ICS/LABA TRONG QUẢN LÝ BỆNH NHÂN BPTNMT: GIẢI PHÁP ĐIỀU TRỊ HIỆU QUẢ & AN TOÀN

ICS/LABA TRONG QUẢN LÝ BỆNH NHÂN BPTNMT: GIẢI PHÁP ĐIỀU TRỊ HIỆU QUẢ & AN TOÀN TS.. NỘI DUNG TRÌNH BÀY • Gánh nặng và hậu quả của đợt cấp BPTNMT • ICS/LABA trong quản lý bệnh nhân BP

ICS/LABA TRONG QUẢN LÝ BỆNH NHÂN BPTNMT:

GIẢI PHÁP ĐIỀU TRỊ HIỆU QUẢ & AN TOÀN

TS BS Võ Phạm Minh Thư Giảng viên Bộ Môn Nội, Trưởng Khoa Nội Tổng hợp – Bệnh viện ĐHYD Cần Thơ

NỘI DUNG TRÌNH BÀY

• Gánh nặng và hậu quả của đợt cấp BPTNMT

• ICS/LABA trong quản lý bệnh nhân BPTNMT theo GOLD

• Điều trị hội chứng chồng lắp hen và BPTNMT (ACO)

• So sánh lợi ích và nguy cơ của các loại ICS/LABA

GÁNH NẶNG BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH

VIỆT NAM

4.2%

BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH

1 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2019 http://www.goldcopd.org/ Last accessed July 2019

 Đặc trưng bởi triệu chứng hô hấp dai dẳng

 Giới hạn luồng khí do những bất thường của đường dẫn khí hay của phế nang

 Gây ra bởi tiếp xúc cao với các phân tử và khí độc hại

• Dựa vào tam chứng: Khó thở, Ho, Khạc đàm

• Yếu tố nguy cơ: yếu tố chủ thể, thuốc lá, nghề nghiệp, ô nhiễm

• Hô hấp ký: cần thiết để xác định chẩn đoán

• Giảm thiểu triệu chứng, cải thiện chất lượng cuộc sống

• Ngăn ngừa sự tiến triển của triệu chứng, ngăn ngừa đợt cấp

• Hạn chế tác dụng phụ của thuốc

Định nghĩa

Chẩn đoán

Điều trị (mục tiêu)

1 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2017 http://www.goldcopd.org/ Last accessed July 2017

• Một tình trạng nặng hơn của các triệu chứng hô hấp1

• Nặng hơn sự thay đổi hàng ngày

• Cần phải thay đổi điều trị

• Dựa vào tam chứng:1

• Khó thở tăng

• Ho

• Thay đổi màu sắc đàm

• Giảm thiểu hậu quả của đợt cấp hiện tại và ngăn chặn đợt cấp kế tiếp1

• Giảm tần số và độ nặng của đợt cấp có thể giảm tử vong liên quan đến COPD1

Định nghĩa

Chẩn đoán

Điều trị (mục tiêu)

ĐỢT CẤP BPTNMT

1 Donaldson GC, et al Thorax 2002;57:847–852; 2 Donaldson GC, et al Eur Respir J 2003;22:931–936;

3 Seemungal TA, et al Am J Respir Crit Care Med 1998;157:1418–1422; 4 Groenewegen KH, et

al

Chest 2003;124:459–467; 5 Soler-Cataluna JJ, et al Thorax 2005;60:925–931

Đợt cấp ảnh hưởng lớn đến bệnh suất & tử suất của bệnh nhân COPD

Đợt cấp COPD dẫn đến:

Tăng triệu chứng (khó thở)2

Tăng nguy cơ nhập viện4

Tăng nguy cơ

tử vong4,5

Suy giảm chức năng phổi 1

Tình trạng sức khỏe

xấu đi3

7

30 ngày 60 ngày 90 ngày 180 ngày 1 năm 2 năm 3 năm

Thời gian sau nhập viện

Kim S, et al COPD 2006;3:75-81

- Tỷ lệ AECOPD: 0,85 – 3,00 đợt / bn/ năm (Seemungal TA Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2009;4:203-23)

- Số ngày trung bình của một đợt cấp : 12-14 /bn/ năm (Tashkin DP N Engl J Med 2008;359:1543-54)

- 60% - 70% bệnh nhân có 1 đợt cấp trong vòng 2 – 4 năm (Wedzicha JA Am J Respir Crit Care Med 2008;177:19-26)

