CÁC PHƯƠNG PHÁP điều TRỊ tổn THƯƠNG TIỀN UNG THƯ cổ tử CUNG CIN2, CIN3

- Bệnh phẩm thỏa đáng + Thỏa đáng cho đánh giá: có hay không có thành phần vùng chuyển tiếp và tế bào cổ trong + Không thỏa đáng cho đánh giá nêu rõ lý do + Bệnh phẩm loại bỏ hoặc khôn

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư cổ tử cung (UTCTC) là loại ung thư phổ biến, đứng thứ haisau ung thư vú trong các ung thư ở nữ trên toàn thế giới Tổ chức y tế thế giớicông bố năm 2012 trên thế giới có khoảng 528.000 người mắc mới và khoảng266.000 người chết do UTCTC, trong đó có trên 85% trường hợp ở các nướcđang phát triển Nếu không có sự can thiệp tích cực về phòng chống, con sốnày sẽ tăng 25% nữa trong 10 năm tới [1], [2], [3], [4], [5]

Tại Việt nam, UTCTC cũng là một trong những ung thư (UT) gây tửvong hàng đầu cho phụ nữ Thống kê của Bệnh viện K cho thấy tỷ lệ UTCTCnăm 2006 ở phụ nữ Hà nội là 9,5/100 000 người, số liệu của Bệnh viện Ungbướu thành phố Hồ Chí Minh tỷ lệ UTCTC là 26/100 000 người, thể hiện xuhướng tăng lên trong những năm gần đây [6]

Sự tiến triển từ tiền ung thư (Cervical Intraepithelial Neoplasia-(CIN))đến giai đoạn ung thư cổ tử cung cần một khoảng thời gian kéo dài từ 5 đến

25 năm Việc sàng lọc, phát hiện và điều trị tiền ung thư CIN2, CIN3, có vaitrò vô cùng quan trọng, góp phần làm giảm tỷ lệ ung thư cổ tử cung [7], [4]

Hiện tại trên thế giới cũng như trong nước có một số phương pháp điều trịcác tổn thương CIN2, CIN3, mỗi phương pháp có những ưu điểm và biến chứngkhác nhau vì vậy việc áp dụng từng phương pháp trong việc điều trị cho mỗi đốitượng bệnh nhân khác nhau cần sự cân nhắc của các thầy thuốc lâm sàng [8]

1 DỊCH TỄ HỌC CỦA TỔN THƯƠNG TIỀN UNG THƯ VÀ UTCTC

1.1. Tình hình mắc UTCTC trên thế giới

Theo tài liệu của WHO, tỷ lệ mắc UTCTC mỗi năm ở Châu Âu và Bắc

Mỹ từ 10-20/100.000 phụ nữ [9] Tỷ lệ này thay đổi tùy thuộc vào vùng địadư: cao nhất ở khu vực Nam Sahara Châu Phi, và Nam Mỹ (Colombia) trên60/100.000 phụ nữ), tiếp đó là khu vực Nam và Đông Nam Á; thấp nhất ởvùng Trung Đông, người Do Thái (dưới 5/100 000 phụ nữ) (Hình 1.1)

Hình 1 Phân bố tỷ lệ mắc UTCTC trên thế giới theo Who 2014 [5]

Tại khu vực Đông Nam Á, UTCTC đứng hàng thứ hai trong số cácung thư thường gặp ở phụ nữ, đặc biệt ở Thái Lan, UTCTC chiếm vị tríhàng đầu [10]

Theo DeMay RM [10], độ tuổi tử vong do UTCTC thường gặp là 62tuổi, tuổi trung bình mắc các tổn thương như condyloma, loạn sản các mức độ

thường tăng dần (bảng 1.1) Khoảng 90% các tổn thương nội biểu mô vảy xảy

1.2 Tình hình mắc tổn thương tiền ung thư và UTCTC ở Việt Nam

Theo nghiên cứu của Bệnh viện K Hà nội, có sự khác biệt về tỷ lệUTCTC ở các miền [12], tại Cần thơ, tỷ lệ UTCTC chuẩn theo tuổi (AgeStandardized incidence rate = ASR) là 20,8/100.000, ở Thừa Thiên Huế:7,4/100 000 Tại Hà Nội, ASR là 7,5/100 000 có xu hướng tăng lên trongnhững năm gần đây [13]

Một số công trình nghiên cứu sàng lọc tai cộng đồng từ những năm

1990 bằng phiến đồ CTC-ÂĐ cho thấy: tỷ lệ TTTUT tại Miền Bắc trung bình

là 3,51% theo Nguyễn Vượng [14],[15] và 3,03% theo Ngô Thu Thoa [16]

Theo Suba EJ., Nguyễn Chấn Hùng, Nguyễn Bá Đức [17] tỷ lệ LSIL là1,6%, HSIL là 0,4% ở cộng đồng Tỷ lệ UTCTC xâm nhập ở miền Bắc daođộng từ 0,029% [18]; 0,037% [15], ở Miền Nam là 2,63% [19], tỷ lệ UTCTCchuẩn theo tuổi là 26,8/100 000 người dân [20]

Tác giả Trịnh Quang Diện nghiên cứu sàng lọc tổn thương tiền ung thư

và UTCTC tại một số cộng đồng ở Miền Bắc và tỉnh Cần Thơ từ năm 1992đến 1999 cho thấy tỷ lệ các tổn thương tiền ung thư thấp nhất là 1,4%, cao

nhất là 4,33% Tỷ lệ UTCTC xâm lấn thấp nhất là 0,02%, cao nhất là 0,22%,trung bình là 0,04% [21], [22], [23].

Nghiên cứu của Bệnh viện K Hà nội cho thấy tỷ lệ tân sản nội biểu mô

và UTCTC tăng dần theo tuổi, cao nhất ở nhóm 40-49 tuổi [24] Tại khu vựcphía Nam Việt Nam, các tác giả Trần thị Vân Anh [25], Nguyễn QuốcTrựcđều nhận thấy các tổn thương tiền ung thư và UTCTC xâm nhập tậptrung chủ yếu ở nhóm tuổí 41-50 [26]

2 CẤU TẠO GIẢI PHẪU CỔ TỬ CUNG VÀ HÌNH THÁI VÙNG CHUYỂN TIẾP

2.1 Cấu tạo giải phẫu cổ tử cung.

Hình 2 Cấu tạo giải phẫu tử cung, cổ tử cung và âm đạo

(Dẫn theo tài liệu đào tạo siêu âm chẩn đoán Trường đại học Y Hà Nội 2007)

Cổ tử cung là một phần đặc biệt của tử cung, tiếp giáp với thân tử cungbởi phần eo Dựa vào chỗ bám của âm đạo, cổ tử cung được chia thành 3 phần[27], [28]:

Phần trên âm đạo:

Mặt trước tiếp xúc với mặt sau dưới của bàng quang, mặt sau là mộtphần của cùng đồ Douglas Hai bên là phần đáy của dây chằng rộng, ở đó cóniệu quản và bó mạch, thần kinh đi qua

Phần âm đạo:Là chỗ bám của đỉnh âm đạo vào cổ tử cung, đường bám

rộng 0,5 cm chếch từ, sau ra trước làm 4 phần: trước, sau và hai bên Cùng đồtrước ngắn hơn cùng đồ sau, môi trước cổ tử cung dài hơn môi sau vì cổ tử cungchúc ra sau

Phần trong âm đạo:

Thường gọi là mõm mè, lồi vào trong âm đạo, hình nón, đỉnh tròn có lỗngoài mở vào âm đạo Mõm mè phân cách với thành âm đạo bởi một cùng đồtròn chia cực trên là lỗ trong cổ tử cung, giữa lỗ trong và lỗ ngoài là buồng cổ

tử cung, cực dưới là lỗ ngoài cổ tử cung mở vào âm đạo Buồng cổ tử cungdẹt theo chiều trước sau, tạo nên một khoang ảo

