Luận văn thạc sĩ y học: Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ procalcitonin huyết thanh ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết tại bệnh viện Trung ương Thái Nguyên

Nhiễm khuẩn huyết (NKH) là tình trạng suy chức năng cơ quan đe dọa đến tính mạng gây ra do sự đáp ứng bất thường của cơ thể với nhiễm khuẩn. Sốc nhiễm khuẩn (SNK) là tình trạng nhiễm khuẩn huyết trong đó có sự suy tuần hoàn và rối loạn chuyển hóa tế bào có nguy cơ tử vong cao 11. NKH là gánh nặng y tế toàn cầu do có nguy cơ tử vong cao. Nghiên cứu đa trung tâm tiến hành trên 10069 bệnh nhân thuộc 730 đơn vị Hồi sức tích cực của 84 quốc gia năm 2012 chỉ ra rằng tỷ lệ bệnh nhân mắc NKH tại thời điểm nhập khoa hoặc trong thời gian nằm tại ICU là 29,5%, tỷ lệ tử vong của bệnh nhân mắc NKH là 35,3 % 53. Số liệu từ Chiến dịch phòng chống NKH năm 2010 chỉ ra rằng NKH là nguyên nhân tử vong hàng đầu không do bệnh tim mạch 10. Đáng chú ý hơn, tỷ lệ tử vong là 50% ở bệnh nhân NKH có SNK

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

HÀ THỊ LOAN

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG

VÀ NỒNG ĐỘ PROCALCITONIN HUYẾT THANH

Ở BỆNH NHÂN NHIỄM KHUẨN HUYẾT

TẠI BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG THÁI NGUYÊN

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

THÁI NGUYÊN – NĂM 2018

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

HÀ THỊ LOAN

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG

VÀ NỒNG ĐỘ PROCALCITONIN HUYẾT THANH

Ở BỆNH NHÂN NHIỄM KHUẨN HUYẾT

TẠI BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG THÁI NGUYÊN

Chuyền ngành: Nội khoa

Mã số: 62.72.20.50

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

Giáo viên hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Trọng Hiếu

THÁI NGUYÊN – NĂM 2018

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các dữ kiện, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được công bố trong bất

kỳ công trình nào khác

Thái Nguyên, tháng 11 năm 2018

Hà Thị Loan

LỜI CẢM ƠN

Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc nhất đến PGS.TS.BS.Nguyễn Trọng Hiếu, Trưởng phòng đào tạo, Phó trưởng Bộ môn Nội Trường Đại học Y dược Thái Nguyên, Thầy hướng dẫn khoa học, luôn giúp đỡ em một cách tận tình nhất, đồng thời truyền đạt những kiến thức, kinh nghiệm quý báu để em có thể hoàn thành luận văn này

Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS.TS.BS.Dương Hồng Thái, PGS.TS.BS.Phạm Kim Liên, PGS.TS.BS.Lưu Thị Bình, PGS.TS.BS.Nguyễn Tiến Dũng là những người Thầy đã luôn theo sát, tư vấn, động viên và khích

lệ em trong quá trình học Bác sĩ nội trú cũng như trong quá trình em thực hiện nghiên cứu khoa học và hoàn thành luận văn

Em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến các Thầy cô giáo Trường Đại học Y dược Thái Nguyên đã tạo điều kiện giúp đỡ em hoàn thành luận văn này

Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến các anh/chị Bác sỹ, Điều dưỡng đang công tác tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên đã tạo điều kiện cho em trong suốt quá trình học tập và thực hiện nghiên cứu

Em xin bày tỏ tình yêu và lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình 2 bên Em luôn cảm động và ghi nhớ sự chăm sóc, động viên và khích lệ của chồng, mẹ

và anh chị em trong thời gian qua Gia đình chính là nguồn động lực lớn lao giúp em hoàn thành luận văn này

Thái Nguyên, tháng 11 năm 2018

Hà Thị Loan

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

Bilirubin TP Nồng độ billirubin máu toàn phần

AUC Diện tích dưới đường cong (Area under the Curve)

ACCP/ SCCM Hiệp hội các thầy thuốc lồng ngực Hoa Kỳ/Hội Hồi sức cấp cứu

(American College of Chest Physicians and Society of Critical Care Medicine)

APACHE Thang điểm lượng giá bệnh lý cấp tính và mạn tính (Acute

Physiology and Chronic Health Evaluation) aPTT Activated partial thromboplastin time (Thời gian hoạt hóa một

phần thromboplastin) CRP C-reactive protein (Protein phản ứng C)

eNOS Endothelial Nitric Oxide synthase (Yếu tố tổng hợp Nitric

oxide nội mạch) INR International Normalized Ratio (Tỷ số chuẩn hóa quốc tế) iNOS inducible Nitric Oxide synthase (Yếu tố kich thích tổng hợp

Nitric oxide) ICU Intensive Care Unit (Đơn vị Hồi sức tích cực)

MODS Multiple organ dysfunction syndrome (Hội chứng rối loạn chức

năng đa cơ quan)

PaCO2 Partial pressure of Carbon dioxide (Phân áp CO2 máu động

mạch)

PaO2 Partial pressure of Oxygen (Phân áp O2 máu động mạch) PBDs Penicillin-binding proteins (Các Protein gắn penicillin)

SaO2 Oxygen Saturation (Độ bão hòa ôxy máu động mạch)

SOFA Sepsis - Related Organ Failure Assessment (Bảng điểm đánh giá

suy tạng liên quan đến tình trạng nhiễm khuẩn) SCCM Society of Critical Care Medicine (Hiệp Hội hồi sức tích cực

Hoa Kỳ)

SIRS Systemic inflammatory response syndrome (Hội chứng đáp ứng

viêm hệ thống) sTREM-1 Soluble triggering receptor expressed on myeloid cells1 (Thụ

thể kích hoạt hòa tan trình diện trên tế bào tủy -1) Bilirubin TP Nồng độ billirubin máu toàn phần

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN i

LỜI CẢM ƠN ii

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT iii

MỤC LỤC iv

DANH MỤC CÁC BẢNG v

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ vi

DANH MỤC CÁC HÌNH vii

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Nhiễm khuẩn huyết 3

1.1.1 Lịch sử và định nghĩa về nhiễm khuẩn huyết 3

1.1.2 Cơ chế bệnh sinh của NKH 6

1.1.3 Các chất chỉ điểm sinh học trong nhiễm khuẩn huyết 14

1.1.4 Chẩn đoán NKH 15

1.1.5 Điều trị NKH 18

1.2 Procalcitonin 20

1.2.1 Nguồn gốc và ứng dụng của procalcitonin trong thực hành lâm sàng 20

1.2.7 Tình hình nghiên cứu về procalcitonin ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết 25

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30

2.1 Đối tượng nghiên cứu 30

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 31

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 31

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 31

2.3 Phương pháp nghiên cứu 32

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 32

2.2.2 Nội dung nghiên cứu và các chỉ tiêu đánh giá 32

2.2.3 Phân tích và xử lý số liệu 41

2.2.4 Đạo đức nghiên cứu 42

2.2.5 Sơ đồ nghiên cứu 42

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 44

3.1 Đặc điểm chung 44

3.1.1 Tuổi và giới 44

3.1.2 Chỉ số khối cơ thể 45

3.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ procalcitonin 45

3.2.1 Đặc điểm lâm sàng 45

3.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng 48

3.2.3 Nồng độ procalcitonin 50

3.2.3 Nồng độ procalcitonin 52

3.3 Mối liên quan giữa nồng độ procalcitonin huyết thanh với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 52

Chương 4: BÀN LUẬN 57

4.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 57

4.2 Đặc điểm lâm sàng 58

4.3 Đặc điểm cận lâm sàng 61

4.4 Nồng độ PCT của đối tượng nghiên cứu 65

4.5 Mối liên quan giữa nồng độ procalcitonin với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 69

4.5 Về hạn chế của đề tài 69

KẾT LUẬN 69

KHUYẾN NGHỊ 70 TÀI LIỆU THAM KHẢO

BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Định nghĩa mới về NKH và SNK 6

Bảng 1.2 bảng điểm qSOFA 6

Bảng 2.1 Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống 31

Bảng 2.2 Phân loại chỉ số khối cơ thể theo hệ thống phân loại BMI dành cho dân số khu vực Châu Á-Thái Bình Dương 33

Bảng 2.3 Bảng điểm Glasgow 34

Bảng 2.4 Bảng điểm SOFA 35

Bảng 2.5 Bảng điểm APACHE II 36

Bảng 2.6 Đánh giá tổng điểm APACHE II 39

Bảng 3.1 Đặc điểm phân bố theo tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu 44

Bảng 3.2 Biểu hiện huyết áp, nhịp tim, nhịp thở, tri giác, thân nhiệt 45

Bảng 3.3 Thời gian ủ bệnh và thời gian nằm ICU 46

Bảng 3.4 Phương pháp điều trị 46

Bảng 3.5 Số lượng bạch cầu, tiểu cầu, nồng độ CRP, Billirubin toàn phần, creatinin, điểm SOFA và APACHE II 48