TỈ LỆ TỬ VONG DO ĐỢT CẤP

ĐỢT CẤP & TRIỆU CHỨNG ĐƢỢC ĐỀ CAO TRONG ĐÁNH GIÁ PHÂN NHÓM BỆNH NHÂN BPTNMT

0

Bệnh nhân với nguy cơ đợt cấp cao có tỉ lệ tử vong tăng đáng kể

Bệnh nhân với nguy cơ đợt cấp cao (nhóm C & D) có tỉ

lệ tử vong tăng đáng kể so với nhóm A & B

Soriano JB, Lamprecht B, Ramirez AS, et al The Lancet Respiratory medicine 2015; 3(6): 443-50

Dữ liệu cá nhân của 15,632 bệnh nhân từ 22 nhóm bệnh nhân COPD 7 nước, tổng cộng 70,184

Nhóm bệnh nhân bị đợt cấp thường xuyên có tiên lượng xấu

Một số bệnh nhân COPD rất dễ bị đợt cấp thường xuyên (nếu có từ 2 hay nhiều đợt cấp trở lên trong năm), và các bệnh nhân này có tình trạng sức khỏe kém

hơn và bệnh nhiều hơn so với bệnh nhân với ít đợt cấp hơn

Mức độ xảy ra đợt cấp trong tương lai tùy thuộc vào số đợt cấp mà bệnh

nhân có vào năm trước

GOLD 2017

QUẢN LÝ BỆNH NHÂN BPTNMT THEO GOLD

Ngăn ngừa và điều trị đợt cấp

Ngăn ngừa bệnh

1

3

CÁC QUAN ĐIỂM CHÍNH VỀ SỬ DỤNG THUỐC

GPQ VÀ KHÁNG VIÊM (GOLD 2019)

GIÃN PHẾ QUẢN

• Tác dụng dài > ngắn (A)

• Đường hít > uống (A)

• Khởi đầu: 1 hoặc 2 GPQ td

dài; khó thở nhiều: 2 loại (A)

• Theophyllin: không KC (A)

• Xem xét MCL: BN hút thuốc lá, nhiều ĐC dù điều trị thích hợp (B)

• Thuốc tiêu đàm chống oxy hoá: hạn chế (A)

© 2019 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease

Definition of abbreviations: eos: blood eosinophil count in cells per microliter; mMRC: modified Medical Research Council dyspnea

questionnaire; CAT™: COPD Assessment Test™

CHẾ ĐỘ ĐIỀU TRỊ BAN ĐẦU

© 2017 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease

© 2019 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease

CHẾ ĐỘ ĐIỀU TRỊ NỐI TIẾP

+ Đặt BN vào đúng nhóm điều trị hiện tại và theo dõi điều trị này

+ Đánh giá đáp ứng, thay đổi và xem xét

+ Khyến cáo này không phụ thuộc vào đánh giá ABCD tại thời điểm chẩn đoán

* Cân nhắc nếu Eos ≥ 300 hoặc ≥ 100 và ≥2 đợt cấp trung bình/1 lần nhập viện

** Cân nhắc giảm bậc ICS hoặc đổi nếu có viêm phổi, chỉ định ban đầu không phù hợp hoặc không đáp ứng với ICS

VAI TRÒ ICS/LABA TRONG QUẢN LÝ BỆNH NHÂN BPTNMT THEO GOLD

GOLD 2017: Nhóm bệnh nhân BPTNMT nào

hưởng lợi, có chỉ định ICS/LABA?

• Có nhiều đợt cấp

• Bệnh nhân BPTNMT có đặc điểm hen :

– Th2 inflammation eosinophil predominant

– Máu ngoại vi: EOS ≥ 2% hoặc PBE > 265 cells/μL (Sens 70%, Spe 70%)

– FeNO 26.8 ppb dự đoán đáp ứng tăng FEV 1 ( >12%/200ml) trong

ĐC BPTNMT, bệnh nhân đã ngưng thuốc lá

Pascoe et al Lancet Respir Med 2015; 3: 435-42

ICS/LABA

LABA

ICS/LABA LABA

Siddiqui et al Am J Respir Crit Care Med 2015; 192: 523-5

25

46% khác biệt p<0.001

23% khác biệt p=0.105

28% khác biệt p=0.041

Siddiqui SH, et al Am J Respir Crit Care Med 2015;192(4):523–525 BDP = beclomethasone dipropionate;