2.2 Hình thái vùng chuyển tiếp của cổ tử cung bình thường

Hình 3 Cấu tạo vùng chuyển tiếp của cổ tử cung bình thường [43]

Vùng tiếp giáp lát - trụ nguyên thủy ((Original - Cervical squamocolumnarjunction) (O -SCJ)): vùng tiếp giáp lát - trụ nguyên thủy được thành lập trong suốtthời kỳ bào thai và phân chia thành biểu mô lát nguyên thủy bao phủ âm đạo và cổngoài (có nguồn gốc từ ngoại bì) và biểu mô trụ nguyên thủy của cổ trong (cónguồn gốc từ trung bì) Vùng tiếp giáp lát - trụ nguyên thủy được xác định bởi sựhiện diện của nang tuyến cuối cùng trên giải phẫu học của biểu đồ cắt dọc tửcung: khoảng 2/3 trẻ sơ sinh có vùng tiếp giáp lát - trụ nguyên thủy ở vùng cổ

tử cung và khoảng 4% trường hợp nằm ở vách âm đạo [27],[43]

Vùng tiếp giáp lát - trụ mới thành lập ((New - Cervical squamocolumnarjunction)(N - SCJ)): vùng tiếp giáp lát - trụ mới thành lập là vị trí tiếp giáp

giữa các tế bào lát mới thành lập trong quá trình chuyển sản gặp tế bào trụtrên bề mặt cổ tử cung tại thời điểm bệnh nhân đang được khám.

Vùng chuyển tiếp ((Transformation zone) (T - Z)): là vùng tế bào lát cổ

tử cung đã và đang diễn ra quá trình chuyển sản, được giới hạn bởi vùng tiếpgiáp lát - trụ nguyên thủy và vùng tiếp giáp lát - trụ mới thành lập Mặc dùchuyển sản là quá trình sinh lý xảy ra bình thường trong vùng chuyển tiếp,hầu hết tế bào chuyển sản nhạy cảm với các tác nhân gây ung thư nên vùngchuyển tiếp được quan tâm nhiều trong quá trình soi cổ tử cung

3 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM VỀ MÔ HỌC VÀ TẾ BÀO HỌC BÌNH THƯỜNG CỔ TỬ [29], [30], [31], [32], [33]

3.1 Giới thiệu về cấu trúc mô học

a Biểu mô cổ ngoài cổ tử cung

Che phủ phần âm đạo và cổ ngoài CTC là biểu mô vảy lát tầng khôngsừng hóa gồm nhiều lớp tế bào, tựa trên màng đáy (BM: Basal Membrane) và

mô liên kết bên dưới (CT: Connective Tissue) (Hình 4a):

- L1: tế bào đáy (1 lớp) (L : Layer)

- L2: tế bào đáy cận đáy (2 lớp)

- L3: tế bào đáy trung gian (khoảng 8 lớp)

- L4: tế bào đáy bề mặt (5 hay 6 lớp)

- L5: tế bào đáy bong

Hình 4a Mô học CTC (Frappart L, 2004) [34] Hình 4b BM vùng chuyển tiếp và cổ

trong (Demay, 1999) [26]

b Biểu mô vùng chuyển tiếp và vùng nối vảy trụ

Vị trí vùng chuyển tiếp thay đổi theo tuổi: khi dậy thì, ở tuổi hoạt độngtình dục, vùng chuyển tiếp có thể thấy ở cổ ngoài và khi mãn kinh, vùng chuyểntiếp thu vào trong ống CTC (Hình 4b) Trên mô học, vùng chuyển tiếp có thể rõràng với các tế bào giống tế bào vảy xếp thành tầng nhưng giảm mức độ biệthóa, số lớp tế bào cũng ít hơn so với biểu mô vảy cổ ngoài Tuy nhiên, ở một sốphụ nữ, vùng chuyển tiếp đột ngột chuyển từ biểu mô vảy sang biểu mô trụ đơn,chỉ là một hàng tế bào vảy giảm biệt hóa và kích thước thu nhỏ dần

c Biểu mô trụ cổ trong CTC (Hình 5)

Hình 5 Các loại tế bào cổ trong CTC (Demay, 1999) [31]

Biểu mô phủ ống CTC là biểu mô trụ đơn gồm 2 loại tế bào: tế bàotrụ chế tiết (Hình 5A) và tế bào trụ có lông chuyển (Hình 5B) Bên dưới là

mô đệm liên kết chứa các ống tuyến chế nhầy, hình ống đơn hay chianhánh mở vào ống CTC

3.2 Đặc điểm chính về tế bào học bình thường CTC

Biểu mô vảy từ dưới lên trên gồm các loại tế bào sau (Hình 6)

Hình 6 Sơ đồ tế bào cổ ngoài cổ tử cung (Demay, 1999 ) [31]

- Tế bào đáy: đường kính 10 - 12 micromet, nhân tròn hoặc bầu dục,bào tương ít Hiếm thấy tế bào đáy trên phiến đồ trừ trường hợp teo nặng hoặclấy từ vùng biểu mô vảy bị loét nặng

- Tế bào cận đáy: đường kính 15 - 30 micromet, hình tròn hoặc đa diện.Nhân tròn hoặc bầu dục, đường kính 8 - 12 micromet, chất nhiễm sắc dạnglưới hay hạt mịn, màng nhân mịn và thuần nhất, hạt nhân nhỏ Bào tương đặcvừa, nhuộm màu xanh

- Tế bào trung gian: có hình đa diện, đường kính thay đổi từ 35 - 50micromet Bào tương trong suốt, thay đổi từ hơi dày với viền tròn đến mỏng,viền hình đa diện (có nếp gấp), thường bắt màu xanh nhạt Nhân có đườngkính từ 8 - 10 micromet, màng nhân rõ bao quanh chất nhân thuần nhất Nhân

tế bào trung gian là tiêu chuẩn đánh giá trong bệnh học tế bào, để xác địnhmức độ tổn thương tế bào, người ta dựa vào so sánh với kích thước nhân tế bào

tế bào trung gian cũng như một số yếu tố khác (màng nhân, chất nhiễm sắc)

- Tế bào vảy ngoại vi: đường kính 45 - 50 micromet, có hình đa diện.Bào tương nhiều, trong suốt, bắt màu hồng hoặc xanh nhạt, khó phân biệt với

tế bào trung gian nông, ngoại trừ nhân của chúng nhỏ hơn và kết đặc, đườngkính khoảng 5 micromet, đôi khi nhân tan

Tế bào biểu mô vùng chuyển tiếp [34]: gồm 2 loại tế bào là tế bào dị

sản vảy thành thục và dị sản vảy chưa thành thục (Hình 7)

Hình 7 Dị sản vảy thành thục (A, B) và chưa thành thục (C, D)

(Frappart L, 2004) [34]

- Tế bào dị sản vảy chưa thành thục: kích thược nhỏ, hình tròn hay đadiện Bào tương ít, bắt màu xanh, có thể có các không bào Nhân nhỏ, hìnhtròn hoặc bầu dục, chất nhiễm sắc dạng hạt mịn

- Tế bào dị sản vảy thành thục: dị sản vảy càng thuần thục thì bàothương càng nhiều, rõ ràng hơn tế bào hình tròn hay đa diện, bờ tế bào có góccạnh hay có đuôi Bào tương ưa kiềm, có các hốc nhỏ; sự sắp xếp đều đặn củanhân không phản ánh sự mất cực tính của tế bào

Tế bào cổ trong cổ tử cung (Hình 5)

