Nghiên cứu tổng quan bệnh học u nguyên bào nuôi trong chửa đẻ

Đây là nhóm bệnh hay gặp ở các nước châu Á, đặc biệt ở Việt Nam, ít gặp hơn ở các nước châu Âu cũng như các nước phát triển.Việt Nam là một trong những nước trên thế giới có tỷ lệ chửa t

ĐẶT VẤN ĐỀ

Nhóm bệnh nguyên bào nuôi trong thai nghén bao gồm: Chửa trứng,

u nguyên bào nuôi, các tổn thương không u nguyên bào nuôi và các bấtthường của gai rau Đây là nhóm bệnh hay gặp ở các nước châu Á, đặc biệt

ở Việt Nam, ít gặp hơn ở các nước châu Âu cũng như các nước phát triển.Việt Nam là một trong những nước trên thế giới có tỷ lệ chửa trứng cao.Theo báo cáo của Dương Thị Cương, hàng năm số bệnh nhân chửa trứngtrong cả nước là 9143, tỷ lệ chửa trứng chiếm 1,5/1000 phụ nữ có thai, tỷ

lệ tử vong sau 5 năm theo dõi là 12% do chửa trứng xâm nhập và 25% doung thư biểu mô màng đệm [1] Theo báo cáo của Tổ chức Y tế Thế giớinăm 1993, hàng năm trên thế giới có khoảng 126 triệu phụ nữ sinh đẻ thì

có đến 126 000 phụ nữ bị chửa trứng, trong đó 10% cần phải điều trị bằnghóa trị liệu do biến chứng, nếu tính cả các trường hợp ung thư biểu mômàng đệm sau đẻ hay sau sảy thai thường thì số người bệnh cần điều trịhóa chất lên tới 40.000 người trong một năm [2] Trong 4 nhóm bệnhnguyên bào nuôi theo phân loại của WHO (2014), có 2 nhóm thường gặphơn cả là u nguyên bào nuôi và chửa trứng Về bệnh học, đây là hai nhóm

có bệnh sinh, tiến triển, diễn tiến lâm sàng và điều trị khác nhau song cókhoảng 2-3% trường hợp chửa trứng trở thành ung thư biểu mô màng đệm

Tại Việt Nam đã có nhiều nghiên cứu về bệnh nguyên bào nuôi songchủ yếu là về các triệu chứng lâm sàng, phương pháp chẩn đoán và hiệuquả điều trị của Methotrexat, ít có các đề tài đề cập toàn diện về giải phẫubệnh của bệnh u nguyên bào nuôi trong chửa đẻ, nhất là chưa có đề tài nào

mô tả các đặc điểm của bệnh theo phân loại của Tổ chức y tế thế giới năm

2014 nên chúng tôi thực hiện “Nghiên cứu tổng quan bệnh học u nguyên bào nuôi trong chửa đẻ” này nhằm 2 mục tiêu:

1 Mô tả một số triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh u nguyên bào nuôi trong chửa đẻ.

2 Mô tả đặc điểm giải phẫu bệnh của u nguyên bào nuôi theo phân loại của Tổ chức y tế thế giới năm 2014.

TỔNG QUAN NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN

1 KHÁI NIỆM, TÓM TẮT LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU VÀ SƠ LƯỢC DỊCH TỄ BỆNH NGUYÊN BÀO NUÔI

1.1 Khái niệm về bệnh nguyên bào nuôi trong chửa đẻ

Theo phân loại của Tổ chức y tế thế giới năm 2014 [3], nhóm bệnhnguyên bào nuôi trong chửa đẻ bao gồm:

+ Chửa trứng (trong đó có chửa trứng hoàn toàn và chửa trứng bán phần)+ U nguyên bào nuôi (bao gồm ung thư biểu mô màng đệm, u nguyênbào nuôi vùng rau bám và u nguyên bào nuôi dạng biểu mô)

+ Các tổn thương không u nguyên bào nuôi (bao gồm mở rộng hay phìđại vùng rau bám và các nốt, mảng vùng rau bám)

+ Các bất thường của gai rau

Trong bốn nhóm bệnh trên, có hai nhóm bệnh thường gặp nhất là chửatrứng và u nguyên bào nuôi

- Ung thư biểu mô màng đệm (UTBMMĐ) là một u ác tính có sự tăng sinh của

ba loại tế bào: Nguyên bào nuôi trung gian, hợp bào nuôi và đơn bào nuôiđồng thời không có gai rau ICD-O: 9100/3

- U nguyên bào nuôi dạng biểu mô là một u nguyên bào nuôi của gai rau vớithành phần là nguyên bào nuôi trung gian [3]

- U nguyên bào nuôi vùng rau bám là u nguyên bào nuôi tại vị trí rau bám vớithành phần tế bào u là các nguyên bào nuôi trung gian [3]

- Chửa trứng (hydatidiform mole) là một biến đổi bệnh lý của nguyên bàonuôi, thường trong thời kỳ có thai Bệnh đặc trưng bằng sự thoái hoá nước củacác gai rau (hydropic degeneration) và sự quá sản của các nguyên bào nuôi(trophoblastic hyperplasia), bệnh liên quan đến bất thường nhiễm sắc thể [3]

1.2 Lịch sử phát hiện bệnh nguyên bào nuôi

Trong lịch sử y văn, bệnh nguyên bào nuôi đã được biết đến từ rất sớm.Ngay từ thời Hippocrates (470-410 trước Công nguyên), trong bài viết của ông

về “Không khí, nước và đất”, ông đã đề cập đến hình thái bệnh phù tử cung douống nước nhiễm bẩn (bệnh mà sau này người ta biết đó là chửa trứng) [4]

