NGHIÊN cứu đặc điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG BỆNH NHÂN LUPUS BAN đỏ hệ THỐNG có hội CHỨNG RAYNAUD tại TRUNG tâm dị ỨNG MIỄN DỊCH lâm SÀNG – BỆNH VIỆN BẠCH MAI năm 2017 2018

Bệnh đặc trưng bởi tính không đồngnhất, tổn thương hệ thống, đa cơ quan do các tự kháng thể miễn dịch.. Cũng vìthế, biểu hiện của SLE rất đa dạng, từ các tổn thương nhẹ như ban da, rụngt

PHẠM THỊ HẢI YẾN

NGHI£N CøU §ÆC §IÓM L¢M SµNG, CËN L¢M SµNG

BÖNH NH¢N LUPUS BAN §á HÖ THèNG Cã HéI CHøNG RAYNAUD

T¹I TRUNG T¢M DÞ øNG MIÔN DÞCH L¢M SµNG –

BÖNH VIÖN B¹CH MAI N¡M 2017-2018Chuyên ngành: Dị ứng miễn dịch

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Những vấn đề cơ bản về SLE 3

1.1.1 Định nghĩa 3

1.1.2 Vài nét về lịch sử nghiên cứu bệnh Lupus ban đỏ hệ thống 3

1.1.3 Dịch tễ SLE 4

1.1.4 Sinh lý bệnh 5

1.1.5 Các yếu tố bệnh nguyên 6

1.1.6 Biểu hiện lâm sàng 7

1.1.7 Triệu chứng cận lâm sàng 12

1.1.8 Chẩn đoán SLE 14

1.1.9.Đánh giá độ nặng của SLE 18

1.2.Những vấn đề cơ bản về hội chứng Raynaud 22

1.2.1 Một số đặc điểm dịch tễ học 23

1.2.2 Sinh bệnh học 23

1.2.3 Đặc điểm lâm sàng 25

1.2.4 Đặc điểm cận lâm sàng 27

1.2.5 Chẩn đoán Raynaud 27

1.2.6 Hội chứng Raynaud trong SLE 29

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 32

2.1 Đối tượng nghiên cứu 32

2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 32

2.2.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 33

2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ 36

2.3 Phương pháp nghiên cứu 36

2.3.3 Phương pháp thu thập số liệu 36

2.4 Xử lý số liệu 40

2.5 Đạo đức nghiên cứu 40

CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 41

3.1 Đặc điểm chung của nhóm đối tượng nghiên cứu 41

3.1.1.Đặc điểm về tuổi của nhóm đối tượng nghiên cứu 41

3.1.2 Đặc điểm về giới của nhóm đối tượng nghiên cứu 42

3.1.3 Số ngày nằm viện trung bình của đối tượng nghiên cứu 42

3.1.4.Số năm mắc bệnh của đối tượng nghiên cứu 42

3.1.5 Thời gian từ khi xuất hiện triệu chứng Raynaud đến khi được chẩn đoán SLE 43

3.1.6.Đặc điểm triệu đầu tiên của bệnh 43

3.1.7.Tiền sử bản thân của nhóm đối tượng nghiên cứu 44

3.1.8.Tiền sử gia đình 44

3.1.9 Các nhóm thuốc điều trị hội chứng Raynaud ở BN SLE 45

3.2 Đánh giá mối liên quan giữa hội chứng Raynaud với các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 45

3.2.1.Đặc điểm lý do vào viện 45

3.2.2 Đặc điểm triệu chứng da, cơ, xương khớp của đối tượng nghiên cứu46 3.2.3 Đặc điểm tổn thương huyết học học đối tượng nghiên cứu 46

3.2.4 Đặc điểm tổn thương thận của nhóm đối tượng nghiên cứu 47

3.2.5 Đặc điểm tổn thương hô hấp,tim mạch 47

3.2.6 Mức độ đợt cấp theo thang điểm SLEDAI 48

3.2.7 Đặc điểm tổn thương miễn dịch của đối tượng nghiên cứu 48

3.2.8 Thời gian điều trị trung bình 48

CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 50

4.1 Đặc điểm chung của nhóm đối tượng nghiên cứu 504.2 Đánh giá mối liên quan giữa hội chứng Raynaud với các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 50

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 51 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Biểu đồ 3.1 Tỷ lệ các nhóm tuổi giữa nhóm bệnh và nhóm chứng 41Biểu đồ 3.2 Tỷ lệ nam/nữ ở 2 nhóm đối tượng nghiên cứu 42Biểu đồ 3.3 Số năm mắc bệnh của đối tượng nghiên cứu 42Biểu đồ 3.4 Thời gian từ khi xuất hiện triệu chứng Raynaud đến khi được

chẩn đoán SLE 43Biểu đồ 3.5 Tiền sử gia đình 44Biểu đồ 3.6 Thuốc điều trị hội chứng Raynaud 45

Bảng 3.2 Số ngày trung bình nằm viện ở 2 nhóm đối tượng nghiên cứu 42

Bảng 3.3 Bảng triệu chứng đầu tiên của bệnh 43

Bảng 3.4 Tiền sử bản thân 44

Bảng 3.5 Đặc điểm lý do vào viện 45

Bảng 3.6 Triệu chứng lâm sàng da, cơ, xương khớp 46

Bảng 3.7 Tổn thương huyết học 46

Bảng 3.8 Đặc điểm tổn thương thận 47

Bảng 3.9 Đặc điểm tổn thương hô hấp,tim mạch 47

Bảng 3 10 Mức độ đợt cấp 48

Bảng 3.11 Đặc điểm tổn thương miễn dịch 48

Bảng 3.12 Thời gian điều trị trung bình của nhóm đối tượng nghiên cứu 48

Bảng 3.13 Các nhóm thuốc điều trị 49

Bảng 3.14 Liều corticoid điều trị 49

ĐẶT VẤN ĐỀ

Lupus ban đỏ hệ thống (systemic erythema Lupus - SLE) là bệnh tựmiễn hệ thống phổ biến nhất trong các bệnh hệ thống, ước tính khoảng 5,8đến 130 người mắc trên 100.000 dân [1] Bệnh đặc trưng bởi tính không đồngnhất, tổn thương hệ thống, đa cơ quan do các tự kháng thể miễn dịch Cũng vìthế, biểu hiện của SLE rất đa dạng, từ các tổn thương nhẹ như ban da, rụngtóc, đau cơ, khớp đến các tổn thương nặng hơn như thiếu máu, xuất huyếtgiảm tiểu cầu, tràn dịch màng tim, màng phổi, viêm cầu thận, hội chứng thận

hư, thậm trí đe dọa tính mạng như xuất huyết phế nang, động kinh, rối loạn ýthức, hành vi