Tế bào biểu mô cổ trong có hình trụ với bào tương sáng chế nhầy, nhânhình bầu dục thường nằm ở đáy Dưới tác dụng của nội tiết, vị trí nhân có thểthay đổi Trên phiến đồ, tế bào cổ trong có xu hướng thoái hóa nên thườngbiểu hiện nhân trơ, khi được bảo tồn, chúng chia thành 2 loại: tế bào có lông và tế

bào chế tiết

4 TỔN THƯƠNG TRONG BIỂU MÔ MỨC ĐỘ CAO (HSIL) 4.1 Một số thuật ngữ và khái niệm các hệ phân loại tế bào học

Phân loại theo Papanicolaou (PAP') [33], [37]:

Do Papanicolaou và Traut đề ra từ năm 1943 và chia tế bào ra thành 5nhóm:

-PAP I, II : Tế bào trong giới hạn bình thường

-PAP III : Có tế bào bất thường

- PAP IV : Có khả năng ung thư

- PAP V : Nhiều tế bào ác tính, chắc chắn là ung thư

Năm 1952 phân loại của WHO chia bất thường biểu mô vảy làm hainhóm [33], [38]:

- Loạn sản: chia thành 3 nhóm:

+ Loạn sản nhẹ: mức độ bất thường của biểu mô nằm ở 1/3 dưới lớp biểu mô.+ Loạn sản vừa: mức độ bất thường của biểu mô nằm ở 2/3 dưới lớp biểu mô.+ Loạn sản nhẹ: mức độ bất thường của biểu mô thấy ở các lớp

- Ung thư trong biểu mô: tất cả hầu hết biểu mô, mang tính chất ung thư,không có sự xâm lấn xuống mô đệm

Năm 1973, Richart dùng thuật ngữ cervical Intraepithelial Neoplasia(CIN) gồm tất cả những trường hợp tổn thương tiền ung thư cổ tử cung Phânloại của Richard dựa trên những thay đổi ở mô học chứ không phải tế bàohọc Loạn sản được chia làm 3 mức độ [33], [42]:

- CIN1: (tương ứng loạn sản nhẹ) mức độ bất thường của biểu mô nằm ở1/3 dưới lớp biểu mô

- CIN2: (tương ứng loạn sản trung bình) mức độ bất thường của biểu

mô nằm ở 2/3 dưới lớp biểu mô

- CIN3: (gồm loạn sản nặng và ung thư tại chỗ) mức độ bất thường củabiểu mô thấy ở toàn bộ các lớp

Năm 1988, một hệ thống phân loại mới ra đời: hệ thống phân loạiBethesda và chỉ gồm hai mức độ:

- Tổn thương nội biểu mô mức độ thấp(LSIL): CIN1

- Tổn thương nội biểu mô mức độ cao (HSIL): gồm loạn sản trungbình, loạn sản nặng, và ung thư tại chỗ(theo phân loại của WHO) và CIN2,CIN3(theo phân loại của Richartd)

* Giới thiệu về phân loại của hệ thống Bethesda [33], [35], [36], [38], [39], [40], [41].

- Bệnh phẩm thỏa đáng

+ Thỏa đáng cho đánh giá: có hay không có thành phần vùng chuyển tiếp

và tế bào cổ trong

+ Không thỏa đáng cho đánh giá (nêu rõ lý do)

+ Bệnh phẩm loại bỏ hoặc không xử lý (nêu rõ lý do)

+ Bệnh phẩm xử lý và đọc nhưng không thỏa đáng cho đánh giá

- Phân loại tổng quát (không bắt buộc)

- Lý giải (đọc) kết quả

+ Tổn thương nội biểu mô hoặc tính chất ác tính: âm tính

+ Sinh vật: Trichomonas Vaginalis, nấm Candida, thay đổi khuẩn chí gợibệnh âm đạo do vi khuẩn, vi khuẩn về hình thái phù hợp với Actinomyces, thayđổi về hình thái tế bào phù hợp với Virus Herpes Simplex (HSV)

+ Những phát hiện không tân sản khác gồm: Những thay đổi tế bào cótính chất sửa chữa kết hợp viêm: phóng xạ, dụng cụ tránh thai, tình trạng tếbào tuyến sau cắt bỏ tử cung, teo

+ Loại khác: tế bào nội mạc của phụ nữ sau 40 tuổi

+ Những bất thường của tế bào biểu mô:

* Tế bào vảy:

@.Tế bào vảy không điển hình, chia thành 2 nhóm: tế bào vảy khôngđiển hình ý nghĩa chưa xác định (AS-CUS) và tế bào vảy không điển hìnhkhông thể loại được tổn thương nội biểu mô vảy độ cao (ASC-H)

@ Tổn thương nội biểu mô vảy độ thấp (LSIL): phân độ thuộc nhómnày bao hàm cả những tổn thương do nhiễm HPV, loạn sản nhẹ hoặc CIN1.

@ Tổn thương nội biểu mô vảy độ cao (HSIL): phân độ thuộc nhómnày bao hàm cả loạn sản vừa và nặng, CIN2, CIN3

@ Có những điểm nghi ngờ UT xâm lấn

@ Ung thư biểu mô tế bào vảy

* Tế bào tuyến:

@ Tế bào tuyến không điển hình (AGC: Atypical Glandular Cells) gồm:

Tế bào cổ trong CTC không điển hình

Tế bào tuyến nội mạc tử cung không điển hình

Tế bào biểu mô tuyến không điển hình, thiên về tân sinh gồm:tân sinh của tế bào cổ trong và tân sinh của tế bào nội mạc tử cung

@ Ung thư biểu mô tuyến tại chỗ

@ Ung thư biểu mô tuyến xâm lấn: biểu mô tuyến cổ trong CTC, biểu

mô tuyến nội mạc tử cung, từ một cơ quan ngoài tử cung, không rõ nguồn gốc

+ Những tân sản ác tính khác

Hệ Bethesda 2001 chia tế bào vảy không điển hình thành các dướinhóm ASCUS-R (thay đổi phản ứng) và ASCUS-H (không thể loại được cóHSIL) (mới so với 1991) Những bất thường biểu mô vảy được chia thành 2nhóm, trong đó những tổn thương do virus sinh u nhú (HPV) như Koilocytes

và Condyloma được chia cùng nhóm với CIN1 thành nhóm tổn thương nộibiểu mô vảy độ thấp (LSIL), nhóm tổn thương nội biểu mô vảy độ cao(HSIL) gồm có CIN2, CIN3, HSIL có nghi ngờ ung thư xâm nhập (mới so với1991) Do vậy, phiến đồ CTC – ÂĐ rất có hiệu quả trong sàng lọc phát hiệnsớm các bất thường và UTBM tế bào vảy

Cũng như vậy, những đánh giá về biểu mô tuyến có chi tiết hơn như có

tế bào nội mạc tử cung ở phụ nữ trên 40 tuổi, thay thuật ngữ tế bào biểu mô

tuyến không điển hình ý nghĩa chưa xác định (AGUS) bằng cụm từ tế bàotuyến không điển hình (AGC), nêu rõ những bất thường tế bào tuyến gợi tânsản biểu mô và UTBM tuyến tại chỗ (mới so với 1991) Sự phân biệt UTBMtuyến tại chỗ và UTBM tuyến biệt hóa rất khó khăn, cần rất thận trọng khidùng UTBM tuyến tại chỗ Như vậy, sàng lọc và phát hiện sớm UTBM tuyến

và ung thư khác còn nhiều khó khăn [39], [40], [41]

* Sự tương quan giữa các hệ phân loại TBH được thể hiện khái quát ở bảng sau [33], [35], [37], [38], [39], [40], [42]:

Bảng 2 Liên hệ giữa các hệ phân loại tế bào học [68]

Papanicolaou

(1953)

Reagan (1954)WHO (1973)

Richart(1966)WHO(1988)

Loạn sản vừa,Loạn sản nặng,Ung thư biểu

mô vảy tại chỗ

CIN1

CIN2CIN3

ASCUS, AGUSLSIL (bao gồm HPV = Condyloma, Koilocyte, loạn sản nhẹ/CIN1)

