Luận văn thạc sĩ y học: Kết quả sớm hóa trị bổ trợ bệnh nhân sau phẫu thuật ung thư vú tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên

Ung thư vú (UTV) là bệnh phổ biến ở phụ nữ trên toàn thế giới. Theo thống kê của Globocan 2012 có khoảng 1,7 triệu trường hợp UTV được chẩn đoán mới vào năm 2012, chiếm 25% các trường hợp ung thư ở nữ giới 1, 2. Bên cạnh đó, UTV cũng là một trong các nguyên nhân gây tử vong do ung thư hàng đầu ở nữ giới toàn cầu 2. Tỷ lệ mắc bệnh có xu hướng gia tăng trong vài thập kỷ qua, đặc biệt tại một số nước châu Á có lối sống tây hóa như Nhật Bản, Singapore… Nhìn chung UTV có tỷ lệ mắc cao ở các nước phát triển (trừ Nhật bản) và thấp hơn ở hầu hết các nước đang phát triển, tuy nhiên tỷ lệ tử vong do ung thư vú ở các nước kém phát triển chiếm tỷ lệ cao hơn

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC

NGUYỄN THỊ THANH HOA

SAU PHẪU THUẬT UNG THƯ VÚ TẠI BỆNH VIỆN

TRUNG ƯƠNG THÁI NGUYÊN

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

THÁI NGUYÊN - NĂM 2018

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC

NGUYỄN THỊ THANH HOA

SAU PHẪU THUẬT UNG THƯ VÚ TẠI BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG THÁI NGUYÊN

Chuyên ngành: Nội khoa

Mã số: 8720107

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS Trần Bảo Ngọc PGS.TS Dương Hồng Thái

THÁI NGUYÊN - NĂM 2018

LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Nguyễn Thị Thanh Hoa, học viên cao học khóa 20, chuyên

ngành Nội khoa, Trường Đại học Y – Dược Thái Nguyên xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã

được công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở

nơi nghiên cứu cho phép lấy số liệu và xác nhận

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những cam kết này

Thái Nguyên, ngày 15 tháng 4 năm 2018

Người viết cam đoan

Nguyễn Thị Thanh Hoa

LỜI CẢM ƠN

Luận văn này là công trình khoa học của tôi Trong suốt quá trình thực hiện nghiên cứu, tôi đã nhận được sự giúp đỡ của gia đình, lãnh đạo cơ quan, các nhà khoa học, những người thầy và đồng nghiệp đáng kính

Trước tiên, tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo ,

tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu

Với lòng kính trọng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn:

PGS.TS Trần Bảo Ngọc; PGS.TS Dương Hồng Thái, người đã trực tiếp dìu dắt, hướng dẫn tôi hoàn thành đề cương này.Thầy không chỉ truyền đạt cho tôi những kiến thức chuyên môn, phương pháp học tập, nghiên cứu

mà còn cả những kiến thức và những kinh nghiệm quý báu trong cuộc sống

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám đốc Bệnh viện, các đồng nghiệp phòng Tổ chức cán bộ và trung tâm Ung bướu, phòng KHTH, Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên nơi tôi đang công tác đã giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi học tập và công tác

Tôi vô cùng biết ơn cha, mẹ, chồng, các anh chị, bạn bè và những người thân yêu, đã động viện, khích lệ, giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn Tôi luôn nghi nhớ công lao đó

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Thái Nguyên, ngày 15 tháng 4 năm 2018

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

AJCC : American Joint Commitee on Cancer (Hiệp hội Ung thư Mỹ) BRBI : Body Image (hình ảnh cơ thể)

BRSEF : Sexual function (chức năng tình dục)

BRSEE : Sexual enjoyment (hưởng thụ tình dục)

BRFU : Future perspective (quan điểm tương lai)

BRST : Systemic therapy side effect (tác dụng phụ liệu pháp điều trị) BRBS : Breast symptoms (triệu chứng tại vú)

BRHL : Upset by hair loss (buồn rụng tóc)

Her 2 : Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì 2

UTV : Ung thư vú

UTBM : Ung thư biểu mô

TTNT : Thụ thể nội tiết

TNM : Tumor, Node and Metastasis

(Hệ thống xếp giai đoạn theo khối u, hạch và di căn)