SLE thường gặp ở nữ giới, trong độ tuổi sinh sản từ 20-40 tuổi, tần suấtthay đổi giữa các quốc gia và chủng tộc, tỷ lệ cao hơn ở người da đen và gốcTây Ban Nha Trong một nghiên cứu ở Michigan, tỷ lệ mắc SLE ở người dađen cao gấp 2 đến 3 lần người da trắng[2]

Do tính phổ biến, phức tạp, không đồng nhất, tổn thương đa cơ quannên bệnh đã gây nhiều ảnh hưởng đến sức khỏe cũng như kinh tế cho ngườibệnh Cũng chính vì thế mà có không ít những nghiên cứu trên thế giới cũngnhư Việt Nam tập trung vào nghiên cứu những đặc điểm lâm sàng, chẩn đoán

và điều trị bệnh

Cho đến nay, các nghiên cứu hầu hết tập trung vào các đặc điểm nổi bậtnhư các tổn thương nặng đe dọa tính mạng như tổn thương thận, thần kinhhoặc các phác đồ điều trị mới mà ít có những nghiên cứu nào đi sâu vào việctìm tòi mối liên quan giữa các đặc điểm lâm sàng để từ đó tiên lượng cũngnhư dự phòng, làm chậm tiến triển cũng như điều trị kịp thời các biểu hiệnnặng của bệnh

Một đặc điểm lâm sàng khá thường gặp ở bệnh nhân SLE là hội chứngRaynaud Do sự co thắt không thường xuyên của các động mạch ngoại vi dẫn

đến biểu hiện lâm sàng là xanh tím, tê buốt đầu chi khi tiếp xúc với lạnh hoặcstress,…gây ra nhiều khó chịu cho người bệnh, thậm trí cắt cụt đầu chi Mặc

dù bản thân hiện tượng raynaud không gây nguy hiểm tính mạng như các tổnthương thận, phổi hoặc thần kinh khác nhưng mối liên quan giữa hiện tượngraynaud với các đặc điểm lâm sàng khác của SLE bao gồm cả các tổn thương

đe dọa tính mạng người bệnh thì ít có khi nào được nói đến

Từ thực trạng trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống có hội chứng raynaud tại trung tâm dị ứng miễn dịch lâm sàng – Bệnh viện Bạch Mai năm 2017-2018” với 2 mục tiêu:

1 Mô tả đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu.

2 Đánh giá mối liên quan giữa raynaud và các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh SLE.

1.1.2 Vài nét về lịch sử nghiên cứu bệnh Lupus ban đỏ hệ thống

Thuật ngữ “Lupus”do St Martin đưa ra trong tạp chí biography từ thế

kỷ thứ X ( theo tiếng Latinh “lupus” nghĩa là “chó sói”, với tổn thương dagiống vết cắn của chó sói

Đến cuối thế kỷ XII, Frugandi đã sử dụng thuật ngữ “lupus” để phân biệt tổnthương trên da ở đùi, cẳng chân với ung thư Đến thế kỷ XIX, Biette (1983),Hebra (1945), Cazenave (1851) đã mô tả biểu hiện dày sừng da, teo da Từ

đó, thuật ngữ LE (Lupus erythematosus) được sử dụng [3]

Kaposi (1872) đã mô tả các triệu chứng điển hình của bệnh với các tổnthương da và nội tạng Osler.W (1849-1919) là người có nhiều nghiên cứu vềtổn thương nội tạng của bệnh nhân SLE, đã phân biệt hai dạng bệnh: dạng đĩa

có tổn thương da đơn thuần và dạng lan tỏa có tổn thương da và nhiều cơquan, nội tạng Ông cũng là người đưa ra nhận định SLE là các đợt tái phátcấp tính xen kẽ với các đợt lui bệnh

Năm 1948, Hargraves đã tìm ra tế bào “LE”, tạo cơ sở đầu tiên chonhững hiểu biết về cơ chế bệnh sinh của SLE Sau đó, cùng với sự tiến bộ củakhoa học miễn dịch, nhiều tự kháng thể khác cũng được phát hiện Năm 1957,Seligman đã tìm ra kháng thể kháng DNA bằng kính hiểm vi miễn dịch huỳnh

quang và mở ra hướng nghiên cứu SLE là một bệnh thuộc nhóm bệnh tựmiễn Từ đó năm 1958, liệu pháp Corticoide được ứng dụng trong điều trịbệnh SLE, tạo ra những bước tiến mới trong điều trị bệnh và trở thành thuốcđiều trị đầu tay cho những bệnh nhân SLE cho đến tận ngày nay.

Năm 1944, tiêu chuẩn chẩn đoán SLE được khởi xướng, cho đến tậnnăm 1971, hội thấp khớp học Hoa Kỳ (ARA nay là ACR) đưa ra bảng gồm

14 tiêu chuẩn Năm 1982 được rút lại còn 11 tiêu chuẩn và được chỉnh sửa lạilần cuối năm 1997, bao gồm 11 tiêu chuẩn và được sử dụng rộng rãi để chẩnđoán bệnh cho đến ngày nay [4]

Năm 2012, tổ chức SILIC đã đưa ra 1 bộ tiêu chuẩn mới, gồm 16 tiêuchuẩn (10 tiêu chuẩn lâm sàng, 6 tiêu chuẩn xét nghiệm) đã làm tăng độ nhạycủa chẩn đoán [5]

1.1.3 Dịch tễ SLE

SLE là một bệnh tự miễn phổ biến Ở Mỹ từ năm 1970 đến năm 2000,

tỷ lệ mắc SLE ước tính có khoảng 1 đến 10 người trên 100.000 dân mỗi năm,tương ứng khoảng 5,8 đến 130 người trên 100.000 dân [1] Tần số mắc bệnhSLE là khác nhau giữa các chủng tộc, sắc tộc và giới tính Tỷ lệ mắc cao hơn

ở người da đen và gốc Tây Ban Nha Trong một nghiên cứu ở Michigan, tỷ lệmắc SLE ở người da đen cao gấp 2 đến 3 lần người da trắng và tỷ lệ SLE ở nữcao gấp 10 lần so với nam giới [2]

Một đánh giá SLE ở các nước Châu Á Thái Bình Dương cũng cho thấy

tỉ lệ mắc bệnh SLE và tỷ lệ sống sót của bệnh nhân SLE cũng khác nhau Tỷ

lệ mắc bệnh từ khoảng 4,3 đến 45,3 trên 100000 dân, tương ứng với khoảng0,9 đến 3,1 trên 100000 dân mỗi năm [6]

SLE thường khởi phát sau tuổi dậy thì, đặc biệt trong những năm 20-30tuổi Hơn 90% các trường hợp SLE xảy ra ở nữ giới, đặc biệt trong độ tuổisinh sản Việc sử dụng hormon ngoại sinh thay thế cũng liên quan đến việc

khởi phát và bùng phát các đợt cấp Do đó, có thể thấy hormon cũng đóng vaitrò quan trọng trong bệnh sinh của SLE.