Aetius của Amida (502-575 sau công nguyên), một bác sĩ đến từ Mesopotamia(Irac sau này) đã học tại Alaxandria (trường đại học y nổi tiếng nhất tại thờiđiểm đấy) đã lần đầu tiên sử dụng thuật ngữ “chửa trứng” [5] Ông đã mô tảmột người phụ nữ mang thai trứng với biểu hiện vú bị sưng và mất kinh Vàonăm 1276, câu chuyện của Dutch về nữ bá tước Margaret của Henneberg đãsinh 365 đứa trẻ vào ngày Good Friday được cho là sự trừng phạt của chúa Nữ

bá tước chết sớm sau khi sinh “365 đứa trẻ”, một nửa nam, một nửa nữ [6] và

có vẻ như nữ bá tước Margaret bị chửa trứng hoàn toàn Mặc dù truyện đượcviết cách đây hơn 600 năm, nhưng nó cũng đã có một liên hệ nổi bật với những

gì chúng ta biết về mặt di truyền của thai trứng ngày nay Năm 1895,Marchand đã chứng minh rằng khối u tăng sinh tự nhiên ở biểu mô bao gồmhợp bào nuôi và đơn bào nuôi và ông đã sử dụng thuật ngữ “ung thư rau” Năm

1956, trong nghiên cứu mở đầu của Li và Hertz, lần đầu bệnh ung thư biểu mômàng đệm được chữa bởi hóa trị liệu Methotrexat liều cao [7] Một mốc quantrọng trong hiểu biết về cơ chế bệnh sinh của chửa trứng hoàn toàn ở mức độphân tử/di truyền được thực hiện bởi Kajii năm 1977 khi ông và các đồngnghiệp của mình xác định nguồn gốc di truyền từ bố của chửa trứng hoàn toàn[8] Năm 1984, các thử nghiệm trên chuột của McGrath và Surani đã nhận ravai trò khác nhau của bộ gen mẹ và bố trong việc phát triển rau thai (dấu ấn ditruyền) [9],[10]

Sơ đồ 1 Lịch sử phát hiện bệnh nguyên bào nuôi [11].

Những tiến bộ gần đây về bệnh nguyên bào nuôi chủ yếu là những tiến bộtrong lĩnh vực điều trị: Hertz và CS về các phương pháp hóa trị liệu; Ross,Lipsett, Delfs, Odell và Vaitukaitus trong việc áp dụng các phương thức điều trịnội tiết và hóa trị liệu mới; Hertig, Sheldon, Gore, Brewer và Park trong cácnghiên cứu chi tiết về bệnh học và những đóng góp đáng kể của Bagshawe,Acosta-Sison, Goldstein, Lewis, Brewer, Lurain và những người khác đưa đến

sự tiến bộ trong nỗ lực chẩn đoán và điều trị các bệnh này [12]

1.3 Sơ lược dịch tễ bệnh nguyên bào nuôi

Các nghiên cứu về dịch tễ học của chửa trứng và bệnh u nguyên bào nuôi

đã được nghiên cứu khá nhiều, công bố trên nhiều y văn thế giới Tuy nhiên,theo một số tác giả như Buckley, Chattopadhyay và CS, phần lớn các số liệu cũ

có thể phóng đại tỷ lệ chửa trứng ở châu Á, châu Phi, Nam Mỹ và Trung Mỹ vìchỉ dựa trên các dữ liệu tại bệnh viện, cũng chưa có những chẩn đoán rõ ràng làchửa trứng hoàn toàn hay bán phần dẫn tới đánh giá không chính xác tỷ lệ bệnh

u nguyên bào nuôi liên quan với tỷ lệ nạo phá thai ở các cộng đồng [13],[14].Một số nghiên cứu dựa vào tỷ lệ mắc chửa trứng trong cộng đồng đã cho biết tỷ

lệ mắc chửa trứng dao động trong khoảng 0,5-2,5/100.000 thai phụ [13],[14] Tỷ

lệ chửa trứng phụ thuộc vào chủng tộc Một nghiên cứu của McCorriston gợi ýrằng tỷ lệ chửa trứng ở Hawaii đã tăng cao hơn trong cộng đồng nhập cư từNhật Bản và Trung Quốc [15] Một nghiên cứu của Matsuura và CS (1984) tạiHawaii đã xác nhận một nguy cơ gia tăng giữa người châu Á và ngườiPhilippines so với người da trắng và gốc Hawaiians [16] Nguy cơ mắc bệnhnguyên bào nuôi cũng phụ thuộc vào tuổi Bagshawe và CS có báo cáo cho thấynguy cơ mắc bệnh nguyên bào nuôi tăng rất cao ở những người phụ nữ >50 tuổi

và tăng cao ở nhóm <15 tuổi Acaia và CS cho biết tỷ lệ chửa trứng tăng cao hơn

ở nhóm phụ nữ có tiền sử sảy thai liên tiếp Các nghiên cứu về UTBMMĐ đềucho rằng nguy cơ mắc bệnh tăng lên từ 1000-2000 lần ở nhóm phụ nữ có tiền sửchửa trứng so với nhóm phụ nữ không chửa trứng [17] McAna báo cáo kết quảcủa một nghiên cứu kéo dài 30 năm hồi cứu ở New York và một nghiên cứubệnh chứng từ ngoại ô New York cho biết tỷ lệ UTBMMĐ là 2,46 trường hợp/100.000 thai phụ [18] Brinton và CS đã sử dụng cơ sở dữ liệu SEER từ giữanăm 1973 và 1979 và báo cáo tỷ lệ mắc của UTBMMĐ là 1/24.096 thai hoặc1/19.920 trường hợp sinh sống [19] Các nghiên cứu cho thấy, tỷ lệ bệnh UNBN