Bảng 3.6 Tỷ lệ cấy máu dương tính 49

Bảng 3.7 Nồng độ PCT ở đối tượng nghiên cứu 50

Bảng 3.8 Khả năng dự đoán SNK với giá trị PCT 18,39 ng 52

Bảng 3.9 Giá trị tiên lượng tử vong của ngưỡng PCT 22,25 ng/ml 52

Bảng 3.10 Mối liên quan giữa nồng độ procalcitonin với thời gian ủ bệnh, số lượng bạch cầu, nồng độ CRP, số lượng tiểu cầu, billirubin toàn phần, creatinine, điểm SOFA và APAHE II 52

Bảng 4.1 Định nghĩa và tiêu chuẩn chẩn đoán NKH và SNK trước đây 57

Bảng 4.2 Những trường hợp tăng PCT không do nhiễm khuẩn 66

Bảng 4.3 Nồng độ PCT ở bệnh nhân nhiễm khuẩn ở các mức độ 68

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Đặc điểm về BMI của đối tượng nghiên cứu 45

Biểu đồ 3.2 Tỷ lệ phải điều trị tại ICU 47

Biểu đồ 3.3 Kết cục lâm sàng 47

Biểu đồ 3.4 Đường cong ROC của CRP trong dự báo nguy cơ tử vong 48

Biểu đồ 3.5 Vị trí ổ nhiễm khuẩn 49

Biểu đồ 3.6 Vi khuẩn gây bệnh 50

Biểu đồ 3.7 Nồng độ PCT khác nhau giữa các nhóm 51

Biểu đồ 3.8 Mối tương quan giữa nồng độ PCT với nhóm tuổi 51

Biểu đồ 3.9 Đường cong ROC của PCT trong dự báo nguy cơ SNK 55

Biểu đồ 3.10 Mối tương quan giữa nồng độ PCT với biểu hiện tụt huyết áp 56 Sơ đồ 1: Chẩn đoán NKH và SNK 7

Sơ đồ nghiên cứu 43

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1 Ảnh hưởng của nội độc tố lên đại thực bào làm giải phóng chất trung

8

Hình 1.2 Ảnh hưởng của ngoại độc tố (siêu kháng nguyên) lên sự giải phóng

9

Hình 1.3 Cơ chế bệnh sinh rối loạn vi tuần hoàn ở bệnh nhân NKH Có nhiều

cơ chế tham gia gây nên bất thường vi tuần hoàn, ví dụ như nitric oxide (NO),

sự rối loạn chức năng của nhiều loại tế bào của hệ thống vi tuần hoàn

13

ĐẶT VẤN ĐỀ

Nhiễm khuẩn huyết (NKH) là tình trạng suy chức năng cơ quan đe dọa đến tính mạng gây ra do sự đáp ứng bất thường của cơ thể với nhiễm khuẩn Sốc nhiễm khuẩn (SNK) là tình trạng nhiễm khuẩn huyết trong đó có sự suy tuần hoàn và rối loạn chuyển hóa tế bào có nguy cơ tử vong cao [11]

NKH là gánh nặng y tế toàn cầu do có nguy cơ tử vong cao Nghiên cứu

đa trung tâm tiến hành trên 10069 bệnh nhân thuộc 730 đơn vị Hồi sức tích cực của 84 quốc gia năm 2012 chỉ ra rằng tỷ lệ bệnh nhân mắc NKH tại thời điểm nhập khoa hoặc trong thời gian nằm tại ICU là 29,5%, tỷ lệ tử vong của bệnh nhân mắc NKH là 35,3 % [53] Số liệu từ Chiến dịch phòng chống NKH năm

2010 chỉ ra rằng NKH là nguyên nhân tử vong hàng đầu không do bệnh tim mạch [10] Đáng chú ý hơn, tỷ lệ tử vong là 50% ở bệnh nhân NKH có SNK [19]

Bên cạnh tác động về mặt y tế, NKH còn là một gánh nặng kinh tế toàn cầu Số liệu thống kê từ tháng 1 năm 2005 đến tháng 6 năm 2015 cho thấy chi phí y tế trung bình dành cho mỗi bệnh nhân NKH là 32421 USD (từ 20745 USD đến 40835 USD) [15] Theo báo cáo thống kê tại Mỹ năm 2013, NKH đứng hàng đầu trong 5 bệnh có mức chi phí cao nhất tại bệnh viện [17] Tuy nhiên những con số thống kê về NKH chủ yếu đến từ các nước phát triển, trong khi có rất ít

số liệu thống kê về NKH của các nước đang phát triển [28]

Tại Việt Nam, thống kê của Bộ Y Tế năm 2014, NKH là một trong các bệnh có tỷ lệ chết cao nhất ở các vùng Đồng Bằng sông Cửu Long (6/10000 dân), Đông Nam Bộ (14,8 /10000 dân), Tây Nguyên (14,8 / 10000 dân) , Bắc Trung Bộ và Duyên hải miền Trung (4,4/10000 dân) [53] Tỷ lệ bệnh nhân NKH có SNK theo nghiên cứu của Trần Thị Như Thúy năm 2013 là 30% [8]

Vì những lý do kể trên, NKH cần được quan tâm nhiều hơn nữa nhằm chẩn đoán sớm, điều trị, theo dõi diễn biến và tiên lượng bệnh Yêu cầu này có khả năng thực thi khi sự phát triển của sinh học phân tử đã nghiên cứu ra nhiều chất chỉ điểm sinh học có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của NKH

Rất nhiều markers đã được sử dụng trong thực hành lâm sàng như CRP, IL-1, IL-6, Procalcitonin…Trong đó PCT là một chất chỉ điểm sinh học đã được SSC 2016 khuyến cáo sử dụng để quyết định việc sử dụng kháng sinh ở bệnh nhân NKH [11] Nghiên cứu của Alex Rebello trên 112 bệnh nhân nhập khoa hồi sức tích cực bệnh viện Nam Ấn Độ từ năm 2013 đến năm 2015 cho thấy nồng độ PCT ở ngày thứ 5 có giá trị tiên lượng tử vong ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết với giá trị cut off là 2,3 ng/ml, độ nhạy là 94,7% , độ đặc hiệu là 95,9 % [14]

Tại Việt Nam, đã có một số tác giả nghiên cứu về PCT ở bệnh nhân NKH như Đào Bạch Quế Anh, Quang Văn Trí, Lê Xuân Trường

Để có thêm kinh nghiệm trong chẩn đoán, điều trị và tiên lượng bệnh

nhân NKH, em tiến hành nghiên cứu đề tài “ Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng

và nồng độ procalcitonin huyết thanh ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết tại bệnh viện Trung ương Thái Nguyên ” với mục tiêu:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ procalcitonin huyết thanh ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết tại bệnh viện Trung ương Thái Nguyên

2 Phân tích mối liên quan giữa nồng độ procalcitonin huyết thanh với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của các đối tượng nghiên cứu

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Nhiễm khuẩn huyết

1.1.1 Lịch sử và định nghĩa về nhiễm khuẩn huyết

1.1.1.1 Lịch sử

Những mô tả về nhiễm trùng đã có từ thời cổ đại.Từ “sepsis” có nguồn gốc từ tiếng Hy Lạp có nghĩa là “sự phân hủy động vật,thực vật hoặc chất hữu

cơ với sự có mặt của vi khuẩn” [22]

Thuật ngữ “sepsis” được sử dụng lần đầu tiên cách đây hơn 2700 năm trong bài thơ của Homer.Thuật ngữ này cũng được tìm thấy trong ghi chép của thầy thuốc và triết học gia Hippocrates (những năm 400 trước công nguyên) trong “tập Sao lục của Hypocrates

Trong cuốn ‘‘De contagione et contagiosis morbis’’ (1546), Hieronymus Fracastorius đã viết về ‘‘contagium virum,’’ gợi ý đầu tiên về lý thuyết vi trùng [22]

Vào năm 1814, Ignaz Semmelweiss (1818–1865) là một bác sĩ tại Vienna, Austria đã ghi nhận tỷ lệ tử vong cao ở những bệnh nhân nhiễm trùng

sơ sinh [22]

Joseph Lister (1827–1912) đã quan sát tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân nhiễm trùng sau phẫu thuật là 45-50% và đã nỗ lực phát triển quy trình khử khuẩn, thuốc sát khuẩn cùng với các biện pháp điều trị nhiễm khuẩn [22]

Hội nghị đồng thuận lần thứ nhất năm 1992 tổ chức bởi hiệp hội Lồng ngực Mỹ và hội Hồi sức Mỹ đã đưa ra định nghĩa đầu tiên về tình trạng nhiễm khuẩn và sốc nhiễm khuẩn,các định nghĩa này được phát triển và hoàn thiện vào các năm 2008, 2012, 2016