1.1.4 Sinh lý bệnh [7]

Lupus ban đỏ hệ thống là một rối loạn tự miễn đặc trưng bởi viêm đa cơquan và sự có mặt của nhiều tự kháng thể Mặc dù đã có nhiều công trình nghiêncứu nhưng sinh bệnh học SLE vẫn chưa sáng tỏ Tuy nhiên, giả thuyết được ủng

hộ nhiều nhất vẫn là sự tương tác đa nhân tố bao gồm gen, chủng tộc, miễn dịch,hormon và môi trường trong việc hình thành và phát triển bệnh

+ Tiếp xúc tia UV + Đáp ứng nhiễm khuẩn + Do thuốc

SẢN XUẤT TỰ KHÁNG THỂ

+ Chết theo chương trình + Khả năng nhận diện kháng nguyên

+ Phản ứng chéo với kháng thể ngoại lai

GIA TĂNG TỰ MIỄN

+ Tế bào B tăng hoạt hóa/ hoạt hóa tế bào

T

+ Tỷ số CD4/CD8 cao

+ Thanh thải phức hợp miễn dịch giảm

+Rung nạp miễn dịch giảm

T CD4 và T CD8 cũng bị ức chế Đồng thời sự phát triển quá mức của các tếbào B không được kiểm soát đúng mức bởi tế bào T, protein kích hoạt tế bào

B lại hoạt hóa quá mức, làm tăng thời gian sống của các tế bào B Kết quả làsản xuất không ngừng các tự kháng thể bệnh lý và phức hợp miễn dịch

1.1.4.2 Rối loạn miễn dịch dịch thể

Các rối loạn miễn dịch tế bào dẫn đến cơ chế điều hòa miễn dịch của cơthể bị phá vỡ Bổ thể bình thường liên quan đến sự thanh thải các phức hợpmiễn dịch Sự thiếu hụt bổ thể do di truyền và tiêu thụ làm giảm thanh thảicác tế bào bị chết theo chương trình và các phức hợp miễn dịch Các tự khángthể bệnh lý đặc hiệu cho SLE là kháng thể kháng chuỗi kép DNA (anti Ds-DNA) có tỷ lệ gặp khoảng 60-80% bệnh nhân và kháng thể kháng Smith(anti- Sm) có tỷ lệ gặp 10-40% bệnh nhân Ngoài ra, các tự kháng thể khácnhư kháng thể kháng nhân (ANA) có tỷ lệ gặp rất cao 98-100% nhưng độ đặchiệu rất thấp chỉ khoảng 30%; kháng thể kháng RNP (tỷ lệ gặp khoảng 30-40% ở bệnh nhân SLE); kháng thể kháng phospholipid (tỷ lệ gặp 22-69%, tùythuộc nghiên cứu) Chính các tự kháng thể này kết hợp với các kháng nguyêntương ứng tạo nên phức hợp miễn dịch Phức hợp miễn dịch này sẽ gắn lêncác cơ quan, mô đích, hoạt hóa bổ thể, đại thực bào Từ đó dẫn đến giải phóngmột loạt các hóa chất trung gian là các cytokin, chemokin, các men hủy hoạigây tổn thương cơ quan, mô đích như mạch máu, cầu thận, phổi Hậu quả làtắc mạch, hoại tử, tổn thương cầu thận, xơ hóa phổi…

1.1.5 Các yếu tố bệnh nguyên

 Yếu tố di truyền: đã được chứng minh có vai trò rõ ràng trong SLE Tỷ

lệ nguy cơ SLE ở người có anh chị e ruột bị bệnh cao gấp 8 lần so với dân sốchung, và tỷ lệ này là gấp 10 lần trong trường hợp là cặp song sinh cùng trứng[8] Trong một nghiên cứu khác, người ta thấy SLE xảy ra ở cả hai trong24% cặp song sinh cùng trứng và 2% cặp song sinh khác trứng [9]

 Giới và hoormon giới tính: Bệnh gặp chủ yếu ở nữ giới, nhất là phụ nữtrong độ tuổi sinh sản, hiếm gặp trước tuổi dậy thì và sau thời kỳ mãn kinh.Một số nghiên cứu cho thấy nồng độ sinh lý, estrogen có tác dụng tăng sinh tếbào B, tăng sản xuất kháng thể Ngược lại, liều cao có tác dụng ức chế đápứng của tế bào lympho T [10].

 Thuốc: Các thuốc điều trị lao (INH, Rifampicin…),thuốc hạ áp(Hydralazin, Procainamide…), thuốc chống co giật (phenintoin), thuốc tránhthai…có khả năng gây ra bệnh SLE[3] [11]

 Yếu tố môi trường: Ánh sáng mặt trời, đặc biệt là tia cực tím (UV) làmkhởi phát và làm nặng bệnh Ánh nắng làm xuất hiện ban trên da, làm thayđổi cấu trúc DNA, dẫn đến sản xuất các tự kháng thể Ngoài ra, hóa chất cũngđược chứng minh là một yếu tố môi trường không nhiễm khuẩn đóng góp vaitrò bệnh nguyên trong SLE

 Yếu tố vi khuẩn, virus: Các nghiên cứu cho thấy nhiễm khuẩn hay virus( Epstein-Barr virus) có thể gây mất điều hòa tế bào T và B dẫn đến sản xuấtcác tự kháng thể,có vai trò khởi phát, tạo điều kiện thuận lợi trong quá trìnhphát sinh bệnh SLE

1.1.6 Biểu hiện lâm sàng

1.1.6.1.Triệu chứng ban đầu

Bệnh nhân thường có các triệu chứng như sốt kéo dài không rõ nguyênnhân, mệt mỏi, chán ăn, gầy sút cân, đau khớp kèm theo các biểu hiện đặctrưng của bệnh như ban cách bướm ở mặt, nhạy cảm với ánh sáng, đau khớp,rụng tóc, loét miệng,…

1.1.6.2 Biểu hiện thời kì toàn phát

Bệnh biều hiện thành các đợt tiến triển cấp tính nối tiếp nhau, đợt sauthường nặng hơn đợt trước với mức độ, tần số khác nhau tùy thuộc vào đặcđiểm lâm sàng nổi trội của từng bệnh nhân

 Biểu hiện toàn thân: Nhiều bệnh nhân có sốt, thường là sốt dai dẳng,không rõ nguyên nhân, không có tính chất chu kì và ít đáp ứng với thuốc hạsốt Ngoài ra bệnh nhân có thể kèm theo mệt mỏi, chán ăn, gầy sút cân….