ở Châu Âu, Châu Mỹ là 1/5.000 có thai, ở các nước Châu Á, Châu Mỹ la tinh

tỷ lệ này cao hơn là 1/1.200, ở Philippine tỷ lệ bệnh UNBN là 1,59/1000 ca đẻ.Hàng năm, trên thế giới có khoảng 126 triệu phụ nữ sinh đẻ thì có đến 126.000phụ nữ bị chửa trứng, trong đó 10% cần phải điều trị bằng hóa liệu pháp do biếnchứng UNBN, nếu tính các bệnh UNBN sau đẻ và sau sảy thai thường thì sốtrường hợp có thể lên đến 40.000 trong một năm [20] Bệnh liên quan tới mọihình thức có thai như sau thai đủ tháng, sảy thai, thai chết lưu, chửa ngoài tửcung, chửa trứng Chửa trứng (CT) là nguyên nhân thường gặp nhất, chiếmkhoảng 70% các nguyên nhân dẫn đến UTBMMĐ; còn lại khoảng 25% sausảy thai; 2,5% sau thai thường và 2,5% sau chửa ngoài tử cung [21] TrongUTBMMĐ tổn thương thường xuất phát đầu tiên từ tử cung (TC), sau đó di

căn đến các cơ quan khác Tại Việt Nam tỷ lệ bệnh chửa trứng 1/500 thainghén và tỷ lệ bệnh UNBN là 1/1.500 trường hợp có thai [22],[23].

Bảng 1 Tần suất bệnh nguyên bào nuôi tại một số khu vực trên thế giới [11].

Quốc gi a

Chử a t r ứ n g

Ung thư biểu mô màng đệm hoặc bệnh nguyên bào nuôi xâm lấn

Indo n e si a Phili pi n e

Đài L o a n Hàn Q u ố c

-

Hồng K ô n

0.6-0.02-0.05

0 Samo

a trên 1000 phụ nữ mang thai

b chỉ tính chửa trứng hoàn toàn

2 QUÁ TRÌNH THỤ THAI VÀ HÌNH THÀNH NGUYÊN BÀO NUÔI

2.1 Quá trình thụ thai

Thụ tinh là sự kết hợp giữa noãn và tinh trùng để tạo ra hợp tử Vàokhoảng ngày 14 của vòng kinh, noãn từ buồng trứng được giải phóng ra ngoài,được loa vòi hút vào vòi tử cung Nếu có tinh trùng ở âm đạo, tinh trùng dichuyển nhanh về phía cổ tử cung, vào buồng tử cung và vòi tử cung để gặpnoãn và thụ tinh Hiện tượng thụ tinh diễn ra ở 1/3 ngoài của vòi tử cung.Muốn lọt vào bào tương của noãn để kết hợp với nhân noãn, tinh trùng phảivượt qua: Qua lớp tế bào hạt quanh noãn để tiến tới vỏ ngoài của noãn, quamàng trong suốt, lọt vào bào tương của noãn Khi tinh trùng chui được vàotrong noãn thì lúc này noãn đang ở thời kỳ cuối của phân bào nguyên nhiễm vànoãn loại cực cầu II ra ngoài Bào tương của noãn co lại và ở cách xa với màngtrong để tránh không cho các tinh trùng khác vào Lúc này nhân của noãn đượcgọi là tiền nhân cái, nhân của tinh trùng gọi là tiền nhân đực Mỗi tiền nhân chỉchứa 1n DNA Hai tiền nhân tiếp tục phát triển riêng rẽ nhau, các chất trongnhân tăng lên Sau đó, hai tiền nhân xích lại gần nhau, tiền nhân cái được hútvào tiền nhân đực hợp thành một nhân và phân bào [24]

2.2 Quá trình hình thành, cấu trúc và chức năng của nguyên bào nuôi

2.2.1 Quá trình hình thành nguyên bào nuôi

Trứng bắt đầu phân chia sau khi thụ tinh từ 12-24 giờ Theo Rack vàHertig (1948), từ ngày thứ tư sau khi thụ tinh, hợp tử trở thành phôi nang với

58 tế bào mầm xếp thành hai khối, khối tế bào ở ngoại vi sẽ thành nguyên bàonuôi (NBN), sau này thành rau thai và khối tế bào bên trong sẽ biệt hóa thànhbào thai [25],[26] Trứng thụ tinh di chuyển dần về buồng tử cung để làm tổ

Sự hình thành rau thai chỉ bắt đầu từ khi trứng làm tổ trong nội mạc tử cungvào khoảng ngày thứ 6 sau thụ thai, với một phần bởi mô phôi thai và một

phần bởi mô người mẹ, sau đó lớp màng trong tan đi, phôi thai dính vào lớpniêm mạc tử cung, gọi chung là các NBN.

Sơ đồ 2 Các giai đoạn sớm của sự hình thành và phôi làm tổ trong nội mạc tử cung [11].

- Các giai đoạn biệt hóa của lông rau:

+ Giai đoạn màng đệm không có lông: Từ ngày thứ 6 đến ngày thứ 13sau thụ tinh, NBN là một khối đặc gồm hai lớp tế bào nằm liền sát với niêmmạc tử cung: lớp sâu là những đơn bào nuôi, lớp nông là hợp bào nuôi Lớphợp bào nuôi phát triển mạnh, tiến sâu vào nội mạc tử cung, tiết ra enzyme pháhủy nội mạc Các NBN giai đoạn này được gọi là NBN trước lông rau Tronggiai đoạn này các NBN chưa được biệt hóa, sự hình thành và phát triển củaUTBMMĐ tương ứng với giai đoạn này [27]

+ Giai đoạn màng đệm bè: Từ ngày thứ 13 đến ngày thứ 15, nhiều bèhợp bào nuôi xuyên qua những hồ huyết nối liền lớp trong và lớp ngoài củakhối NBN, những cấu trúc lông rau nguyên thủy bắt đầu xuất hiện [27].