1.1.1.2 Quá trình phát triển định nghĩa về NKH và SNK

Hội nghị đồng thuận năm 1991 đã hệ thống lại các tiêu chuẩn đáp ứng viêm của cơ thể ( SIRS ) ( Bảng 2.1 ) NKH được định nghĩa nhiễm là nhiễm

trùng khởi phát bằng Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống (SIRS) Nhiễm khuẩn huyết có suy chức năng cơ quan được gọi là nhiễm khuẩn huyết nặng, tình trạng này có thể dẫn đến sốc nhiễm khuẩn, được định nghĩa là “nhiễm khuẩn huyết gây tụt huyết áp mặc dù đã được bù đủ dịch ’’ [13] Năm 2001, trong hội nghị đồng thuận lần thứ 2, một nhóm các chuyên gia nhận thấy những hạn chế của các định nghĩa này, đã thống nhất mở rộng danh sách các tiêu chuẩn chẩn đoán nhưng không đưa ra được sự khác biệt do thiếu các bằng chứng hỗ trợ Như vậy, các định nghĩa về nhiễm khuẩn huyết, sốc nhiễm khuẩn, suy chức năng cơ quan gần như không thay đổi qua hơn 2 thập kỷ [26]

Nhận thấy yêu cầu cần phải xem lại các định nghĩa hiện tại, hiệp hội Hồi sức cấp cứu Châu Âu đã triệu tập 19 chuyên gia hồi sức, bệnh truyền nhiễm, ngoại khoa, bệnh phổi vào tháng 1 năm 2014 đê tìm ra định nghĩa mới về NKH

Nhóm chuyên gia đã tìm kiếm sự khác biệt giữa nhiễm khuẩn huyết với các nhiễm khuẩn đơn thuần và cập nhật các định nghĩa mới về nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn phù hợp với sự tiến bộ trong hiểu biết về cơ chế sinh bệnh học Họ nhận thấy rằng cho tới thời điểm hiện tại không có tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết Không có công trình nào nghiên cứu về định nghĩa nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn, một sự thiếu sót quan trọng dẫn đến sự dao động lớn trong các báo cáo về mức độ ảnh hưởng và tỷ lệ tử vong Nhóm chuyên gia đã xác định rõ tầm quan trọng của việc đưa ra các tiêu chí có thể xác định và đo lường được trên bệnh nhân và cố gắng tìm ra các tiêu chí như vậy nhằm cung cấp một bộ công cụ thống nhất Một tiêu chí lý tưởng cần phải bao gồm các yếu tố của nhiễm khuẩn huyết (nhiễm trùng,đáp ứng của

cơ thể và suy chức năng cơ quan), có thể xác định dễ dàng và sẵn có, chi phí hợp

lý Hơn nữa, các tiêu chí này có thể được kiểm tra bằng các dữ liệu lâm sàng sẵn

có Ngoài ra, các tiêu chí này còn phải có giá trị giúp cho các bác sĩ ngoài bệnh viện, ngoài khoa cấp cứu có thể dễ dàng xác định các bệnh nhân nghi ngờ nhiễm khuẩn có nguy cơ diễn biến thành tình trạng nặng đe dọa tính mạng Việc tiếp

cận sớm này có ý nghĩa quan trọng vì kiểm soát nhiễm khuẩn huyết sớm và kịp thời có thể cải thiện kết cục của bệnh nhân [38]

Hội nghị năm 2016 được tổ chức bởi các hiệp hội quốc gia, bao gồm Hội Hồi sức tích cực (The Society of Critical Care Medicine SCCM) và Hội Hồi sức Châu Âu (The European Society of Intensive Care Medicine ESICM) đã

đề xuất định nghĩa mới về NKH, được gọi là Sepsis – 3 Theo định nghĩa mới này, NKH là tình trạng suy chức năng cơ quan đe dọa tính mạng gây ra do sự đáp ứng bất thường của cơ thể với nhiễm trùng [11] Trong khi xác định lại các tiêu chuẩn nhằm định hướng chẩn đoán NKH, các chuyên gia đã so sánh tiêu chuẩn SIRS cổ điển với hàng loạt các tiêu chuẩn khác, trong đó bao gồm Hệ thống hỗ trợ chẩn đoán Suy đa tạng ( Logistic Organ Dysfunction System LODS ) và Hệ thống thang điểm đánh giá suy đa tạng (Sequential Organ failure Assessment SOFA ) Dựa vào sự phân tích các tiêu chuẩn này, nhóm tác giả đã khuyến cáo sử dụng bảng điểm SOFA để xác định tình trạng suy đa tạng ở bệnh nhân nghi ngờ NKH (Bảng 2.2) [26]

Tuy nhiên, chẩn đoán NKH dựa vào tình trạng suy đa tạng cũng có nhiều hạn chế Bảng điểm SOFA được thiết lập nhằm mục đích xác định tình trạng suy đa tạng có liên quan đến NKH và nó thường được sử dụng ở các đơn vị Hồi sức tích cực ICUs) chứ không thường xuyên sử dụng tại các đơn vị ngoài ICU, nơi có thể tầm soát được nhiều bệnh nhân NKH hơn [44]

Một khía cạnh khác của định nghĩa mới về NKH là việc đề xuất sử dụng bảng điểm “ quick SOFA ” như một công cụ để gợi ý chẩn đoán NKH khi có ít nhất 2 trong số 3 tiêu chuẩn được thỏa mãn ( Bảng 1.1 ) trong khi đó các tiêu chuẩn về Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống SIRS không còn được sử dụng nữa [44]

Bảng 1.1 Định nghĩa mới về NKH và SNK [38]

Định nghĩa Tiêu chuẩn chẩn đoán

Khác biệt với định nghĩa cũ

NKH 3 Tình trạng suy

tạng đe dọa tính mạng gây ra do sự đáp ứng bất thường của cơ thể với nhiễm trùng

+ Nhiễm trùng rõ hoặc nghi ngờ nhiễm trùng và tăng nhanh điểm SOFA ≥ 2 điểm

+ BN nghi ngờ nhiễm trùng có nguy cơ tử vong cao hoặc nguy

cơ phải nhập ICU có thể được chẩn đoán nhanh nhờ thang điểm qSOFA

+ Đáp ứng bất thường của cơ thể + Đe dọa tính mạng

cơ tử vong

+ NKH và sự cần thiết phải sử dụng thuốc vận mạch để duy trì HATB ≥ 65 mmHg

Và

+ Lactate > 2 mmol/l mặc dù đã

bù dịch thỏa đáng

+ Suy tuần hoàn đi kèm với rối loạn chuyển hóa tế bào

Bảng 1.2 Bảng điểm qSOFA [38]

 Nhịp thở ≥ 22 lần/phút

 Thay đổi ý thức

 Huyết áp tâm thu ≤ 100 mmHg

1.1.2 Cơ chế bệnh sinh của NKH

1.1.2.1 Giả thuyết về cơ chế bệnh sinh của NKH

Có 3 giả thuyết về cơ chế gây ra NKH, cả 3 cơ chế này đều làm giải phóng

ồ ạt các chất trung gian hóa học dẫn tới đáp ứng viêm hệ thống [46]

- Cơ chế 1: Đáp ứng tiền viêm (The Pro-inflamatory Response)

Giả thuyết này có liên quan chặt chẽ với sự giải phóng ồ ạt các chất trung gian đưa đến hiện tượng viêm và các biểu hiện lâm sàng của hội chứng đáp ứng viêm hệ thống (SIRS)

- Cơ chế 2: Sự mất bù của đáp ứng chống viêm (Failure of the Compensatory Anti-inflamatory Response)

Sự mất cân bằng giữa hiện tượng viêm và đáp ứng chống viêm được cho

là diễn ra trong suốt quá trình diễn biến của nhiễm trùng Điều này cho phép sản xuất quá mức các chất trung gian gây viêm (inflamatory) từ các chất trung gian tiền viêm (pro-inflamatory)

- Cơ chế 3: Tê liệt hệ thống miễn dịch (Immunoparalysis)

Hoạt động của các chất trung gian gây viêm lấn át sự bảo vệ của hệ thống miễn dịch và làm tê liệt nó Đồng thời chúng cũng gây ra tình trạng suy giảm miễn dịch làm cơ thể mất khả năng bất hoạt tác nhân gây bệnh

1.1.2.2 Quá trình diễn biến của NKH

a Diễn biến của đáp ứng viêm hệ thống SIRS trải qua 3 giai đoạn

* Giai đoạn giải phóng độc tố vi khuẩn (Release of Bacterial Toxins):

Vi khuẩn xâm nhập vào cơ thể mang theo độc tố nguy hiểm Độc tố này có thể được trung hòa và làm bất hoạt bởi hệ thống miễn dịch hoặc không Vi khuẩn Gram âm và Gram dương thông thường tiết ra những loại độc tố khác nhau:

- Vi khuẩn Gram âm:

+ Lipopolysaccharide (LPS)

- Vi khuẩn Gram dương:

+ Microbial-associated molecular pattern (MAMP)

Lipoteichoic acid (LTA)

Muramyl dipeptides (MDP)

+ Superantigens

Staphylococcal Toxin Shock Syndrome Toxin (TSST)

Streptococcal Pyrogenic Exotoxin (SPE)