 Tổn thương da, niêm mạc:

 Ban đỏ hình cánh bướm ở mặt: xuất hiện ở khoảng 50% số bệnhnhân, với tính chất ban dạng dát đỏ, có thể sờ thấy, ở gò má,mũi,cánh mũi nhưng không có ở rãnh mũi má

 Ban dạng đĩa: Gặp ở khoảng 15% bệnh nhân SLE Tổn thương daban đỏ hoặc thâm dạng vòng có teo da ở giữa, thường ở tai, mặt,…

 Da nhạy cảm với ánh sáng: gặp ở khoảng 40% bệnh nhân: Ban daxuất hiện hoặc đỏ tăng lên khi tiếp xúc với ánh sáng, thường ở vùng

da hở như mặt, cổ, tay,…

 Loét niêm mạc: Loét niêm mạc miệng, hầu họng,… thường loétkhông đau

 Rụng tóc không sẹo: rụng tóc nhiều, kiểu rừng thưa

 Tổn thương cơ xương khớp

 Khớp: gặp ở 85% bệnh nhân SLE Biểu hiện là sưng, đau, viêm từhai khớp trở lên, thường là khớp nhỏ nhỡ, di chuyển từ khớp nàysang khớp khác, tiễn triển thành từng đợt Đặc điểm lâm sàng giốngviêm khớp dạng thấp, chỉ khác không có hình ảnh phá hủy khớptrên x-quang

 Hoại tử xương: gặp ở khoảng 15% bệnh nhân SLE, thường là hoại

tử vô khuẩn, gặp ở đầu xương hoặc lồi cầu xương đùi, thân xươngchày… mà không phải do dùng corticoide

 Viêm cơ, loạn dưỡng cơ: gặp ở khoảng 40%[12]

 Tổn thương huyết học:

 Thiếu máu huyết tán: gặp khoẳng 50% bệnh nhân SLE

 Xuất huyết giảm tiểu cầu: cũng gặp khoảng 50% bệnh nhân SLE.Tiểu cầu < 150G/L Trong đó, có 10% bệnh nhân tiểu cầu <50G/L

 Giảm bạch cầu: số lượng bạch cầu <4000G/L, Bạch cầu đa nhântrung tính <150G/L

 Rối loạn đông máu: Nguy cơ tăng đông (biểu hiện huyết khối động,tĩnh mạch), thường gặp ở các bệnh nhân có hội chứng khángphospholipide

 Tổn thương thận

Tổn thương thận là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tử vongtrong bệnh SLE Nó gặp ở khoảng 40-60% bệnh nhân SLE, thường gặp là tổnthương cầu thận Biểu hiện bằng sự có mặt của protein, trụ hồng cầu, trụ bạchcầu trong nước tiểu Nếu sinh thiết thận thì tỷ lệ này còn cao hơn nữa (70-80%) Bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang trực tiếp, người ta thấy lắngđọng IgG, C3 khắp các cầu thận Trong các thể bệnh nặng còn thấy cả lắngđọng fibrinogen [3] [13]

Trên thực tế lâm sàng, tổn thương thận được chia ra thành các hội chứng:

 Hội chứng thận hư: biểu hiện bằng:

1 Phù to toàn thân

2 Protein niệu >3,5g/24h

3 Protein máu <60g/l; Albumin máu<30g/l

4 Tăng lipit máu (triglyceride, cholesterol…)

5 Hạt mỡ lưỡng chiết quang trong nước tiểu

 Hội chứng viêm cầu thận cấp: biểu hiện đái máu đại thể hoặc vi thể,đái ít hoặc vô niệu kèm theo urê, creatinin máu tăng nhanh trongthời gian ngắn, tăng huyết áp Tình trạng này nếu không xử trí kịpthời, sẽ dẫn đến suy thận cấp, có thể tử vong nhanh chóng

 Suy thận mạn: biểu hiện bằng phù, tăng huyết áp, thiếu máu, tăngcreatinin máu tùy theo mức độ suy thận.

Sinh thiết thận có vai trò quan trọng trong đánh giá tổn thương thận Dựavào kết quả sinh thiết thận để đánh giá mức độ tiến triển, tiên lượng bệnh và

có hướng điều trị thích hợp cho từng type tổn thương Các loại hình tổnthương cầu thận trên kết quả sinh thiết gồm 6 type cơ bản là:

1 Loại 1: Tổn thương cầu thận tối thiểu Thận bình thường về mặt quanghọc, không có lắng đọng huỳnh quang miễn dịch

2 Loại 2: Viêm cầu thận màng đơn thuần

3 Loại 3: Viêm cầu thận đoạn và ổ tăng sinh

4 Loại 4: Viêm cầu thận lan tỏa tăng sinh

5 Loại 5: Viêm cầu thận ngoài màng

6 Loại 6: Viêm cầu thận xơ hóa

 Tổn thương hệ tim mạch

Tổn thương tim: Cả ba lớp của tim đều có biểu hiện tổn thương, Trong đó,viêm màng ngoài tim có tần suất cao nhất, chiếm 30%, viêm cơ tim 10%,viêm nội tâm mạc Libman- Sacks hiếm gặp, chủ yếu xảy ra ở van hai lá vàvan động mạch chủ[14]

 Viêm ngoại tâm mạc: Biểu hiện lâm sàng chiếm 20-30%, trên siêu

âm tim phát hiện khoảng 40% và trên giải phẫu bệnh là 60-70% Tràndịch màng ngoài tim thường số lượng ít, dịch màu vàng chanh hoặctrong không màu, xét nghiệm có lymphocyte, tế bào đa nhân…Ít khi

có biểu hiện chèn ép tim do tràn dịch màng ngoài tim Hội chứng Pick(viêm màng ngoài tim co thắt) cũng rất hiếm gặp [14]

 Viêm cơ tim: Biểu hiện là rối loạn nhịp, block dẫn truyền, ít gặploạn nhịp hoàn toàn Viêm cơ tim có thể phát hiện nhờ siêu âm tim,với tỷ lệ khoảng 5%

 Viêm nội tâm mạc: Lâm sàng có thể gặp tiếng thổi ở ổ van 2 láhoặc ổ van động mạch chủ kèm theo tăng nguy cơ viêm nội tâmmạc nhiễm khuẩn Người ta nhận thấy, có mối liên quan giữa viêmnội tâm mạc và xuất hiện của hội chứng kháng phospholipide.

