NGHIÊN cứu đặc điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG một số THỂ BỆNH u LYMPHO ác TÍNH KHÔNG HODGKIN THEO PHÂN LOẠI của tổ CHỨC y tế THẾ GIỚI năm 2008 tại BỆNH VIỆN BẠCH MAI

Trongphân loại theo tổ chức y tế thế giới năm 2008 mỗi thể ULATKH được đặctrưng bởi những đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm có liên quan chặt chẽ nhưcác dấu ấn biệt hóa ở bề mặt tế bào đặc

ĐINH THỊ HẠNH LÂM

NGHI£N CøU §ÆC §IÓM L¢M SµNG, CËN L¢M SµNG MéT Sè THÓ BÖNH U LYMPHO ¸C TÝNH KH¤NG HODGKIN THEO PH¢N LO¹I CñA Tæ CHøC Y TÕ THÕ GIíI N¡M 2008

T¹I BÖNH VIÖN B¹CH MAI

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2017

ĐINH THỊ HẠNH LÂM

NGHI£N CøU §ÆC §IÓM L¢M SµNG, CËN L¢M SµNG MéT Sè THÓ BÖNH U LYMPHO ¸C TÝNH KH¤NG HODGKIN THEO PH¢N LO¹I CñA Tæ CHøC Y TÕ THÕ GIíI N¡M 2008

T¹I BÖNH VIÖN B¹CH MAI

Chuyên ngành: Huyết Học – Truyền Máu

Mã số: 60720151 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

TS Nguyễn Tuấn Tùng

HÀ NỘI – 2017LỜI CẢM ƠN

Với lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn:

-Đảng ủy, Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học, Bộ môn Huyết học –Truyền máu Trường Đại học Y Hà Nội

- Ban giám đốc Bệnh viện Bạch Mai

- Ban chủ nhiệm Khoa Huyết học – Truyền máu Bệnh viện Bạch Mai

- Các thầy cô, bác sỹ, điều dưỡng viên Khoa Huyết học – Truyền máu Bệnhviện Bạch Mai

Đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cưú Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới:

TS Nguyễn Tuấn Tùng – Phó Trưởng Khoa Huyết Học Truyền máu Bệnhviện Bạch Mai, người thầy đã hết lòng giúp đỡ, trực tiếp hướng dẫn tôi trongsuốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này

Tôi xin trân trọng cảm ơn:

Các Phó giáo sư, Tiến sỹ trong hội đồng khoa học bảo vệ đề cương và chấmluận văn đã đóng góp nhiều ý kiến quý báu cho tôi trong quá trình học tập vàhoàn thành luận văn tốt nghiệp

Cuối cùng, tôi xin chân thành cảm ơn các bạn bè, đồng nghiệp, gia đìnhluôn quan tâm, động viên, khích lệ và là nguồn động viên, khích lệ, là chỗ dựavững chắc để tôi không ngừng phấn đấu trong suốt quá trình học tập

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, tháng 11 năm 2017

Đinh Thị Hạnh Lâm

LỜI CAM ĐOAN

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫncủa TS Nguyễn Tuấn Tùng.

2 Công trình này không trùng lặp với bất cứ nghiên cứu nào khác đãđược công bố tại Việt Nam

3 Các chỉ số và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trungthực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ quan nơinghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày 30 tháng 11 năm 2017

Đinh Thị Hạnh Lâm

BC : Bạch cầu

CD : Cluster of differentiation antigen

(Kháng nguyên biệt hóa tế bào)DLBCL : Diffuse large B-Cell lymphoma

(U Lympho không Hodgkin tế bào B lớn, lan tỏa)ECOG : Eastern Cooperative Oncology Group

FL : Follicular Lymphoma (U Lympho không Hodgkin thể nang)

IPI : International Prognostic Index (Chỉ só tiên lượng quốc tế)LDH : Lactate Dehydrogenase

MALT : U Lympho phù hợp niêm mạc

MCL : Mantle cell Lymphoma

MCL : Mantle cell lymphoma (U Lympho tế bào áo nang)

MZL : Marginal zone lymphoma (U Lympho vùng rìa)

NK : Natural killer cell (Tế bào diệt tự nhiên)

PCDLBCL : Primary cutaneous DLBCL, leg type

REAL : Revised European - American Lymphoma

TB : Tế bào

THRLBCL : T cell/histiocyte-rich large B cell lymphoma

ULATKH : U Lympho ác tính không Hodgkin

WF : Working Formulation

WHO : World Health Organization (Tổ chức y tế thế giới)

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Đại cương sinh lý bệnh U Lympho ác tính không Hodgkin 3

1.1.1 Cơ sở mô học sinh lý tạo máu dòng Lympho 3

1.1.2 Bệnh sinh, bệnh nguyên ULATKH 5

1.2 Các triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và phân loại của bệnh ULATKH .6 1.2.1 Triệu chứng lâm sàng 6

1.2.2 Triệu chứng cận lâm sàng 8

1.2.3 Phân loại ULATKH theo WHO 2001 14

1.2.4 Phân loại ULATKH theo WHO 2008 15

1.2.5 Phân loại ULATKH theo WHO 2016 18

1.2.6 Chẩn đoán ULATKH 18

1.3 Đặc điểm một số thể bệnh theo WHO năm 2008 20

1.3.1 Đặc điểm một số thể U Lympho tế bào B 20

1.3.2 Đặc điểm một số thể U Lympho tế bào T 23

1.4 Đặc điểm một số yếu tố tiên lượng trong ULATKH 24

1.4.1 Chỉ số tiên lượng IPI 24

1.4.2 Đặc điểm tiến triển bệnh theo WHO 2008 26

1.5 Tình hình nghiên cứu ULATKH trong nước và ngoài nước 26

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGIÊN CỨU 28

2.1 Đối tượng nghiên cứu 28

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 28

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 28

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 28

2.3 Phương pháp nghiên cứu 28

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 28

2.3.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 29

2.3.5 Sơ đồ nghiên cứu 37

2.3.6 Sai số và biện pháp khắc phục sai số 37

2.3.7 Phương pháp xử lý số liệu 37

2.4 Đạo đức nghiên cứu 38

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 39

3.1 Đặc điểm chung 39

3.1.1 Đặc điểm tuổi, giới 39

3.1.2 Phân bố bệnh nhân theo một số đặc điểm dịch tễ 40

3.2 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng một số thể bệnh ULATKH theo WHO 2008 41

3.2.1 Phân bố các thể bệnh theo WHO năm 2008 41

3.2.2 Đặc điểm về thời gian xuất hiện triệu chứng đầu tiên tới khi chẩn đoán 42

3.2.3 Đặc điểm lâm sàng một số thể bệnh ULATKH theo WHO 2008 43

3.2.4 Đặc điểm cận lâm sàng một số thể bệnh ULATKH theo WHO 2008 .48 3.2.5 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng một số thể dưới nhóm ULATKH theo nguồn gốc tế bào 51

3.3 Các mức độ nguy cơ ở một số thể bệnh ULATKH 56

3.3.1 Các mức độ nguy cơ theo tiên lượng quốc tế ở một số thể ULATKH 56

3.3.2 Mức độ tiến triển ULATKH theo WHO 2008 58

Chương 4: BÀN LUẬN 59

4.1 Đặc điểm chung bệnh nhân nghiên cứu 59

4.1.1 Tuổi, giới 59

4.1.2 Địa dư 59

4.1.3 Đặc điểm nghề nghiệp 60

4.2 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng một số thể bệnh ULATKH theo WHO 2008 60

4.2.1 Đặc điểm phân bố các thể bệnh theo WHO 2008 60

4.2.4 Đặc điểm cận lâm sàng một số thể bệnh ULATKH theo WHO 2008.673.2.5 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng một số thể dưới nhóm ULATKH

theo WHO 2008 714.3 Các mức độ nguy cơ ở một số yếu tố tiên lượng trong một số thể bệnh ULATKH 744.3.1 Các mức độ nguy cơ theo chỉ số tiên lượng quốc tế 744.3.2 Các mức độ tiến triển bệnh ở các nhóm tiến triển lâm sàng trong

các thể bệnh theo nguồn gốc tế bào U 76

KẾT LUẬN 78 KIẾN NGHỊ 80 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1 Phân loại ULATKH theo WF 10

Bảng 1.2 Một số dấu ấn miễn dịch (CD) của tế bào lympho B 11

Bảng 1.3 Sự hình thành một số dấu ấn của tế bào Lympho B trong quá trình phát triển 11