* Giai đoạn giải phóng các chất trung gian nhằm đáp ứng với nhiễm trùng (Release of Mediators in Response to Infections):

Đối với vi khuẩn Gram âm và Gram dương giải phóng nội độc tố: Hậu quả do sự giải phóng nội độc tố, chẳng hạn như lipopolysacharides (LPS) thường được cho là do các chủng vi khuẩn Gram âm Tương tự, khi cơ thể nhiễm vi khuẩn Gram dương thì thường giải phóng ra lipoteichoic acid (LTA) Những độc tố này tác động đến các đại thực bào làm giải phóng chất trung gian hóa học Qúa trình này có sự tham gia của các receptor toll-like 2 và 4 (TLR-2

và TLR-4) Hai receptor này cùng với receptor CD14 nhận diện các độc tố trên khi chúng bám dính vào bề mặt đại thực bào Trong khi LPS cần có protein mang (LPS-binding protein) để có thể được nhận diện bởi TLR-4, LTA của đại thực bào, mặt khác giúp nó bám dính chặt với TLR-2 của đại thực bào

Hình 1.1 Ảnh hưởng của nội độc tố lên đại thực bào làm giải phóng

chất trung gian gây viêm [46]

Đối với vi khuẩn giải phóng ngoại độc tố: Những siêu kháng nguyên (superantigen) kích hoạt các tế bào lympho T và thúc đẩy sự sản xuất Interleukin 2 (IL-2) và Interferon gamma (IFN-γ) IL-2 là một chất trung gian tiền viêm cần thiết cho sự phát triển, phân chia và biệt hóa các tế bào lympho

T để trở thành tế bào T hoàn chỉnh có trí nhớ miễn dịch IFN-γ là một chất trung gian với đặc tính ức chế virus, điều hòa miễn dịch, ức chế khối u Đồng thời nó cũng kích hoạt sự tổng hợp nitric oxide (NO) và thúc đẩy sự tập trung bạch cầu tại vị trí tổn thương Cả IL-2 và IFN-γ tác động tới bạch cầu làm giải phóng IL-

1 và yếu tố hoại tử u α Những chất trung gian này đóng vai trò quan trọng trong việc hình thành đáp ứng viêm của cơ thể chống lại hiỆN tượng nhiễm trùng

Hình 1.2 Ảnh hưởng của ngoại độc tố (siêu kháng nguyên) lên sự giải

phóng các chất trung giam gây viêm [46]

* Giai đoạn ảnh hưởng của các chất trung gian chiếm ưu thế (The effects

of Excessive Specific Mediators):

Các chất trung gian tiền viêm kích hoạt phản ứng viêm bằng cách thúc đẩy sự tập trung tế bào bạch cầu tại vị trí tổn thương, làm gia tăng sự giải phóng

và hoạt độ của acid arachidonic Bên cạnh đó, các chất trung gian tiền viêm cũng có tác dụng gây giãn mạch thông qua việc kích thích tăng tổng hợp nitric acid (NO), chúng làm tăng quá trình đông máu do tác dụng tăng giải phóng các yếu tố mô (tissue factors), ức chế phản ứng chống đông máu do làm giảm thrombimodulin và sự giáng hóa fibrin

Ngược lại, các chất trung gian chống viêm ức chế hoạt động của các chất gây viêm nhờ ức chế TNF-α , làm gia tăng phản ứng pha cấp và globulin miễn dịch, ức chế tế bào lympho T và chức năng đại thực bào Các chất trung gian chống viêm cũng ức chế hoạt động của hệ thống đông máu Phản ứng của các chất trung gian chống viêm đóng vai trò như những tín hiệu phản hồi ngược nhằm làm giảm bớt sự tổng hợp các chất trung gian tiền viêm, hạn chế tác dụng của chúng và giúp cơ thể hồi phục

Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống SIRS là hậu quả của đáp ứng viêm quá mức Ngược lại, sự mất bù của phản ứng chống viêm (CARS) sẽ dẫn tới đáp ứng miễn dịch không thỏa đáng Nếu sự mất cân bằng này tiến triển giữa SIRS và CARS, cơ thể sẽ bị tấn công và xuất hiện triệu chứng của suy chức năng đa cơ quan trên lâm sàng

b Từ hội chứng đáp ứng viêm hệ thống đến nhiễm khuẩn huyết

- Đáp ứng tại chỗ và toàn thân của cơ thể:

Đáp ứng bình thường của cơ thể với nhiễm trùng là một quá trình phức tạp nhằm khu trú và kiểm soát vi khuẩn xâm nhập đồng thời khởi động quá trình sửa chữa mô tổn thương Đáp ứng này có sự tham gia hoạt động của các đại thực bào và các tế bào nội mô nhằm sản xuất ra các chất trung gian tiền viêm cũng như các chất trung gian chống viêm Sự cân bằng của 2 nhóm chất này giúp bảo

vệ cơ thể khỏi các tác nhân gây hại đồng thời giúp sửa chữa mô tổn thương NKH xảy ra khi cơ thể mất đi sự cân bằng này, khi đó đáp ứng viêm đối với nhiễm trùng diễn tiến nhanh chóng vượt qua giới hạn nhiễm trùng thông thường gây ra các thay đổi của cơ thể [40] Cơ thể có rất nhiều receptor có khả năng nhận diện các phần tử nhỏ đóng vai trò bảo vệ (lipopolysaccharide, lipoproteins, double-tranded RNA…), thúc đẩy sự giải phóng các cytokine và các phần tử nhỏ của cơ thể làm tăng dòng máu và tập trung các tế bào bạch cầu

đa nhân trung tính tới vùng tổn thương, tăng tính thấm thành mạch tại chỗ và gây đau [21] Có nhiều cơ chế kiểm soát tại chỗ và toàn thân nhằm hạn chế phản ứng của tế bào với các vi sinh vật bao gồm huyết khối nội mạch (giúp ngăn chặn sự lan tràn của nhiễm trùng và phản ứng viêm) và sự gia tăng các cytokine chống viêm như IL-4, IL-10….Do sự phản ứng ồ ạt của hệ thống miễn dịch đối với tác nhân có hại, hàng loạt các chất trung gian của phản ứng viêm và các chất trung gian gây giãn mạch được giải phóng , được gọi là cơn bão Cytokines (Hình 2) Các Cytokines như TNFα, IL-1β, và IL-6, được tiết ra bởi các tế bào Mono và đại thực bào Yếu tố mô (TF) được nhận diện bởi các tế bào Mono và gây tổn thương nội mô mạch máu Hệ thống đông máu được hoạt hóa nhờ việc giải phóng thrombin và sự hình thành cục fibrin nhằm bịt kín mạch máu

và hạn chế sự lan rộng của nhiễm trùng Sự xuất hiện của NKH là kết quả của hàng loạt các chất trung gian gây viêm được các tế bào của hệ thống miễn dịch sản xuất nhằm bảo vệ cơ thể khỏi tác động từ các chất gây hại như LPS (endotoxin) tiết ra bởi vi khuẩn, LPS tự do được hình thành do sự phá hủy và thoái hóa màng tế bào vi khuẩn Gram âm, khi hệ thống tuần hoàn xuất hiện dạng protein mang LPS thì chúng gắn kết trở thành một phức hợp Phức hợp này sau

đó sẽ được gắn vào các receptor trên bề mặt các tế bào Mono và đại thực bào, CD14 và TLR4 từ đó hoạt hóa tế bào và kích thích tiết ra các cytokines Các chất trung gian gây viêm được sản xuất do sự tiến triển của NKH nhằm đáp ứng lại

sự hoạt hóa các receptor LPS nổi bật là TNFα, IL-1β, IL-6, eicosanoids, yếu tố hoạt hóa tiểu cầu (PAF), các gốc oxy tự do và nitric oxide (NO) [40]

- Suy chức năng cơ quan và sốc:

Sự lan rộng tổn thương nội mạc mạch máu được cho là cơ chế chính gây ra suy chức năng đa cơ quan [21] Tổn thương tuần hoàn bắt nguồn từ

sự kết hợp của các yếu tố giãn mạch, rò rỉ mao mạch, và giảm sức co cơ tim

Sự phối hợp các cơ chế này góp phần làm giảm mật độ các mao mạch, gây

ra các bất thường vi tuần hoàn và gia tăng hiện tượng thoát mạch (Hình 1) [56] Suy chức năng cơ quan có thể là dấu hiệu lâm sàng đầu tiên được phát hiện ở bệnh nhân NKH như là dấu hiệu cho thấy hậu quả của việc sản xuất quá mức các chất trung gian của phản ứng viêm Tỷ lệ tử vong cũng gia tăng cùng với sự gia tăng mức độ suy tạng [40] SNK xuất hiện do thiếu lượng oxy cung cấp đến mô và sau đó là quá trình giãn mạch hệ thống (giảm sức cản thành mạch mặc dù tăng các catecholamin co mạch)