+ Giai đoạn màng đệm có lông: Từ ngày thứ 15 đến ngày thứ 21, hìnhthành những mạch máu trong các lông rau nguyên thủy nối liền với mạch máucủa bào thai Giai đoạn này tương ứng với sự phát triển của chửa trứng xâmlấn, là hình thái biệt hóa cao nhất của u [27]

Hình 1 Lông rau màng đệm nguyên thủy Bề mặt của lông rau được phủ bởi 2 lớp của nguyên bào nuôi: bên trong là các đơn bào nuôi và bên ngoài là các hợp bào

nuôi Nhuộm HE x 400 [11].

Trong tuần thứ 3, những lông rau đệm vĩnh viễn (lông rau) được tạo ra,gồm một trục tung mô trừ những mạch máu phát sinh tại chỗ nối liền với mạchmáu bào thai được phủ ngoài bởi các NBN được gọi là:

+ Các NBN của lông rau (villous trophoblast) để chỉ các tế bào phủquanh lông rau, bao gồm:

* Lớp trong là lớp đơn bào nuôi nằm giáp với trục tung mô

* Lớp ngoài là lớp hợp bào nuôi+ Các NBN ngoài lông rau (extravillous trophoblast) là các cột NBNnằm trong các khoảng gian bào, các động mạch xoắn và cơ tử cung tại vị tríthai làm tổ, với thành phần chủ yếu là nguyên bào nuôi trung gian

Từ tháng thứ 4, lớp đơn bào nuôi dần biến mất và đến 2 tháng cuối củathai kỳ, lớp này chỉ còn tồn tại dưới dạng những tiểu đảo nằm rải rác ở đoạn

thân chính của lông rau Theo Mc.Key (1965), do các đơn bào nuôi thoái triển,khiến lớp NBN lúc đầu dày khoảng 0,25mm sau mỏng dần chỉ còn khoảng0,002mm Trứng sau khi làm tổ lớn dần tạo thành một khối đẩy một phần nộimạc thân tử cung lồi vào khoang tử cung Lúc này nội mạc tử cung được chialàm 3 phần:

+ Màng rụng rau: Chen giữa trứng với cơ tử cung và tiếp xúc với lông rau.+ Màng rụng trứng: Nằm ngay chỗ trứng đã lọt qua, chen vào giữa trứng

và khoang tử cung

+ Màng rụng tử cung: Phần còn lại của nội mạc tử cung

Chỉ có màng rụng rau (phần rau thuộc mẹ) cùng với phần màng đệm cólông rau (phần rau thuộc thai) tham gia tạo thành bánh rau [27] Sau tháng thứ

tư của thời kỳ có thai, cấu tạo của rau đã hoàn thiện Từ lúc này, rau chỉ còntiếp tục lớn lên cho đến khi trẻ ra đời

2.2.2 Cấu trúc tế bào của nguyên bào nuôi

Các NBN có nguồn gốc từ các tế bào mầm thai nghén, tham gia vào quátrình làm tổ và nuôi dưỡng thai Thuật ngữ nguyên bào nuôi (trophoblast)chính là từ ghép của nuôi dưỡng (trophic) và nguyên bào (blastomer) do chínhHUBrechrt đặt ra [11] Các NBN là các tế bào chức năng của rau thai và đóngvai trò quan trọng trong việc cắm phôi thai và thực hiện tương tác giữa mẹ vàrau thai trong suốt quá trình mang thai Lông rau màng đệm bao gồm thànhphần trung mô và các NBN Trung mô của lông rau màng đệm chứa các tế bàođệm và các mạch máu nối trực tiếp với tuần hoàn thai nhi thông qua dây rốn

Bề mặt của lông rau màng đệm được bao phủ bởi hai lớp tế bào: đơn bào nuôiđơn nhân ở lớp trong và hợp bào nuôi đa nhân ở lớp ngoài Thêm vào đó đơnbào nuôi tại đỉnh của lông rau treo có thể khác biệt với các loại khác của NBN

và được gọi là NBN trung gian ngoài lông rau NBN ngoài lông rau phát triển

từ đỉnh lông rau và xâm nhập vào lớp nội mạc tử cung Quá trình này rất quantrọng trong việc liên kết rau thai với tuần hoàn của mẹ để cung cấp đầy đủ máucho sự phát triện nhanh chóng của bào thai Sự cắm NBN thay thế tế bào nội

mô mạch máu của mẹ để mở rộng cấu trúc và không phụ thuộc vào sự co thắtmạch máu của mẹ Và kết quả là thai nhi được nhận máu liên tục [11].

Các đặc điểm hình thái học của các NBN cũng rất đặc trưng Các đơnbào nuôi là dạng tế bào nguyên thủy và được coi là tế bào gốc của rau thai.Chúng phân biệt về chức năng với hợp bào nuôi và NBN trung gian Đơn bàonuôi có mặt ở lớp trong của lông rau màng đệm, ở phía trong hơn so với hợpbào nuôi Chúng là các tế bào có hoạt động phân bào, có kích thước trung bình,

có hình từ đa diện đến tròn Tuy nhiên những tế bào này không có chức năngnội tiết Hợp bào nuôi là những tế bào trưởng thành đầy đủ và có vai trò trựctiếp với tuần hoàn của mẹ, cung cấp hầu hết các loại hormon rau thai [28].Chúng có thể sản xuất hCG và hPL sớm nhất vào ngày thứ 12 của quá trìnhmang thai Hợp bào nuôi là những tế bào đa nhân với lượng lớn bào tương vànằm ở ngoài so với đơn bào nuôi trên bề mặt của lông rau màng đệm Chúngkhông có hoạt động sinh sôi và phân chia, được định dạng bằng các chức năngcủa các hợp bào nuôi [29] NBN trung gian thì có nhiều dưới nhóm như làNBN ngoài lông rau, X-cells hoặc đơn bào nuôi kẽ Thông thường, chúng làcác tế bào có nhân lớn với bào tương nhiều và có thể tồn tại dạng đơn lẻ hoặctheo mảng Ba dạng của NBN trung gian gồm NBN trung gian lông rau, NBNtrung gian vùng rau bám và NBN trung gian lá màng đệm [30],[31] Bắt nguồn