EOS = eosinophils; FF = formoterol fumarate

Phân tích hậu kiểm nghiên cứu WISDOM

Rút ICS tăng nguy cơ đợt cấp khi BN có EOS/máu cao

Nguy cơ tương đối (rút ICS/không rút ICS) trên bệnh nhân đợt cấp trung bình/nặng khi đếm

bạch cầu ái toan và tiền căn có đợt cấp

Calverley PMA, et al Eur Respir J 2016

LỰA CHỌN ICS/LABA: NGUY CƠ & LỢI ÍCH

LỰA CHỌN ICS/LABA: NGUY CƠ VIÊM PHỔI

Nấm Candida họng Đau họng

Nhiễm trùng hô hấp trên

Viêm phổi

30

Gartlehner GG, et al Ann Fam Med 2006;4:243-262; Singh S, Loke YK J COPD 2010;5:189-195; Price D, Prim Care Res 2012

Khi quan sát tỉ lệ tử vong do nhập viện vì đợt cấp COPD, do viêm phổi, và đợt cấp COPD + viêm phổi, tỉ lệ tử

vong tăng không đồng đều giữa 3 nhóm:

• Viêm phổi (PNA): 57.4%

• Viêm phổi + COPD (PCOPD): 66.2%

Theo phân tích đa biến số, viêm phổi + COPD dự đoán tỉ lệ tử vong cao nhất (p<0.001)

Tỉ lệ tử vong do đợt cấp tăng khi có viêm phổi

Tháng trước khi tử vong

Amir Sharafkhaneh et al COPD: Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2016 DOI: 10.1080/15412555.2016.1220513

1 Phân tử thuốc tương tác

với lớp dịch nhầy trên nội

mạc đường dẫn khí ngoại vi

2 Phân tử thuốc được hấp thụ qua nội mạc phổi

3 Phân tử thuốc không được hấp thụ sẽ được đào thải bởi đại thực bào phế nang

Mối tương quan ICS và viêm phổi

Mối tương quan giữa ICS và viêm phổi

3 Phân tử thuốc không được hấp thụ sẽ được

đào thải bởi đại thực bào phế nang

Có thể dẫn đến giảm sản xuất cytokines của đại thực

Tăng vi khuẩn

• Hồi cứu, quan sát, dựa trên dữ liệu thực tế

• Các dữ liệu y khoa được thu thập từ các trung tâm chăm sóc sức khỏe ban đầu và liên kết với hồ sơ sức khỏe quốc gia tại Thụy Điển

• 76 trung tâm chăm sóc sức khỏe ban đầu

• ≈8% dân số Thụy Điển ≈800.000 cư dân

• Bệnh nhân được theo dõi từ 01/1999 đến 12/2009, hoặc đến khi kết thúc điều trị với ICS/LABA hoặc

di cư, hoặc tử vong

Larsson K et al Journal of Internal Medicine, 2013;

PATHOS: Quá trình nghiên cứu

Bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn

n=21,361

Nhóm Flu/Sal n=2,734

Nhóm Bud/Form

n=2,734

Dữ liệu từ 76 trung tâm tại Thụy Điển trong 11 năm

Larsson K et al Journal of Internal Medicine, 2013;

Bắt cặp

Bệnh nhân được ghi nhận sử dụng ICS/LABA

(Index date) n=9,893

Data are presented as number of patients and/or percentage and/or mean All prescriptions for COPD medications in the Swedishprescription database generally corresponds to 3 months’ drug supply (a value of 1.0 could represent more than one inhaler per month for up to 3 months) Group means are calculated including patients not in receipt of the listed medication before the index date

† In the 2 years before a first ICS/LABA prescription after a physician based diagnosis of COPD

1.Larsson K, et al J Intern Med 2013; 273: 584–94

PATHOS: Tỉ lệ viêm phổi và nhập viện do viêm phổi

ở nhóm Flu/Sal so với nhóm Bud/For

Janson C et al BMJ 2013 May 29;346:f3306

↑ 74%

PATHOS: Tỉ lệ tử vong do viêm phổi ở nhóm Flu/Sal

• Đại thực bào phế nang khởi phát phản ứng miễn dịch type 1 chống vi khuẩn xâm nhập (LPS) Phản ứng này bao gồm cả sự tiết TNF-α (cytokine)

• Fluticasone propionate ức chế LPS cao hơn Budesonide gấp 10 lần in vitro

*p < 0.01, **p < 0.001 vs LPS Error bars represent standard error of mean

LPS, E-coli-derived lipopolysaccharide; TNF-α, tumour necrosis factor-α

Adapted from 1 Ek A et al Allergy 1999; 54; 691–699

**

**

Fluticasone ức chế miễn dịch của đại thực bào

Adapted from Dalby C et al Respir Res 2009; 10: 104

Hấp thụ: Lượng Fluticasone lưu lại trong đàm so với Budesonide

Fluticasone propionate (FP) ít thân nước hơn Budesonide

 Fluticasone lưu lại trong đàm và lớp dịch nhầy nhiều hơn

EdsbäckerS andJohansson CJ Basic Clin Pharmacol Toxicol 2006; 98: 523–36

LỰA CHỌN ICS/LABA:

