệnh lý dưới hoành và 14 bệnh nhân (33,2%) biểu hiện bệnh lý trênhoành Sinh thiết hạch giúp hướng điều trị 88/106 (83%) trường hợp, sinh

thiết lần 2 tại thời điểm nghi ngờ tái phát 33/80 bệnh nhân có sự thay đổi môbệnh học dẫn đến thay đổi phác đồ điều trị ở 31 bệnh nhân.

Sinh thiết tủy xương

Giúp đánh giá tình trạng xâm lấn tủy xương và có vai trò quan trọngtrong xác định giai đoạn bệnh Nhiều nhóm nghiên cứu gợi ý việc sử dụngsinh thiết tủy hai bên để đánh giá giai đoạn và đáp ứng điều trị Khoảng 10-20% sinh thiết tủy nhiều mảnh cho kết quả dương tính, tuy nhiên nhiều trườnghợp sinh thiết tủy ban đầu âm tính sau đó được chẩn đoán dương tính TheoColler và cộng sự, trong số 52 bệnh nhân được sinh thiết tủy 2 bên, chỉ có 5trường hợp sinh thiết dương tính 1 bên và âm tính bên còn lại Ngoài ra để đạtđược kết quả chính xác, mảnh bệnh phẩm sinh thiết tủy phải đạt độ dài trên 2cm

Kết quả sinh thiết tủy bao gồm:

- Dương tính: Xác định có sự xâm nhiễm tế bào ung thư về mặt tế bào vàcấu trúc học

- Âm tính: Không có sự xâm nhiễm tế bào ung thư hoặc chỉ có một vài tếbào lympho ranh giới rõ

- Không xác định: Thay đỏi kích thước hoặc số lượng tế bào nhưngkhông có bất thường về cấu trúc hoặc tế bào

Các xét nghiệm khác

Các xét nghiệm giúp chẩn đoán và đánh giá bilan trước điều trị bao gồm:xét nghiệm máu, tủy đồ, chụp xquang thường quy, siêu âm ổ bụng, chụp cắtlớp vi tính, chụp cộng hưởng từ với trường hợp cần thiết Chất chỉ điểm khối

u β2-microglobulin, một số chất mới như BCL-2 P53., MDR Định lượngmen LDH huyết thanh có giá trị tiên lượng bệnh, theo dõi kết quả điều trị,phát hiện tái phát sớm

1.4.3 Chẩn đoán giai đoạn

- Trong ULAKH giai đoạn bệnh ít có ý nghĩa hơn so với bệnh Hodgkin.Tuy nhiên, trong cùng một thể giải phẫu bệnh thì giai đoạn bệnh có vai trò

quan trọng trong xác lập kế hoạch điều trị, đánh giá tiên lượng bệnh và sosánh các biện pháp điều trị.

- Các giai đoạn lâm sàng theo Ann Arbor

Bảng 1.4 Các giai đoạn lâm sàng theo Ann Arbor

I Tỏn thương ở 1 vùng hạch (I) hay của 1 vùng hay 1 vị trí

duy nhất ngoài hạch (IE)

II Tổn thương ở 2 hay nhiều vùng hạch chỉ ở cùng một bên cơ

hoành (II) hay kèm theo tổn thương một tạng, một mô ngoàihạch kế cận (IIE)

III Tổn thương có thể ở các vùng hạch ở 2 bên cơ hoành (III)

và có thể tổn thương ở lách (IIIS), và hoặc tổn thương giớihạn ở 1 tạng hoặc một vùng kế cận ngoài hạch (IIIES)

IV Tổn thương có nhiều ổ rải rác trên một hoặc nhiều tạng hay

mô ngoàiĐối với tất cả các giai đoạn:

A: Không có triệu chứng

B: Có hội chứng B

Một số yếu tố khác không được xếp loại trong hệ thống phân loại AnnAbort nhưng đóng vai trò quan trọng trong phân loại và đánh giá tiên lượngULAKH Theo bảng tiên lương quốc tế cho ULAKH gồm 5 yếu tố, giúp đánhgiá tiên lượng bệnh cho cả những trường hợp đã đạt được tỷ lệ lui bệnh hoàntoàn sau điều trị ban đầu:

+ Tuổi bệnh nhân: trên và dưới 60 tuổi

+ Thể trạng đánh giá theo OMS: 0-1 và 3-4

+ Nồng độ LDH huyết thanh: bình thường và tăng

+ Giai đoạn bệnh theo Ann-Abort: I-II và III-IV

+ Số lượng vị trí tổn thương ngoài hạch: 0-1 và 2-4

Ở những bệnh nhân có trên 2 yếu tố tiên lượng xấu, tỷ lệ sống thêm sau

5 năm và thời gian sống thêm không bệnh giảm 50%

Bảng 1.5 Liên quan giữa thời gian sống thêm và các yếu tố tiên lượng.

nguy cơ

Tỷ lệ đápứng hoàntoàn

Tỷ lệ sốngthêm khôngbệnh

Tỷ lệ sốngthêm toàn bộ

*IPI: Bảng tiên lượng quốc tế (International Prognostic Index)

Một số nghiên cứu còn đưa ra các yếu tố nguy cơ cao thất bại sau điều trịnhư: vị trí tổn thương, tình trạng xâm lấn tủy, tình trạng xâm nhiễm thần kinhtrung ương, gan, lách, phổi…giúp đánh giá những bệnh nhân cần được xemxét áp dụng các biện pháp điều trị mới như điều trị kháng thể đơn dòng(Rituximab anti CD20), và các xét nghiệm gen và sinh học phân tử giúp phânloại bệnh nhân với các biện pháp điều trị đích đặc hiệu nhằm kéo dài thời giansống thêm cho bệnh nhân sau biện pháp điều trị chuẩn mực ban đầu