Bảng 1.4 Một số dấu ấn miễn dịch (CD) của tế bào Lympho T 11

Bảng 1.5 Phân loại ULATKH theo WHO 2001 15

Bảng 1.6 Phân loại ULATKH theo WHO 2008 16

Bảng 1.7 Hệ thống xếp loại giai đoạn theo Ann Arbor, 1971 19

Bảng 1.8 Các giai đoạn của FL 20

Bảng 1.9 Tiên lượng quốc tế IPI cho ULATKH 25

Bảng 1.10 Tiên lượng quốc tế FLIPI cho FL 25

Bảng 2.1 Biến số nghiên cứu 29

Bảng 2.2 Phân loại ULATKH theo WHO 2008 32

Bảng 2.3 Phân loại ULATKH theo WF 33

Bảng 2.4 Tiêu chuẩn ECOG theo Clin Oncol 1982 34

Bảng 2.5 Hệ thống xếp loại giai đoạn theo Ann Arbor, 1971 35

Bảng 2.6 Tiên lượng quốc tế IPI cho ULATKH 35

Bảng 2.7 Tiên lượng quốc tế FLIPI cho FL 36

Bảng 2.8 Phân nhóm nguy cơ ULATKH theo WHO 2008 36

Bảng 3.1 Phân bố tuổi và giới tính 39

Bảng 3.2 Phân bố các thể bệnh theo WHO năm 2008 41

Bảng 3.3 Sự biểu hiện hội chứng B 43

Bảng 3.4 Đặc điểm lâm sàng tổn thương ngoài hạch ULATKH 45

Bảng 3.5 Phân bố bệnh nhân theo đặc điểm tổn thương 46

Bảng 3.6 Phân nhóm độ ác tính theo WF theo nguồn gốc tế bào 47

Bảng 3.7 Đặc điểm xét nghiệm tổng phân tích máu ngoại vi lúc vào viện của nhóm ULATKH nguồn gốc tế bào 48

Bảng 3.8 Đặc điểm một số giá trị sinh hóa máu ngày đầu nhập viện 48

Bảng 3.9 Đặc điểm tủy xương theo tủy đồ 50

Bảng 3.11 Khảo sát sự bộc lộ một số dấu ấn miễn dịch ULATKH tế bào B,

thể lan tỏa 52

Bảng 3.12 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của nhóm ULATKH tâm mầm và ULATKH không tâm mầm 53

Bảng 3.13 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ULATKH tế bào T ngoại vi và ULATKH tế bào T/NK thể mũi 54

Bảng 3.14 Khảo sát sự bộc lộ một số dấu ấn miễn dịch của ULATKH tế bào T, ngoại vi 55

Bảng 3.15 Các mức độ nguy cơ theo tiên lượng quốc tế ULATKH 56

Bảng 3.16 Các mức độ nguy cơ theo tiên lượng quốc tế ULATKH tế bào B lớn, lan tỏa 57

Bảng 3.16: Các mức độ nguy cơ theo tiên lượng quốc tế ULATKH tế bào B, thể nang 57

Bảng 3.17 Các mức độ nguy cơ theo tiên lượng quốc tế ULATKH tế bào T ngoại vi và ULATKH tế bào T/NK thể mũi 58

Bảng 4.2 Phân bố bệnh nhân theo giới 59

Bảng 4.2 Tỷ lệ ULATKH theo nguồn gốc tế bào U 61

Bảng 4.2 Tỷ lệ ULATKH theo nhóm tiến triển 77

Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi 39

Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh theo địa dư 40

Biểu đồ 3.3 Phân bố bệnh theo nghề nghiệp 40

Biểu đồ 3.4 Đặc điểm về thời gian xuất hiện triệu chứng đầu tiên tới khi chẩn đoán 42

Biểu đồ 3.5 Phân bố bệnh nhân theo tiêu chuẩn ECOG 44

Biểu đồ 3.6 Đặc điểm vị trí hạch 44

Biểu đồ 3.7 Phân bố BN theo giai đoạn bệnh 46

Biểu đồ 3.8 Phân loại chỉ số LDH 49

Biểu đồ 3.9 Đặc điểm xâm lấn tủy xương trên STTX 50

Biểu đồ 3.10 Mức độ tiến triển ULATKH theo WHO 2008 58

Biểu đồ 4.1 So sánh OS và PFS ở hai nhóm GCB và non – GCB 73

Trên thế giới, theo GLOBOCAN 2012, bệnh xếp thứ 12 ở cả hai giớivới tỉ lệ mắc là 5,1/100.000 dân, xếp thứ 10 ở nữ với tỷ lệ mắc là 4,1/100.000dân và thứ 8 ở nam với tỷ lệ mắc là 6,0/100.000 dân Ở Mỹ, U Lympho khôngHodgkin chiếm khoảng 4% trong tất cả các ca ung thư được chẩn đoán, năm

2011, số ca mắc mới là 66360 bệnh nhân,19320 bệnh nhân tử vong [3]

Ở Việt Nam, theo GLOBOCAN 2012, bệnh xếp thứ 9 ở nam giới với

tỉ lệ mắc là 3,3/100.000 dân, đứng thứ 13 ở nữ với tỉ lệ mắc là 2,4/100.000dân Trong đó tỉ lệ mắc tại hạch chiếm 70%-80% [4], hơn 90% là U Lympho

ác tính có nguồn gốc từ tế bào lympho B [5]

Bệnh có biểu hiện lâm sàng đa dạng, phức tạp, tiên lượng điều trị tuỳthuộc thể bệnh Bởi vậy việc phân loại thể bệnh rất có ý nghĩa trong tiênlượng và điều trị bệnh ULATKH Hơn nửa thế kỷ qua đã có nhiều phân loạibệnh ULATKH [6] Cho đến những năm gần đây, ở Việt Nam cũng nhưnhiều nước trên thế giới vẫn sử dụng một cách phổ biến hệ thống phân loạiWorking Formulation có từ năm 1982 của Viện ung thư quốc gia Mỹ đưa ra

do sự thuận tiện và dễ sử dụng mà hệ thống phân loại này đem lại [7], [8], [9].Tuy nhiên, hệ thống phân loại WF chỉ phân loại theo hình thái tế bào nên bỏsót một số thể bệnh cũng như nhiều thể bị đưa vào nhóm tiên lượng điều trịchưa phù hợp Với sự phát triển mạnh mẽ cả chiều rộng và chiều sâu trong

nhiều ngành khoa học, tổ chức y tế thế giới đã đưa ra hệ thống phân loạiULATKH năm 2001, được bổ sung tiếp năm 2008 trên nền hệ thống phân loạiREAL phân loại ULATKH theo dòng tế bào bệnh lý dòng tế bào lympho B,T/NK, vị trí mắc bệnh, các yếu tố liên quan, các biến đổi di truyền Trongphân loại theo tổ chức y tế thế giới năm 2008 mỗi thể ULATKH được đặctrưng bởi những đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm có liên quan chặt chẽ nhưcác dấu ấn biệt hóa ở bề mặt tế bào đặc trưng trong từng giai đoạn phát triển,

có giá trị rõ rệt trong việc đưa ra được tiên lượng điều trị phù hợp cho các thểbệnh [10], [11], [12] Vậy nên, việc chẩn đoán ULATKH theo hệ thống phânloại của tổ chức y tế thế giới năm 2008 là cần thiết và phù hợp trong giai đoạnhiện nay

Cho đến nay, Khoa Huyết học Truyền máu của Bệnh viện Bạch Mai

đã triển khai chẩn đoán và điều trị theo hệ thống phân loại của tổ chức y tế thếgiới (WHO) Vì vậy, với mong muốn tìm hiểu rõ về tỷ lệ các thể bệnh, đặcđiểm lâm sàng và cận lâm sàng, xác định một số đặc điểm tiên lượng củaULATKH gặp tại bệnh viện Bạch Mai giúp cho việc định hướng chẩn đoán

và điều trị, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng một số thể bệnh U Lympho ác tính không Hodgkin theo phân loại của tổ chức y tế thế giới năm 2008 tại Bệnh viện Bạch Mai” nhằm hai

mục tiêu:

1 Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng một số thể bệnh U Lympho ác tính không Hodgkin theo tổ chức y tế thế giới năm 2008 tại khoa Huyết học Truyền máu, Bệnh viện Bạch Mai.