HIỆU QUẢ GIẢM ĐỢT CẤP & TRIỆU CHỨNG

54

85

2.7 3.4

Tỉ lệ giảm khi dùng Bud/Form

Tuổi của bệnh nhân và hiệu quả giảm đợt cấp giữa

Bud/For so với Flu/Sal

BUD/FORM FLU/SAL

D 31%

RR = 0.69 (CI: 0.65, 0.75)

D 27%

RR = 0.74 (CI: 0.69, 0.79)

Formoterol cải thiện FEV 1 trong vòng 5 phút

Liều theo chỉ định (ug)

Cải thiện FEV1 trong vòng 5’

sau dùng thuốc

vs placebo

Thời gian đến giãn phế quản đỉnh

Thuốc

Adpated Roche et al Respiratory Research 2013, 14:112

Multiple answers possible

* P < 0.001 vs mid day, afternoon, evening, night and difficult to say groups; P = 0.006 vs no particular time of day group (all

COPD patients); † P < 0.001 vs mid day, afternoon, evening, no particular time of day and difficult to say groups; P = 0.001 vs

night group (severe COPD patients)

*

†

Buổi sáng là thời gian triệu chứng tệ nhất trong ngày

Nghiên cứu SPEED

Washout

SAL/FLU 50/500 µg/placebo bid

Thuốc cắt cơn: Terbutaline 0.5 mg/dose

Bud/Form 320/9 µg/placebo bid

SAL/FLU 50/500 µg/placebo bid

Partridge MR, et al Ther Adv Respir Dis 2009; 3(4):147–157

45 1 Adapted from Patridge et al, 2009

Cải thiện điểm hoạt động

CDLM = Khả năng hoạt động vào buổi sáng (Capacity of Daily Living during the morning)

Nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chừng trên 442 bệnh nhân COPD ≥40 tuổi (FEV1 sau giãn phế quản ≤50%) sử dụng Bud/For hoặc Flu/Sal trong 1 tuần

Andrea C Tricco et al BMJ Open 2015;5:e009183

Phân tích gộp: Bud/For + Tiotropium giảm đáng kể đợt cấp

LỰA CHỌN ICS/LABA: LỢI ÍCH KINH TẾ

Vấn đề kinh tế không chỉ nằm ở chi phí thuốc điều trị

Eur Respir J 2006; 27: 188–207

63%: chi phí tiêu tốn khi các liệu pháp thuốc thất bại Trong đó, 92%

là chi phí tiêu tốn cho nhập viện

Chi phí điều trị nội trú so với điều trị ngoại trú tại Việt Nam

Thực trạng

Tỷ lệ người dân biết về bệnh 4,3%

BPTNMT không có triệu chứng lâm sàng 38,4%

Chi phí điều trị ngoại trú 1 triệu VND/năm

PGS.Sỹ và cs Dịch tễ học bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) ở Việt Nam và các biện pháp dự phòng, điều trị Đề tài nghiên cứu cấp nhà nước (2006-2010)

Chi phí điều trị đợt cấp gấp 10 lần so với điều trị duy trì

PGS.TS.BS Lê Thị Tuyết Lan Tối ưu hóa sử dụng thuốc trong điều trị COPD Hội nghị AFVP 11.11.2016 (Số liệu lấy tại BVĐHYDHCM năm 2016)

8

Tổng chi phí điều trị BPTNMT giữa BUD/FOR và Flu/Sal

Chi phí điều trị COPD đối với từng liệu pháp điều trị trên mỗi BN/12

Chọn lựa thuốc giảm đợt cấp hiệu quả là tiết kiệm cho bệnh nhân

5

9

50% tử vong trong vòng 4 năm sau lần nhập viện COPD nặng đầu tiên

Nhập viện vì đợt cấp COPD liên quan đến tiên lượng kém và tăng nguy cơ

• Kết hợp ICS/LABA nên được chỉ định trong BPTNMT nhóm C,D (nếu có đợt cấp tái diễn), áp dụng chiến lược dựa vào đợt cấp và EOS/máu

– Giảm tần suất đợt cấp

– Cải thiện chất lượng sống

– Tăng cường hiệu quả kháng viêm

• Budesonide/formoterol đã chứng minh tính hiệu quả và an toàn, đặc biệt là biến chứng viêm phổi khi so sánh với

Fluticasone/salmeterol

Gold 2017

Barnes & Adcock Ann Intern Med 2003; 139: 399-70

Janson et al, BMJ 2013 May 29;346:f3306;

Larsson K et al Journal of Internal Medicine, 2013