1.5 ĐIỀU TRỊ

1.5.1 Nguyên tắc điều trị

Hai nguyên tắc chung trong xác định chiến lược điều trị ULAKH làthể giải phẫu bệnh lý và giai đoạn bệnh Trong đó thể giải phẫu bệnh đóngvai trò quan trọng Các kỹ thuật mới như miễn dịch học, sinh hóa, phân tíchgen tế bào, có giá trị phân biệt chi tiết hơn, đồng nhất hơn các dưới nhómnhưng vẫn chưa trở thành các nghiên cứu đầy đủ và có ý nghĩa hướng dẫncho điều trị

Điều trị ULAKH cần phối hợp nhiều biện pháp để đạt được hiệu quảđiều trị tối ưu nhất Với các biện pháp điều trị chuẩn mực hiện nay, phần lớncác ULAKH được điều trị, và những nghiên cứu mới về kháng thể đơn dòng

đã chứng mình có hiệu quả rõ rệt cải thiện về thời gian sống thêm, sống thêmkhông tiến triển

u tái phát Ngoài ra, phẫu thuật để lại một só biến chứng như tắc ruột sau phẫuthuật ổ bụng, tổn thương thần kinh và các di chứng về thẩm mỹ.

Phẫu thuật mở ổ bụng đánh giá giai đoạn và phẫu thuật cắt lách điều trịngày nay ít được sử dụng do sự phát triển của các biện pháp chẩn đoán hìnhảnh như chụp cộng hưởng từ, kỹ thuật nội soi ổ bụng…

Phẫu thuật điều trị biến chứng do hóa chất, tia xạ hoặc bản thân bệnh gâynên như: thủng ruột, tắc ruột, xuất huyết tiêu hóa…

Xạ trị

Vai trò của xạ trị trong ULAKH phụ thuộc vào thể giải phẫu bệnh lý, giaiđoạn bệnh cũng như tình trạng toàn thân Với các tiến bộ trong lĩnh vực điềutrị hóa chất và sinh học phân tử, một số chỉ định xạ trị trong ULAKH đã thayđổi hoặc không còn được áp dụng Xạ trị được sử dụng điều trị triệt căn vớitrường hợp u lympho độ ác tính thấp và giai đoạn sớm hoặc trong một sốtrường hợp xạ trị ở các vị trí đặc biệt như u lympho ở mắt…

Liều xạ thay đổi từ 25-50 Gy tùy thuộc mục đích điều trị (triệt căn haytriệu chứng), thể trạng bệnh nhân, thể giải phẫu bệnh lý

Trường chiếu xạ được quy định như sau:

- U và hạch trên cơ hoành: áp dụng trường chiếu Mantelet đầy đủ hoặcMantelet thu bớt một phần trung thất giới hạn trên là xương hàm dưới, giới

hạn dưới là đốt sống D12-L1, che chì bảo vệ thanh quản, xương cánh tay,phổi Trường chiếu bao gồm hệ hạch cổ, hạch nách, trung thất

- U và hạch dưới cơ hoành: tia xạ toàn ổ bụng, khung chậu và hạch bẹn

có che chì bảo vệ thận và gan

- Đối với các tia xạ bổ sung sau điều trị hóa chất: tia diện u, hạch lớn banđầu hoặc trên diện hạch còn sót lại

- Trong một số trường hợp đặc biệt phụ thuộc vào vị trí u, đặc điểm bệnh

lý và nguy cơ thất bại sau điều trị, xạ trị có thể bao gồm các vị trí ở một sốvùng khác nhau như vòng hạch Waldayer đối với các u vùng vòm họng, họngmiệng, hạch cạnh thực quản hoặc hạch mạc treo

Một số phương pháp xạ trị đặc biệt:

- Xạ toàn bộ hạch: được sử dụng cho một số trường hợp bệnh lý lan rộng

và giai đoạn muộn, thường không được sử dụng cho các u giai đoạn sớm tiếntriển chậm

- Xạ toàn bộ cơ thể: thường là phương pháp chuẩn bị cho các bệnh nhân

có kế hoạch điều trị hóa chất liều cao kết hợp ghép tế bào gốc Xạ trị giúp tạokhoảng trống trong tủy xương giúp tế bào cấy ghép phát triển, giảm nguy cơthải loại tổ chức ghép và giúp tiêu diệt tế bào ung thư còn sót lại

- Xạ trị ở bệnh nhân trẻ em: do xạ trị ở trẻ em có thể để lại một số biếnchứng lâu dài (ảnh hưởng sự phát triển tủy xương và tổ chức cơ xương…),các nhà xạ trị thường tránh tia cho các bệnh nhân trẻ em bị u lympho hoặc xạtrị với liều thấp nhất có thể

Tác dụng phụ của xạ trị: do xạ trị là biện pháp dùng nguồn xạ nănglượng cao nhằm ngăn cản sự phân chia tế bào và hình thành AND, các tế bàoung thư do có tốc độ phát triển nhanh hơn các tế bào bình thường trong cơthể nên nhạy cảm hơn với tia xạ, tuy nhiên các tế bào lành cũng bị ảnh hưởng

và gây nên các triệu chứng thứ phát do tia xạ như:

- Viêm phổi sau xạ trị với biểu hiện lâm sàng ho khan, sốt nhẹ và khóthở ra

- Viêm màng tim

- Rối loạn tuyến giáp: suy giáp trạng sau xạ trị

- Hội chứng viêm tủy Lhernette có thể gây tình trạng shock điện, cứnggáy và giảm cảm giác mặt sau chi dưới.