từ đơn bào nuôi tại đỉnh lông rau và được xếp thành các cột NBN, NBN trunggian lông rau là các tế bào đơn nhân và to hơn đơn bào nuôi Chúng tương đốiđồng nhất và phân biệt được với các tế bào khác, với bào tương từ ưa acid đếntrong suốt Từ cơ sở của các cột NBN, các NBN trung gian vùng rau bám xâmnhập vào giường rau thai và kết nối với nội mạc tử cung của mẹ với chức năngchính để thiết lập tuần hoàn thai nhi-mẹ Chúng có thể tồn tại riêng lẻ hoặctừng mảng tại vị trí rau bám, các NBN vùng rau bám là các tế bào lớn với kíchthước từ 15-30 µm với nhân đa hình và nhiều chất nhiễm sắc, màng nhân xoắnlại và chất vùi giả nhân [32]

Sơ đồ 3 Phân loại các nguyên bào nuôi ngoài phôi tương ứng với vị trí giải phẫu [11].

Hình 2 Nguyên bào nuôi trung gian lông rau tại đỉnh của các lông rau treo HE

x 400 [11].

Hình 3 a, Nguyên bào nuôi trung gian lá màng đệm b, kích thước trung bình và bắt

màu nhuộm nhiều c, hoặc bào tương trong suốt d, thỉnh thoảng dạng dải hoặc dạng

ổ với sự xuất hiện các tế bào nội mô [11].

Các nguyên bào nuôi trung gian thường có dạng đa cạnh nhưng dạng

con quay có thể thấy tại chỗ xâm nhập vào cơ tử cung Trong khi hầu hết là các

tế bào đơn nhân [32], nhưng các tế bào đa nhân cũng khá là phổ biến Dạng

phát triển của các tế bào NBN vùng rau bám là xâm nhập Những tế bào NBN

lá màng đệm được tìm thấy ở màng đệm, chúng thường có kích thước trung

bình với bào tương ưa acid hoặc trong suốt, dạng một lớp

Bảng 2 Một số dấu ấn miễn dịch giúp phân biệt các typ nguyên bào nuôi [11].

LOẠI β-CateninGPC3 hCG hPL P63 CK18

gian NBN trung gian vùng rau bám

-NBN màng đệm nhẵn

2.2.3 Chức năng của nguyên bào nuôi

Ngoài vai trò xâm nhập và giúp trứng làm tổ tại niêm mạc tử cung, saukhi trứng làm tổ xong, NBN còn có những chức năng khác [33]:

- Chọn lọc các chất hấp thu

Bào thai được coi là bộ phận ghép và về di truyền thì không mang hoàntoàn nguồn gốc di truyền của mẹ Lớp hợp bào và lớp vỏ của NBN có vai tròtrong việc lựa chọn trao đổi chất qua gai rau, dù rằng cấu trúc của nó chưa phải

là một màng lọc bình thường Cơ chế trao đổi chất qua rau là một hiện tượngphức tạp, bao gồm:

+ Khuếch tán đơn thuần: do khác biệt về nồng độ của chất trao đổi cótrọng lượng phân tử dưới 600 Dalton

+ Khuếch tán thuận hóa: một số monosaccharid như glucose trong mẹlọt qua sẽ tích trữ tại gan của thai dưới dạng glycolgen

+ Vận chuyển tích cực: như các ion sắt, các acid amin chủ yếu

+ Những chất mỡ qua rau thai rất hạn chế cũng như các chất có trọnglượng phân tử cao, nhưng cũng có khi IgA có cùng trọng lượng phân tử lại quađược Đa số các dược phẩm điều trị cho mẹ đều có thể lọt qua hàng rào rau thai

- Hàng rào miễn dịch

Tuy không cùng gốc miễn dịch, nhưng thai không bị thải bỏ sớm nhưcác vật ghép khác Người ta đã cố gắng giải thích hiện tượng này theo nhiềucách và cho tới nay hai cơ chế chủ yếu tạm thời thừa nhận:

+ Có một chất dạng xơ (Fibrinoid) tạo thành một hàng rào bao quanhcác hợp bào nuôi, có tác dụng ngăn cản không cho các protein lạ có mặt trên lánuôi tiếp xúc với cơ thể mẹ Kirby và CS (1960) nhận thấy ở chuột, lớpfibrinoid sẽ dày nếu chuột mẹ và thai có sự khác biệt nhiều về gen và sẽ mất đinếu cho thụ thai thuần chủng

+ Có một hàng rào mô ngăn cản sự lọt qua của các tế bào có thẩm quyềnmiễn dịch từ mẹ sang thai và ngược lại

Ngoài ra do IgA lọt qua hàng rào rau sang con nên có khả năng miễndịch thụ động tạm thời với một số bệnh như thủy đậu, sởi, bạch hầu,… Ngượclại, một lượng nhỏ máu cũng lọt sang mẹ trong trường hợp có tổn thương rauthai, gây hiện tượng vàng da, tan máu ở những lần có thai sau, nhất là trongtrường hợp có bất đồng nhóm máu Rh