2 Tỷ lệ các yếu tố nguy cơ theo các yếu tố tiên lượng ở một số thể bệnh

u Lympho ác tính không Hodgkin.

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Đại cương sinh lý bệnh U Lympho ác tính không Hodgkin

1.1.1 Cơ sở mô học sinh lý tạo máu dòng Lympho

a Tủy xương

Tủy xương là cơ quan tạo máu lớn nhất của cơ thể người Trong môitrường tủy xương có các cytokine cùng với vi môi trường tủy xương, các tếbào mầm tất cả các dòng tế bào máu được nuôi dưỡng, sinh sản, phát triển vàbiệt hóa thành các dòng tế bào máu

Tuy nhiên, đối với dòng tế bào Lympho, các tế bào mầm biệt hóa trongtủy xương chỉ đến giai đoạn tạo thành các nguyên bào lympho; sự biệt hóa vàtrưởng thành xảy ra ở các cơ quan lympho ngoại vi như lách, hạch, tuyến ức,gan, [13]

b Hạch Lympho

Các hạch Lympho nằm khắp cơ thể, có kích thước từ vài mm đếnkhoảng 1 cm, xếp thành nhóm hạch hoặc chuỗi hạch Các nhóm hạch trên cơthể ở vùng cổ, nách, trung thất, ổ bụng, hai bẹn

Cấu trúc hạch Lympho gồm các vùng như sau [14]

d Tuyến ức

Tuyến ức là nơi biệt hóa, trưởng thành của các tế bào lympho T, làm cho

tế bào này có khả năng nhận biết kháng nguyên và đáp ứng miễn dịch [10]

e Nguồn gốc, phát triển và trưởng thành của tế bào Lympho

▪ Sự thay đổi về hình thái

Sự tạo máu phụ thuộc vào giai đoạn phát triển khác nhau của cơ thể.Nhìn chung tất cả các tế bào của máu đều bắt nguồn từ tủy xương, chúngphân chia và biệt hóa tại đây Riêng B và T lympho thì quá trình biệt hóa vàphát triển thành tế bào hoàn chỉnh lại diễn ra ở vị trí ngoài tủy

Quá trình phân chia và biệt hóa dòng lympho tại tủy xương [10]

Tế bào nguồn tạo máu toàn năng (CD34+)  TB nguồn tạo máu đanăng  TB nguồn tạo máu đa năng định hướng dòng lympho  TB nguồnđầu dòng Lympho  TB đầu dòng lympho B; TB đầu dòng lympho T; TBđầu dòng Lympho NK

Chúng được biệt hóa trưởng thành ở các cơ quan khác nhau

Ở tủy, lách hoặc hạch lympho: Nguyên bào lympho  TB tiền B  B chín

Ở tuyến ức:

Nguyên bào lympho  TB tiền T  T chín

Nguyên bào lympho  TB tiền NK  NK chín

Ở các cơ quan lymo ngoại vi (hạch và lách), B và T lympho có vị tríkhác nhau:

Lymoho B: Tập trung ở trung tâm mầm của hạch, vùng tủy đỏ của lách Lympho T: Tập trung ở vùng cận vỏ của hạch, tủy trắng của lách

Tại tuyến ức:

Các lympho T chưa chín sẽ được trưởng thành trở thành tế bào chín Sau

đó di tản vào tủy của lách Tiếp tục được hoàn thiện cấu trúc và chức năng rồi đivào các cơ quan theo hệ tuần hoàn, hạch hoặc tiêu hủy ở vùng lách

▪ Sự hình thành các dấu ấn bề mặt đặc hiệu

Kháng nguyên biệt hóa (Cluster of differentiation antigen, viết tắt làCD) là nhóm kháng nguyên đặc hiệu đơn dòng tế bào máu trong đó có các tếbào bạch cầu lympho

Quá trình hình thành các dấu ấn bề mặt gắn liền với quá trình phát triểncủa các tế bào máu Hiện nay, sử dụng các dấu ấn bề mặt góp phần quan trọngtrong chẩn đoán bệnh lý thuộc dòng lympho B, T hay NK [14], [15]

Các lympho B có các dấu ấn bề mặt đặc hiệu trong quá trình biệt hóa,trưởng thành: TdT, CD79a, CD10, CD19, CD20, CD22, CD24, CD38,…

Các lympho T có các dấu ấn bề mặt đặc hiệu trong quá trình biệt hóa,trưởng thành tương ứng từ Tiền ức bào  ức bào vùng dưới vỏ  ức bàovùng vỏ  ức bào vùng tủy, máu là các CD7, CD1, CD2, CD5, CD3, CD4,CD8, CD7, CD45

Các lympho NK có các dấu ấn bề mặt đặc hiệu trong quá trình biệt hóa,trưởng thành: CD56, CD2, CD8(+/-), CD4- [15]

1.1.2 Bệnh sinh, bệnh nguyên ULATKH

Cho đến nay, bệnh sinh ULATKH chủ yếu có các giả thiết sau [14], [16]

- Vai trò của virus: Epstein Barr virus (EBV): Gây u lympho Burkitt, có

vai trò trong bệnh sinh U Lympho Có nhiều kết quả chứng minh nó khôngtrực tiếp gây ung thư mà thông qua trạng thái suy giảm miễn dịch của từng cáthể, trên cơ sở này mà U lympho xuất hiện

- Vai trò của vi khuẩn

Helicobacter pylori: Làm tăng nguy cơ mắc ULATKH tế bào B ở ốngtiêu hóa, đặc biệt ở dạ dày (U Lympho thể Malt) Theo nguyên cứu đa trungtâm của Anh và Italia cho thấy tỷ lệ mắc U Lympho nguyên phát tại dạ dày ởvùng Đông Bắc Italia cao gấp 13 lần ở Anh liên quan tần suất nhiễmHelicobacter pylori (87% so với 50%) [14], [17]

- Yếu tố ức chế miễn dịch

Tình trạng ức chế miễn dịch thường gặp ở bệnh nhân HIV/AIDS, bệnhnhân ghép cơ quan, bệnh nhân điều trị hóa chất và tia xạ kéo dài Nhữngngười thuộc nhóm này có tỷ lệ mắc U Lympho ác tính không Hodgkin caohơn nhóm không có suy giảm miễn dịch [17] Nhiều thông báo cho thấy cótới 4-10% bệnh nhân AIDS kèm theo Lymphoma 4%-7% bệnh nhân ghép cơquan có EBV[14]

- Yếu tố nghề nghiệp và di truyền

Yếu tố nghề nghiệp thường gặp người tiếp xúc lâu dài với benzen,nitrous oxyd Yếu gia đình là vai trò của HLA [17], [18]

- Hóa chất, tia xạ, môi trường:

Hóa chất và tia xạ có thể gây đột biến sinh ung thư Sau vụ ném bomnguyên tử tại Hiroshima tại Nhật Bản hay sau vụ nổ nhà máy điện hạt nhânChernobyl, tỷ lệ mắc bệnh U Lympho và Lơ xê mi cấp tăng cao [10], [19]

1.2 Các triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và phân loại của bệnh ULATKH

ổ bụng, hạch bẹn hai bên [21]

- Lách to: Chiếm khoảng 50% Lách to có thể từ độ I đến độ IV, mật độchắc, di động, ấn không đau [14], [16]

- Gan to: chiếm 25%-25%, ít khi to đơn độc, khá chắc, ấn không đau,

có thể có khối [16], [22]

- Có hội chứng ‘B’: có thể gặp sốt (loại trừ nguyên nhân nhiễm trùng), ra

mồ hôi trộm ban đêm, gầy sút trên 10% trọng lượng cơ thể trong 6 tháng Tỷ lệ

có hội chứng B chiếm khoảng dưới 25% và xếp vào nhóm có tiên lượng xấu

- Ngứa: thường là biểu hiện nặng, chiếm khoảng 25% [14] Tuy nhiêntriệu chứng này không quan trọng cho tiên lượng bệnh như triệu chứng tronghội chứng B [23]

- Các triệu chứng khác: Có thể gặp thiếu máu, xuất huyết, giảm bạchcầu đoạn khi có xâm lấn tủy xương, cường lách, thực bào máu xẩy ra

- Giai đoạn bệnh tiến triển sẽ có thể gặp một số triệu chứng như: Liệtmặt, liệt chi, mắt mờ, tê bì do tổn thương xâm lấn hệ thần kinh trung ương,tắc ruột do tổn thương hệ thần kinh ruột hay khối u to chèn ép lòng tiêu hóa,xuất huyết tiêu hóa do u ống tiêu hóa, hội chứng trung thất nếu hạch to hâykhối u Lympho to ở vùng lồng ngực chèn ép trung thất…Các xâm lấn làmbệnh có tiên lượng xấu hơn