Tổn thương mạch

 Tổn thương mạch vành: Nhồi máu cơ tim với biểu hiện cơn đau thắtngực trên bệnh nhân SLE Đây là biểu hiện lâm sàng với tỷ lệ tửvong cao

 Hội chứng Raynaud: chiếm 20 -30%, có thể có biến chứng loét đầu chi

 Huyết khối tĩnh mạch: thường gặp tĩnh mạch chi, tĩnh mạch tạng,tĩnh mạch chủ…

 Tổn thương hô hấp

 Viêm màng phổi: Tràn dịch màng phổi gặp 50% bệnh nhân SLE,

có thể tràn dịch một bên hoặc hai bên Dịch màng phổi là dịch viêmgiàu tế bào lympho và albumin, đôi khi chứa cả kháng thể khángnhân Thường gặp trong thời kỳ tiến triển của bệnh, là tràn dịchmàng phổi nước thanh tơ, số lượng dịch thường không nhiều nên ítgây hiện tượng khó thở trên lâm sàng

 Tổn thương nhu mô: khó phát hiện và biểu hiện bệnh cảnh trên lâmsàng rất khác nhau:

1 Viêm phổi Lupus không nhiễm trùng: Triệu chứng về hô hấp rất ồn

ào và cấp tính nhưng tỷ lệ gặp không cao

2 Chảy máu phế nang: Đây là tổn thương rất nặng, thường gây ra suy

hô hấp và dẫn đến tử vong Bệnh cảnh là suy hô hấp tiến triển kèmhemoglobin giảm rất nhanh và nhiều X-quang phổi có hình ảnh “phổi trắng” trong cơn suy hô hấp cấp

3 Viêm phổi kẽ lan tỏa: biểu hiện lâm sàng là khó thở, rối loạn thôngkhí hạn chế X-quang phổi là những đường mờ đều trong phổi.

 Tăng áp động mạch phổi: Là hậu quả của viêm phổi kẽ lâu dài vàtổn thương mạch máu ở bệnh nhân SLE Đây là tổn thương nặng,

có liên quan đến tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân SLE

 Tổn thương hệ thần kinh, tâm thần: Biểu hiện lâm sàng chủ yếu là đauđầu, co giật kiểu động kinh cục bộ hoặc toàn thể Có thể gặp hội chứng thầnkinh khu trú, viêm màng não nước trong, viêm thần kinh ngoại vi

 Tổn thương hệ tiêu hóa: Lâm sàng hay gặp buồn nôn, nôn, ỉa chảy, đầyhơi, khó tiêu Hiếm gặp thủng ruột, giảm nhu động ruột gây giãn các quairuột, viêm tụy cấp, viêm tuyến nước bọt Chảy máu tiêu hóa gặp 1,5-6,3%.Trong đó, có cả nguyên nhân do thuốc ( corticoide, Aspirin…)

 Biểu hiện mắt: có thể gặp viêm võng mạc, viêm kết mạc sung huyếthoặc tắc động mạch võng mạc, viêm thần kinh thị giác…

 Siêu âm bụng, X-quang tim phổi: Tràn dịch màng phổi, tràn dịch màngbụng, tràn dịch màng ngoài tim

1.1.7.2 Các xét nghiệm đặc hiệu

Kháng thể kháng nhân ANA dương tính: Xét nghiệm kháng thể kháng

nhân bằng phương pháp huỳnh quang miễn dịch gián tiếp là hữu ích và là xét

nghiệm tiêu chuấn để sàng lọc và khi có nghi ngờ SLE Độ nhạy của xét

nghiệm ANA bằng huỳnh quang miễn dịch gián tiếp cho SLE là rất cao >95% Vì vậy, nếu ANA âm tính có giá trị rất tốt để loại trừ SLE và không cầnthiết để xét nghiệm các kháng thể kháng lại các thành phần nhân dặc hiệunhư ds DNA, Sm, Histone, RNP… Sử dụng phương pháp huỳnh quang miễndịch xét nghiệm ANA không có giá trị trong theo dõi bệnh Đối với phươngpháp ELISA, giá trị dự báo âm tính thấp hơn xét nghiệm ANA bằng phươngpháp huỳnh quang miễn dịch

Kháng thể kháng chuỗi kép DNA: xuất hiện ở SLE và hiếm khi xuấthiện ở bệnh khác và ở người bình thường khỏe mạnh Nếu không phải SLE

mà xuất hiện dsDNA thì thường với hiệu giá thấp Kháng thể kháng dsDNAkhông xuất hiện ở hầu hết các dạng lupus do thuốc nhưng có thể xuất hiệntrong quá trình điều trị bằng penicillamine, minocycline và thuốc kháng yếu

tố hoại tử u (anti–tumor necrosis factor agents) Kháng thể dsDNA thườngđặc hiệu cho lupus có tổn thương thận Kháng thể kháng dsDNA nên được xétnghiệm nếu nghi ngờ bệnh nhân SLE và khi ANA dương tính Ích lợi xétnghiệm kháng thể kháng dsDNA mang lại là cực kì thấp nếu như bệnh nhânxét nghiệm ANA âm tính bằng huỳnh quang miễn dịch gián tiếp trên tế bàoHep -2 Theo dõi hiệu giá kháng thể kháng dsDNA có thể có vai trò theo dõiđợt cấp của SLE

Độ đặc hiệu của kháng thể kháng dsDNA cho SLE là 97% và có thể đạtđến 100% khi mà hiệu giá kháng thể cao Vì vậy nếu kháng thể kháng dsDNA

dương tính có vai trò quan trong cho chẩn đoán SLE Kháng thể dsDNA xuấthiện khoảng 60 – 80% số bệnh nhân bị SLE Do nồng độ kháng thể thay đổitheo thời gian vi vậy có thể cao hoặc thấp hơn với khoảng bình thường do đó

độ nhậy của kháng thể kháng dsDNA mỗi lần riêng rẽ là khảng 50% Nếukháng thể kháng dsDNA âm tính không có vai trò loại trừ SLE

Kháng thể kháng Smith (Sm): Kháng thể kháng Sm đặc hiệu cao cho

SLE tuy nhiên chỉ xuất hiện 10-40% ở các bệnh nhân SLE Ở bệnh nhân SLEngười da trắng thì tần xuất xuất hiện của kháng thể kháng Sm thấp hơn so với

ở người da màu và gốc phi Kháng thể Kháng Sm không có nhiều ý nghĩatrong đợt cấp của bệnh

Kháng thể RNP: Kháng thể kháng RNP xuất hiện khoảng 30-40% số bệnhnhân SLE.Kháng thể này cũng không liên quan nhiều đến đợt cấp của bệnh

Kháng thể kháng phospholipid: Kháng thể kháng phospholipid làmarker chân đoán hội chứng kháng phospholipis (APS) Cardiolipin, β2-glycoprotein I, và LA là các kháng thể có vai trò quan trọng nhất trong chẩnđoán các bệnh lý liên quan Theo tiêu chuân chẩn đoán APS 2006 (SAPORO)các kháng thể này phải dương tính ít nhất 2 lần sau 12 tuần Hội chứng APSthứ phát gặp chủ yếu ở bệnh SLE từ 22 - 69% tùy theo nghiên cứu

 Theo tiêu chuẩn ARA 1997 [4]