Hình 1.3 Cơ chế bệnh sinh rối loạn vi tuần hoàn ở bệnh nhân NKH Có

nhiều cơ chế tham gia gây nên bất thường vi tuần hoàn, ví dụ như nitric

oxide (NO), sự rối loạn chức năng của nhiều loại tế bào của hệ thống vi

mất chức năng bình thường trên hệ thống

vi tuần hoàn phá hủy các liên kết glycocalyx và adherens

Các tế bào

cơ trơn

Mất điều tiết bởi các tế bào nội mạc Mất độ nhạy với adrenergic Mất trương lực

Các tế bào hồng cầu

Giảm khả năng di chuyển qua thành mạch trong tình trạng thiếu oxy

Giảm khả năng biến dạng

Tăng mật độ gần các

tế bào nội mô

Tiểu cầu và bạch cầu

Tăng kết tập tiểu câù Tăng cường tương tác giữa bạch cầu và tế bào nội mô

Tác nhân nhiễm trùng xâm nhập

Phản ứng viêm

Giảm tưới máu mô và tổn thương

tế bào

Rối loạn vi tuần hoàn

Nitric oxide

Tế bào nội mô

Tế bào cơ trơn Hồng cầu Tiểu cầu Bạch cầu

1.1.3 Các chất chỉ điểm sinh học trong nhiễm khuẩn huyết

Trong cơ chế đáp ứng viêm và kháng viêm của cơ thể khi có nhiễm khuẩn huyết, các cytokines đóng vai trò chủ chốt, và chúng được sử dụng như những chất chỉ điểm sinh học cho hiện tượng nhiễm khuẩn huyết Đã có rất nhiều chất đánh dấu sinh học được nghiên cứu và sử dụng ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết như : CRP, lactate, PCT, IL-1…Tuy nhiên hiệu quả của các chất chỉ điểm sinh học này còn chưa ở mức lý tưởng Trên thực tế luôn cần sử dụng phối hợp các markers này trong chẩn đoán, tiên lượng và theo dõi các bệnh nhân nhiễm

khuẩn huyết Có thể tạm thời phân loại các chất chỉ điểm sinh học như sau [42]:

- Các cytokines: Thuật ngữ “cytokine” mô tả những chất trung gian hóa học có bản chất protein có trọng lượng phân tử nhỏ (thường < 40 kDa) được sinh ra do phản ứng bình thường của cơ thể giúp khởi động đáp ứng miễn dịch [48] Một số cytokine: IL-1b, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-13, IL-

18, TNF…

- Dấu ấn trên bề mặt tế bào: CD10 , CD11b , CD11c , CD14…

- Các receptors: CC chemokine receptor (CCR) 2, CCR 3, C5L2…

- Các chất chỉ điểm của quá trình đông máu: Antithrombin , Activated partial thromboplastin time (aPTT), D-dimers, TAT, F1.2, PT, Fibrin, PF-4, Plasminogen activator inhibitor (PAI)-1, Protein C and S, Thrombomodulin

- Các chất chỉ điểm sinh học liên quan đến tổn thương nội mô mạch máu: ADAMTS-13, Angiopoietin (1 and 2), Endocan, Endothelial leukocyte adhesion molecule (ELAM)-1 (cellular and soluble), Endothelial progenitor cells (cEPC), Intracellular adhesion molecule (ICAM)- 1 (soluble), Laminin, Neopterin, Platelet-derived growth factor (PDGF)- BB, E-Selectin (cellular and soluble), L-Selectin (soluble), P-Selectin…

- Các chất chỉ điểm sinh học liên quan đến giãn mạch : Neuropeptide Y, Nitric oxide (NO), nitrate, nitrite, Adrenomedullin and proadrenomedullin,

Anandamide, Angiotensin converting enzyme (ACE) (activity and serum), arachidonoylglycerol, Copeptin, C-type natriuretic peptide (CNP)…

2 Các chất chỉ điểm sinh học liên quan đến rối loạn chức năng cơ quan: Atrial natriuretic peptide (ANP), Brain natriuretic peptide (BNP), Carbomyl phosphate synthase (CPS)-1, Endothelin-1 and pro-endothelin- 1, Filterable cardiodepressant substance (FCS), Gc-globulin, Glial fibrillary acidic protein (GFAP), Troponin…

- Protein pha cấp: Serum amyloid A (SAA), Ceruloplasmin, C-reactive protein (CRP), Ferritin, Alpha1-acid glycoprotein, Hepcidin,

Lipopolysaccharide binding protein (LBP), Procalcitonin, Pentraxin 3

- Các chất chỉ điểm sinh học khác: bổ thể (C3, C4, C5a), tế bào tua,

Elastase, Erythropoetin, Free DNA, HDL cholesterol, Lactate…

Trong số các chất chỉ điểm sinh học này, PCT đã được nghiên cứu và cho thấy có độ đặc hiệu tốt cho chẩn đoán nhiễm khuẩn, giúp phân biệt căn nguyên do vi khuẩn và virus và giúp theo dõi đáp ứng cũng như tiên lượng bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết

- Dấu hiệu lâm sàng và cận lâm sàng giúp cho chẩn đoán NKH [46]:

+ Dấu hiệu của hội chứng đáp ứng viêm hệ thống, NKH :

Sốt hoặc hạ thân nhiệt

Nhịp tim nhanh

Khó thở

Bất thường số lượng bạch cầu

Dấu hiệu mất cân bằng dịch (phù)

+ Dấu hiệu rối loạn tuần hoàn :

Tụt huyết áp

Tăng cung lượng tim do giãn mạch (giảm sức cản mạch hệ thống) Dấu hiệu giảm tưới máu ngoại vi (da lạnh)

Giảm số lượng nước tiểu

Tăng lactat trong máu

+ Dấu hiệu suy tạng :

Giảm oxy máu

Rối loạn ý thức

Tăng đường huyết

Rối loạn đông máu/ DIC

Tổn thương chức năng gan

Không dung nạp ăn qua đường miệng (Intolerance to GI feeds)

năng cơ quan bằng

SOFA tăng ≥ 2 điểm

Nhiễm khuẩn huyết

Đã được hồi sức dịch đầy đủ nhưng:

1 Phải dùng thuốc vận mạch để duy

Theo dõi và đánh giá lại

Theo dõi và đánh giá lại

1.1.5 Điều trị NKH

Việc điều trị NKH là sự phối hợp nhịp nhàng giữa liệu pháp kháng sinh, liệu pháp bù dịch, sử dụng thuốc vận mạch và tăng co bóp cơ tim, corticoid, chăm sóc tích cực và các biện pháp cấp cứu Nếu NKH không được kiểm soát kịp thời

sẽ dẫn tới sốc nhiễm khuẩn, khi đó việc điều trị trở nên rất khó khăn, tốn kém chi phí và hiệu quả không cao Việc điều trị NKH dựa trên hướng dẫn quốc tế về quản

lý NKH và SNK năm 2016 [11]

- Liệu pháp kháng sinh: Để việc điều trị NKH đạt kết quả tốt, việc sử

dụng loại kháng sinh phù hợp và đúng thời điểm là rất cần thiết Sử dụng kháng sinh đường tĩnh mạch theo kinh nghiệm cần phải được tiến hành sớm nhất có thể ngay sau khi lấy mẫu máu để nuôi cấy Theo hướng dẫn quốc tế về quản lý NKH và SNK năm 2016, thời gian bắt đầu sử dụng kháng sinh ở bệnh nhân NKH là trong vòng 1 giờ đầu tiên khi nghi ngờ hoặc chẩn đoán NKH Sử dụng liệu pháp kháng sinh bao vây với 1 hoặc nhiều loại kháng sinh nhằm tiêu diệt hầu hết các tác nhân gây bệnh Sau khi có kết quả cấy máu thì xem xét điều chỉnh kháng sinh theo kết quả cấy máu

- Liệu pháp bù dịch: Với tình trạng giảm tưới máu ở bệnh nhân NKH,

nên bù 30 ml/kg dịch tinh thể trong vòng 3 giờ đầu tiên Sau đó việc bù dịch sẽ được điều chỉnh tùy thuộc vào tình trạng huyết động của bệnh nhân Trong trường hợp tình trạng bệnh nhân đòi hỏi phải truyền một lượng dịch tinh thể

lớn thì có thể phối hợp truyền Albumin nhằm tăng giữ dịch trong lòng mạch

- Sử dụng thuốc vận mạch và tăng co bóp cơ tim: Noradrenalin là thuốc

vận mạch được lựa chọn đầu tiên ở bệnh nhân NKH và SNK Có thể phối hợp với Vasopressin (liều lên tới 0.03 U/phút) hoặc epinephrine cùng với norepinephrine nhằm duy trì huyết áp mục tiêu Chỉ sử dụng dopamine thay thế cho noradrenalin trong những trường hợp nhất định (bệnh nhân ít có nguy cơ

xuất hiện nhịp tim nhanh và có dấu hiệu nhịp chậm rõ ràng)