- Có các u lympho ngoài hạch tiên phát hoặc trong quá trình diễn biếnbệnh gặp 40% các trường hợp [16], [24] có thể gặp tổn thương ở bất kỳ cơquan nào như não, mắt, mũi, miệng, Amidal, vòm, da, xương, phổi, màngphổi, ống tiêu hóa, gan, đại tràng, ruột, vú, tinh hoàn,…

U Lympho ống tiêu hóa (dạ dày, đại tràng, ) hay gặp, chiếm 10%-15%ULATKH ở người lớn, đặc biệt ở dạ dày [25], [26], [27]

ULATKH ở vòng WAldayer chiếm 10%-15%, hầu hết thuộc týp tế bào

B lớn lan tỏa [25]

ULATKH ở hốc mắt chiếm 10% U hốc mắt, 4% ULATKH ngoài hạch [16].ULATKH ở da, não, TKTW, tim, có tỉ lệ ít hơn, thường là ULATKH tế bào T

Có thể thấy ULATKH biểu hiện lâm sàng rất phong phú, có thể ở bất

kỳ tổ chức nào, có thể tiên phát hoặc sau một quá trình diễn biến tiến triển

Vậy nên nếu chỉ căn cứ trên lâm sàng thì rất khó chẩn đoán thể và tiên lượngđiều trị

1.2.2 Triệu chứng cận lâm sàng

- Các triệu chứng huyết học và sinh hóa máu

Hồng cầu giảm, hemoglobin giảm do tế bào ác tính xâm lấn tủy xương

ức chế phát triển tế bào dòng hồng cầu

Số lượng tế bào Lympho giảm hay tăng có liên quan tiến triển củabệnh, có thể thấy các lympho hình thái biến đổi

Tiểu cầu giảm do tế bào ác tính xâm lấn tủy xương ức chế phát triểnmẫu tiểu cầu

- Tủy đồ: Có thể bình thường hoặc có xâm lấn tủy xương

- Xét nghiệm miễn dịch [10]: giảm tế bào T, giảm đáp ứng miễn dịch tế bào

- Sinh hóa máu: LDH, bêta2- microglobulin có thể bình thường hoặc tăng

có ý nghĩa tiên lượng bệnh LDH tăng có ý nghĩa tiên lượng xấu hơn [28]

Tùy theo tổn thương cơ quan mà có thay đổi giá trị sinh hóa tương ứng

Tuy nhiên chọc hút kim nhỏ cũng khó khăn trong việc chẩn đoán uLympho độ thấp với tăng sinh hạch lympho phản ứng, phân biệt các biến thể

u lympho tế bào nhỏ với ung thư di căn hạch Trong các trường hợp này tacần sinh thiết hạch để chẩn đoán xác định [16], [29], [30]

- Sinh thiết hạch hay tổ chức u lympho (Mô bệnh học) [22], [31], [32]

Là tiêu chuẩn vàng chẩn đoán bệnh ULATKH Mỗi thể bệnh tương ứng

sự quá phát mang tính chất bệnh lý của một vị trí, một giai đoạn phát triểnnhất định của tế bào lympho

Đại thể: Hạch to, có thể tạo thành khối lớn có nhiều thùy hay dính với nhau thành chuỗi, chùm, di động hoặc dính vào da và mô quanh hạch.Diện cắt thuần nhất, màu trắng xám, đôi khi có hoại tử và chảy máu ở một

số týp [2]

Vi thể: Có những đặc trưng và thay đổi ở từng týp, việc định týp dựavào các tiêu chuẩn sau:

▪ Cấu trúc nổi trội của mô hạch bị ung thư: dạng nang hay dạng lan tỏa

▪ Loại tế bào chiếm ưu thế: tế bào nhỏ (nhân khía hay không khía), tếbào to, hỗn hợp tế bào lớn nhỏ, nguyên bào miễn dịch, nguyên bàoLympho…

Nói chung về vi thể, trong ULATKH thường không thấy đặc điểm đahình thái tế bào, thấy tăng sinh mạnh các dòng Lympho, hình thái tế bào bịbiến đổi mang đặc điểm của tế bào ung thư Sự tăng sinh này làm đảo lộn, phá

vỡ cấu trúc hạch Trong những mô không phải là tổ chức Lympho, tế bào áctính sẽ thâm nhiễm giữa các sợi cơ

Từ mô tả đầu tiên về bệnh bởi Thomas Hodgkin năm 1832, đến nay ta

đã biết mô bệnh học và lâm sàng của u lympho rất đa dạng và phức tạp Cónhiều bảng phân loại được đưa ra, tuy nhiên phổ biến được sử dụng trên lâmsàng mấy chục năm qua là phân loại WF-Working Formulation công bố năm

1982 dựa trên hình thái tế bào học (Bảng 1.1) [8], [33], [34]

Bảng 1.1 Phân loại ULATKH theo WF (1982)

- Hóa mô miễn dịch(HMMD)

Trong quá trình biệt hóa tế bào lympho ở các giai đoạn khác nhau sẽ cónhững kháng nguyên bề mặt đặc trưng (Bảng 1.2) [26], [35]

Bảng 1.2 Một số dấu ấn miễn dịch (CD) của tế bào lympho B

Phát triển Progenitor B  Pre-B  B chín  Tương bào

Các dấu ấn

miễn dịch

CD10 CD10 CD19 CD138 CD19 CD19 CD20

CD20 CD21 CD22 CD23 CD79a

Bảng 1.3 Sự hình thành một số dấu ấn của tế bào Lympho B trong quá

+ + + + + + + + + + -

+ + + + + + + + + -

+ + + + + + + + + -

- - - + + +

-Bảng 1.4 Một số dấu ấn miễn dịch (CD) của tế bào Lympho T

CD4, CD3, CD7, CD2

T4 T4 (CD2, CD3,CD4)Progenitor T Pre – T CD5

TdT CD5CD3 CD7CD2 TdT

Trong chẩn đoán ULATKH, mô bệnh học vẫn được xem là tiêu chuẩnvàng Tuy nhiên trong một số trường hợp, hình ảnh vi thể không đặc hiệu nênkhông xác định chính xác được nguồn gốc loại tế bào Trong các trường hợpnhư vậy ta cần làm hóa mô miễn dịch hỗ trợ chẩn đoán.

HMMD là một phương pháp nhuộm đặc biệt để giúp chẩn đoán xácđịnh và chẩn đoán phân biệt Kỹ thuật này cho phép quan sát được sự hiệndiện của kháng nguyên trên lát cắt mô nhờ vậy có thể quan sát và đánh giáđược hình thái học cũng như kiểu hình miễn dịch trên mô hay trên tế bào Kỹthuật này có thể áp dụng trên khối nến và quan sát dưới kính hiển vi quanghọc nên rất có giá trị trong chẩn đoán

HMMD là kết hợp phản ứng miễn dịch và hóa chất để làm rõ các khángnguyên hiện diện trong mô Vì kháng nguyên không thể quan sát hình tháiđược nên người ta phải xác định vị trí của nó trên tế bào bằng các phản ứngmiễn dịch và hóa học [21]

Cho kháng thể(KT) đặc hiệu lên mô, nếu trong mô có kháng nguyên(KN) sẽ có phản ứng kết hợp KN-KT Phức hợp này được gắn với một chấtphát huỳnh quang và có thể quan sát dưới kính hiển vi huỳnh quang hoặc chogắn với một loại men (Peroxidase hoặc alkaline phosphatase) cùng với chấtmàu để có thể quan sát dưới kính hiển vi quang học

KN thường là các protein hoặc carbohydrate Kháng thể phần lớn đượcdùng là IgG, có thể dùng IgM Có hai loại KT là đơn dòng và đa dòng tùytheo nhà sản xuất

Đặc điểm một số dấu ấn miễn dịch trong chẩn đoán ULATKH:

CD20: Là kháng nguyên màng tế bào, biểu hiện ở giai đoạn cuối từ tế bào

B chuyển sang tương bào Trong DLBCL, CD20 dương tính trên 95%,ULATKH tế bào B nguyên bào miễn dịch mạch CD20 dương tính khoảng 90%.,

U lympho loại nguyên bào lympho B có CD20 dương tính khoảng 5% [21]