BN có ít nhất 4/11 tiêu chuẩn sau được chẩn đoán xác định SLE

1 Ban đỏ ở mặt: dát đỏ ở má, bằng phẳng hoặc hơi gờ cao, vắt quasống mũi, không bao gồm rãnh mũi má.

2 Ban dạng đĩa: dát đỏ hình tròn hoặc bầu dục, trên có vảy sừng và nútsừng; những thương tổn cũ có thể có sẹo da

3 Nhạy cảm ánh sáng: Ban đỏ ở da sau khi tiếp xúc với ánh sáng, đã cótrong tiền sử hoặc quan sát của bác sỹ

4 Loét niêm mạc: Loét niêm mạc miệng hoặc mũi họng, thường không đau

5 Viêm khớp không hủy hoại khớp: hai hoặc nhiều khớp ngoại vi, đặctrưng bởi sưng khớp hoặc tràn dịch

 Cặn tế bào: Hồng cầu, huyết sắc tố, trụ hạt, trụ ống hoặc hỗn hợp

8 Tổn thương thần kinh: Động kinh hoặc rối loạn tinh thần mà không

do thuốc, rối loạn chuyển hóa: ure mấu cao, toan máu hoặc rối loạnđiện giải

9 Rối loạn huyết học:

 Thiếu máu có tăng hồng cầu lưới Hoặc

 Giảm bạch cầu: <= 4000/mm3 trong hai lần trở lên Hoặc

 Giảm bạch cầu lympho <= 1500/mm3 trong hai lần trở lên Hoặc

 Giảm tiểu cầu: <= 100000/mm3, không do thuốc

10 Rối loạn miễn dịch:

 Kháng thể kháng DNA có nồng độ bất thường, hoặc

 Kháng thể kháng Smith dương tĩnh, hoặc

 Kháng thể kháng phospholipid dương tính dựa vào:

 Kháng thể IgM hoặc IgG kháng cardiolipin ở nồng độ bất thường,hoặc

 Kháng thể chống đông Lupus dương tính bằng phương pháp chuẩn,hoặc

 Phản ứng huyết thanh chẩn đoán giang mai dương tính giả từ 6tháng trở lên và được khẳng định lại bằng phương pháp bất độngxoắn khuẩn hoặc hấp thụ kháng thể huỳnh quang

11 Kháng thể kháng nhân dương tính bằng phương pháp miễn dịchhuỳnh quang (hoặc một kỹ thuật tương đương) ở bất kỳ thời điểmnào và không liên quan đến thuốc

 Theo SLICC 2012 [5]

Gồm 11 tiêu chuẩn lâm sàng và 6 tiêu chuẩn cận lâm sàng

Tiêu chuẩn lâm sàng

1 Tổn thương da cấp tính: ban cánh bướm (không tính tổn thươngđĩa hình cánh bướm); Lupus bọng nước; các thể hoại tử thượng bì nhiễm độccủa SLE; tổn thương Lupus dạng dát sẩn; ban nhạy cảm ánh sáng ( loại trừviêm bì cơ); hoặc tổn thương da bán cấp: tổn thương dạng vảy nến khôngcứng và hoặc tổn thương dạng vòng khi mất không để lại sẹo, mặc dù đôi khi

để lại tăng giảm sắc tố sau viêm hoặc giãn mạch

2 Tổn thương da lupus mạn: Bao gồm tổn thương hình đĩa kinhđiển khu trú (từ cổ trở lên) hoặc lan tỏa (cả trên và dưới cổ); tổn thương đĩaquá phát (lupus sùi); viêm mô mỡ (lupus profundus); tổn thương đĩa niêm

mạc (mucosal lupus); lupus cước (tumidus lupus); overlap giữa tổn thươngđĩa và lichen phẳng.

3 Loét niêm mạc miệng/ mũi : loét ở vòm miệng, má, lưỡi, mũi màkhông xó nguyên nhân khác như: viêm mạch, Behcet, herpes, bệnh lý viêmruột, viêm khớp phản ứng…

4 Rụng tóc không sẹo: tóc mỏng, gãy, rụng lan tỏa mà không cónguyên nhân khác như rụng tóc toàn thể, thuốc, thiếu sắt, rụng tócandrogen…

5 Viêm khớp: viêm ≥ 2 khớp (sưng, đau, tràn dịch ≥ 2 khớp) vàcứng khớp buổi sáng ≥ 30 phút

6 Viêm các màng: viêm màng phổi điển hình ≥ 1 ngày hoặc tràndịch màng phổi hoặc có tiếng cọ màng phổi; đau màng ngoài tim điển hình(đau khi nằm ngả người, đỡ khi ngồi dậy) ≥1 ngày hoặc tràn dịch màng ngoàitim hoặc tiếng cọ màng ngoài tim hoặc viêm màng ngoài tim biểu hiện trênđiện tim đồ và không có nguyên nhân khác như nhiễm khuẩn, tăng ure máuhay viêm màng ngoài tim Dressler

7 Tổn thương thận: Protein/ creatinin niệu ( hoặc protein niệu 24h)

≥ 500 mg/24h hoặc có hồng cầu niệu

8 Thần kinh: chảy máu não, loạn thần; viêm đa rễ thần kinh màkhông có nguyên nhân khác như viêm mạch tiên phát, viêm tủy, bệnh thầnkinh ngoại vi hoặc thần kinh sọ ( không do các nguyên nhân khác như viêmmạch, nhiễm khuẩn, đái tháo đường), tình trạng loạn thần cấp tính (không donguyên nhân khác như nhiễm độc, tăng ure máu, thuốc)

9 Thiếu máu tan máu

10 Giảm bạch cầu: < 4000/mm3 (không do các nguyên nhân khác nhưbệnh Felly’s, thuốc tăng áp lực tĩnh mạch cửa) hoặc bạch cầu lympho <1000/mm3 (không do các nguyên nhân khác như corticoid, thuốc, nhiễm khuẩn)

11 Giảm tiểu cầu: < 100000/mm3 ( không do các nguyên nhân khácnhư thuốc, tăng áp lực tĩnh mạch cửa, xuất huyết giảm tiểu cầu).

Tiêu chuẩn cận lâm sàng

1 Kháng thể kháng ANA: nồng độ cao hơn giới hạn bình thường

2 Kháng thể kháng DsDNA: Nồng độ cao hơn giới hạn bìnhthường (nồng độ cao gấp đôi giới hạn bình thường đối với kĩ thuật ELISA)

3 Kháng thể kháng Sm: dương tính

4 Kháng thể kháng phospholipid: kháng thể chống đông Lupushoặc phản ứng huyết thanh giang mai RPR dương tính giả hoặc kháng thểkháng cardiolipin, kháng thể kháng Beta 2 glycoprotein I (IgA, IgG hoặcIgM) ở nồng độ bất thường

5 Bổ thể: nồng độ bổ thể C3, C4, CH50 giảm

6 Test Coob trực tiếp: dương tính ( được tính trong trường hợpkhông có thiếu máu tan máu)

Bệnh nhân được chẩn đoán SLE khi:

 Bệnh nhân có ít nhất 4 tiêu chuẩn trong các tiêu chuẩn kể trên (trong

đó, ít nhất một tiêu chuẩn lâm sàng, một tiêu chuẩn miễn dịch) Hoặc

 BN có viêm thận (đã được chứng minh bằng sinh thiết), phù hợp với

SLE và xét nghiệm kháng thể kháng ANA hoặc DsDNA dương tính.