- Chức năng nội tiết

NBN tiết ra các nội tiết tố riêng của rau thai như hCG (human chorionicgonadotropin), hPL (human placental lactogen), hCT (human chorionicthyreotropin) và các nội tiết tố khác như estrogen, progesterone… hCG chỉ làmột tên gọi đơn thuần nhưng chỉ rất nhiều phân tử khác nhau do sự thay đổichuỗi peptid hay carbohydrat Tính không đồng nhất của phân tử hCG biểuhiện khi có thai nghén bình thường và rõ nét hơn trong bệnh NBN hCG làhormone glycoprotein bao gồm hai tiểu đơn vị khác nhau alpha và beta kết hợpvới nhau bằng liên kết không hóa trị, tiểu đơn vị alpha của hCG giống như tiểuđơn vị alpha của hormone glycoprotein amin chuỗi peptid C tận cùng.Hormone này được tiết ra bởi các tổ chức NBN trong thai nghén và bệnhNBN, một lượng nhỏ được tiết ra bởi một vài tổ chức ung thư Chức năngchính của hCG là giúp hoàng thể chế tiết progesterone Trong bệnh lý NBN, donhững NBN tăng sinh và quá sản mạnh cho nên nồng độ hCG rất cao, do

những NBN có hình thái cấu trúc bất thường nên sản sinh ra nhiều dạng hCG

có cấu trúc và nồng độ khác so với thai nghén bình thường Nếu xét nghiệmβhCG đặc hiệu thì không bị lẫn với LH Người phụ nữ có thai với hoạt độngtuyến sinh dục bình thường thì chế tiết dưới 4UI hCG trong vòng 24 tiếng.Như vậy, βhCG được coi như một chất chỉ điểm để chẩn đoán, theo dõi sự tiếntriển của bệnh và đánh giá kết quả điều trị

3 PHÂN LOẠI BỆNH NGUYÊN BÀO NUÔI

3.1 Phân loại mô bệnh học

Mặc dù bệnh nguyên bào nuôi được biết đến từ khá lâu, được đề cậpnhiều trên y văn thế giới, kể từ những phân loại đầu tiên cho tới những phânloại gần đây đều chỉ đề cập đến 2 nhóm bệnh u nguyên bào nuôi và chửa trứng [34],[35] Trong phân loại năm 2003, lần phân loại gần nhất với bản cập nhậtnăm 2014 cũng chỉ đề cập đến 3 nhóm bệnh u nguyên bào nuôi dưới đây [35].Theo Tổ chức y tế thế giới (2003), bệnh nguyên bào nuôi được chia thành 3nhóm:

- U nguyên bào nuôi:

+ Ung thư biểu mô màng đệm

+ U nguyên bào nuôi vùng rau bám

+ U nguyên bào nuôi dạng biểu mô

- Nhóm không u, tổn thương không phải nguyên bào nuôi trong chửa trứng

Đến năm 2014, trong phân loại mới nhất về bệnh cơ quan sinh dục nữ (trừung thư vú) [3], các bệnh nguyên bào nuôi được chia thành 4 nhóm:

- U nguyên bào nuôi gồm:

+ Ung thư biểu mô màng đệm (UTBMMĐ) 9100/3

+ U nguyên bào nuôi vùng rau bám (UNBNVRB) 9104/1

+ U nguyên bào nuôi dạng biểu mô (UNBNDBM) 9105/3

- Nhóm bệnh thuộc về chửa trứng gồm:

+ Chửa trứng xâm nhập 9100/1

- Nhóm tổn thương không u bao gồm

+ Mở rộng hay phì đại vùng rau bám

+ Các nốt, mảng vùng rau bám

- Các bất thường của gai rau

3.2 Phân loại theo giai đoạn và những yếu tố tiên lượng

a Bảng phân loại theo Viện nghiên cứu sức khỏe Hoa Kỳ (2003) [36]

+ Bệnh nguyên bào nuôi lành tính

A Chửa trứng hoàn toàn

B Chửa trứng bán phần

+ Bệnh nguyên bào nuôi ác tính

A Bệnh nguyên bào nuôi không di căn

B Bệnh nguyên bào nuôi di căn

1 Tiên lượng tốt: Không có bất kỳ yếu tố nguy cơ nào

2 Tiên lượng xấu: Có bất kỳ yếu tố nguy cơ nào

+ Thời gian bệnh nguyên bào nuôi >4 tháng+ Nồng độ hCG huyết thanh trước điều trị >40.000 UI/L+ Di căn não hoặc gan

+ Bệnh nguyên bào nuôi sau có thai+ Thất bại với điều trị hóa chất

b Phân chia giai đoạn bệnh trên cơ sở giải phẫu của FIGO

Theo hệ thống phân loại giai đoạn bệnh u nguyên bào nuôi của FIGOnăm 2003 [37], các giai đoạn bệnh được chia như sau:

- Giai đoạn I: U khu trú tại tử cung

- Giai đoạn II: U lan ra ngoài tử cung nhưng còn giới hạn trong cơ quan sinhdục như âm đạo, buồng trứng, dây chằng rộng

- Giai đoạn III: U di căn đến phổi, có hoặc không có di căn đến đường sinh dục

- Giai đoạn IV: U di căn đến các vị trí khác

Mỗi giai đoạn được chia thành ba nhóm A, B, C tuỳ theo sự có mặt củamột hay hai yếu tố nguy cơ:

+ hCG >100000 UI/L

+ Thời gian từ khi loại thai trứng đến khi xuất hiện biến chứng >6 thángLúc đó:

- IA, IIA, IIIA, IVA: không có yếu tố nguy cơ nào

- IB, IIB, IIIB, IVB: chỉ có một yếu tố nguy cơ

- IC, IIC, IIIC, IVC: có cả hai yếu tố nguy cơ

Bảng 3 Phân loại giai đoạn u nguyên bào nuôi theo FIGO [3].

Nguy cơ thấp I: UNBN không di căn Đơn hóa chất

Nguy cơ cao II B,C, III B,C, IV Đa hóa chất

c Phân loại theo TCYYTG và FIGO

Việc có nhiều bảng đánh giá tiên lượng của UNBN và chúng được ápdụng tùy theo thói quen đã dẫn tới những nhận định không thống nhất, đặc biệtgiữa hai tổ chức là WHO và FIGO [35],[38],[39] Nên trong phân loại mô bệnhhọc của TCYTTG đã đưa ra phân loại tiên lượng dựa trên sự thống nhất về tiêuchuẩn của cả hai tổ chức trên [3] Nội dung bảng đánh giá tiên lượng bệnh dựatheo điểm được trình bày dưới đây

Bảng 4 Đánh giá tiên lượng bệnh theo WHO/FIGO [3].