TA : Doxorubicin, Paclitaxel

UICC : Union for International Cancer Control

(Hiệp hội quốc tế chống ung thư)

PR : Progestogen Receptor

WHO : World Health Organization (Tổ chức y tế thế giới)

MỤC LỤC

Lời cam đoan i

Lời cảm ơn ii

Danh mục chữ viết tắt iii

Mục lục iv

Danh mục bảng vi

Danh mục biểu đồ vii

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Dịch tễ học ung thư vú 3

1.2 Chẩn đoán các giai đoạn 5

1.3 Điều trị ung thư vú 8

1.4 Các yếu tố liên quan kết quả điều trị hóa trị bổ trợ sau phẫu thuật 11

1.5 Các nghiên cứu về UTV 15

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18

2.1 Đối tượng nghiên cứu 18

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 18

2.3 Phương pháp nghiên cứu 18

2.4 Chỉ tiêu nghiên cứu 19

2.5 Cách thức tiến hành 22

2.5.1 Chọn bệnh nhân vào nghiên cứu 22

2.5.2 Tiến hành điều trị 22

2.5.2 Phương pháp thu thập số liệu 23

2.6 Xử lý số liệu 29

2.7 Đạo đức nghiên cứu 30

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 32

3.1 Kết quả sớm, độc tính cấp tính của đối tượng nghiên cứu 32

3.2 Phân tích một số yếu tố liên quan đến dung nạp hóa chất và chất lượng cuộc sống 45

Chương 4: BÀN LUẬN 49

4.1 Kết quả sớm, độc tính cấp tính của đối tượng nghiên cứu 49

4.1.1 Tuổi 49

4.1.2 Địa dư, hôn nhân 50

4.1.3 Tiền sử sản khoa 51

4.1.4 Đặc điểm kích thước u 51

4.1.5 Giai đoạn bệnh 52

4.1.6 Độ mô học 53

4.1.7 Mô bệnh học 53

4.1.8 Tình trạng thụ thể nội tiết và Her 2 54

4.1.9 Thay đổi triệu trứng cơ năng sau điều trị 57

4.1.10 Thay đổi chỉ số PS, cân nặng và nồng độ CA 15.3 trong thời gian điều trị 57

4.1.11 Các độc tính cấp tính với hệ tạo huyết 58

4.1.12 Độc tính cấp tính ngoài hệ tạo huyết 59

4.1.13 Chất lượng cuộc sống của bệnh nhân 60

4.2 Phân tích một số yếu tố liên quan với dung nạp thuốc và chất lượng cuộc sống 61

4.2.1 Liên quan dung nạp hóa chất và chất lượng cuộc sống với nhóm tuổi 61

4.2.2 Dung nạp hóa chất và chất lượng cuộc sống với kích thước u 63

4.2.3 Liên quan giữa dung nạp hóa chất, CLCS với tình trạng hạch vùng 64

4.2.4 Liên quan giữa dung nạp hóa chất, CLCS với bộc lộ Her2 65

4.2.5 Liên quan với phác đồ điều trị 67

KẾT LUẬN 69

KHUYẾN NGHỊ 71

TÀI LIỆU THAM KHẢO

MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU

DANH SÁCH BỆNH NHÂN

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Hệ thống xếp giai đoạn ung thư vú của UICC- 2009 5