CD3: Là kháng nguyên trong tế bào chất các giai đoạn non của lympho

T, trên màng tế bào T trưởng thành, bản chất là một phức chất protein, được

sử dụng để xác định các tế bào dòng Lympho T [36]

CD5: Là một glycoprotein bề mặt tế bào T của con người có khốilượng phân tử tương đối 67.000, đã được liên quan đến phản ứng tăng sinhcủa các tế bào T kích hoạt và chức năng trợ giúp tế bào T Có thể thấy biểuhiện CD5 ở U Lympho tế bào lympho nhỏ, ULATKH thể Mantle [37]

CD10: Là kháng nguyên bề mặt tế bào Tỉ lệ dương tính của CD10 tuỳthể bệnh: 94% ở thể Burkitt, 90% ở FL, 50% ở ULATKH lympho-tương bào,30% ở DLBCL trong đó CD10 dương tính ở thể dưới nhóm tâm mầm, 10% ởULATKH vùng rìa và thể Mantle [38] Peiguo Chu and Lawrence Weiss 2012

MUM1: Là một loại protein màng nhân tế bào hoặc ở tế bào chất tế bàoLympho B hoặc T với chỉ 5% ở GCB, MUM1 dương tính thì không biểu hiệnBcl6 và Ki67 MUM1 âm với Bcl6 dương và CD10 âm cho ta chẩn đoán đượcdưới nhóm tâm mầm của thể DLBCL, MUM1 dương tính rất thấp trong FL độnang 1 và 2 và ULATKH thể Mantle Peiguo Chu and Lawrence Weiss, 2012

CD38: Là một loại gycoprotein CD38 dương tính chủ yếu ở các tế bàoT/NK và tương bào [38]

Bcl2:

- Xét nghiệm di truyền tế bào học và sinh học phân tử [39]

Các bất thường di truyền tế bào ở bệnh u lympho có chuyển đoạn nhiễmsắc thể và các dưới nhóm mô bệnh học, người ta thấy có hai dạng bất thường:

+ Bất thường liên quan tới gen ung thư (oncogene) và chuyển đoạn tạonên điểm nối NST làm hoạt hóa gen IgH hay gen thụ thể tế bào T

+ Bất thường tạo nên các gen kết hợp mã hóa các yếu tố truyền tin hayyếu tố có hoạt tính kinase quá mạnh

- Chẩn đoán hình ảnh

Siêu âm, Cắt lớp vi tính, PET-CT, Chụp cộng hưởng từ giúp phát hiện

số lượng, kích thước, vị trí các hạch cũng như các tổ chức khối bất thường

- Xét nghiệm vi sinh

Các xét nghiệm vi sinh như HIV, EBV, CMV, Helicobacter pylori, cógiá trị đánh giá các yếu tố nguy cơ gây bệnh và tiên lượng bệnh

1.2.3 Phân loại ULATKH theo WHO 2001

Tới năm 2001, nhờ các tiến bộ trong nghiên cứu miễn dịch học với việc

sử dụng kháng thể đơn dòng đặc hiệu, các nhà khoa học đã phát hiện nhiềuloại kháng nguyên bề mặt (CD) xuất hiện trong quá trình biệt hóa tế bàolympho ở các giai đoạn khác nhau sẽ có những kháng nguyên bề mặt đặctrưng Mỗi thể bệnh tương ứng với một nhóm các kháng nguyên bề mặt [31].Cùng với các nhìn nhận về đặc điểm lâm sàng, hình thái học, biến đổi ditruyền, phân loại u lympho theo WHO 2001 đã ra đời, mang lại cái nhìn chitiết, phù hợp hơn nữa về nhóm bệnh lý này[15], [31]

Bảng 1.5 Phân loại ULATKH theo WHO 2001

U Lympho tiền B

U Lympho/LXM lymphoblast tiền B

U Lympho tiền T

U Lympho/LXM lymphoblast tiền T

U Lympho tế bào nguyên bào NK

U Lympho lympho – tương bào

U Lympho lan tỏa tế bào lớn

U Lympho tế bào lớn trung thất

U Lympho tế bào lớn mạch máu

U lympho tràn dịch nguyên phát

U Lympho Burkitt’s

Tế bào T/NK trưởng thànhPLL/CLL

U Lympho T dạng nguyên bào miễn dịchmạch máu

U Lympho tế bào T ngoại vi, không đặc hiệu

U Lympho tế bào T lớn không(mất) biệthóa

U Lympho type bệnh lý đường ruột

U Lympho dưới da dạng như u mỡ

U Lympho tế bào T ở gan, lách

U Lympho NK/T ngoài hạch ở mũi

U Lympho tế bào lớn không(mất) biệthóa xuất phát từ tổ chức dưới da

U sùi dạng nấmHội chứng Sezary/Mycosis fungoides

U Lympho/LXM tế bào T người lớn

1.2.4 Phân loại ULATKH theo WHO 2008

Trên cơ sở phân loại U LKH theo WHO 2001, với sự phát triển mạnh

mẽ về miễn dịch học, đặc biệt là di truyền học tế bào phát hiện các đột biếnnhiễm sắc thể, sinh học phân tử với các phát hiện đột biến gen, vi sinh với cácxét nghiệm phát hiện các loại virus hay vi khuẩn… các nhà khoa học đã đưa

ra phân loại U lympho nói chung hay ULATKH theo WHO 2008

Năm 2008 phân loại WHO được điều chỉnh thêm một số thể tạm thời vàmột số thể không thể phân loại do có các tiêu chuẩn trung gian giữa hai thể Đồngthời năm 2008, WHO đã bổ sung một nhóm gồm các thể (dưới nhóm) lơ xê micấp/ U Lympho nguyên bào lympho B có các bất thường di truyền tái diễn

Phân loại này đã bổ sung, chi tiết hơn nữa các type, mang ý nghĩa thiếtthực rất lớn trong điều trị và tiên lượng U lympho (Bảng 1.3) [31], [39]

Bảng 1.6 Phân loại ULATKH theo WHO 2008

U lympho tế bào B chưa trưởng thành

(U lympho nguyên bào B)

U Lympho tiền B

U Lympho/LXM lymphoblast tiền B

U lympho tế bào T chưa trưởng thành

(U lympho nguyên bào T)

U Lympho tiền T

U Lympho/LXM lymphoblast tiền T

U Lympho tế bào nguyên bào NK

U Lympho lan tỏa tế bào lớn

Dạng giàu tế bào T/Mô bào

Liên quan đến viêm mạn tính

Liên quan đến Virus Epstein-Barr

ở người cao tuổi

Tiên phát ở da, thể chân

U Lympho tế bào lớn trung thất

U Lympho tế bào lớn mạch máu

U lympho tế bào B lớn nội mạch

Tế bào T/NK trưởng thành

PLL/CLL

U Lympho T dạng nguyên bào miễndịch mạch máu

U Lympho tế bào T ngoại vi, không đặc hiệu

U Lympho tế bào lớn không(mất) biệthóa

U Lympho liên quan ruột

U Lympho dưới da dạng như u mỡ

U Lympho tế bào T ở gan, lách

U Lympho NK/T ngoài hạch, thể mũi

U Lympho tế bào lớn kém biệt hóa xuấtphát từ tổ chức dưới da

Dạng tế bào hướng biểu bì CD8+ Dạng Lamda-Ơ

U lympho tế bào lớn ALK (+)

U lympho lympho – tương bào

U Lympho/LXM tế bào T người lớn

hoipjw

Mặt khác, dựa vào hình thái và biểu hiện lâm sàng của mỗi thể mà chiathành hai nhóm [15], [21]

Nhóm tiến triển chậm (Độ ác tính thấp) bao gồm các thể: CLL, SLL,

FL giai đoạn I và II, U lympho vùng rìa (Hạch, lách, thể MALT), hội chứngSezary/Mycosis fungoide, U lympho tế bào B lớn kém biệt hóa ở da tiên phát.Đây là nhóm bệnh ít có biểu hiện lâm sàng tại thời điểm chẩn đoán, chỉ địnhđiều trị chỉ đặt ra khi có tiến triển hoặc lan tràn

Nhóm tiến triển nhanh (Độ ác tính cao): DLBCL, FL giai đoạn III và

IV, U lympho Burkitt’s, U lympho/LXM nguyên bào lympho, U Lympho loại

tế bào T/NK ngoài hạch, ULATKH tế bào T ngoại vi, ULATKH tế bào T týpruột, ULATKH tế bào áo nang, ULATKH thể tràn dịch nguyên phát Đây lànhóm có chỉ định điều trị ngay từ lúc được chẩn đoán