Yếu tố tiên lượng

Tiền sử thai nghén

Chửa trứng Phá thai Giai

đó thất bại

Tổng điểm: Nguy cơ thấp ≤6 điểm; nguy cơ cao≥ 7 điểm

d Đánh giá các yếu tố tiên lượng nặng theo Hammond

Một bảng phân loại bệnh dựa trên các yếu tố tiên lượng đã đượcHammond đề xuất từ 1993 [2] và đã trải qua nhiều thập niên song vẫn đượcnhiều nhà sản phụ khoa trên thế giới sử dụng vì tính tiện lợi và dễ áp dụngtrong thực hành lâm sàng Theo phân loại này, các nhóm được chia như sau:

- Nhóm I: UNBN không có di căn

- Nhóm II: UNBN có di căn, trong đó nhân di căn UNBN tại tử cung được coi là dicăn tiểu khung và cơ quan sinh dục Giai đoạn này lại được chia làm hai nhóm:

A Nguy cơ thấp :

 βhCG <40.000 UI/L huyết thanh

 Thời gian từ khi loại bỏ thai trứng đến khi xuất hiện biến chứng < 4 tháng

 Không có di căn đến não và gan

 Chưa điều trị hoá chất lần nào

 Lần mang thai cuối cùng không phải là thai đủ tháng

B Nguy cơ cao:

 βhCG hay >40.000 UI/L huyết thanh

 Thời gian xuất hiện biến chứng >4 tháng

 Có di căn đến não và gan

 Đã điều trị hoá chất trước đó thất bại

 Lần mang thai cuối cùng là thai đủ tháng

Bảng 5 Phân loại giai đoạn UNBN theo Hammond [2].

Phân loại Giai đoạn Phương pháp điều trị

Nguy cơ thấp Nhóm I: UNBN không di căn Đơn hóa chất

Nhóm II: UNBN có di căn, nguy cơ thấp Đơn hóa chất Nguy cơ cao Nhóm II: UNBN có di căn, nguy cơ cao Đa hóa chất

4 GIẢI PHẪU BỆNH MỘT SỐ BỆNH NGUYÊN BÀO NUÔI

4.1 Ung thư biểu mô màng đệm

Bệnh UTBMMĐ là dạng ác tính nhất trong các bệnh NBN với các tế bào u

có hình thái giống hệt với NBN của rau thai đang phát triển ở giai đoạn trước lôngrau Khối u có xu hướng lan tràn theo đường máu và là một trong những loại u áctính nhất của loài người nếu không được điều trị Việc sử dụng hóa trị liệu ở cuốinhững năm 1950 đã đánh dấu sự bắt đầu của thời đại giảm một cách mạnh mẽ tỉ

lệ tử vong ở những bệnh nhân UTBMMĐ Khối u có thể chữa khỏi hoặc sốngthêm 90% bằng hóa trị liệu Metrothrexate [7]

4.1.1 Biểu hiện lâm sàng

Ra máu âm đạo bất thường là triệu chứng hay gặp nhất và các biến cốxuất hiện ngoài tử cung có thể biểu hiện lần đầu ở những bệnh nhân di cănngoài âm đạo: phổi (60-75%), gan (15-20%), hệ thần kinh trung ương (15-20%), ống tiêu hóa (10-20%) [40],[41] Khối u có thể bắt nguồn từ bất cứ loạimang thai nào trước đây: mang thai bình thường, sảy thai tự nhiên, nhưng tầnsuất hay gặp hơn ở chửa trứng hoàn toàn, không liên quan đến trong tử cunghay ngoài tử cung Độ tuổi bị bệnh thường dao động nhiều, nhưng chủ yếu ở

độ tuổi sinh sản từ 29-31 tuổi UTBMMĐ có thể xuất hiện sau mãn kinh [42].Theo nghiên cứu của Desai, người bệnh lớn tuổi nhất từng gặp là 73 tuổi, xuấthiện UTBMMĐ 38 năm sau lần mang thai cuối cùng và 23 năm sau chu kỳkinh nguyệt cuối cùng [43] Khối u có thể xuất hiện sau chửa trứng hoàn toàn(CTHT) ở khoảng 50% trường hợp, sau sảy thai, thai sản bình thường hoặcchửa ngoài tử cung ở lần lượt 25%, 22.5% và 2,5% trường hợp [44] Nguy cơxuất hiện UTBMMĐ sau CTHT là khoảng 2-3% Có một tỉ lệ rất thấp nhưngchắc chắn có ảnh hưởng đến xuất hiện UTBMMĐ là chửa trứng bán phần(CTBP) Thông thường, dưới 0,5% CTBP có biến chứng UTBMMĐ bao gồm

cả các bệnh nhân đã được chẩn đoán gần đây hoặc hiện tại có chửa trứng bánphần [45] Có thể CTBP cùng tồn tại đồng thời với UTBMMĐ, được báo cáo

và khẳng định bởi sự xuất hiện của tam bội trong mô chửa trứng Tuy nhiên,việc mang thai tam bội không phải thai trứng không thể loại trừ trong cáctrường hợp này Cho đến hiện tại, chỉ có các trường hợp có tài liệu rõ ràng vềUTBMMĐ bắt nguồn từ chửa trứng bán phần thực sự được báo cáo bởi Seckl

và CS [46]: trong số 3000 ca CTBP có 3 bệnh nhân xuất hiện UTBMMĐ ởmảnh sinh thiết tử cung sau đấy Thời gian tiềm ẩn ở lần mang thai trước vớiUTBMMĐ có thể từ vài tháng đến 14 năm trong một số trường hợp hiếm Hầuhết bệnh nhân có UTBMMĐ sau khi mang thai đủ tháng, chẩn đoán mô bệnhhọc được thực hiện bằng tiến hành nạo buồng tử cung 1-3 tháng sau sinh.UTBMMĐ sau thai trứng được chẩn đoán bằng mô học ở thời điểm trung bình