- Ung thư thứ phát sau nhiều năm điều trị đặc biệt là Leucemie cấp

- Với các tổ chức cơ thể có tế bào phân chia nhanh như niêm mạc ốngtiêu hóa, tóc, da…rất bị ảnh hưởng bởi tia xạ gây các triệu chứng khô họngmiệng, nôn, buồn nôn, ỉa chảy, viêm phúc mạc, tắc ruột, khối u ổ bụng, viêm

da, suy tủy…

Với một số u ngay từ đầu đã có tình trạng kháng với điều trị đơn hóachất đặc biệt khi kích thước u lớn Việc tìm ra hóa chất thuộc nhóm chốngchuyển hóa như Fludarabin phosphate, Cladribine, … rất có hiệu quả trongđiều trị đơn chất và không có biểu hiện kháng chéo với các hóa chất khác Phác đồ điều trị thay đổi từ đơn hóa chất (Chlorambucil, Vincristine,Mechlorethamin) tới các phác đồ đa hóa chất mạnh Các phác đồ đa hóa trịđang được sử dụng hiện nay: CHOP, R-CHOP, MINE, ICE, R-ICE, ESHAP,DHAP…trong đó, thường phác đồ có Adriamycine cho kết quả điều trị tốtnhất Ngoài ra việc kết hợp điều trị hóa chất liều cao kết hợp ghép tủy hoặcghép tế bào gốc cho kết quả điều trị lâu dài hơn

Tác dụng phụ điều trị hóa chất:

- Rụng tóc tạm thời

- Đau họng miệng

- Rối loạn tiêu hóa: nôn, buồn nôn, ỉa chảy…

- Suy tủy gây giảm bạch cầu, tiểu cầu, thiếu máu…

- Hội chứng phân hủy tế bào u đối với một số khối u kích thước lớn, sauđợt điều trị hóa chất một số lượng lớn các tế bào bị phân hủy chuyển hóa vàgiải phóng các ion vào hệ thống tuần hoàn gây tổn thương gan, thận, tim và tổ

chức thần kinh trung ương Hội chứng này có thể được dự phòng bằng biệnpháp tăng truyền dịch NaHCO3, thuốc giảm aicd uric máu nhưHallopurinol…

- Hóa chất Cyclophosphamide liều cao kết hợp xạ trị vùng chậu hônggây nguy cơ vô sinh và gây một số ung thư thứ phát sau nhiều năm như ungthư phổi, não, thận, bang quang, ung thư hắc tố và leucemie cấp không phảidòng lympho

Điều trị sinh học

Một trong các thuốc được sử dụng trong điều trị ULAKH là Interferon(INF) là một loại protein được giải phóng khi tế bào bị nhiễm virus, đồng thờicũng giúp cơ thể kháng lại sự phát triển tế bào u và kích thích khả năng miếndịch của cơ thể Trong đó, INFα – một dưới nhóm của INF thường được sửdụng trong ULAKH đã được chứng minh có tác dụng làm giảm số lượng tếbào u đậc biệt với các u lympho thể nang, u lympho tế bào T độ ác tính thấp,

u lympho thể tế bào tóc, tuy nhiên INFα không có hiệu quả trong điều trịULAKH độ ác tính trung bình và độ ác tính cao Liều điều trị khởi đầu là3MUI/ ngày tiêm dưới da hoặc trong cơ hoặc tiêm vein, tăng dần liều theohiệu quả điều trị Điều trị INFα có nhiều tác dụng phụ như hội chứng cúm,đau mỏi cơ xương, sốt, đau đầu, mệt mỏi, nôn, buồn nôn… các triệu chứngthường kéo dài 1-2 tuần và giảm khi điều trị bằng Acetaminophene…

Điều trị kháng thể đơn dòng đã được nghiên cứu và bước đầu được ápdụng trong thực hành lâm sàng Đây là biện pháp điều trị trúng đích, giúpphát hiện và tiêu diệt tế bào ung thư dựa vào các recepter bề mặt của tế bàoung thư Thuốc đang được dùng hiện nay là Rituximab, giúp phát hiện khángnguyên CD20 trong các u lympho thể nang, u lympho tái phát hoặc không đápứng điều trị hóa chất

1.5.3 Áp dụng điều trị cụ thể với một số thể bệnh thường gặp

1.1.1.5. U lympho thể nang (follicular lymphoma)

U lympho thể nang chiếm 20% các ULAKH và 70% các u lympho độ áctính thấp Phần lớn bệnh nhân ở độ tuổi >50 và thường ở giai đoạn lan tràn tạithời điểm chẩn đoán Thường gặp tổn thương tại hạch và kèm theo tổn thươnglách và tủy xương Sự sắp xếp lại gen BC12 gặp ở 90% các trường hợp bệnhnhân và đây là lý do không thể loại bỏ hoàn toàn u lympho.

Mặc dù ở giai đoạn lan tràn, thời gian sống thêm của bệnh từ 8-12 năm,tuy nhiên với các biện pháp điều trị thông thường hiện nay, bệnh không đượcđiều trị khỏi hoàn toàn và tỷ lệ tái phát hằng định theo thời gian ngay cả vớicác bệnh nhân đạt tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn Các bệnh nhân dù ở giai đoạn tiếntriển nhưng không có biểu hiện triệu chứng, việc điều trị có thể được trì hoãncho đến khi có biểu hiện triệu chứng với sự theo dõi sát

Hiện nay, đối với u lympho ác tính thấp, có 5 yếu tố tiên lượng được xácđịnh gồm:

- Tuổi: trên và dưới 60

- LDH huyết thanh: bình thường và tăng

- Giai đoạn bệnh: 1-2 và 3-4

- Hemoglobin huyết thanh: trên và dưới 120g/l

- Số lượng tổn thương tại hạch: trên và dưới 4 hạch

Những bệnh nhân có 0-1 yếu tố nguy cơ đạt tỷ lệ sống thêm 10 năm là85%, trong khi bệnh nhân có 3-4 yếu tố nguy cơ chỉ có 40% sống thêm 10 năm.Các biện pháp điều trị được lựa chọn là theo dõi, hóa chất nhóm alkylhóa đường uống, đa hóa chất, INF và kháng thể đơn dòng Ghép tủy tự thânhoặc ngoại lai, ghép tế bào gốc đang được nghiên cứu áp dụng cho các bệnhnhân tái phát hoặc không đáp ứng với hóa chất

1.1.1.6. U lympho tương bào (lymphoblasmacytic lymphoma)

U lympho lympho tương bào thường kết hợp với tăng nồng độ IgM đơndòng huyết thanh, phần lớn bệnh nhân có biểu hiện xâm lấn tủy xương, hạch

và lách, một số có biểu hiện tăng áp lực keo Điều trị chống tương bào là biệnpháp điều trị tạm thời các triệu chứng như biến chứng thận, suy tim, rối loạnthần kinh trung ương.