- Mục tiêu của việc hồi sức: Duy trì huyết áp trung bình MAP ≥ 65 mmHg

ở những bệnh nhân SNK phải dùng thuốc vận mạch

- Sử dụng corticoid: Cortioid không được khuyến cáo sử dụng trong

trường hợp việc truyền dịch và dùng thuốc vận mạch có hiệu quả trong cải thiện tình trạng huyết động Nếu liệu pháp truyền dịch và thuốc vận mạch thất bại thì

có thể sử dụng 200 mg hydrocortisone /ngày tiêm tĩnh mạch

- Truyền máu: Khuyến cáo truyền khối hồng cầu khi lượng hemoglobin

< 7g/dl trong các trường hợp có dấu hiệu của thiếu máu cơ tim, thiếu oxy nặng, xuất huyết tiêu hóa nặng

- Sử dụng Immunoglobulin: Khuyến cáo không sử dụng Immunoglobulin

đường tĩnh mạch ở bệnh nhân NKH và SNK

- Thuốc chống đông: Khuyến cáo không sử dụng thuốc chống đông để

điều trị bệnh nhân NKH và SNK

- Thông khí nhân tạo: Khuyến cáo sử dụng thể tích lưu thông 6 ml/ kg

trong thông khí nhân tạo và 12 ml/kg , áp lực đỉnh tối đa 30 cmH2O ở những bệnh nhân NKH do ARDS

- Sử dụng thuốc an thần: Sử dụng thuốc an thần liên tục hoặc ngắt quãng

với liều tối thiểu ở những bệnh nhân NKH đòi hỏi phải TKNT

- Kiếm soát đường máu: Sử dụng Insulin khi 2 lần xét nghiệm glucose

huyết thanh cho kết quả > 180 mg/dl Mục tiêu duy trì nồng độ glucose huyết thanh < 180 mg/dl Theo dõi đường máu mỗi 1-2 giờ

- Điều trị thay thế thận: Có thể tiến hành lọc máu liên tục hoặc lọc máu

ngắt quãng để điều trị cho bệnh nhân NKH và SNK có tổn thương thận cấp Tiến hành lọc máu liên tục cho những bệnh nhân có tình trạng huyết động không ổn định và lọc máu ngắt quãng cho những bệnh nhân có tình trạng huyết động ổn định

- Ngoài ra, trong các trường hợp biểu hiện rõ ràng tê liệt hệ thống miễn dịch thì có thể xem xét sử dụng liệu pháp miễn dịch với các chất kích thích hệ miễn dịch như IFN- γ, GM-CFS [35]

1.2 Procalcitonin

1.2.1 Nguồn gốc và ứng dụng của procalcitonin trong thực hành lâm sàng

1.2.1.1 Nguồn gốc

PCT có bản chất polypetide, là tiền chất của calcitonin được sản xuất bởi

tế bào C tuyến giáp, được giải phóng vào máu với nồng độ rất thấp ở người bình thường Bên cạnh đó, PCT cũng được sản xuất từ các tế bào thần kinh nội tiết (neuroendocrines) của phổi và ruột Hai nguồn sản xuất PCT này là cơ sở cho việc sử dụng PCT như một chất chỉ điểm sinh học cho nhiễm khuẩn vì chúng gia tăng sản xuất khi có đáp ứng với hiện tượng viêm, đặc biệt là các viêm nhiễm do căn nguyên vi khuẩn PCT cũng được sản xuất bởi sự kết dính của các tế bào Mono và các tế bào mô viêm Bên cạnh các nguồn sản xuất PCT này, gan cũng đóng vai trò quan trọng góp phần làm gia tăng nồng độ PCT [39] Trong khi nồng độ PCT ở người lớn bình thường là < 0.01 ng/mL, nồng độ này tăng lên nhanh chóng gấp 400 lần (> 4 ng/mL) khi nội độc tố của vi khuẩn giải phóng vào máu Điều này gợi ý rằng PCT có thể hữu ích trong thực hành lâm sàng nhằm giảm tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân có biểu hiện nhiễm khuẩn thông qua việc chẩn đoán sớm từ các dấu hiệu khởi phát [49] Trong trường hợp nhiễm khuẩn, nồng độ PCT được sản xuất ra tăng lên nhanh chóng ở tất

cả các mô, PCT cũng tăng trong trường hợp nhiễm nấm nhưng không tăng trong trường hợp nhiễm virus [23] PCT cũng được sản xuất trong nhiều trường hợp không đặc hiệu, ví dụ như trong bệnh cảnh sốc tim, trong trường hợp bệnh nhân suy thận nặng hoặc suy gan nặng, sau phẫu thuật lớn, bệnh nhân có hội chứng đáp ứng viêm hệ thống một cách rầm rộ, trong bệnh cảnh suy đa chức năng cơ quan, bệnh cảnh viêm tụy cấp nặng , đồng thời PCT cũng tăng cùng với quá trình giải phóng các chất trung gian tiền viêm…Tuy nhiên, khác với tình trạng

NKH, nồng độ PCT trong các ví dụ trên thường chỉ tăng ở mức độ vừa phải (thường < 2 ng/ml) và nó liên quan đến 1 biến cố nhất định trong khoảng thời gian ngắn (trong vòng 1 đến 2 ngày) Hơn nữa, ở những bệnh nhân có nhiễm khuẩn khu trú hoặc có biểu hiện nhẹ của hội chứng đáp ứng viêm hệ thống, nồng độ PCT định lượng được ở mức thấp Trong trường hợp bệnh nhân giảm bạch cầu hạt hoặc suy giảm miễn dịch (chẳng hạn những bệnh nhân sử dụng corticoid kéo dài) thì sự gia tăng nồng độ PCT cũng ở mức thấp [39]

PCT được giải phóng vào máu sau 2 đến 6 giờ kể từ khi xuất hiện sự có mặt của vi khuẩn hoặc các sản phẩm phân giải của chúng, khoảng thời điểm này thậm chí còn sớm hơn khoảng thời gian một chất chỉ điểm được tìm thấy trong máu Nồng độ PCT tăng một cách hằng định (điều này trái ngược với sự thay đổi nồng độ của CRP hay số lượng bạch cầu trong vòng 12 đến 24 giờ sau phẫu thuật nếú bệnh nhân không xuất hiện nhiễm trùng) Nếu nồng độ PCT tăng sau 24 giờ

kể từ khi phẫu thuật thì phải nghĩ đến khả năng nhiễm trùng [29]

1.2.1.2 Ứng dụng của PCT trong thực hành lâm sàng

* PCT giúp xác định nhiễm khuẩn

PCT đã được phát hiện như một marker giúp ích cho chẩn đoán NKH từ năm 1993 Ban đầu PCT được sử dụng với mục đích chính là để xác định nhiễm khuẩn và chẩn đoán phân biệt giữa viêm do vi khuẩn và viêm không do vi khuẩn trong các trường hợp có biểu hiện viêm hệ thống Cùng thời gian đó, việc định lượng PCT cũng có nhiều ứng dụng (theo dõi và hướng dẫn điều trị NKH, bao gồm việc sử dụng kháng sinh cũng như điều trị và quản lý bệnh nhân ngoại trú và bệnh nhân ICU) Sự hiện diện trong cơ chế bệnh sinh của NKH,

sự tương quan giữa nồng độ với mức độ nặng của tình trạng viêm nhiễm (nồng

độ tăng cao ở bệnh nhân NKH nặng), độ đặc hiệu tương đối với các trường hợp viêm do vi khuẩn và thời gian bán hủy ngắn, không cần định lượng hàng ngày ủng hộ cho việc sử dụng PCT như một chất chỉ điểm tại ICU [39] PCT là một marker có thể định lượng dễ dàng, nhanh chóng, có độ nhạy và độ đặc hiệu cao

trong NKH và nhiễm trùng với nồng độ cao hơn rõ rệt so với trường hợp không nhiễm khuẩn(2.5 so với 0.3 ng/mL; P < 0.0001) Nồng độ PCT ≤ 0.1 ng/mL loại trừ khả năng nhiễm khuẩn huyết và sự cần thiết của các xét nghiệm vi sinh (giá trị dự báo âm tính là 96,3%), >0.1 ng/mL đòi hỏi phải làm thêm các xát nghiệm vi sinh, >1.0 ng/mL cho thấy có sự hiện diện của nhiễm khuẩn [23] Bên cạnh giá trị gợi ý khả năng nhiễm khuẩn, PCT còn đóng vai trò quan trọng bởi giá trị dự báo âm tính Năm 2010 hai tác giả Charalampos Pierrakos và Jean-Louis Vincent đã tiến hành một phân tích gộp trên 3370 nghiên cứu đề cập đến tổng số 178 markers sinh học khác nhau nhằm xác định 5 các marker

có ý nghĩa trong chẩn đoán và điều trị, tiên lượng NKH Kết quả phân tích cho thấy, PCT đứng vị trí thứ 2 trong nhóm các marker có giá trị dự báo âm tính (với giá trị cut-off là 0,2 ng/ml thì giá trị dự báo âm tính đạt tới 99 %) Đứng đầu trong nhóm này là các sản phẩm giáng hóa của fibrin được xác định bằng

kĩ thuật ELISA (đạt giá trị dự báo âm tính lên tới 100%) [42] Tác giả M Christ – Crain và B Muller phân tích trên các bệnh nhân nhiễm khuẩn đường hô hấp cho thấy nồng độ PCT huyết thanh có tương quan với sự hiện diện, nguyên nhân và tiên lượng ở bệnh nhân NKH Mặc dù PCT không phải là một marker hoàn hảo nhưng có đủ độ tin cậy để theo dõi và giảm liều kháng sinh [18]