HSIL (bao gồm loạn sản vừa

và loạn sản nặng, CIN2/CIN3)P4

nhập

UTBM vảy xâm nhập, UTBM tuyến CTC xâm nhập UTBM tuyến nội mạc tử cungxâm nhập,

UTBM tuyến ngoài tử cung,

UT khác

4.2 Một số nguyên nhân và yếu tố nguy cơ gây tổn thương tiền ung thư

4.2.1 Vai trò virus sinh u nhú ở người (Human Papilloma Virus: HPV)

Từ năm 1949 đến 1960, các tác giả như Ayre, Papanicolaou, Koss LG đã

mô tả các tế bào có màng bào tương dầy và có hốc sáng vòng quanh nhân là tếbào rỗng (Koilocytes) đặc trưng cho tổn thương condyloma Năm 1954, Tác giảBarret đã cho rằng sùi mào gà là một bệnh lây truyền qua đường tình dục dovirus sinh u nhú ở người (Human Papilloma Virus – HPV) Năm 1970, Meisels

và Fortin đã mô tả condyloma, xác định tế bào rỗng là tổn thương bệnh lý tế bào

do HPV và cho rằng hầu hết các lọan sản đều do nhiễm virus HPV [32], [46]

Vào cuối những năm 1974, Zur Hausen lần đầu tiên đã phát hiện ANDcủa HPV trong tổ chức UTCTC Năm 1980, nhờ kính hiển vi điện tử, người tađã mô tả đặc điểm hình thái “quả bóng gôn” của HPV trong tế bào các tổnthương condyloma và cũng đã thấy có sự liên quan giữa HPV với tổn thươngtiền ung thư CTC và niêm dịch của cơ quan sinh dục [47], [48]

Những năm 1990, nhiều nghiên cứu cho thấy có mối liên quan giữanhiễm HPV với tổn thương nội biểu mô vảy (SIL), và UTCTC [49], [50],[51], [52], [53], [54], [55]

Trong một nghiên cứu bệnh chứng có qui mô lớn, Schiffman MH đã chothấy 76% tổn thương nội biểu mô vảy (SIL) có ADN HPV Các tác giả còn chorằng trên những phiến đồ tế bào học, nếu cộng thêm những tổn thương do HPVthì tỷ lệ nhiễm HPV còn cao hơn ở những bệnh nhân có SIL [56]

Bosch FX tập hợp những nghiên cứu tiến hành ở 1035 bệnh nhânUTCTC ở 22 quốc gia (bao gồm cả Mỹ), có sử dụng kỹ thuật PCR để pháthiện ADN của HPV thấy rằng 93% trường hợp bị UTCTC có nhiễm HPV Tỷ

lệ UTCTC dương tính với HPV không khác nhau giữa các vùng địa lý Nhiễm

HPV týp 16 chiếm tỷ lệ phổ biến nhất, 50% các trường hợp ung thư, týp 18 là24%, tiếp đó là týp 45 với 8%, týp 31 thấy ở 5% UTCTC [48]

Nhiều nghiên cứu đã phân lập được HPV trong mô loạn sản cổ tử cung[49], [50] Tác giả người Đức là Zur Hausen đã xác định được cấu trúc hệ gencủa ADN HPV, làm sáng tỏ tác nhân gây tổn thương tiền ung thư và UTCTC

là các gen sinh UT E6 và E7 của virus HPV Năm 2008, do cóphát minh quan trọng này, Zur Hausen đã được trao giải thưởng Nobel Y học[47], [44], [45]

Dịch tễ học đã phát hiện ra phương thức lây truyền của virus này là tiếpxúc trực tiếp qua đường tình dục và như vậy, sẽ có nguy cơ phát triển thànhmột TTTUT và UTCTC cho cả hai người bạn tình Ngay cả với những ngườigiao hợp qua hậu môn cũng sẽ có nguy cơ cao tổn thương tiền ung thư và ungthư ở hậu môn bởi HPV [53]

Tổ chức Y tế thế giới (WHO) công nhận các typ HPV nguy cơ cao như5,8,16,18, 26,31,33,35,39,45,51,52, 53,54,56,58,59,61,66,67,68,73,82 có khảnăng gây các tổn thương tiền ung thư, và UTCTC, làm sáng tỏ cơ chế sinhung thư bởi các gen E6, E7 của HPV typ 16 và 18 ở mức độ phân tử [33],[44], [57], [58], và đường lây truyền của chúng cũng được minh chứng rõ[48], [59], [56], [60], [61], [62], [63]

Hình 8 Cơ chế bệnh sinh nhiễm HPV [45]

Không phải tất cả các trường hợp nhiễm HPV đều tiến triển thànhUTCTC Nhiễm HPV dù bất kỳ nhóm nào đều có khả năng tự lui bệnh vàkhông để lại di chứng cho người bị nhiễm Hơn phần nửa các trường hợp loạnsản nhẹ (CIN1) có khả năng tự thoái lui, 10% các trường hợp loạn sản vừa(CIN2) và nặng (CIN3) có khả năng tiến triển nặng hơn trong khoảng 2-4năm, khoảng 50% loạn sản nặng sẽ trở thành UTCTC [30]

Gắn hệ gien virus vào nhiễm sắc thể TB chủ

Sau khi gắn hệ gien vào TB chủ gien E6 và E7 hoạt động tổng hợp các protein ức chế hoạt động của P53, pRb ( là các protein ức chế ung thư của TB)

Hình 9 Quá trình tiến triển từ nhiễm HPV đến UTCTC [45]

Mặc dù nguyên nhân gây tổn thương tiền ung thư và ung thư cổ tử cung

là virus HPV đã được thừa nhận nhưng có nhiều yếu tố nguy cơ mà người tacho rằng có liên quan chặt chẽ đến sự xuất hiện bệnh

4.2.2 Yếu tố nguy cơ

- Những yếu tố kinh tế và xã hội

Tác giả Lunt R tập hợp số liệu từ WHO về phát hiện sớm ung thư CTC tạicác nước đang phát triển, chỉ ra rằng ung thư CTC đang là vấn đề thời sự củasức khỏe cộng đồng, bởi vì cấu trúc dân số cho thấy tỷ lệ nữ thanh niên trong

độ tuổi sinh đẻ chiếm tỷ lệ cao Các yếu tố nguy cơ của ung thư CTC đượcbiết nhiều nhất là những phụ nữ có trình độ văn hóa và giáo dục thấp, ý thức

vệ sinh cá nhân kém, mức sống thấp, lấy chồng và quan hệ tình dục sớm Tổnthương tiền ung thư và UTCTC là bệnh gặp với tỷ lệ cao ở phụ nữ trẻ tại cácnước đang phát triển [64]

- Những yếu tố liên quan đến hành vi tình dục đáng chú ý là tuổi quan

hệ tình dục sớm (trước 15 tuổi hay trước 17 tuổi) Những nghiên cứu củaCook GA và Draper GJ [65] gần đây ở nước Anh và xứ Wales nơi quan hệtình dục ở độ tuổi thanh thiếu niên là phổ biến, cho thấy đỉnh cao của tỷ lệ tổn

thương tiền ung thư và ung thư CTC nằm trong nhóm phụ nữ trẻ dưới 35 tuổi.Nghiên cứu này phát hiện thấy thời gian tiến triển từ tổn thương tiền ung thưthành ung thư CTC xâm nhập ngắn hơn so với những nghiên cứu trước đây.Nhiều nghiên cứu dịch tễ học của ung thư CTC cho thấy tần suất bệnh tăngcao ở phụ nữ có quan hệ tình dục với nhiều đối tượng, có nhiều bạn tình, quan

hệ tình dục với người có tiền sử mắc bệnh hoa liễu, có bạn tình mà trước đóđã quan hệ tình dục với người mắc bệnh ung thư CTC Lối sống nghiện rượu,hút nhiều thuốc lá, sử dụng thuốc uống tránh thai lâu dài cũng là những yếu tốđồng nguy cơ của TTTUT và UTCTC [53],[66],[67]