Bảng 1.2 Phân chia giai đoạn ung thư vú 7

Bảng 2.1 Phân độ chỉ số toàn trạng PS của ECOG [41] 26

Bảng 2.2 Độc tính cấp tính với hệ tạo huyết, cơ quan gan, trên thận [35] 26

Bảng 2.3 Đánh giá độc tính ngoài hệ tạo huyết [35] 27

Bảng 3.1 Đặc điểm nhân khẩu học 32

Bảng 3.2 Tiền sử sản khoa của nhóm nghiên cứu và gia đình 33

Bảng 3.3 Kích thước u nguyên phát trước và sau phẫu thuật 34

Bảng 3.4 Phân loại di căn hạch vùng trước và sau phẫu thuật 35

Bảng 3.6 Kết quả xét nghiệm thụ thể nội tiết 36

Bảng 3.7 Phác đồ hóa trị bổ trợ 37

Bảng 3.8 Thay đổi triệu chứng cơ năng trong thời gian điều trị 38

Bảng 3.9 Thay đổi cân nặng trung bình trong thời gian điều trị 39

Bảng 3.10 Thay đổi nồng độ CA 15.3 trong thời gian điều trị 39

Bảng 3.11 Các độc tính cấp tính với hệ tạo huyết 40

Bảng 3.12 Các độc tính cấp tính với gan, thận 41

Bảng 3.13 Các độc tính cấp tính ngoài hệ tạo huyết 42

Bảng 3.14 Liên quan giữa phác đồ điều trị với độc tính cấp 42

Bảng 3.16 Dung nạp hóa chất của đối tượng nghiên cứu 44

Bảng 3.17 Liên quan giữa một số yếu tố với dung nạp hóa chất 45

Bảng 3.18 Liên quan giữa một số yếu tố với chất lượng cuộc sống 46

Bảng 3.19 Liên quan giữa một số yếu tố với dung nạp hóa chất 47

Bảng 3.20 Tỷ suất chênh của một số yếu tố với dung nạp hóa chất 47

Bảng 3.21 Liên quan giữa một số yếu tố với chất lượng cuộc sống 48

Bảng 3.22 Tỷ suất chênh giữa một số yếu tố với chất lượng cuộc sống 48

DANH MỤC BIỂU ĐỒ, HÌNH

Hình 1.1 Tỷ lệ mắc trên 100.000 người ở các vùng trên thế giới 4

Biểu đồ 3.1 Phân độ mô học sau mổ 34

Biểu đồ 3.2 Phân loại giai đoạn bệnh sau mổ 35

Biểu đồ 3.3 Phân nhóm xét nghiệm thụ thể nội tiết và bộc lộ Her2 37

Biểu đồ 3.4 Thay đổi chỉ số PS trong thời gian điều trị 38

Biểu đồ 3.5 Thay đổi chất lượng cuộc sống từng khía cạnh 43

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư vú (UTV) là bệnh phổ biến ở phụ nữ trên toàn thế giới Theo thống kê của Globocan 2012 có khoảng 1,7 triệu trường hợp UTV được chẩn đoán mới vào năm 2012, chiếm 25% các trường hợp ung thư ở nữ giới [1], [2] Bên cạnh đó, UTV cũng là một trong các nguyên nhân gây tử vong do ung thư hàng đầu ở nữ giới toàn cầu [2] Tỷ lệ mắc bệnh có xu hướng gia tăng trong vài thập kỷ qua, đặc biệt tại một số nước châu Á có lối sống tây hóa như Nhật Bản, Singapore… Nhìn chung UTV có tỷ lệ mắc cao ở các nước phát triển (trừ Nhật bản) và thấp hơn ở hầu hết các nước đang phát triển, tuy nhiên tỷ lệ tử vong do ung thư vú ở các nước kém phát triển chiếm tỷ lệ cao hơn [1], [3]

Tại Việt Nam, UTV cũng là ung thư đứng hàng đầu ở nữ giới với tỷ lệ mắc chuẩn hóa theo tuổi (ASR) là 21,0/100.000 dân vào năm 2012, tăng so với năm

2000 là 17,4/100.000 dân [4] Theo nguồn thông tin từ Quỹ hỗ trợ bệnh nhân ung thư của Bệnh viện K, trung bình 48 phút có một người mới được chẩn đoán UTV và cứ 2 giờ có 1 người tử vong vì căn bệnh này, với độ tuổi trung bình mắc bệnh từ 40-50 tuổi [5]

Những năm gần đây, kết quả điều trị ung thư vú đang ngày càng được cải thiện nhờ sự tiến bộ trong sàng lọc phát hiện sớm và hoàn thiện hệ thống điều trị Điều trị ung thư vú là sự kết hợp chặt chẽ giữa phẫu thuật, xạ trị, hóa trị, nội tiết, sinh học và điều trị đích Trong đó hóa trị bổ trợ (là việc sử dụng hóa trị sau khi đã được phẫu thuật triệt căn) đã được chứng minh là làm giảm đáng kể nguy

cơ tái phát/di căn xa và tử vong của bệnh, tuy nhiên các thuốc hóa trị bổ trợ ngoài tác dụng tiêu diệt tế bào ung thư (UT) cũng gây ra những ảnh hưởng nhất định tới các tế bào lành, đặc biệt các tế bào biệt hóa nhanh như tủy xương, niêm mạc đường tiêu hóa, lông tóc móng làm ảnh hưởng trực tiếp đến sức khỏe và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân (BN) [6], [7]