I.1.9 Đánh giá độ nặng của SLE

SLE là một bệnh mạn tính, tiến triển thành từng đợt Để điều trị có hiệuquả, cần đánh giá toàn diện và chính xác mức độ hoạt động của bệnh Cũngchính vì vậy, trên thế giới đã có nhiều thang điểm đánh giá ra đời Một sốthang điểm thông dụng là [15]:

điểm

Thời gian theo dõi

Đặc điểm

BILAG 30 ngày Phân độ A-E cho mỗi hệ cơ quan Có 8 hệ cơ quan

với 86 tiêu chuẩn, mỗi tiêu chuẩn đều được chođiểm dựa trên đánh giá cải thiện, không thay đổi,xấu đi hoặc mới xuất hiện

SLAM 30 ngày Phân loại triệu chứng chủ quan theo mức độ nhẹ,

vừa, nặng Gồm 24 điểm lâm sàng và 7 điểm cậnlâm sàng

ECLAM 30 ngày Gồm 9 điểm lâm sàng và 3 điểm cận lâm sàng, có

bổ thể, 10 điểmLAI 14 ngày 5 phần, điểm từ 0-3, có đánh giá kháng thể Ds-

DNA và bổ thể

SLEDAI 10 ngày 24 thông tin, 105 điểm, có bổ thể

Trong đó, thang điểm SLEDAI do các nhà khoa học trường đại họcTORONTO – Canada đề xướng và đã được sử dụng nhiều cả trong lâm sàng

và nghiên cứu khoa học

chuyển hóa hoặc do thuốc.

2 Loạn thần Các khả năng và chức năng thường bị thay

đổi như: Ảo giác, ý nghĩ không mạch lạc,không chặt chẽ rõ ràng Ý nghĩ kì dị khônglogic hoặc trạng thái căng thẳng Loại trừ

6 Đau đầu Lupus Đau đầu dai dẳng, nặng có thể là migrene,

không đáp ứng với thuốc giảm đau

8 Viêm mạch Loét hoại thư, cục viêm ngón tay, nhồi máu

rìa ngón tay, xuất huyết hoặc phát hiệnbằng sinh thiết, X-quang mạch

8

9 Viêm khớp Biểu hiện > 2 khớp Bao gồm đau và có

dấu hiệu viêm

4

10 Viêm cơ Đau cơ gốc chi, kết hợp tăng nồng độ CPK

hoặc Aldolase máu hoặc thay đổi điện cơ

đồ hoặc sinh thiết có hình ảnh viêm cơ

4

11 Trụ niệu Những trụ niệu do hồng cầu hoặc do tích tụ

Heme granular

4

12 Đái máu Có > 5 hồng cầu/ vi trường, loại trừ nhiễm

khuẩn, do sỏi hoặc do nguyên nhân khác

16 Loét niêm mạc Xuất hiện lần đầu hoặc tái phát của loét

niêm mạc miệng, mũi, sinh dục

2

17 Rụng tóc Tấn công mới hoặc tái phát, mảng rụng tóc

không bình thường hoặc mất tóc lan rộng

2

18 Viêm màng phổi Đau ngực với tiếng cọ màng phổi hoặc tràn

dịch màng phổi hoặc dính màng phổi

Là chỉ số đánh giá hoạt động của SLE

>25% hoặc trên khoảng giới hạn bìnhthường của test

2

22 Sốt >38 độ C, loại trừ nguyên nhân do nhiễm

khuẩn

1

23 Giảm tiểu cầu < 100 G/L, loại trừ nguyên nhân do thuốc 1

24 Giảm bạch cầu < 3 G/L, loại trừ nguyên nhân do thuốc 1SLEDAI được đánh giá tại thời điểm khám bệnh, có giá trị hỏi bệnhtrước khám 10 ngày Điểm thấp nhất là 0 điểm, cao nhất là 105 điểm

Đánh giá mức độ hoạt động của bệnh SLE theo chỉ số SLEDAI:

 Bệnh không hoạt động: 0 điểm

I.2 Những vấn đề cơ bản về hội chứng Raynaud

Hiện tượng Raynaud lần đầu tiên được bác sĩ Maurice Raynaud, ngườiPháp mô tả năm 1862 với biểu hiện co thắt của các động mạch nhỏ, maomạch máu khi tiếp xúc với lạnh hoặc Stress, gây ra biến đổi màu sắc da vàthiểu dưỡng vùng mô mà mạch máu đó nuôi dưỡng[16] Hiện tượng Raynaud

có thể là triệu chứng của nhiều bệnh khác nhau Nếu không tìm thấy căn

nguyên nào khác ngoài biểu hiện co thắt mạch đầu chi thì gọi là bệnhRaynaud Ngược lại, với tần suất gặp và mức độ nghiêm trọng hơn là raynaudtrong các bệnh hệ thống ( Hiện tượng Raynaud thứ phát): như SLE, xơ cứng

bì, bệnh mô liên kết hỗn hợp, viêm khớp dạng thấp…

1.2.1 Một số đặc điểm dịch tễ học

Bệnh thường khởi phát ở người trẻ tuổi Độ tuổi hay gặp là 20 – 30 tuổi.Theo một nghiên cứu trên những người da trắng ở Mỹ, tỷ lệ mắc bệnh là2,2% ở nữ và 1,5% ở nam giới mỗi năm, tương đương tỷ lệ bệnh là 11% ở nữ

và 8% ở nam giới [17] Tỷ lệ hội chứng raynaud tiên phát là từ 4,9%- 20,1%

ở nữ và 3,8 – 13,5% ở nam giới.Với hội chứng Raynaud thứ phát, tỷ lệ mắccòn tùy thuộc vào từng bệnh Ở bệnh nhân SLE, tỷ lệ hội chứng Raynaud là25%- 60% [7], ở bệnh nhân xơ cứng bì tỷ lệ này cao hơn là 80%- 90%

1.2.2 Sinh bệnh học

Quá trình co dãn mạch được điều hòa bởi hệ thần kinh giao cảm Trungtâm vận mạch nằm ở não, tủy sống và thần kinh ngoại biên Các rối loạn vậnmạch làm mạch máu co lại dẫn tới hiện tượng Raynaud có thể gây ra bởi cáctác nhân vật lý như lạnh, hoặc yếu tố thần kinh: các stress, hoặc do tổn thươngmạch máu trong các bệnh tự miễn, và có thể vô căn Hệ mao mạch có chứcnăng cung cấp dinh dưỡng cho tất cả các cơ quan của cơ thể, ngoài ra cácmạch máu ngoại vi còn có cả chức năng điều nhiệt Sự co mạch ngoại vi xuấthiện khi lạnh dẫn tới hiện tượng Raynaud thường xảy ra với các động mạchnhỏ ở ngón tay, ngón chân, các tiểu mao mạch ngoại vi… Raynaud tiên phát