Ở những bệnh nhân có biểu hiện triệu chứng với áp lực keo dưới 4thường được chỉ định điều trị hóa chất ngay lúc khởi đầu, các bệnh nhân chưa

có biểu hiện triệu chứng, việc điều trị có thể được trì hoãn cho đến lúc bệnhtiến triển với sự theo dõi kiểm soát bệnh

Các biện pháp điều trị bao gồm: hóa chất nhóm alkyl hóa, ngăn tổng hợpnucleotid đơn hoặc đa hóa chất, kháng thể đơn dòng Rituximab và INF,Rituximab cho tỷ lệ đáp ứng 60-80% đối với các bệnh nhân chưa được điềutrị trước đó, tuy nhiên cần theo dõi nồng độ IgM huyết thanh do nguy cơ tăngIgM tại thời điểm bắt đầu điều trị INF được chứng minh có hiệu quả trongđiều trị các bệnh nhân u lympho thể nang thất bại sau điều trị hóa chất

1.1.1.7. U lympho vùng rìa của hạch

U lympho vùng rìa của hạch theo phân loại trước đó bao gồm u lymphohỗn hợp tế bào lympho nhỏ, khi nằm vị trí hạch được gọi là u lympho tế bào

B đơn bào, ở vị trí ngoài hạch: ống tiêu hóa, tuyến giáp, vú, phổi, da đượcgọi là u lympho tổ chức lympho niêm mạc (MALT) Phần lớn bệnh biểu hiện

ở dạ dày và thường ở giai đoạn I và II, trong một số trường hợp kèm theonhiễm khuẩn Helicobacter Pylori, bệnh biến mất khi được điều trị bằng khángsinh đặc biệt khi bệnh ở giai đoạn khu trú, khi bệnh tái phát được điều trị bằng

xạ trị, Rituximab, phẫu thuật cắt dạ dày toàn bộ hoặc bán phần, hóa trị liệuhoặc kết hợp các biện pháp điều trị Những tổn thương khu trú ở vị trí khácnhư hạch bạch huyết, tủy xương hoặc tế bào máu được điều trị như u lympho

ác tính khác

1.1.1.8. U lympho tế bào lớn lan tỏa

Là thể thường gặp nhất chiếm 30%, biểu hiện lâm sàng là những khối uphát triển nhanh và thường đi kèm hội chứng B Phần lớn các bệnh nhân giaiđoạn khu trú có thể được điều trị khỏi bằng các biện pháp điều trị phối hợphoặc đa hóa chất, ở giai đoạn lan tràn, khoảng 50% các bệnh nhân được điềutrị khỏi với các phác đồ có Doxorubicin kết hợp với kháng thể đơn dòng Có 5yếu tố giúp đánh giá tiên lượng ULAKH thể ác tính cao:

- Tuổi: trên và dưới 60 tuổi

- LDH huyết thanh: bình thường hoặc tăng

- Thể trạng: 0-1 hoặc 2-4

- Giai đoạn bệnh: 1-2 hoặc 3-4

- Số lượng tổn thương ngoài hạch: 0-1 hoặc 2-4

Những bệnh nhân có trên 2 yếu tố nguy cơ, giảm 50% thời gian sốngthêm không bệnh và tỷ lệ sống thêm sau 5 năm, ở những bệnh nhân có unguyên phát ở xoang cạnh mũi hoặc tinh hoàn cần điều trị dự phòng u xâmlấn thần kinh trung ương bằng truyền Methotrexate nội tủy 4-6 đợt hoặcMethotrexate liều cao toàn thân Điều trị dự phòng xâm lấn TKTW ở nhữngbệnh nhân có xâm lấn tủy còn đang được nghiên cứu tiếp

1.1.1.9 U lympho tế bào T diệt tự nhiên ngoài hạch

Đặc điểm nhóm này là những u lympho độ ác tính cao với tính chất hoại

tử mạnh và xâm lấn mạch máu Phần lớn bệnh biểu hiện ngoài hạch tại các vịtrí như xoang mũi, xoang cạnh mũi, ngoài ra còn gặp ở các vị trí khác như khíquản, da, ống tiêu hóa Bệnh liên quan đến virus EBV và hóa mô miễn dịchCD56 dương tính Những trường hợp xâm lấn máu và tủy xương được gọi làbệnh bạch cầu diệt tự nhiên Việc điều trị dự phòng xâm lấn TKTW bằngmethotrexate nội tủy, xạ trị dự phòng não, kết hơp với hóa chất cóanthracycline được đặt ra do nguy cơ cao xâm nhiễm TKTW Ngoài ra, điềutrị hóa chất liều cao kết hợp với ghép tủy tự thân có chỉ định trong các trường

hợp u tiến triển nhanh, kém đáp ứng điều trị và thời gian sống thêm ngắn.Những bệnh nhân có biểu hiện duy nhất ở da đặc biệt có CD30 dương tính vàCD56 dương tính có tiên lượng tốt hơn.