13 tháng (1-48 tháng) sau hút thai trứng [47]

4.1.2 Triệu chứng cận lâm sàng

+ βhCG: Nồng độ hCG tăng trở lại sau chửa trứng là dấu hiệu quantrọng để chẩn đoán sớm UNBN [39], đây là tiêu chuẩn vàng đã được Tổ chức

Y tế Thế giới đưa ra:

o Nồng độ hCG lần thử sau cao hơn lần thử trước

o Nồng độ hCG sau 3 lần thử kế tiếp không giảm (giảm dưới 10%)

o Nồng độ hCG >20.000 UI/L sau nạo trứng 4 tuần

o Nồng độ hCG >500 UI/L sau nạo trứng 8 tuần

o Nồng độ hCG >5 UI/L sau nạo trứng 6 tháng

+ Siêu âm và siêu âm Doppler cơ tử cung và động mạch tử cung có thểthấy những khối u trong cơ tử cung, xâm lấn vào lớp cơ tử cung và tăng sinhmạch máu, đồng thời siêu âm giúp phát hiện các ổ di căn tại gan, thận

+ Chụp X- quang lồng ngực để tìm nhân di căn tại phổi

+ Chụp CAT (Computerized axial tomography) và MRI (Magneticresonance imaging) phát hiện nhân di căn não [39]

4.1.3 Cơ chế bệnh sinh

Các nghiên cứu về kiểu gen đã mô tả thành phần di truyền củaUTBMMĐ, một số có đặc tính từ bố trong khi một số còn lại thì bắt nguồn từ cả

bố và mẹ, phù hợp với các dạng khác nhau của thai trước đó Tương tự như unguyên bào nuôi vùng rau bám (UNBNVRB), phần lớn UTBMMĐ được tìmthấy có bộ gen XX [48], gợi ý sự phát triển vượt trội được tạo ra bởi nhiễm sắcthể X của bố dựa theo giả thiết dấu ấn rau thai Thêm vào đó, các nghiên cứu ditruyền tế bào thay đổi phức hợp karotype không tương xứng với mang thai đủtháng, chửa trứng, sảy thai trước đấy.

Trong một số trường hợp, khối u có thể có thành phần phần lớn là máuhoặc cục máu đông, chỉ với một lượng mô u thay đổi ở ngoại vi Các dấu hiệutương tự có thể thấy ở tổn thương di căn Thỉnh thoảng các mẫu bệnh phẩm lấy

từ nạo buồng tử cung chỉ có máu và các tế bào u có thể tìm thấy sau khi xétnghiệm mô bệnh học các mẫu bệnh phẩm còn lại

Hình 4 Hình ảnh đại thể của ung thư biểu mô màng đệm Khối u trong buồng tử cung xâm lấn cơ tử cung, lan xuống ống cổ tử cung với nhiều ổ hoại tử, chảy máu, không thấy thành phần của thai [3].

b Vi thể

Bệnh ung thư biểu mô màng đệm biểu hiện dạng tăng sinh lan tỏa haydạng đặc của 3 loại nguyên bào nuôi kết dính thành từng mảng với nhau, baogồm: NBN trung gian, đơn bào nuôi, bao xung quanh bởi hợp bào nuôi Chảymáu và hoại tử là những biểu hiện thường gặp và xâm lấn mạch máu cũngthường thấy Về mặt tế bào, tính không điển hình hiện diện khá nhiều và phổbiến [47],[49],[50] Mô u không có thành phần cơ và mạch máu trong đó.Chẩn đoán phân biệt bao gồm các loại u NBN khác (bảng dưới), không phảiung thư biểu mô màng đệm và các dạng ung thư kém biệt hóa khác của nguyênbào nuôi Ngoài ra cũng rất dễ nhầm với ung thư biểu mô màng đệm ở nhữngbệnh phẩm nạo buồng tử cung với chửa trứng hoàn toàn khi không có phù rauthai, phản ứng phì đại vùng rau bám có những NBN không trưởng thành

Bảng 6 Một số đặc điểm bệnh học so sánh bệnh u nguyên bào nuôi [3].

B M M Đ

N D B M

t u ổ i s i n h

đ ẻ ( 2 9 - 3 1

t u ổ i )

15-4 8 , đ ỉ n h c a o ở 3 6 t u ổ i

đ o ạ

đ o ạ

c ó

t h a i h a y

c h ử a t r ứ n g

h o à n

t o à n

n c ó t h a i

v à i t

n ă m (

s a u

k h i c ó

t h a i v à 1 3

t h á n g

s a u

c h ử a t r ứ n

h o à n

t o à n

)

m á u

â m

đ ạ o , b i ể u

h i ệ n

c ủ

m á u â m

đ ạ o

a b ệ n h

N B N

k é o

d à i

x

1 0

3

1 0

3

Đại Khố

i c ó

g i ớ i h ạ n

h a y x

g k h ố i đ ặ c l ớ n

â m

n h ậ p , c h ả y

m á u

c u n g

c u n g , c ổ t ử c u n g

o

m ô h

t h à n h c á

ô i , x u ấ t h u y ế t v à h o ạ i t ử

g t h o á i h ó a tr o n g

y ê n

b à o

n u ô i t r u n

y ê n b à o n u ô i tr u n g g i a

g i a n , h ợ p

b à o

n u ô i v à đ ơ n

b à o

n u ô i

n

đ ế