- Vai trò của nam giới: Trong phát sinh các tổn thương nội biểu mô và

UTCTC đã được nghiên cứu từ lâu Kesster nghiên cứu những phụ nữ lập giađình với những đàn ông đã có vợ trước bị ung thư CTC thì nguy cơ tăng gấpđôi so với những phụ nữ lập gia đình với những đàn ông chưa vợ hoặc vợtrước không bị ung thư CTC Những người vợ trước bị ung thư CTC thìnhững người vợ sau cũng có nguy cơ này [67]

- Những yếu tố liên quan đến sinh đẻ như có thai lần đầu sớm, khoảng

cách mang thai giữa hai lần ngắn, sẩy thai, mang thai nhiều lần, đẻ nhiều.Những yếu tố này làm tăng nguy cơ gây tổn thương nội biểu mô và UTCTC

có lẽ do những tác động cơ học, chấn thương, viêm nhiễm

-Về các tổn thương viêm CTC mạn tính: Theo Deluca GD, Peng HQ.,một số yếu tố nguy cơ có thể làm tăng tiển triển của tổn thương tiền UT thành

UT cổ tử cung như nhiễm Clamydia trachomatis [69], virus Herpes simplex

yp 2 [70],[71] Nhiễm HIV cũng là một điều kiện gia tăng TTTUT và UTCTC[72],[73],[73]

- Các yếu tố dinh dưỡng và hoc môn, yếu tố di truyền thuận lợi cho

UTCTC phát triển Thí dụ như: một số nghiên cứu nhận thấy những phụ nữ

có đồng hợp tử acid amin Argine ở vị trí 72 của protein P53 có khả năng nhạycảm với HPV týp 16 và như vậy, có nguy cơ cao bị UTCTC [75].

-Khoảng thời gian phụ nữ được làm các phương pháp sàng lọc tổn

thương tiền ung thư và UTCTC dài từ 3 năm trở lên cũng có nguy cơ mắcUTCTC cao hơn so với những người tiến hành sàng lọc định kỳ hàng năm[77],[78],[79]

4.3 Đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học tổn thương tiền ung thư CIN2, CIN3

4.3.1 Lâm sàng [33]

- Không có triệu chứng cơ năng đặc hiệu cho tổn thương CIN Quathăm khám bằng mỏ vịt có thể thấy mảng trắng ở cổ tử cung trong trường hợp

có tổn thương sừng hóa rõ

4.3.2 Chẩn đoán tổn thương tiền ung thư cô tử cung về mặt tế bào học

4.3.2.1 Tế bào học tiền ung thư theo phân loại của Richart năm 1980 [33], [42]

Phiến đồ CTC - ÂĐ được nhuộm theo phương pháp Papanicolaou đểchẩn đoán, phân loại mức độ tổn thương tế bào (CIN) Chẩn đoán mức độtổn thương tế bào của CIN dựa vào sự thay đổi nhân và nguyên sinh chấtcủa tế bào Tế bào và nhân tế bào tăng kích thước, chất nhân bắt màu đậm.Chẩn đoán mức độ CIN dựa vào tăng tỷ lệ nhân/nguyên sinh chất so với hìnhthái tế bào

- CIN1 (Tổn thương tế bào mức độ thấp): Bất thường ở nhân của lớp tếbào bề mặt hoặc lớp tế bào trung gian

- CIN2, CIN3 (Tổn thương tế bào mức độ cao): Những bất thường nhân

tế bào biểu hiện ở lớp tế bào đáy sâu hoặc đáy nông

- CIN 2 và CIN3 thực sự là tổn thương tiền ung thư về mặt tế bào học

4.3.2.2 Tế bào học tiền ung thư theo phân loại của Bethesda [33].

- Tổn thương tế bào nội biểu mô vảy mức độ thấp (LSIL): LSIL baogồm những bất thường biểu mô vảy, condyloma phẳng và CIN1

- Tổn thương tế bào nội biểu mô vảy mức độ cao (HSIL): gồm CIN2,CIN3, và CIS

- Các trường hợp tế bào biểu mô vảy ASCUS, ASC-H, biểu mô trụ:AGUS, AGC chưa phải là tổn thương tiền ung thư về mặt tế bào học, nhữngtrường hợp này cần theo dõi và kết hợp soi CTC hoặc MBH (trong một sốtrường hợp) để chẩn đoán

4.3.2.3 Phân loại tế bào học theo WHO

- Nghịch sản:

+ Nghịch sản nhẹ

+ Nghịch sản vừa

+ Nghịch sản nặng

Bảng 3 So sánh phân loại tổn thương biểu mô lát tầng khác

nhau theo Bethesda 2001 [33]

CIN 1 với koilocytose LSILDysplasie moyenne CIN 2 có hoặc không koilocytose

HSILDysplasie sévere

CIN 3 có hoặc không koilocytoseCarcinome in situ

4.3.3 Chẩn đoán tổn thương tiền ung thư cổ tử cung bằng mô bệnh học

* Tổn thương mô bệnh học biểu mô vảy [33]:

Sau khi có kết quả tế bào học và soi cổ tử cung có kết quả chẩn đoán sơ

bộ là tổn thương CIN, cần bấm sinh thiết để khẳng định chẩn đoán tổn thươngCIN và mức độ CIN

Chẩn đoán mô bệnh học tổn thương CIN và mức độ CIN phụ thuộcvào các đặc điểm mô học về sự biệt hóa tế bào biểu mô và bất thườngcủa nhân tế bào

Hình 10 Sơ đồ biểu thị tổn thương các mức độ CIN [76]

Hình 11 CIN 2: Bất thường tế bào

đến 2/3 chiều dày biểu mô [43].

Hình 12 Mô bệnh học CIN 3 [43]

Hình 13 CIN3: Bất thường tế bào toàn bộ chiều dày biểu mô

Mũi tên chỉ: Nhú mô đệm bị kéo dài và biểu mô mỏng hơn phủ lên trên.Tổn thương CINl: Bất thường tế bào ở 1/3 dưới chiều dày của biểu mô;CIN2 (hình 11); CIN3 (hình 12, 13)[33]

* Tổn thương MBH biểu mô trụ: tổn thương tuyến nhày không điển hình

4.4 Soi cổ tử cung chẩn đoán tổn thương tiền ung thư cổ tử cung [33]

* Soi CTC chẩn đoán tiền ung thư cổ tử cung dựa vào 4 đặc điểm bấtthường sau:

- Màu và mức độ trắng của biểu mô khi chấm acid acetic

- Bờ và hình thái của vùng phản ứng với acid acetic

- Hình ảnh mạch máu bất thường

- Thay đổi màu của biểu mô sau khi bôi lugol

* Sự xuất hiện những đặc điểm bất thường của 1 vị trí nào đó trongvùng chuyển tiếp có nhiều khả năng là một tổn thương CIN

* Trường hợp nghi ngờ cần bấm sinh thiết

* Quan sát toàn bộ vùng chuyển tiếp để tìm vùng trắng acetic, có thể thấymột hoặc nhiều vùng biểu mô acid (aceto- white), ranh giới không rõ, gần hoặcliên tiếp với ranh giới vảy - trụ là những dấu hiệu của tổn thương CIN

* Tổn thương CIN mức độ thấp: Vùng biểu mô trắng acetic mỏng,nhẵn, bờ còn rõ nét nhưng không đều

* Tổn thương CIN mức độ cao sẽ thấy vùng trắng acetic dày, mảngtrắng đục hoặc ghi trắng, bề mặt tổn thương không đều, ít trơn bóng, tổnthương có thể lan tỏa vào ông CTC.