1.1.1.10 U lympho tế bào T ngoại vi

Đặc điểm nhóm bệnh này là u lympho lan tỏa tế bào lớn hoặc lan tỏa tếbào hỗn hợp với biểu hiện CD4 hoặc CD8 dương tính Tiên lượng xấu do tỷ lệđáp ứng điều trị và thời gian sống thêm không bệnh ngắn hơn u lympho tế bào

B độ ác tính cao cùng giai đoạn Điều trị tương tự như u lympho tế bào B lớn,phác đồ hóa chất sử dụng có Doxorubicine Phần lớn bệnh nhân có yếu tố tiênlượng xấu như tuổi cao, giai đoạn muộn, nhiều tổn thương ngoài hạch và tăngLDH huyết thanh Chỉ định điều trị hóa chất liều cao kết hợp ghép tủy tự thânđặt ra cho các bệnh nhân giai đoạn muộn tuy nhiên kết quả chưa được khẳngđịnh rõ ràng Chỉ định điều trị kháng thể đơn dòng chống CD56 bằngAlemtuzumab áp dụng cho các bệnh nhân thất bại sau điều trị hóa chất banđầu Có một số thể đặc biệt của nhóm này như u lympho tế bào T ngoại vibiểu hiện gan lách hoặc tổ chức dưới da và hội chứng tăng sinh tế bào máuthường có tiên lượng rất xấu và tiến triển rất nhanh

1.5.4 Điều trị ULATKH tái phát

Nhìn chung, với những phương pháp điều trị chuẩn đối với những bệnhnhân ULAKH, tỷ lệ sống thêm 5 năm toàn bộ đạt được vào khoảng 50-60%.30-60% bệnh nhân ULAKH độ ác tính cao được điều trị khỏi Mặc dù vậyvẫn gặp phần lớn các trường hợp tái phát sau điều trị ban đầu khoảng 2 năm.Đối với ULAKH độ ác tính thấp tái phát sau điều trị ban đầu, nhữngphác đồ điều trị chuẩn hiếm khi đạt được mục đích điều trị triệt để ULAKH

độ ác tính thấp có thể tái phát với độ mô học chuyển thể sang độ ác tính caohơn Những trường hợp này việc điều trị tương tự như điều trị tái phátULAKH độ ác tính cao Những trường hợp giữ nguyên thể GPB, có thể áp

dụng phương pháp trị liệu đơn thuần với alkylan (thường theo đường uống)hoặc kết hợp với Cyclophosphamide, Vincristine, Prednisone, Fludarabine và2-chlorodeoxyadenosine, sử dụng đơn thuần hoặc kết hợp với các thuốc khác,

đã được chứng minh có tác dụng trong ULAKH độ ác tính thấp, nhưng người

ta chưa đưa ra được bằng chứng liệu thuốc này có cái thiện thời được thờigian sống thêm cho bệnh nhân hay không

Qua kết quả nghiên cứu ban đầu cho thấy kháng thể đơn dòng Rituximab

có tỷ lệ đáp ứng trong điều trị ULAKH tái phát loại tế bào B độ ác tính thấp là40-50%, nhưng chủ yếu là đáp ứng 1 phần và thời gian ổn định bệnh thườngkéo dài không quá 1 năm

Một số phác đồ điều trị hóa chất đã được sử dụng cho các bệnh nhân táiphát Các phác đồ này kết hợp các thuốc như Cisplatin, Etoposide,Cytarabine, Ifosfamide, là những thuốc không được dùng trong điều trị banđầu Những bệnh nhân tái phát thường có tỷ lệ đáp ứng kém nếu điều trị lạibằng phác đồ ban đầu Mặc dù cơ chế kháng thuốc chưa được biết rõ, nhưngngười ta thấy có sự biểu hiện của gen kháng thuốc MDR1 (Multidrug –resistance gene) được tìm thấy trong khoảng 64% bệnh nhân tái phát Vì vấn

đề kháng thuốc này, việc điều trị hóa chất truyền tĩnh mạch liên tục đã được

áp dụng thay cho việc truyền hóa chất tĩnh mạch trong thời gian ngắn

Những bệnh nhân tái phát đều có đáp ứng với những phác đồ điều trịthông thường nhưng sau đó tái phát rất nhanh Vì vậy người ta đã áp dụngphương pháp điều trị hóa chất liều cao có thể kết hợp hoặc không với xạ trịtoàn thân, tiếp nối với truyền tủy tự thân hoặc truyền tế bào gốc Một sốnghiên cứu đã cho thấy phương pháp này làm tăng thời gian sống thêm mộtcách có ý nghĩa cho bệnh nhân ULAKH tái phát độ ác tính trung bình và cao.Tuy nhiên phương pháp này còn có điểm hạn chế là máu ngoại vi hoặc tủyxương có tỷ lệ cao bị xâm lấn bởi các tế bào ác tính Các phác đồ hóa chấtthường được sử dụng trong lâm sàng là DHAP (Dexamethasone, Cytarabine

liều cao, Cisplain), MINE (Mesna, Ifosfamide, Mitoxantrone/Novantrone,Etoposide), ICE (Ifosfamide, carboplatin, etoposide) và ESHAP (Etoposide,Methylprednisolon, Cytarabine liều cao, Cisplatin) Có khoảng 21-37% bệnhnhân sử dụng phác đồ này đạt đáp ứng hoàn toàn Tuy nhiên chỉ có <10% đạtđược thời gian sống thêm dài.

Xạ trị nhìn chung không được áp dụng để điều trị triệt để cho bệnh nhântái phát nhưng cũng có hiệu quả trong việc kiểm soát tại vùng Mặc dù xạ trịtrước hoặc sau hóa trị liệu liều cao kết hợp truyền tủy tự thân có thể làm giảmkhả năng tái phát tại vùng nhưng vai trò làm tăng thời gian sống thêm vẫnchưa được khẳng định

Một số nghiên cứu về điều trị ULAKH tái phát

Zinzani và cộng sự (1995-1997) điều trị cho 48 bệnh nhân độ ác tínhthấp bằng Fludarabine kết hợp với Mitoxantrone và Prednisonlon (FMP) Đápứng hoàn toàn là 35%, đáp ứng một phần đạt 48%, 17% không đáp ứng Độctính chủ yếu là giảm bạch cầu và nhiễm trùng

Lossos (1999) phối hợp Fludarabine với Cyclophosphamide trên 15 bệnhnhân độ ác tính thấp và trung bình tái phát sau điều trị bằng nhiều phác đồkhác Tỷ lệ đáp ứng trung bình là 74% (4 đạt đáp ứng hoàn toàn và 7 đạt đápứng một phần) Thời gian ổn định bệnh trung bình là 5 tháng