Nghiên cứu của Gómez-Cerquera JM và cộng sự năm 2015 nhằm xác định độ nhạy và độ đặc hiệu của PCT trong chẩn đoán nhiễm khuẩn trên tổng

số 161 bệnh nhân chia thành 2 nhóm : nhiễm khuẩn và không nhiễm khuẩn Kết quả cho thấy với giá trị cut off là 0.5 ng/mLđộ nhạy và độ đặc hiệu của PCT trong chẩn đoán nhiễm khuẩn lần lượt là 72 % và 92% [25] Pierre Hausfater nghiên cứu nồng độ PCT trên 243 bệnh nhân nhập khoa Cấp cứu thấy rằng, ở ngưỡng 0,2 µg/l thì PCT có độ nhạy là 77 % và độ đặc hiệu là 59% trong chẩn đoán nhiễm khuẩn [27]

* PCT giúp phân biệt căn nguyên do vi khuẩn và các căn nguyên khác

Nhiễm trùng do căn nguyên vi khuẩn hay virus có nhiều biểu hiện lâm sàng tương tự nhau gây nhiều khó khăn trong việc chẩn đoán phân biệt Nhiều nghiên cứu đã được tiến hành nhằm tìm ra các markers có độ nhạy và độ đặc hiệu cao cho NKH và phân biệt NKH với các tình trạng lâm sàng tương tự có biểu hiện SIRS Alex Rebello và cộng sự thấy rằng, PCT là một marker có vai trò quan trọng trong chẩn đoán NKH nhờ có độ nhạy và độ đặc hiệu cao, và nó cũng được liệt kê như một yếu tố giúp chẩn đoán NKH trong Hội nghị toàn cầu

về NKH năm 2001 [14] Năm 2012, Sebastien và cộng sự tiến hành nghiên cứu trên 300 bệnh nhân nhập khoa Hồi sức tích cực thuộc bệnh viện Đại học Nancy, Pháp cho thấy việc sử dụng kết hợp 3 markers PCT, CD64, STREM-1 cho giá trị cao trong chẩn đoán NKH Ngoài ra, bộ ba markers này cũng có giá trị độc lập trong tiên lượng bệnh nhân NKH [26] Trong trường hợp nhiễm virus hoặc các trường hợp viêm vô khuẩn, nồng độ PCT không tăng hoặc chỉ tăng rất nhẹ [12], điều này có thể hữu ích trong chẩn đoán phân biệt căn nguyên nhiễm trùng

do virus

* PCT giúp hướng dẫn sử dụng kháng sinh và giảm chi phí y tế

Một nghiên cứu hồi cứu được thực hiện bởi Balk năm 2016, phân tích đặc điểm về thời gian nằm viện, thời gian nằm ICU và chi phí y tế dành cho những bệnh nhân nhập khoa ICU với chẩn đoán trước và sau khi ra viện là nhiễm khuẩn huyết , SIRS hoặc sốc Có 33.592 bệnh nhân được xét nghiệm nồng độ PCT trong vòng 2 ngày từ khi nhập ICU và 98.543 bệnh nhân không làm xét nghiệm này Ở nhóm có làm xét nghiệm PCT có thời gian nằm viện ngắn hơn (11.6 ngày so với 12.7 ngày; p < 0.001), thời gian nằm ICU ngắn hơn (5.1 ngày so với 5.3 ngày ; p < 0.03), chi phí y tế thấp hơn ($30,454 so với $33,213; p < 0.001) [16] Kết quả nghiên cứu này gợi ý rằng áp dụng việc định lượng PCT thường quy ở các bệnh nhân NKH có thể hỗ trợ cho các cho bác sĩ lâm sàng đưa ra các quyết định nhằm giảm thiểu các xét nghiệm và thăm

dò không cần thiết, từ đó làm giảm thời gian nằm viện và chi phí y tế [16] Một

thử nghiệm lâm sàng với cơ sở dữ liệu lớn nhất cho tới thời điểm hiện tại được thực hiện tại các đơn vị hồi sức tích cực, đối tượng bao gồm 1575 bệnh nhân chia làm 2 nhóm : nhóm được định lượng PCT thường xuyên và nhóm không làm xét nghiệm này (nhóm chứng) Kết quả cho thấy giảm đáng kể tỷ lệ tử vong (20 % so với 25% với sự khác biệt là 5,4%, 95% CI 1,2-9,5, p = 0.0122), giảm thời gian sử dụng kháng sinh (thời gian trung bình ở 2 nhóm lần lượt là 5 ngày

và 7 ngày với sự khác biệt 1,22, từ 0,65 đến 1,78, p < 0,0001) Các tác giả kết luận rằng, việc sử dụng Procalcitonin có giá trị rút ngắn thời gian điều trị và giảm liều kháng sinh sử dụng mỗi ngày ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng

Sự giảm thiểu này có ý nghĩa quan trọng làm giảm tỷ lệ tử vong Định lượng nồng độ PCT rất hữu ích cho các bác sĩ lâm sàng khi chẩn đoán nhiễm khuẩn, đưa tới những chẩn đoán chính xác và điều trị kịp thời, là hòn đá tảng trong liệu pháp kháng sinh [20] K B Kristoffersen nghiên cứu trên 210 bệnh nhân nhiễm trùng đường hô hấp dưới tại bệnh viện Danish của Đan Mạch cho thấy rằng, việc định lượng PCT tại thời điểm nhập viện ở những bệnh nhân nghi ngờ nhiễm trùng đường hô hấp dưới giúp giảm thời gian sử dụng kháng sinh đến 25 % mà không gây ảnh hưởng đến kết cục lâm sàng [31]

Hướng dẫn của hiệp hội Hồi sức Mỹ, hội Hồi sức Châu Âu 2016 đã khuyến cáo rằng nồng độ PCT có thể được sử dụng để quyết định dừng kháng sinh ở những bệnh nhân đã được dùng kháng sinh do nghi ngờ nhiễm khuẩn huyết nhưng không có đủ bằng chứng về tình trạng nhiễm khuẩn và nồng độ PCT cũng hỗ trợ cho việc rút ngắn thời gian sử dụng kháng sinh ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết [11]

* PCT có giá trị tiên lượng

Nghiên cứu quan sát hồi cứu tại các đơn vị hồi sức tích cực từ nhiều quốc gia được thực hiện bởi Schuetz vào năm 2015 đã xác định giá trị của PCT và 2 markers sinh học khác giúp phân tầng nguy cơ ở 7.132 bệnh nhân thông qua 3 trung tâm nghiên cứu khác nhau ở Thụy Sỹ, Pháp, Mỹ Kết quả nghiên cứu chỉ

ra rằng PCT có giá trị cao trong tiên lượng tử vong trong vòng 30 ngày ( diện tích dưới đường cong AUC là 0,75 ), tiên đoán khả năng nhập khoa ICU (diện

tích dưới đường cong AUC là 0,62) [47] Tại Việt Nam, nghiên cứu của tác giả

Trần Thị Như Thúy năm 2013 trên 83 bệnh nhân nhiễm trùng huyết cho kết quả nồng độ PCT huyết thanh có giá trị dự báo sốc nhiễm khuẩn ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết, với giá trị cut off là 10,5 ng/ml, độ nhạy 80 % và độ đặc hiệu là 57 % [8] Tác giả Alexander Kutz và cộng sự xác định ảnh hưởng của các yếu tố sử dụng kháng sinh, corticoid, tuổi, giới, suy thận mạn, suy gan mạn với nồng độ PCT huyết thanh ở bệnh nhân viêm phổi mắc phải cộng đồng cho thấy các yếu tố này không ảnh hưởng đến nồng độ PCT, tác giả kết luận có thể

sử dụng PCT như một yếu tố tiên lượng [32] Tác giả Lê Xuân Trường nghiên cứu “Giá trị chẩn đoán và tiên lượng của procalcitonin huyết thanh trong nhiễm trùng huyết” trên 2 nhóm đối tượng : nhóm 1 gồm những người có bệnh cảnh nhiễm trùng nhưng không phải nhiễm trùng huyết (n = 61), nhóm 2 gồm những người nhiễm trùng huyết có cấy máu dương tính (n = 79) Tất cả bệnh nhân đều làm xét nghiệm đếm Bạch cầu huyết, CRP và PCT tại Khoa Sinh hóa và Huyết học Bệnh viện Chợ Rẫy Kết quả cho thấy nồng độ trung bình của PCT trên các bệnh nhân choáng nhiễm trùng: 82,88 ng/ml, nồng độ trung bình của PCT trên các bệnh nhân tử vong: 231,40 ng/ml Từ đó tác giả kết luận rằng PCT có giá trị chẩn đoán và tiên lượng cao trong nhiễm trùng huyết và choáng nhiễm trùng Nồng độ PCT càng cao tiên lượng càng xấu [9]