ít khi ảnh hưởng tới chức năng nuôi dưỡng của mạch máu nhưng Raynaud thứphát có thể làm tổn hại mạch máu, hạn chế nuôi dưỡng và gây hoại tử các đầungón tay, ngón chân Do vậy, Raynaud thứ phát nghiêm trọng hơn hiện tượngraynaud tiên phát

Mặc dù còn nhiều vấn đề còn chưa rõ ràng, tuy nhiên có ba cơ chế liênquan đến hiện tượng Raynaud được nêu lên trong nhiều tài liệu đó là:

 Tổn thương cấu trúc mạch máu: thường xảy ra ở raynaud thứphát trong các bệnh tự miễn như xơ cứng bì toàn thể, lupus, bệnh

mô liên kết hỗn hợp… Các tế bào nội mô mạch máu bị tổn hại dothiếu máu cục bộ hoặc do các tự kháng thể Hiện tượng tăng cácphân tử kết dính, tăng hình thành sợi fibrin, phì đại hoặc teo maomạch, sự xơ hóa gây thắt nghẹt mạch máu… đều dẫn đến hội chứngRaynaud

 Chức năng mạch máu bị ảnh hưởng do tế bào nội mô giảm sảnxuất các yếu tố dãn mạch (NO và prostacyclin), tăng các sản phẩmgây co mạch (endothelin-1), và sự mất cân bằng về các cytokinegây co hoặc dãn mạch[18]

 Bất thường về yếu tố thần kinh điều hòa chức năng dãn mạch.Các peptide CGRP (calcitonin gene-related peptide) có vai trò quantrọng gây dãn mạch được thấy bị giảm thấp ở bệnh nhân Raynaud.Người bệnh xơ cứng bì có hiện tượng tăng hoạt hóa các thụ cảm thểalpha 2 –adrenergic là receptor có vai trò quan trọng trong sự comạch phản ứng với lạnh Vai trò của thần kinh trung ương cũng liênquan trong Raynaud do stress [18].

Các yếu tố huyết học thường có vai trò quan trọng trong hiện tượngRaynaud Có các yếu tố sau được thấy có liên quan trong Raynaud:

 Hoạt hóa tiểu cầu: tiểu cầu bị hoạt hóa gây co mạch do tăng sảnxuất các yếu tố đông máu và tăng serotonin

 Rối loạn chức năng tiêu sợi huyết: làm tăng lắng đọng fibrintrong lòng mạch, nghẽn và tắc mạch

 Hoạt hóa bạch cầu, giảm hồng cầu, tăng độ nhớt của máu

 Thiếu oxy gây tổn hại thêm mạch máu (oxydative stress)

Một số yếu tố khác làm vượng hoặc trầm trọng thêm hiện tượng raynaud [18]:

 Hút thuốc lá: thuốc lá có thể làm tăng các gốc tự do, phá hủy tếbào nội mô mạch máu, tăng độ nhớt của máu, giảm tiêu sợi huyết

 Các hóc môn nội tiết: Raynaud thường gặp ở nữ nhiều hơn nam

Sự thay đổi tốc độ dòng máu trong thời kỳ kinh nguyệt … cũng cóliên quan trong hiện tượng Raynaud

Tăng co mạch Giảm giãn mạch

Sơ đồ : sinh bệnh học Raynaud

Raynaud tiến triển từng đợt, kéo dài dẫn tới hiện tượng thiếu máu cục

bộ làm tổn hại vùng mô do mạch máu chi phối Hiện tượng xơ chai hoặc nặnghơn là hoại tử đầu các ngón có thể xuất hiện nếu tình trạng thiếu máu lâu dài

và nghiêm trọng, thường gặp trong Raynaud thứ phát

Thiếu oxy

Giảm NO từ tế bào nội mô

Tế bào nội mô

Tế bào cơ trơn

Giảm lưu lượng dòng máu

Tăng hoạt động tiểu cầu

Giảm giãn mạch

Tổn thương nội mô

Tăng tái hoạt động các thụ cảm thể theå

 2 Adreno cuûa cô trôn

Tăng độ nhớt của máu

Giảm tế bào hồng cầu bất thường Giảm phân hủy fibrin Tăng tạo endothelin-1 từ tế bào nội

mô

Hình 1.1: Các giai đoạn hiện tượng Raynaud 1.2.4 Đặc điểm cận lâm sàng

Một số xét nghiệm cần làm để hỗ trợ chẩn đoán nguyên nhân củaRaynaud thứ phát:

 Xét nghiệm huyết học: công thức máu, tốc độ máu lắng

 Xét nghiệm sinh hóa máu: chức năng gan, thận

 Xét nghiệm miễn dịch: kháng thể kháng nhân (ANA), kháng thể khángchuỗi xoắn kép (Anti ds-DNA), yếu tố dạng thấp, kháng thể kháng scl-

70, anticentromere

Màu trắng nhợt do co mạch

Hoại tử đầu ngón tay Màu xanh tím do thiếu oxy

 Xét nghiệm sinh hóa nước tiểu: protein, hồng cầu, bạch cầu, glucozaniệu…

 Chẩn đoán hình ảnh: chụp mao mạch, doppler mạch, đo tốc độ dòngmáu mao mạch

 Một số chỉ định cận lâm sàng khác có thể chỉ định tùy trường hợp cụthể: X quang tim phổi, CT scaner phổi, điện tim

1.2.5 Chẩn đoán Raynaud [19]

Hiện tại chưa có bộ tiêu chuẩn chẩn đoán nào được chấp thuận Chẩnđoán hiện tượng Raynaud chủ yếu dựa trên triệu chứng lâm sàng, thay đổimàu sắc da

3 bước chẩn đoán hiện tượng Raynaud

Bước 1: (hỏi sàng lọc): ngón tay của bạn có hiếm khi nhạy cảm với lạnhkhông? Nếu có thực hiện tiếp bước 2

Bước 2: đánh giá thay đổi màu sắc 2 pha trắng và xanh Nếu có thực hiệnbước 3

Bước 3: Đánh giá các yếu tố sau:

1 Yếu tố nguy cơ khác mà không phải là tiếp xúc với lạnh (ví dụ nhưstress…)

2 Triệu chứng xuất hiện ở cả 2 bàn tay, thậm chí không đối xứng và/hoặc không đồng đều

3 Kèm theo tê bì và/ hoặc dị cảm

4 Đường ranh giới phân biệt giữa vùng da bị ảnh hưởng và không ảnhhưởng

5 Có ảnh chụp (bệnh nhân cung cấp) điển hình hỗ trợ chẩn đoán hiệntượng Raynaud

6 Có thể xuất hiện ở vị trí khác trong cơ thể như mũi, tai, bàn chân, númvú