Tại Mỹ, Knox và cộng sự (1996) sử dụng Rituximab (anti – CD20monoclonal antibody) được đánh dấu bằng Yridium 90 (90Y) điều trị cho 18bệnh nhân ULAKH loại tế bào B tái phát Kết quả: đáp ứng toàn bộ đạt 72%với thời gian ổn định bệnh từ 3-29 tháng

Tại Ontario (Canada) Beristein (1998) dùng Rituximab điều trị cho 166bệnh nhân tái phát độ ác tính thấp, 48% bệnh nhân đạt đáp ứng toàn bộ, 76%bệnh nhân giảm >20% kích thước u Thời gian đáp ứng trung bình và thờigian tiến triển lần lượt là 11,6 và 13,2 tháng

Một số thử nghiệm dùng phương pháp miễn dịch phóng xạ kết hợpkháng thể đơn dòng (Tositumobab, Ibritumomab) của một số tác giả như

Wiseman (1999), Kaminski (2000) được chứng minh có kết quả trong điều trịULAKH loại tế bào B tái phát Đáp ứng hoàn toàn đạt được từ 67-71%, thờigian sống thêm trung bình khoảng 12 tháng Những bệnh nhân đạt đáp ứngtoàn bộ có thời gian sống thêm từ 3-5,7 năm.

Eghbali (1994) phối hợp Etoposide với Cisplatin, Ifosfamide (VPH) điềutrị cho 51 bệnh nhân tái phát và kháng với điều trị ban đầu bằng phác đồCHOP 45,5% bệnh nhân đạt đáp ứng hoàn toàn và đáp ứng một phần, 54,3%không đáp ứng Độc tính chủ yếu gặp với tủy xương, hệ tiêu hóa và tiết niệu,nhưng kiểm soát được Tác giả khuyến cáo nên điều trị sớm trước khi xảy rahiện tượng kháng thuốc [14]

Hopfinger và cộng sự (1995) điều trị cho 55 bệnh nhân ULAKH tái phátbằng phác đồ VIM (Ifosfamide, Mitoxantrone, Etoposide) Kết quả: 41% đạtđáp ứng toàn bộ Bệnh nhân có độ ác tính cao có độ đáp ứng cao hơn so vớibệnh nhân có độ ác tính thấp (46% so với 36%) Thời gian sống thêm trungbình là 36 tháng (6-57 tháng) Phác đồ này có độc tính thấp thậm chí chonhững bệnh nhân nhiều tuổi

Mills (1995) điều trị cho 100 bệnh nhân có loại mô học là độ ác tínhtrung bình và cao bằng hóa chất liều cao phác đồ BEAM (Carmustin,Etoposide, Cytarabine, Mephalan) kết hợp truyền tủy tự thân (ABMT) Kếtquả: sau 3 tháng tỷ lệ đáp ứng toàn bộ là 73%, tỷ lệ sống thêm 5 năm toàn bộ

và không bệnh lần lượt là 41 và 35%

Tại Rouen (Pháp) 31 bệnh nhân được tác giả Stamatoullas và cộng sự(1996) áp dụng điều trị phác đồ IVAM (Ifosfamide, Etoposide, Cytarabine,Methotrexat) kết hợp truyền tế bào gốc ngoại vi (PBSC) 19 bệnh nhân (61%)đạt đáp ứng hoàn toàn, 8 bệnh nhân (26%) đạt đáp ứng một phần, 4 bệnh nhân(13%) không có đáp ứng Tác dụng phụ chính là suy tủy, không gặp tử vong

do điều trị, 29(94%) được ghép tế bào gốc tạo huyết Tỷ lệ sống thêm 4 năm

là 37% cho cả nhóm nghiên cứu

Prince và cộng sự (1996) điều trị hóa chất liều cao kết hợp truyềnmáu và tủy tự thân cho bệnh nhân tái phát có độ ác tính trung bình và loạinguyên bào miễn dịch Tác giả sử dụng hóa chất thường quy qua vài chu kỳ.Sau khi đạt đáp ứng hoàn toàn hoặc đáp ứng một phần, tiếp tục được dùnghóa chất liều cao (60mg/kg Etoposide, Melphalan 160-180mg/m2) kết hợphoặc không với xạ trị trường chiếu rộng, tiếp sau là truyền tủy tự thân hoặctruyền tế bào máu Tỷ lệ sống thêm 4 năm toàn bộ và không bệnh là 58%

và 48%

Bierman và cộng sự (1997) điều trị cho 100 bệnh nhân độ ác tính thấp bằnghóa chất liều cao kết hợp với ghép tủy Kết quả đoán ước tỷ lệ sống thêm toàn bộsau 4 năm đạt 65%, trong đó tỷ lệ sống thêm không bệnh là 44%

Philip và cộng sự (1995,1999) tiến hành một thử nghiệm lớn đa trungtâm (thử nghiệm PARMA) Số bệnh nhân là 215, tuổi từ 18-60 Tất cả cácbệnh nhân này trước đó đã được điều trị bằng phác đồ có Doxorubicin vớithời gian đáp ứng ít nhất là 4 tuần Dùng phác đồ DHAP qua 2 chu kỳ Sau đóbệnh nhân có đáp ứng với điều trị được chia làm 2 nhóm, dùng thêm 4 đợtDHAP đơn thuần hoặc kết hợp ABMT Tiếp theo là xạ trị vào vùng tổnthương ban đầu cho cả 2 nhóm Tỷ lệ sống thêm sau 5 năm đạt 53% ở nhómABMT và 32% ở nhóm không ABMT Tỷ lệ sống thêm không bệnh 8 năm đạt36% đối với nhóm ABMT và 11% ở nhóm không ABMT Tỷ lệ sống thêm 8năm của 2 nhóm là 47% và 27% Những phân tích này đã khẳng định hiệuquả của hóa trị liệu liều cao kết hợp với truyền tủy tự thân cho bệnh nhânULATKH tái phát