1.2.7 Tình hình nghiên cứu về procalcitonin ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết

PCT đã được sử dụng như một chất chỉ điểm sinh học cho nhiễm khuẩn huyết từ năm 1993 Ban đầu, PCT được ứng dụng chủ yếu trong chẩn đoán nhiễm khuẩn và chẩn đoán phân biệt nhiễm khuẩn với các trường hợp có đáp ứng viêm hệ thống không do nhiễm khuẩn Cùng thời gian đó, nhiều ứng dụng mới của PCT được phát triển và mở rộng như dùng để theo dõi và đánh giá bệnh nhân nhiễm khuẩn, bao gồm sử dụng liệu pháp kháng sinh và quản lý bệnh nhân ở ICU và ngoài ICU Cho đến nay đã có nhiều nghiên cứu về procalcitonin ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết, một số nghiên cứu nổi bật như:

- Nghiên cứu PASS 2008 đa trung tâm ở các đơn vị chăm sóc tăng cường trên 1.000 bệnh nhân cũng cho thấy giá trị theo dõi và tiên lượng bệnh trong việc theo dõi động học của PCT [57]

- Jong và cộng sự tiến hành một thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm trên

1500 bệnh nhân nhằm kiểm chứng hiệu quả khi sử dụng kháng sinh dựa theo

sự biến đổi nồng độ PCT Kháng sinh được sử dụng trong trường hợp tăng nồng

độ PCT và dừng kháng sinh khi PCT giảm thấp Từ kết quả của nghiên cứu này, tác giả khuyến nghị dừng kháng sinh khi nồng độ PCT giảm hơn 80% nồng độ đỉnh hoặc khi giá trị PCT thấp hơn 0.5 ng/ml [20]

- Trásy D và cộng sự chỉ ra rằng động học của PCT có độ tin cậy cao hơn so với trị số PCT trong việc giúp bác sĩ lâm sàng đưa ra quyết định Vì thời gian bán thải của PCT ít hơn 24 giờ, tác giả đưa ra giả thuyết rằng động học của PCT sẽ khác nhay giữa những bệnh nhân được điều trị sớm so với nhóm không được điều trị sớm Mẫu nghiên cứu gồm 209 bệnh nhân được chia thành

2 nhóm Nhóm EproK gồm những bệnh nhân nghi ngờ nhiễm trùng [52] Nhóm còn lại gồm 114 trường hợp đã được định lượng PCT trước khi nghi ngờ nhiễm trùng [51] Sau 24 giờ nhóm tác giả nhận thấy rằng nồng độ PCT tăng gấp 2 lần ở nhóm nghi ngờ nhiễm trùng so với nhóm không nhiễm trùng Hơn 88% trường hợp tăng PCT trong vòng 24 giờ có nhiễm trùng thực sự với độ nhạy 75% và độ đặc hiệu 79%, diện tích dưới đường cong là 77% Do vậy PCT là một yếu tố tiên lượng độc lập ở bệnh nhân nghi ngờ nhiễm trùng

- Domonkos Trásy và Zsolt Molnár chỉ ra rằng cho đến thời điểm hiện tại thì PCT rõ ràng là một trong số các marker có độ tin cậy tốt nhất trong chẩn đoán nhiễm khuẩn ở những bệnh nhân nặng [50]

- Kip và cộng sự tiến hành xác định chi phí – hiệu quả của việc sử dụng kháng sinh dựa theo sự biến đổi nồng độ PCT Họ phát hiện rằng điều đó giúp giảm thời gian nằm viện, giảm tỷ lệ phải cấy máu và giảm thời gian sử dụng kháng sinh [30]

- Lavrentieva và cộng sự báo cáo rằng việc sử dụng PCT để hướng dẫn

sử dụng kháng sinh giúp giảm thời gian sử dụng kháng sinh tại khoa hồi sức bỏng Họ lựa chọn 46 bệnh nhân từ khoa hồi sức bỏng vào nghiên cứu, trong

đó 24 bệnh nhân được điều trị kháng sinh theo sự biến đổi nồng độ PCT có thời gian sử dụng kháng sinh ngắn hơn (10.1 ± 4 so với 15.3 ± 8 ngày) mà không gây ảnh hưởng đến kết cục lâm sàng [34]

- Nghiên cứu của Young và cộng sự xác định khả năng phát hiện SNK ở

BN viêm đài bể thận cấp do sỏi niệu quản Họ chọn vào nghiên cứu 49 bệnh nhân, chia làm 2 nhóm: SNK và không SNK Định lượng các thông số tiểu cầu, PCT, CRP, Creatinine, Tốc độ máu lắng, bạch cầu, Albumin tại thời điểm nhập khoa cấp cứu và trước khi sử dụng kháng sinh Phân tích cho thấy nồng độ PCT, CRP và tỷ lệ cấy máu dương tính cao hơn ở nhóm SNK Số lượng tiểu cầu giảm thấp và nồng độ PCT cao là 2 yếu tố tiên lượng độc lập SNK Trên biểu đồ đường cong ROC, diện tích dưới đường cong của PCT lớn hơn của tiểu cầu ( 0,929 so với 0,822 ) Với giá trị cut off là 0,52 ng/ml, PCT có độ nhạy và

độ đặc hiệu cao ( 86,7% và 85,3% ) Kết quả nghiên cứu cho thấy việc định

lượng PCT là một yếu tố độc lập sớm giúp tiên lượng khả năng SNK ở BN

NKH do viêm đài bể thận cấp do sỏi niệu quản [51]

- Ibrahim và cộng sự định lượng nồng độ PCT như một xét nghiệm sinh hóa thường quy để so sánh với marker viêm thường được sử dụng trước đó là CRP Họ tiến hành định lượng PCT và CRP ở 73 bệnh nhân hậu phẫu tại ICU, dựa theo các tiêu chí của Hiệp hội lồng ngực Mỹ ( ACCP ) thì ở nhóm đối chứng có 75% các trường hợp đã xuất hiện SIRS Họ quan sát trong số 75% các trường hợp chẩn đoán chính xác thì PCT có độ nhạy 76% và độ đặc hiệu 72% và PCT ưu thế hơn so với CRP trong việc xác định và theo dõi diễn biến của NKH [41]

- Rất nhiều phân tích dữ liệu cho thấy PCT có độ đặc hiệu không cao, tuy nhiên, nồng độ PCT có liên quan mật thiết đến tất cả các nguyên nhân tử vong ở bệnh nhân NKH [37]

- Hà Tấn Đức: “ Gía trị tiên lượng của nồng độ Procalcitonin máu trong

72 giờ đầu sau nhập viện trên bệnh nhân viêm phổi nặng”, nghiên cứu 39 trường hợp viêm phổi từ tháng 3 năm 2006 đến tháng 10 năm 2006 tại bệnh viện Chợ Rẫy Kết quả nhóm bệnh nhân viêm phổi nặng đưa đến tử vong có nồng độ PCT cao hơn nhóm viêm phổi nặng còn sống (14,6 ng/ml so với 8,06 ng/ml) [2]

- Nguyễn Nghiêm Tuấn: “Vai trò của procalcitonin máu trong chẩn đoán

và điều trị nhiễm khuẩn huyết” , nghiên cứu 84 bệnh nhân khoa hồi sức cấp cứu bệnh viện Chợ Rẫy cho thấy nồng độ PCT ở 1,74 ng/ml cho phép phân biệt nhiễm khuẩn huyết với viêm không do nhiễm trùng với độ nhạy 89 %, độ đặc hiệu 54 % Có liên quan rõ giữa nồng độ PCT với mứa độ suy đa cơ quan ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết (r = 0,5) Nồng độ PCT trong 24 giờ đầu nhập khoa ở bệnh nhân tử vong cao hơn bệnh nhân hồi phục [7]

- Lê Xuân Trường: “Theo dõi kết quả điều trị nhiễm khuẩn huyết- chóang nhiễm khuẩn bằng động học của procalcitonin” , nghiên cứu 150 bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết ( cấy máu dương tính ) độ tuổi từ 16 đến 94 tại bệnh viện Chợ Rẫy từ tháng 01 năm 2013 đến tháng 06 năm 2014 cho thấy nồng độ PCT trung bình của bệnh nhân NKH là 12,58 ng/ml Theo dõi nồng độ PCT ở các bệnh nhân có đáp ứng tốt với kháng sinh, nồng độ PCT trước điều trị là 11,46 ng/ml, sau 1 ngày điều trị kháng sinh nồng độ PCT 8,41 ng/ml, ngày thứ 2 là 3,01 ng/ml, sau 6 ngày còn 0,9 ng/ml Từ đó tác giả kết luận nồng độ PCT giúp ích cho theo dõi điều trị ở bệnh nhân NKH và SNK Nồng độ PCT giảm nhanh khi bệnh nhân có đáp ứng với kháng sinh, nồng độ PCT tăng hoặc không thay đổi khi bệnh nhân không đáp ứng với kháng sinh [5]