* Những đặc điểm của mạch máu không bình thường: Tổn thươngchấm đáy, khảm Đặc biệt là tìm thấy tổn thương này trong vùng trắng acetic

* Nếu hình ảnh chấm đáy, hình khảm ít, thưa, đôi khi là tổn thươngCIN mức độ thấp (CIN1)

* Nếu tổn thương chấm đáy hoặc tổn thương khảm hoặc thấy cả 2 trongvùng biểu mô vảy trắng acetic thường là CIN mức độ cao (CIN2, 3)

* Tổn thương CIN biểu mô bề mặt không chứa glycogen nên không bắtmàu lugol

Chẩn đoán tổn thương tiền ung thư qua soi CTC

- Cần có sự hiểu biết sâu và đầy đủ những kiến thức về giải phẫu, sinhlý, cấu trúc mô học bình thường và cấu trúc mô bệnh học

- Cần có sự hiểu biết về bản chất các hình ảnh quan sát thấy khi soi CTC

- Cần tuân thủ nghiêm ngặt những bước soi CTC, để có thể phân biệt

và nhận định được 4 đặc tính của tổn thương tiền ung thư CTC

Chẩn đoán loạn sản CTC qua soi CTC có độ nhạy cao, từ 87 đến 99%nhưng độ đặc hiệu thấp có thể dao động từ 23% đến 87% (Mitchell et al.,1998; Belinson et al., 2001) [80], [81]

Hiểu và nắm vững những đặc điểm chẩn đoán tổn thương loạn sản CTCkhi soi CTC để có thể phân biệt được những đặc điểm tổn thương CIN1 vớiCIN 2-3 hoặc cần phân biệt giữa tổn thương CIN 1 với vùng biểu mô vảychưa trưởng thành, trường hợp nghi ngờ cần bấm sinh thiết để chẩn đoán môbệnh học dưới sự hướng dẫn của soi CTC

Soi CTC nhìn thấy vùng bất thường hoặc tổn thương không điển hình

có thể nằm trong vùng chuyển tiếp nhung thường xuất hiện ở vùng có những

tổn thương khác nhau và có thế quan sát thấy rõ sự phân định giữa vùng biểu

mô bình thường và không bình thường

Những đặc điểm khi soi CTC để phân biệt giữa vùng biểu mô bìnhthường và không bình thường là:

- Mức độ trắng đậm hay nhạt khi chấm acid acetic

- Bề mặt vùng tổn thương khi chấm acid acetic

- Đường phân định giữa vùng có phản ứng vối acid acetic và vùng biểu

mô còn lại

- Đặc điểm của mạch máu

- Sự thay đổi màu sau khi chấm lugol

4.4.1 Soi cổ tử cung sau khi bôi dung dịch nước muối sinh lý, tìm tổn thương mạch máu [33].

Sử dụng kính lọc màu xanh có độ phóng đại lớn, thời điểm đánh giámạch máu tốt nhất là trước khi bôi acid acetic, vì acid acetic làm mờ đi mộtphần hoặc toàn bộ hình ảnh, đặc biệt vối những vùng trắng với acid acetic

Chấm nước muối sinh lý để có thể quan sát thấy những hình ảnh bấtthường về mạch máu: Tổn thương chấm đáy, dạng khảm và các mạch máukhông điển hình

- Lớp tế bào của biểu mô vảy mỏng có thể quan sát thấy những mạchmáu là nguồn gốc tạo nên hình thái mạch máu ở tổn thương chấm đáy hay tổnthương khảm.

- Dưới lớp mỏng tế bào biểu mô, những tận cùng mạch máu trong cácnhú tổ chức đệm xuất hiện như những chấm đen và khi soi cổ tử cung là hìnhảnh chấm đáy

4.4.2 Soi cổ tử cung sau khi bôi acid acetic 3-5% [33].

- Hình khảm (Mosaique): Các tận cùng mao mạch bao xung quanh cáckhối (mảng) trắng ẩn hình đa giác hay tròn tạo nên hình giông như lợp ngóihình khảm Hình khảm có thể được hình thành do sự hợp nhất của các mạchmáu chấm đáy hay từ các mạch máu xung quanh lộ tuyến cổ tử cung

- Những mạch máu dưới hình thái chấm đáy hoặc khảm ở tổ chức đệmthường quan sát được dễ dàng hơn những mạch máu bình thường vì nhữngmạch máu này xâm nhập vào tổ chức gần bề mặt và khi chấm acid acetic, cácmạch máu bất thường nằm ở vùng biểu mô aceto - white trắng acetic)

* Chấm đáy mịn và khảm mịn

Tổn thương chấm đáy mịn tương ứng vói những vòng mao mạch đượchình thành và nhìn được ở dưới Những mao mạch phân nhánh ít và các vòngmạch gần nhau, tạo nên một hình ảnh chấm nhẹ nhàng Hình khảm mịn làmạng lưới các mao mạch kích thước mảnh cũng nằm cạnh nhau tạo nên hìnhảnh khảm hoặc lát (vảy) đá khi soi cổ tử cung Hai hình ảnh này có thể xuấthiện đồng thời và có thể thấy trong tổn thương CIN mức độ thấp (CIN1)

Hình 16 Tổn thương dạng Khảm [33]

Hình 17 Chấm đáy thô và khảm thô (lát đá)[43]

Lát đá và chấm đáy có thể xuất hiện riêng rẽ hoặc có thể kết hợp với nhau

* Chấm đáy lớn (thô) và khảm thô (lát đá)

Những tổn thương chấm đáy rộng và khảm rộng được tạo nên bởinhững mạch máu có đường kính lớn hơn (chấm đáy lớn), và khoảng cách giữacác vòng mao mạch xa nhau hơn (lát đá) Ton thương chấm đáy mịn hoặc tổnthương khảm mịn thường gặp trong CIN1 Ngược lại, tổn thương chấm đáylớn hoặc khảm lớn thường có xu hưống gặp trong những tổn thương nội biểu

mô mức độ cao (CIN 2 và 3) Đôi khi hai loại này nằm chồng lên nhau trêncùng một vùng nên khi soi cổ tử cung sẽ thấy hình tròn của mạch máu nằmngay giữa các miếng “gạch lát”, gọi là hình ảnh rốn

* Cửa tuyến viền

Trong vùng chuyển tiếp, biểu mô sừng hóa xâm nhập xuống bao quanhống tuyến, tạo nên hình ảnh khuy áo bao quanh ông tuyến với độ sâu thay đổi

* Bạch sản (tăng sừng hóa)

Tổn thương sừng hóa tương ứng với vùng trắng ở cổ tử cung, giới hạn

rõ, đôi khi thăm khám bằng mắt thường cũng

có thể nhìn thấy được Màu trắng rõ là đặc điểm chính của sừng hóa.Tổn thương sừng hóa có thể do thiểu dưỡng bẩm sinh hoặc do tác độngcủa nguyên nhân ngoại lai như nhiễm HPV' kéo dài hoặc do tổn thương loạnsản biểu mô

Những trường hợp có tổn thương sừng hóa cần bấm sinh thiết để cóchẩn đoán mô bệnh học là tổn thương CIN hay ung thư biểu mô

Hình 18 Tổn thương chấm đáy và lát đá, trong đó vùng lát đá có

cửa tuyến viền [33].