Suossain (1999) đánh giá kết quả của điều trị hóa chất phác đồ ESHAPkết hợp truyền tế bào gốc tạo huyết trên 65 bệnh nhân 39 bệnh nhân (60%)đạt đáp ứng một phần và đáp ứng hoàn toàn sau 3 chu kỳ ESHAP, 11 bệnhnhân tái phát sau đáp ứng điều trị 28 bệnh nhân vẫn giữ đáp ứng hoàn toàn vàđáp ứng một phần sau 6 chu kỳ ESHAP 23 bệnh nhân (35%) được truyền tế

bào gốc tạo huyết, 5 bệnh nhân (22%) tái phát sau đó Tỷ lệ sống thêm toàn

bộ của 39 bệnh nhân có đáp ứng là 45% sau 60 tháng, thời gian sống thêmtrung bình là 30 tháng Thời gian sống thêm trung bình của 26 bệnh nhânkhông đạt được đáp ứng điều trị là 7,1 tháng, với tỷ lệ sống thêm 4 năm là3% Mặc dù có những yếu tố tiên lượng kém ở nhóm này, cũng có 45% sau 3chu kỳ hóa chất đạt được giảm bệnh kéo dài

Tại Đài Loan, Wang và cộng sự (1999) đánh giá kết quả điều trị của phác

đồ ESHAP Kết quả: 10 (31,3%) đạt đáp ứng hoàn toàn, 7 đạt đáp ứng mộtphần, đáp ứng trung bình là 53,1% Thời gian ổn định bệnh trung bình củanhóm có đáp ứng hoàn toàn là 12,2 tháng (5-22 tháng) Suy tủy và tiếp theo lànhiễm khuẩn là tác dụng phụ chủ yếu, giảm bạch cầu mức độ nặng kéo dàitrung bình 12 ngày và giảm hồng cầu mức độ nặng trong 18 ngày, 1 (3,1%)chết vì giảm bạch cầu 4 tuần sau điều trị Các tác giả rút ra kết luận ESHAP

là một phác đồ có hiệu quả và có thể dung nạp được đối với bệnh nhânULAKH tái phát hoặc kháng điều trị ban đầu Nhưng thời gian ổn định bệnhcòn ngắn và không có ảnh hưởng đặc biệt đối với thời gian sống thêm

Wilder và cộng sự (2001) trong một nghiên cứu đa trung tâm trên 93bệnh nhân theo dõi kết quả điều trị của phác đồ EPOCH (Etoposide,Doxorubicin, Vincristin, Cyclophosphamide, Prednisonlon) Các bệnh nhânnày trước đó được dùng 2 đợt hóa chất với các phác đồ thường quy Đáp ứngtrung bình đạt được 57% (24% đáp ứng hoàn toàn, 33% đáp ứng một phần).7/47 bệnh nhân có đáp ứng còn duy trì được sự giảm bệnh sau 3 năm dùngEPOCH đơn thuần 11 bệnh nhân được dunggf thêm hóa chất sau EPOCH vàABMT còn sống sau 3 năm

Aurer (2002) điều trị cho 28 bệnh nhân bằng phác đồ IMVP (Ifosfamide,Methotrexat, Etoposide) Đáp ứng trung bình là 39% (6% đạt đáp ứng hoàntoàn, 5 đạt đáp ứng môt phần) 11 bệnh nhân này được truyền tế bào gốc tạo

máu sau điều trị Thời gian sống thêm trung bình cho tất cả các bệnh nhân là 6tháng.

Salar (2002) nghiên cứu hiệu quả của hóa chất liều cao Ifosfamide,Etoposide, Methylprednisolon (IFOVM) kết hợp DHAP, tiếp theo là PBSCTvới BEAM Kết quả cho thấy đáp ứng trung bình đối với 2 phác đồIFOVM/DHAP là 59% (30% đáp ứng hoàn toàn, 29% đáp ứng một phần).Zelenetz (2003) nghiên cứu hiệu quả của phác đồ ICE (ifosfamide,carboplatin, etoposide) trên 222 bệnh nhân cho thấy tỷ lệ đáp ứng là 72%.Abali (2008) so sánh hiệu quả điều trị ULAKH tái phát giữa phác đồICE và DHAP đưa ra kết luận: hai phác đồ có độc tính tương tư nhau, nhưngICE có tỷ lệ đáp ứng cao hơn so với DHAP

- Các thuốc hóa chất được sử dụng trong phác đồ:

1 Ifosfamide 5000mg/m2 diện tích da cơ thể, cùng với Mesna(Urometixan 400mg) pha trong 1500ml dung dịch huyết thanh mặn 0,9%,truyền tĩnh mạch, ngày 2

2 Carboplatin AUC =5, liều tối đa 800mg, pha trong 250ml dungdịch huyết thanh mặn 0,9%, truyền tĩnh mạch, ngày 2

3 Etoposide 100mg/m2 diện tích cơ thể , pha trong 250ml dung dịchhuyết thanh mặn 0,9%, truyền tĩnh mạch, ngày 1-3

Chu kỳ 2 tuần

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu là các bệnh nhân có chẩn đoán ULAKH tái phátđược điều trị tại bệnh viện K trung ương từ 01/2010 đến 06/2015

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

- Tất cả các bệnh nhân được chẩn đoán là u lympho ác tính khônghogdkin đã được điều trị triệt căn

- Thời điểm tái phát được tính sau ngày hoàn tất điều trị ít nhất 6 tháng

- Có đủ tiêu chuẩn chẩn đoán tái phát (bằng chứng GPB và/hoặc lâmsàng, cận lâm sàng)

- Có hồ sơ lưu trữ đầy đủ

- Có sử dụng phác đồ ICE tối thiểu 3 chu kỳ trong điều trị

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân được điều trị ban đầu tại cơ sở khác

- Chỉ có kết quả chẩn đoán GPB theo công thức thực hành lâm sàng màkhông được nhuộm hóa mô miễn dịch để phân loại theo WHO 2008

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

- Nghiên cứu mô tả (hồi cứu hồ sơ kết hợp tiến cứu)