Phân loại WHO 2008 có một số ưu việt hơn WF: Mô tả được một số týpkhông có trong phân loại WF, phân biệt được nguồn gốc tế bào B hay T, phânđược các dưới nhóm của thể lan tỏa tế bào B lớn (Thể chiếm tỉ lệ lớn nhất trongULATKH, một thể rất phức tạp với các phân nhóm nhỏ) với độ ác tính khác nhau Phân loại ULATKH 2008 đã xác định cơ bản rõ ràng các týp củaULATKH với những biểu hiện về lâm sàng, hình thái học, những biểu hiệnkháng nguyên và nguồn gốc của tế bào Chính vì vậy, phân loại này được coi

là phù hợp nhất và đang được áp dụng trên toàn thế giới

1.2.5 Phân loại ULATKH theo WHO 2016

Mặc dù phân loại ULATKH 2008 đã phân loại cơ bản các thể ULATKHphù hợp cho chẩn đoán, tiên lượng và theo dõi điều trị nhưng vẫn còn có một

số thể dưới nhóm chưa phân được vào các nhóm mà chỉ xếp thành một nhómchưa đủ hiểu biết về nó do cơ bản vẫn phân loại chủ yếu dựa vào mô bệnhhọc và kiểu hình hóa mô miễn dịch mà chưa có hiểu biết đầy đủ về kiểu ditruyền Vậy nên phân loại ULATKH 2016 đã xếp rõ ràng hơn theo hiểu biết

sự khác biệt về sự thay đổi nhiễm sắc thể, hoạt động của các con đườngtruyền tín hiệu, kết quả lâm sàng Mặc dù sơ đồ Hans vẫn là phổ biến nhấtnhưng các sơ đồ dấu ấn miễn dịch khác cũng có thể được sử dụng Người tathừa nhận rằng hóa mô miễn dịch cho thấy có 10% đến 15% ULATKH khôngthuộc GCB hay ABC Hơn nữa, phân loại dưới nhóm này không tương quanhoàn toàn với phân loại phân tử

Ở phân loại ULATKH 2016, các phương pháp mới hơn dựa trên địnhlượng các bản sao RNA được chiết xuất từ các mẫu mô học có formalin cốđịnh parafin cho kết quả tốt việc phân loại ULATKH [40], [41]

1.2.6 Chẩn đoán ULATKH

a Chẩn đoán xác đinh bệnh ULATKH

Chẩn đoán xác định ULATKH theo tiêu chuẩn của WHO 2008

- Tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán bệnh ULATKH là mô bệnh học hạch

hoặc tổ chức lympho [22], [31], [32]

- Phân loại mô bệnh học theo hệ thống phân loại công thức thực hành

WF (Bảng 1.2) [8], [33], [34]

- Phân loại miễn dịch: Dựa vào kiểu hình biểu hiện của các dấu ấn miễn dịch

b Chẩn đoán giai đoạn

Cho đến nay, ở các nước trên thế giới, phân chia giai đoạn theo hệ thốngxếp loại giai đoạn của Ann Arbor(1971) trong U lympho nói chung vàULATKH nói riêng vẫn là phân chia giai đoạn tiêu chuẩn, phù hợp vớiULATKH tại hạch (Bảng 1.4) [8], [11]

Bảng 1.7 Hệ thống xếp loại giai đoạn theo Ann Arbor, 1971

I Tổn thương một vùng hạch đơn độc(I) hoặc một vị trí ngoài hạch (IE)II

Tổn thương hai vùng hạch trở lên trên cùng một phía cơ hoành(II) Có thể bao gồm cả lách(IIS), vị trí ngoài hạch(IIE) hoặc có

cả hai(IIES) nhưng vẫn còn một phía cơ hoànhIII Tổn thương hai vùng hạch trở lên ở hai phía cơ hoành (III) Có thể

tổn thương cả ở lách (IIIS), ngoài hạch (IIIE) hoặc cả hai (IIIES)IV

Tổn thương lan tỏa và rải rác nhiều nơi của các tổ chức ngoàihạch (Gan, tủy xương, di căn vào nhiều nơi của phổi, ), có thể cóhoặc không có tổn thương hạch

Tùy theo tình trạng có hay không có biểu hiện của hội chứng “B” mà phânthành các mức độ:

B: Có biểu hiện của hội chứng “B”: sốt, ra mồ hôi đêm, sút cân trên 10kgtrọng lượng cơ thể trong 6 tháng

A: Không có các biểu hiện của hội chứng “B”

c Nguyên tắc phân loại của WHO 2008 [35]

▪ Hình thái học (Mô bệnh học): có thể chẩn đoán ULATKH không cầnhóa mô miễn dịch

▪ Kiểu hình miễn dịch

▪ Di truyền tế bào và phân tử

▪ Biểu hiện lâm sàng

1.3 Đặc điểm một số thể bệnh theo WHO năm 2008

1.3.1 Đặc điểm một số thể U Lympho tế bào B

1.3.1.1 Đặc điểm U Lympho thể nang (FL=Follicular Lymphoma)

FL là u ác tính của tế bào lympho B tâm nang(tâm mầm)

Chiếm khoảng 20% trong tổng u lympho ở Mỹ và Tây Âu Ở Đông Âu,châu Á và các nước đang phát triển có tỷ lệ thấp hơn [33] Chủ yếu gặp ở ngườilớn tuổi với độ tuổi trung bình là 60 Tỷ lệ mắc bệnh ở nam:nữ là 1:1.7 [42] Cómột tỉ lệ nhất định gặp ở dưới 20 tuổi, trẻ con mà trẻ em nam là chủ yếu [43]

FL có thể gặp ở hạch, lách, tủy xương, máu ngoại vi, vòng Waldeyer vàngoài hạch (Dạ dày, ruột, mô mềm…) Có thể xẩy ra ngoài hạch bao gồm da,

dạ dày-ruột, các đoạn của tá tràng, phần phụ của mắt, vú, tinh hoàn

Về hình thái, FL có cấu trúc nang với ranh giới không rõ, không phâncực và không có vùng áo nang FL được chia làm 3 giai đoạn, phụ thuộc vào

tỷ lệ tế bào tâm mầm trên mỗi vi trường (Quan sát ở vật kính 40X) [15], [35]

Bảng 1.8 Các giai đoạn của FL

1 0 – 5 nguyên tâm bào/vi trường Chỉ có một vài nguyên tâm bào

2 6 – 15 nguyên tâm bào/vi trường Chỉ có một vài nguyên tâm

bào3

A >15 nguyên tâm bào/vi trường Còn có tâm bào

B >15 nguyên tâm bào/vi trường

Toàn bộ là nguyên tâm bào hoặc nguyên bào miễn dịch

Về đặc điểm lâm sàng, FL thường được phát hiện muộn do giai đoạn đầuthường không biểu hiện triệu chứng Tỷ lệ xâm lấn tủy xương chiếm 40%-70%.Chỉ một phần ba bênh nhân ở giai đoạn I,II khi phát hiện mắc bệnh [42]

Về kiểu hình miễn dịch, FL có 100% CD20+, 85% BCL2+, 90% BCL6+,100% CD79a+, 90% CD10+, PAX5 (+/-), CD5(+/-), chỉ 2% CD43+, Cyclin D1

- , FL độ IIIB có thể có MUM1 (+) Trong đó, BCL2 + chiếm tỷ lệ 85% - 90%

FL giai đoạn 1-2, 50% FL giai đoạn 3 [31], [35], [44], [45], [38]

Về di truyền tế bào và sinh học phân tử, FL có t(14;18)(q32;q21) hìnhthành nên đột biến BCL2+ chiếm tỷ lệ 85%-90% FL giai đoạn 1-2 [46] giảm

tỷ lệ này trong FL giai đoạn 3B FL có một tỷ lệ t(8;14) hoặc đơn lẻ hoặccùng t(14;18) [39] Chuyển đoạn t(14;18)(q32;q21) làm cho gen BCL2 là mộtoncogen trên 18q21 chuyển tới kết hợp với gen chuỗi nặng globulin miễndịch ở 14q32, hậu quả làm tăng tạo nhiều protein BCL2 (protein ức chế hiệntượng chết theo chương trình của tế bào) [26], [46], [47]