* U nhú

Tổn thương condyloma (u nhú HPV) thường gặp ở âm hộ, âm đạo, ítgặp ở cổ tử cung, tổn thương gồm đám sùi, chính giữa có mạch máu và trắng rakhi chấm acid acetic Thỉnh thoảng trên bề mặt condyloma có thể có nhiều vòngxoắn với hình ảnh giống như mô não, được gọi là dạng mô não điển hình

Tổn thương có thể gặp ở rìa của vùng chuyển tiếp hoặc ranh giói giữabiểu mô vảy và biểu mô trụ, với hình ảnh không rõ ràng để phân biệt vớinhững lồi lên của lông nhung biểu mô trụ Biểu mô trụ tăng sinh mạnh vàcũng trắng ra khi chấm acid acetic, nhưng nhú condyloma thì trắng hơn saukhi bôi acid acetic

Tổn thương condyloma hoàn toàn không bắt màu lugol hoặc một phầnbắt màu nâu nhạt

4.4.3 Một số đặc điểm cần lưu ý sau khi bôi acid acetic 3-5% [33]

- Sau khi bôi acid acetic tổn thương nổi rõ hơn, người soi cổ tử cung cóthể quan sát rõ và nhận định hình ảnh gợi ý tổn thương CIN

- Mức độ trắng với acid acetic, thòi gian tác dụng có liên quan đến thayđổi ở tổn thương CIN cổ tử cung

Hình ảnh gợi ý tổn thương CIN độ thấp:

- Vùng trắng acetic nhạt màu, nằm xa trung tâm, tách biệt với ranh giớivảy - trụ và bờ rõ nét nhưng không đều, có dạng góc, dạng lông tơ thường gặptrong tổn thương condyloma phẳng hoặc tổn thương CIN mức độ thấp

- Đa số những tổn thương CIN mức độ thấp,hiện diện dưới hình tháivùng trắng acetic không nhiều, không rộng lắm và bề mặt thường trơn nhẵn

Hình ảnh soi CTC gợi ý tổn thương CIN độ cao:

- Ranh giới, vị trí vùng mò trắng acetic ở xa, gần hay tiếp giáp vối biểu

mô vảy - trụ (ranh giới mới của vùng chuyển tiếp)

- Trắng acetic tiếp giáp vối ranh giới vảy - trụ là tiêu chuẩn quan trọngnhất trong soi cổ tử cung để chẩn đoán tiền ung thư cổ tử cung

- Những tổn thương CIN mức độ cao thường bắt màu trắng aceticnhanh và đậm

- Các đặc điểm bất thường về mạch máu như: Chấm đáy, dạng khảm vàhình ảnh mạch máu không điển hình chỉ có ý nghĩa khi quan sát thấy trênvùng trắng acetic

- Vùng tổn thương mức độ cao (CIN2, CIN3) và ung thư xâm nhập:vùng trắng dày, dậm, mò đục, trắng phấn hoặc hơi xám, bò tròn đều, phân biệt

rõ với xung quanh, một vài trường hợp bò dày, phát triển cuộn ra ngoài.Những tổn thương này xuất hiện ở vùng chuyển tiếp, có bề mặt không đều,tổn thương rộng hơn và kéo dài đến ranh giới vảy - trụ và vào trong ông cổ tửcung Tổn thương có xu hướng lan ra cả 2 môi trước và sau cổ tử cung.Những tổn thương ác tính sớm hoặc nặng có thể che lấp lỗ ngoài cổ tử cung

Acid acetic làm mất nước và đông vón protein nhân tế bào và làm thayđổi rất mạnh màu sắc (trắng) ở vùng tăng hoạt động nhiễm sắc thể và tăng ADN

- Mức độ trắng đục và dày của vùng biểu mô bất thường biểu hiện củamức độ nhẹ hay nặng của tổn thương Những tổn thương CIN mức độ cao bờtổn thương đều, rõ nét hơn so với tổn thương CIN mức độ thấp

- Nếu quan sát thấy một hoặc nhiều đường viền trong vùng tổn thươngtrắng acetic (tổn thương trong tổn thương) hoặc một tổn thương bắt màumạnh khác biệt là một dấu hiệu quan sát được khá quan trọng trong tổnthương CIN Đặc biệt trong tổn thương CIN mức độ cao.

- Những cửa tuyến viền, có bờ xung quanh là mảng trắng dày, rộngthường gặp trong tổn thương CIN mức độ cao

Hình 19 Tổn thương CIN1, chu vi tổn thương trắng acetic vừa phải với tổn thương khảm mịn (mũi tên), nhận thấy đường viền bên trong tổn thương do

trắng acetic dày không đều (a)[33].

Hình 20 Hình ảnh tổn thương vệ tinh, trắng acetic xa SJC, gợi ý CIN mức độ

thấp [33].

Hình 21 Trắng acetic xa SJC (a), gợi ý tổn thương CIN mức độ thấp [33]

Hình 22 CIN 3, trắng acetic đậm,

dày [43]

Hình 23 Tổn thương CIN 3 Mảng trắng dày sừng và khảm rộng [43].

4.4.4 Những đặc điểm cần lưu ý để phân biệt giữa tổn thương CIN và biểu

mô vảy tân sản chưa trưởng thành [33]

* Biểu mô vảy chưa trưởng thành:

Thứ nhất là ít trắng hơn và trắng trong phổi hợp vối vùng dị sản, giữavùng trắng acetic của biểu mô vảy chưa trưởng thành và biểu mô bình thường

có bờ không rõ

Thứ hai là không thấy hoặc thấy mờ nhạt đường phân định để phân biệtgiữa vùng biểu mô trắng acetic của vùng dị sản vảy chưa trưởng thành với

vùng biểu mô vảy bình thường Mặt khác, “ngón tay” hay lưõi chuyển sảnthường có xu thế hướng tâm về lỗ ngoài CTC.

Những trường hợp tổn thương viêm và biểu mô vảy đang ở giai đoạntái tạo, cũng như biểu mô dị sản vảy chưa trưỏng thành, đường phân định vớivùng biểu mô bình thường cũng mờ, không rõ ràng

* Hình ảnh nhận thấy khi soi CTC của tổn thương CIN mức độ cao có

vị trí gần hoặc liên tiếp với ranh giới vảy - trụ và lan tỏa theo hướng ly tâm

4.5 Tiến triển của tổn thương tiền ung thư [33], [43].

- Bệnh nhân có nhiễm HPV, nhưng ít có khả năng tiến triển thành tổnthương CIN mức độ cao hay ung thư cổ tử cung vì đa số tự thoái triển

- Đa số tổn thương CIN mức độ thấp chỉ thoáng qua hoặc thoái triển vàtrở về bình thường sau một thời gian ngắn hoặc không tiến triển thành mức độnặng hơn

- Tổn thương CIN mức độ cao có nhiều khả năng tiến triển thành ungthư xâm lấn, chỉ có một tỷ lệ nhỏ thoái triển hoặc tồn tại

- Thời gian trung bình tổn thương tiền ung thư tiến triển thành ung thưxâm lấn kéo dài từ 10 đến 20 năm

Bảng 4 Khả năng thoái triển, tồn tại và tiến triển của CIN [33]

Mức độ CIN Thoái triển Tồn tai

(%) Tiến triển thành CIN3

Tiến triển thànhung thư xâm lấn

Bảng 5 Tiến triển tự nhiên của SIL [33]

Tổn thương tế Thoái triển về Tiến triển thành HSIL Tiến triển thành ung

bào bình thường sau

- Tổn thương tiền ung thư được phát hiện xuất phát từ biểu mô trụ gọi

là ung thư tuyến tại chỗ (AIS) Dựa trên các loại tế bào có thê phân thành loạiống cổ tử cung, dạng nội mạc, dạng ruột và dạng hỗn hợp Đa số AIS được tìmthấy ở vùng tái tạo và trong 1/3 đến 2/3 số trường hợp có phối hợp với CIN

5 MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ TỔN THƯƠNG TIỀN UNG THƯ CỔ TỬ CUNG [33],[43]

- Hiện tượng cắt: Khi nhiệt độ trong tế bào tăng nhanh lên hơn 100°c

5.1.1 Chuẩn bị dụng cụ, thiết bị

• Máy dao điện

• Vòng cắt đốt nhiều kích thước, đầu đốt hình tròn

• Mỏ vịt không dẫn điện và có thể hút khói

• Hệ thống hút khói

• MáysoiCTC

• Bông, gạc, dung dịch acid acetic 3%, Lugol, Monsel (cầm máu)

• Thuốc tê, ống tiêm có kim số 25-27

• Lọ đựng mô xét nghiệm có dung dịch Formalin 10%

Hình 24 Máy tạo xung điện và LEEP với các cỡ khác nhau.