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu

- Tất bệnh nhân được chẩn đoán ULATKH tái phát tại bệnh viện K từ1/2010 đến 6/2015 được sử dụng phác đồ ICE tối thiểu 3 chu kỳ đểđiều trị

2.2.3 Phương pháp nghiên cứu

- Hồi cứu hồ sơ bệnh án của các bệnh nhân được điều trị từ 1/2010 đến12/2014 tại kho hồ sơ bệnh viện K

- Tiến hành nghiên cứu tiến cứu các bệnh nhân được điều trị từ 1/2015đến 6/2015

2.3 CÁC BƯỚC TIẾN HÀNH NGHIÊN CỨU

2.3.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán ULAKH tái phát

Chẩn đoán ULAKH tái phát dựa vào những yếu tố sau:

- Thời gian: cách ngày hoàn tất điều trị ban đầu ít nhất là 6 tháng

- Triệu chứng tại hạch:

+ Hạch ngoại vi: thăm khám lâm sàng

+ Hạch trung thất, ổ bụng: chụp X quang, chụp cắt lớp vi tính, siêu âm

- Triệu chứng tổn thương ngoài hạch

+ Phát hiện bằng thăm khám lâm sàng, xét nghiệm cận lâm sàng thíchhợp (Xquang, siêu âm, chụp cắt lớp vi tính, huyết tủy đồ )

- Chẩn đoán mô bệnh học: có bằng chứng tái phát (chẩn đoán dươngtính)

- Các xét nghiệm đánh giá về huyết học, chức năng gan thận

2.3.2 Nghiên cứu các đặc điểm bệnh học

Bệnh nhân được đánh giá các đặc điểm của bệnh ở lần đầu tiên về lâmsàng, cận lâm sàng, kết quả điều trị, các tác dụng phụ sau điều trị Cụ thể:

- Hội chứng B: có hoặc không

- Kích thước tổn thương: phân nhóm ≥10cm và <10cm

- Giai đoạn I, II, III, IV

- Tổn thương ngoài hạch: có hoặc không

- Số vị trí tổn thương ngoài hạch: phân nhóm ≤1 và >1

- Số vị trí tổn thương chung (hạch + ngoài hạch): ≤3 và >3

- Loại mô bệnh học: áp dụng theo công thức thực hành (độ ác tính thấp,trung bình, cao)

 Kết quả điều trị ban đầu

Tất cả bệnh nhân được đánh giá kết quả điều trị ban đầu

 Phác đồ điều trị ban đầu

- Gan: kết quả đánh giá qua xét nghiệm định lượng SGOT, SGPT

- Thận: dựa vào xét nghiệm định lượng Ure, Creatinin

2.3.3 Nghiên cứu các đặc điểm ở nhóm tái phát

Bệnh nhân tái phát có sử dụng phác đồ ICE được đánh giá về các đặcđiểm bệnh ban đầu như trên Ngoài ra được đánh giá thêm các yếu tố sau:

 Thời gian tái phát: tái phát sớm được tính ≤12 tháng, tái phát muộn

>12 tháng

 Kết quả điều trị tái phát

2.3.4 Cách đánh giá và tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị

 Đánh giá đáp ứng về triệu chứng

- Tại hạch ngoại biên: dựa vào thăm khám lâm sàng

- Tại hạch ổ bụng, trung thất: dựa vào khám lâm sàng và các cận lâmsàng cần thiết

- Tổn thương ngoài hạch: dựa vào khám lâm sàng, các cận lâm sàng cầnthiết

 Tiêu chuẩn đánh giá của WHO

- Đáp ứng hoàn toàn: u, hạch tan 100%

- Đáp ứng một phần: kích thước u, hạch giảm ≥50%

- Không đáp ứng: kích thước u, hạch giảm <50%

- Bệnh tiến triển: u, hạch, tiến triển sau điều trị

2.3.5 Tiêu chuẩn đánh giá tác dụng phụ sau điều trị

Tác dụng phụ sau điều trị: chỉ đánh giá tác dụng phụ của điều trị trên hệthống huyết học và chức năng gan, thận Dựa vào tiêu chuẩn phân độ các độc

tính thuốc chống ung thư của Viện ung thư quốc gia Hoa Kỳ (Nation CancerInstitute Common Toxicity Criteria-The Chemotherapy Source book)

Bảng 2.1 Phân độ độc tính của thuốc trên hệ huyết học

Huyết sắc

tố

Bìnhthường

100-Bìnhthường

Bảng 2.2 Phân độ độc tính của thuốc trên gan, thận

Bìnhthường

<1, 5 lầnbìnhthường

1,5-3 lầnbìnhthường

>3 lầnbìnhthườngTransamine

(U/L)

Bìnhthường

>2,5 lầnbìnhthường

2,6-5 lầnbìnhthường

5,1-20 lầnbìnhthường

>20 lầnbìnhthường

TRÊN THẬN

Creatinin

(mcmol/l)

Bìnhthường

<1,5 lầnbìnhthường

1,5-3 lầnbìnhthường

3,1-6 lầnbìnhthường

>6 lầnbìnhthườngUre

(mmol/l)

Bìnhthường

2.4 ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU

- Nghiên cứu thực hiện đƣợc sự đồng ý của hội đồng khoa học bệnh viện

- Nghiên cứu được tiến hành khi có sự tham gia tự nguyện của bệnh nhân

- Bệnh nhân có quyền rút khỏi nghiên cứu bất cứ lúc nào nếu không đồng ýtham gia tiếp

- Các thông tin về kết quả nghiên cứu của cá nhân bệnh nhân được giữ kín

2.5 THU THẬP VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU

- Thu thập số liệu dựa vào mẫu bệnh án nghiên cứu

- Phân tích và xử lý số liệu bằng phần mềm SPSS 16.0

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG CỦA ĐỐI

TƯỢNG NGHIÊN CỨU

3.1.1 Đặc điểm chung

3.1.1.1 Đặc điểm tuổi giới

Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi

Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh nhân theo giới tính

Bảng 3.1 So sánh tuổi trung bình giữa hai giới