Bên cạnh Bcl2 thì CD5 (+) cũng có ý nghĩa tiên lượng kém hơn các thể

có CD5(-) Các trường hợp có CD5(+) thường có chỉ số tiên lượng quốc tếtrên 2 và tỷ lệ sống trung bình ngắn hơn [48]

Phần lớn FL ở dạ dày - ruột tiên phát xảy ra ở ruột non, tá tràng Vềhình thái, kiểu hình miễn dịch và đặc điểm di truyền giống các FL tại hạch

Các FL có thể xảy ra ở các tổ chức ngoài hạch Các FL này cũng cóhình thái, kiểu hình miễn dịch và đặc điểm di truyền giống các FL tại hạch

1.3.1.2 Đặc điểm U Lympho thể hỗn hợp lan tỏa(DLBCL)

DLBCL là u ác tính dòng tế bào B, các biến thể, dưới nhóm củaDLBCL phong phú với các đặc điểm lâm sàng, hình thái, kiểu hình miễndịch, sinh học phân tử

DLBCL, không phân loại, có các biến thể hình thái hay gặp, bao gồm:

tế bào trung tâm mầm, nguyên bào miễn dịch, tế bào T/ giàu mô bào và khôngđịnh dạng Tế bào trung tâm mầm là biến thể phổ biến nhất, có CD10+ ở 20%trường hợp, thường có tiên lượng tốt CD5+ ở 10% DLBCL tế bào T, tiênlượng xấu, nguy cơ cao [31] Sự bộc lộ dương tính cả CD5 và CD10 có tiênlượng xấu [49]

Ở DLBCL, kiểu hình miễn dịch có bộc lộ chủ yếu với các dấu ấn miễndịch 98% CD20(+), 98% CD79a(+); Ki67(>40%), 25% CD10 (+), 60%Bcl2(+), Bcl6 (+) trong 60% - 90% trường hợp, MUM1 dương tính 35% - 65%trường hợp, 10% CD5(+), CD30 (-) nhưng có thể dương tính với các DLBCL

không biệt hóa [45], [38]

1.3.1.3 Đặc điểm U Lympho tế bào B lớn ALK+ [35]

U Lympho tế bào B lớn ALK+ là u lympho ác tính dòng tế bào lympho B

U Lympho tế bào B lớn ALK+ hiếm gặp (dưới 1%DLBCL), có thểgặp ở đọ tuổi từ 9 – 70 tuổi, độ tuổi trung bình là 36 tuổi, chủ yếu xảy ra ởnam trưởng thành, tỷ lệ nam: nữ là 3:1 Bệnh thường gặp ở các hạch hoặckhối trung thất, có thể gặp ngoài hạch (Mũi hầu, lưỡi, dạ dày, xương và các

mô mềm)

U Lympho tế bào B lớn ALK+ dương tính mạnh với ALK protein,CD30+/-, CD45-, CD20-, tăng Ig A, tăng Ig G ALK protein được tổng hợp

do bất thường gen trên NST số 2, chủ yếu gặp t(2;17)(p23;q23)

Có thể gặp t(2;5)(p23;q35) chiếm tỷ lệ khoảng 50% Chuyển đoạn nàylàm cho gen NPM ở 5q35 kết hợp với gen ALK ở 2p23 Gen kết hợp mã hóamột protein gọi là p80 có vai trò gây bệnh [39], [46]

U Lympho tế bào B lớn ALK+ thường gặp ở giai đoạn III-IV [35]

1.3.1.4 Đặc điểm U Lympho ở da tiên phát, thể chân

U Lympho ở da tiên phát, thể chân (PCDLBCL=Primary cutaneousDLBCL, leg type) là u lympho ác tính của tế bào lympho B lớn chuyển dạng

có nguồn gốc tâm mầm, bị ở chân Bệnh chiếm 4% u lympho tiên phát ở da

và 20% u lympho tế bào B tiên phát Bệnh thường gặp ở người lớn tuổi, ở nữvới tỷ lệ nam:nữ = 1:3-4

DLBCL, thể chân biểu hiện lâm sàng có các khối u màu đỏ hoặc đỏ tím

ở chân, có thể sùi loét Có thể bị một chân hoặc cả hai chân Mô bệnh học là

sự xâm nhiễm của các tế bào lympho B dạng nguyên tâm bào và nguyên bàomiễn dịch Về kiểu hình miễn dịch có CD20+, CD79a+, BCL2+, 10% trườnghợp có BCL2- , CD10- [35]

DLBCL, thể chân có đột biến CDKH2A, CDKN2B trên NST số 2chiếm khoảng 67% các trường hợp [35]

1.3.1.5 Đặc điểm U Lympho tế bào áo nang (MCL=Mantle cell Lymphoma)

MCL là u lympho tế bào B có kích thước từ nhỏ đến trung bình, có biếnđổi CCND1 Chiếm tỷ lệ 3%-10% ULATKH [25] Hay gặp ở tuổi trung niênđến lớn tuổi, tuổi trung bình 60

MCL hay gặp ở hạch hoặc ngoài hạch ở dạ dày –ruột, lách, vòngWaldeyer Chủ yếu được phát hiện khi bệnh đã ở giai đoạn III-IV, có thể pháthiện các tế bào bệnh trong máu ngoại vi bằng kỹ thuật phân tích miễn dịch tếbào dòng chảy

Về kiểu hình miễn dịch, MCL có 99% CD20(+), 99% CD79a(+), 95%Bcl2(+), 90%CD5(+), 10% Bcl6(+), 10% CD10(+), Cyclin D1+, CD23- [35], [38] Hầu hết bệnh nhân MCL có t(11;14) (q13;q32) Hiện nay chuyển đoạnnày còn là một tiêu chuẩn để chẩn đoán bệnh [39], [46]

1.3.2 Đặc điểm một số thể U Lympho tế bào T

1.3.2.1 Đặc điểm ULATKH tế bào T ngoại vi, không có định danh khác

Là thể hay gặp nhất trong ULATKH dòng tế bào T Biểu hiện chủ yếu ởhạch, có thể có gan to lách to hoặc thâm nhiễm tủy xương Tế bào u thường cókích thước từ trung bình đến to, một số có hình dạng như tế bào Reed –Sternberg.Trong kiểu hình miễn dịch, ULATKH tế bào T ngoại vi không có địnhdanh khác: 90% CD43(+) và CD3(+), một số tế bào kích thước lớn cóCD30+, Ki67 > 70%, chỉ 5% có CD56(+)[45], [38]

1.3.2.2 Đặc điểm U Lympho tế bào T lớn không(mất) biệt hóa(Anaplastic large cell lymphoma = ALCL)

ALCL thuộc nhóm U Lympho tế bào T có kích thước lớn, nguyên sinhchất rộng, hình thái đa dạng, thường có dạng móng ngựa Các tế bào Lympho

T có CD3+, CD4+ hoặc CD8+, CD30+, 50%-70% trường hợp có CD30+

cùng ALK+, 10%-25% có CD56(+) [31, 35, 38]

Bao gồm các thể như sau:

- ALCL có ALK +: Chiếm khoảng 30% các trường hợp ALCL Thường

gặp ở người trẻ, trung bình từ 15-30 tuổi, hay gặp ở nam hơn so với nữ Lâmsàng chủ yếu biểu hiện ngoài hạch: ở da (21%-35%), mô mềm (17%), xương(8%-17%), hiếm khi biểu hiện ở đường tiêu hóa và hệ thần kinh

- ALCL có ALK-: Thường gặp ở tuổi trung niên từ 45-65 Bệnh có thể

xảy ra thứ phát sau mycosis fungoides, U Lympho Hodgkin [35]

1.3.2.3 Đặc điểm U Lympho tế bào T/NK ngoài hạch, thể mũi

U Lympho tế bào T/NK ngoài hạch, thể mũi là U Lympho ác tính của

tế bào lympho NK hoạt hóa và các lympho T độc Bệnh đặc trưng có sự tổnthương, phá hủy thành mạch, tạo các khối sùi loét, hoại tử chủ yếu ở mũi, mũihầu, xoang hàm mặt, thường dương tính với Epstein – Barr virus(EBV) Bệnhhay gặp ở người châu Á, Trung Mỹ và Nam Mỹ ở người trưởng thành, namnhiều hơn nữ

Về kiểu hình miễn dịch có 100% CD56(+), CD3- [35], [38]