5.1.2 Chỉ định, chống chỉ định

- Chỉ định: CIN 2 và CIN 3

- Chống chỉ định:

+ Ung thư cổ tử cung xâm lấn

+ Nhiễm trùng cấp: Vùng chậu, âm đạo, cổ tử cung

+ Thận trọng: Có thai, rối loạn đông máu

5.1.3 Ưu, nhược điểm

Ưu điểm:

- Giá thiết bị thấp

- Có thể chẩn đoán và điều trị

- Kiểm soát được độ sâu

- Cổ tử cung không biến dạng

- Huấn luyện đơn giản

Nhược điểm: Chảy máu (khoảng 3% các trường hợp)

5.1.4 Kỹ thuật tiến hành

- Bệnh nhân nằm tư thế sản phụ khoa, tấm đệm dẫn điện được đặt dưới mông

- Đặt mỏ vịt không dẫn điện và có khả năng hút khói

- Soi cổ tử cung để xác định tổn thương sau thấm acid acetic, dùng Lugol

để xác định ranh giới tổn thương

- Gây tê cổ tử cung

- Kích thước của vòng sử dụng phụ thuộc vào độ rộng của vùng chuyển tiếp, tốt nhất là cắt toàn bộ vùng chuyển tiếp trong một mảnh Tuy nhiên nếu vùng chuyển tiếp quá lớn, nhát đầu cắt phần trung tâm của vùng chuyển tiếp, nhát thứ hai nông hơn cắt phần trước và sau vùng chuyển tiếp chú ý không đểthành sau âm đạo tiếp xúc với vòng

- Thủ thuật được thực hiện dưới sự hướng dẫn của soi cổ tử cung trực tiếp.hướng di chuyển của vòng phụ thuộc vào kích thước và hình dạng của vùngchuyển tiếp, vị trí cổ tử cung, độ rộng của âm đạo Sau khi bật nguồn điện ấn nútcắt và đốt để kiểm tra máy và cường độ dòng điện có thể đặt đỉnh của vòngkhoảng 3 -5mm cách bờ ngoài vùng chuyển tiếp, ấn vòng cắt vào độ sâu 5-8

mm, vòng di chuyển từ từ sang bên đối diện sau khi kẹp lấy mẫu cắt kiểm tra cóchảy máu hay không, kiểm soát chảy máu bằng đốt điện cực tròn và tẩm dungdịch Monsel vào tăm bông chèn vào cổ tử cung, rút tăm bông sau 6 giờ

- Mẫu mô sau thủ thuật gửi giải phẫu bệnh lý

Hình 25 Hình ảnh cổ tử cung trước và sau khi cắt LEEP [43]

Hình 26 Hình ảnh cổ tử cung 3 tháng sau khi cắt LEEP [43]

5.1.5 Biến chứng

 Chảy máu: Sau thủ thuật LEEP bệnh nhân có thể ra máu tùy mức độ

nặng nhẹ trong vòng 2 đến 3 tuần [104],[105], bệnh nhân có biến chứngchảy máu hoặc nhiễm trùng chiếm khoảng 1% đến 2% [106]

Tổ chức mô cổ tử cung bị cắt đi càng lớn thì nguy cơ chảy máu càng tăng,[104],[107] Bệnh nhân phải kiêng làm việc nặng trong vòng 2 tuần sau khilàm thủ thuật, và tránh quan hệ tình dục trong vòng 4 tuần

 Nhiễm trùng: những dấu hiệu đầu tiên của nhiễm trùng là bệnh nhân

chảy máu muộn, hoặc vết cắt lâu lành, biến chứng sau này có thể gâyhẹp lỗ cổ tử cung [108]

 Vô sinh: LEEP rộng có thể tăng nguy cơ vô sinh do hẹp và ít chất nhầy

cổ tử cung Hẹp cổ tử cung gặp khoảng 1,3% đến 3,8% các trường hợp[104],[109]

 Tổn thương thành âm đạo: để hạn chế việc gây tổn thương âm đạo

khuyến cáo nên sử dụng mỏ vịt bằng nhựa

5.2 Phương pháp Laser CO 2 [33], [43].

Phương pháp laser co2 bắt đầu được sử dụng trong điều trị tổn thương

cổ tử cung từ năm 1980, cho đến khi xuất hiện phương pháp LEEP thì laser

co2 cũng vẫn là phương pháp điều trị CIN hiệu quả Lợi thế của laser là có thểđiều trị bệnh ở các mức độ nặng nhẹ khác nhau, biến chứng ít nhưng lại cónhược điểm chi phí cho máy móc cao đòi hỏi đội ngũ thầy thuốc phải thànhthạo [110],[111]

Năng lượng của sóng laser CO2 tác động lên mô cơ thể phụ thuộc vàonăng lượng của sóng laser và diện tiếp xúc của sóng laser với bề mặt mô cơ thể

Đơn vị để đánh giá sóng laser là PD = 100x w/cm2 là đơn vị dùng để đonăng lượng của tia laser tác động lên một diện tích mô, PD cao sẽ làm mô bốc hơinhanh chóng, ít tốn thời gian và ít tổn thương do nhiệt nhất nhưng dễ bị tổn thươngsâu PD thấp phẫu thuật viên có thể dễ kiểm soát độ sâu của nơi đốt

5.2.1 Chỉ định, chống chỉ định

Chỉ định: CIN 1, CIN 2 và CIN 3

Chống chỉ định:

- Ung thư cổ tử cung xâm lấn

- Nhiễm trùng cấp vùng chậu, âm đạo, cổ tử cung

- Cẩn trọng đối vối phụ nữ có thai hoặc rối loạn đông máu

5.2.2 Ưu, nhược điểm

Ưu điểm:

- Kiểm soát được độ sâu

- Lành sẹo nhanh

- Cổ tử cung không biến dạng.

Nhược điểm:

- Thiết bị đắt tiền

- Huấn luyện phức tạp

5.2.3 Trang thiết bị

- Laser CO2 và cần điều khiển với nhiều kích thước tia khác nhau

- Mỏ vịt đen không phản xạ ánh sáng và có lỗ hút khói; máy hút khói

- Máy soi cổ tử cung

- Acid aceitc 3%, dung dịch Lugol

- Bông, gạc, dung dịch Monsel

- Ống tiêm loại nha khoa có kim 27, thuốc tê

- Kìm kẹp kim dài và chỉ 02

- Lọ đựng mô xét nghiệm có dung dịch formalin 10%

5.2.4 Kỹ thuật

a Kỹ thuật đốt.

- Bệnh nhân nằm tư thế sản phụ khoa, tấm đệm dẫn điện được đặt dưới mông

- Đặt mỏ vịt không dẫn điện và có khả năng hút khói

- Soi cổ tử cung để xác định tổn thương sau thấm aa, dùng Lugol để xácđịnh ranh giới tổn thương

- Nếu thấy hết vùng chuyển tiếp, có thể đốt với độ sâu 7mm – 10mm

Sử dụng tia laser với PD thấp để xác định khu vực sẽ đốt(Hình 18A)

- Dùng tia laser có kích thước lớn để đốt Khi đốt với PD thích hợp, mô

ở vết thương sẽ có màu trắng với những bụi than đen có các hạt nhỏ rải rác(Hình 27B)