1.4 Đặc điểm một số yếu tố tiên lượng trong ULATKH

1.4.1 Chỉ số tiên lượng IPI

Với các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng phong phú do tính đa dạngcủa các thể bệnh ULATKH, cần thiết tìm hiểu các yếu tố ảnh hưởng đến kếtquả điều trị và thời gian sống thêm nhằm tìm ra phác đồ điều trị thích hợp chomỗi người bệnh

Dựa trên sự cộng tác của nhiều trung tâm tại Mỹ, châu Âu và Canadacùng với sự phân tích đặc điểm của 2031 bệnh nhân trong thời gian 1982-

1987, các nhà nghiên cứu đã đưa ra chỉ số tiên lượng –IPI với các yếu tố tiênlượng xấu gồm: Tuổi, LDH, ECOG, giai đoạn bệnh theo Ann Arbor cho cácULATKH (Bảng 1.10)

Bảng 1.9: Tiên lượng quốc tế IPI cho ULATKH

IPI chia ULATKH theo các nhóm nguy cơ:

 Nhóm nguy cơ thấp 0 -> 1điểm

 Nhóm nguy cơ trung bình – thấp: 2 điểm

 Nhóm nguy cơ trung bình – cao : 3 điểm

 Nhóm nguy cơ cao: 4 điểm

Trong FL, các nhà nghiên cứu đã đưa ra bẳng yếu tố tiên lượng FLIPIdựa trên nghiên cứu của ba trung tâm và theo dõi trong 10 năm (Bảng 1.11).Trong đó thời gian sống thêm trong 10 năm 36% với nhóm nguy cơ cao đến71% với nhóm nguy cơ thấp

Bảng 1.10: Tiên lượng quốc tế FLIPI cho FL

FLIPI chia FL theo các nhóm nguy cơ:

 Nhóm nguy cơ thấp 0 -> 1điểm

 Nhóm nguy cơ trung bình: 2 điểm

 Nhóm nguy cơ cao: ≥3 điểm

1.4.2 Đặc điểm tiến triển bệnh theo WHO 2008

Theo Tổ chức y tế thế giới, dựa vào hình thái và biểu hiện lâm sàng củamỗi thể mà chia thành hai nhóm [15]:

Nhóm tiến triển chậm bao gồm các thể: CLL, SLL, FL giai đoạn I và II,

U lympho vùng rìa (Hạch, lách, thể MALT), hội chứng Sezary/Mycosisfungoide, U lympho tế bào B lớn kém biệt hóa ở da tiên phát Đây là nhómbệnh ít có biểu hiện lâm sàng tại thời điểm chẩn đoán, chỉ định điều trị chỉ đặt

ra khi có tiến triển hoặc lan tràn

Nhóm tiến triển nhanh: DLBCL, FL giai đoạn III và IV, U lymphoBurkitt’s, U lympho/LXM tiền B, T Đây là nhóm có chỉ định điều trị ngay

từ lúc được chẩn đoán

Có thể thấy được phân loại theo 2001 rất có ý nghĩa cho điều trị và tiênlượng bệnh

1.5 Tình hình nghiên cứu ULATKH trong nước và ngoài nước

Trên thế giới đã thực hiện áp dụng phân loại ULATKH theo tổ chức y

tế thế giới 2001, bổ sung năm 2008, Theo NCCN (National ComprehensiveCancer Network), trên thế giới năm 2013, trong ULATKH, tỷ lệ U lympho tếbào B chiếm 80%-85%, tỷ lệ u lympho tế bào T chiếm 15%-20%, còn ulympho tế bào NK hiếm gặp

Trong ULATKH, u lympho thể nang chiếm khoảng 20% trong tổng ulympho ở Mỹ và Tây Âu Ở Đông Âu, châu Á và các nước đang phát triển có

tỷ lệ thấp hơn [22] Nhóm nghiên cứu Nhật Bản thực hiện phân loại u lymphotrên 3194 bệnh nhân có DLBCL 33,34%, MZL 8.45%, FL 6,7% Ở nghiêncứu của Oshima và cộng sự trên 708 bệnh nhân thấy có DLBCL 58,8%, FL12,1%, MALT 9% [8], [54] Về U Lympho tế bào T, qua các nghiên cứu có

tỷ lệ mỗi thể khác nhau theo vùng địa lý, ở các nước châu Á nhìn chung có tỷ

lệ U Lympho tế bào T ngoại vi khoảng 40%, U Lympho nguyên bào miễndịch mạch 6%, U lympho tế bào lớn không(mất) biệt hóa 17,1% [15]

Tại Việt Nam, Lê Đình Roanh(2003) là người đầu tiên phân loạiULATKH theo tổ chức y tế thế giới có kết quả nghiên cứu: DLBCL chiếm

64,1%, U lympho thể nang 4,1%, U Lympho nguyên bào lympho 12,8%, ULympho tế bào áo nang 1,8%, U Lympho vùng rìa hạch 1,8% [11].

Theo nghiên cứu của Đỗ Trung Phấn nghiên cứu trên 140 bệnh nhânnăm 2005 của ULATKH phân loại ULATKH theo tổ chức y tế thế giới, có Ulympho tế bào B chiếm 77,1%, U Lympho tế bào T chiếm 15,7%; trong đó ULympho nang tế bào B chiếm 22,8%, DLBCL 38,1%, U Lympho tế bào nhỏ7,1%, U Lympho tương bào chiếm 4,3%, U lympho áo nang 5%, U Lymphovùng rìa trong hạch 2,1%, U tương bào/U tủy tương bào 0,7%, U lymphoBurkitt 2,1%, U Lympho nguyên bào lympho T 2,9%, U Lympho T ngoại vinói chung 11,4%, U Lympho nguyên bào miễn dịch huyết quản 1,4% [54]

Theo nghiên cứu của Phạm Hải Yến trên 146 bệnh nhân năm 2005 củaULATKH phân loại ULATKH theo tổ chức y tế thế giới, trong U lympho tếbào B có U lympho lớn lan tỏa chiếm 47,9%, U Lympho thể nang chiếm8,9%, U Lympho vùng rìa (hạch, lách) chiếm 6,9%, U Lympho tế bào nhỏchiếm 2,7%, U Lympho lympho-tương bào chiếm 1,4%; Trong U Lympho tếbào T có U Lympho T/NK ngoài hạch thể mũi chiếm 16,4%, U Lympho tếbào T ngoại vi không định danh khác chiếm 6,9%, U Lympho nguyên bàomiễn dịch mạch chiếm 4,1%, U Lympho tế bào lớn không(mất) biệt hóachiếm 3,4%, U Lympho giống mô mỡ dưới da chiếm 1,4% [15]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

Các bệnh nhân được chọn là đối tượng nghiên cứu trong đề tài phảithỏa mãn tiêu chuẩn sau:

Các bệnh nhân được chẩn đoán U Lympho không Hodgkin lần đầu tạikhoa Huyết học – Truyền máu, Bệnh viện Bạch Mai có/không kèm các bệnhung thư khác

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

+ Các bệnh lý về hạch, khối u không phải là ULATKH;

+ Bệnh nhân được chẩn đoán là ULATKH nhưng không được làm môbệnh học;

+ Hồ sơ bệnh án không đầy đủ

2.1.3 Tiêu chuẩn chuẩn đoán ULATKH theo phân loại của WHO năm 2008

- Chẩn đoán xác định ULATKH:

Sinh thiết hạch hay tổ chức u lympho: Là tiêu chuẩn vàng chẩn đoánbệnh ULATKH Mỗi thể bệnh tương ứng sự quá phát mang tính chất bệnh lýcủa một vị trí, một giai đoạn phát triển nhất định của tế bào lympho với cáchình thái tế bào và dấu ấn biệt hóa, thay đổi di truyền đặc trưng

- Phân loại thể bệnh ULATKH theo WHO 2008

- Chẩn đoán giai đoạn theo Ann Arbor(1971)

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

- Thời gian: Từ tháng 1/2015 – tháng 7/2017

- Địa điểm: Khoa Huyết học - Truyền máu Bệnh viện Bạch Mai

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả cắt ngang, hồi cứu (Từ tháng 1/2015 – tháng9/2016), tiến cứu (Từ tháng 10/2016 – tháng 7/2017)

2.3.2 Cỡ mẫu nghiên cứu

Chọn mẫu thuận tiện: 150 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn được chọn vàonghiên cứu: 109 BN hồi cứu, 41 BN tiến cứu

2.3.3 Các biến số trong nghiên cứu

Các biến số nghiên cứu được mô tả trong bảng 2.1

Bảng 2.1 Biến số nghiên cứu