Hiện nay, tại các cơ sở điều trị ung thư Việt Nam có rất nhiều phác đồ hóa chất bổ trợ được sử dụng trên lâm sàng mang lại hiệu quả cao Việc quyết định lựa chọn phác đồ điều trị phụ thuộc vào tình trạng sức khỏe của bệnh nhân, giai đoạn bệnh, yếu tố phát triển biểu bì 2 (HER2) cũng có thể do yếu tố khách quan khác Có thể phân các phác đồ ra làm các nhóm: các phác đồ không có anthracyclin, các phác đồ có anthracyclin và các phác đồ có taxanes và không có taxanes, mỗi nhóm điều trị này sẽ có các độc tính đặc hiệu khác nhau [6], [8], [9] Trong những năm gần đây, các thuốc trong nhóm có taxan như paclitaxel được phân lập từ vỏ cây thông đỏ Thái Bình Dương đã cho hiệu quả vượt trội so với các thuốc trước trong điều trị ung thư vú Khi sử dụng đơn độc, thuốc có tỷ

lệ đáp ứng 56-62% trên bệnh nhân chưa điều trị hoá chất, tuy nhiên hiệu quả điều trị và độc tính về taxan đang được nhiều tác giả đánh giá trên lâm sàng Trung tâm Ung bướu Thái Nguyên là một trong những nơi tiếp nhận và điều trị một số lượng lớn bệnh nhân tại khu vực miền núi phía Bắc, trong đó có ung thư vú Việc đánh giá một cách hệ thống, bao gồm: kết quả điều trị sớm như dung nạp thuốc (thể hiện tính an toàn của phác đồ), các độc tính cấp tính của các phác đồ (xảy ra trong thời gian sử dụng hóa trị bổ trợ) là cần thiết, từ đó sẽ rút ra các yếu tố liên quan cụ thể với kết quả điều trị với BN và góp phần trong thực hành lâm sàng và nâng cao chất lượng cuộc sống của bệnh nhân UTV sau hóa trị

Để giải quyết các vấn đề nêu trên, chúng tôi tiến hành đề tài với hai mục tiêu:

1 Mô tả kết quả sớm, độc tính cấp tính ở bệnh nhân ung thư vú đã phẫu thuật được hóa trị bổ trợ tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên

2 Phân tích một số yếu tố liên quan đến dung nạp thuốc điều trị và chất lượng cuộc sống ở các bệnh nhân này

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

UTV có xu hướng gia tăng một cách nhanh chóng theo tuổi Hiếm gặp ở lứa tuổi < 30, nhưng sau độ 40 tuổi tỷ lệ mắc tăng nhanh đạt đỉnh cao ở lứa tuổi trước

và sau mãn kinh rồi có xu hướng giảm nhẹ Theo Hiệp hội quốc gia phòng chống

UT Hoa Kỳ tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi tăng nhanh chiếm 25/100.000 dân ở độ tuổi 35- 40 lên đến 200/100.000 dân ở độ tuổi 45 – 49 [13] Tại Trung tâm Ung bướu tỉnh Thái Nguyên trong 5 năm 2012-2016 số bệnh nhân nữ, trong độ tuổi 40- 59 chiếm tỷ lệ cao, đến điều trị nội trú ung thư là 19.903 lượt trong đó ung thư vú chiếm

tỷ lệ cao nhất 12% [14] Mặc dù tỷ lệ bệnh gia tăng nhưng tỷ lệ tử vong vẫn giữ ở mức ổn định do những tiến bộ sàng lọc phát hiện sớm và những thành tựu đạt được trong điều trị toàn diện

Hình 1.1 Tỷ lệ mắc trên 100.000 người ở các vùng trên thế giới [2]

1.1.2 Chẩn đoán xác định

Chẩn đoán xác định nhất thiết phải có sự khẳng định của mô bệnh học Giải phẫu bệnh được coi như “một tiêu chuẩn vàng” trong chẩn đoán ung thư vú Hiện tại chẩn đoán xác định UTV dựa vào 3 phương pháp sau [15]:

1.2 Chẩn đoán các giai đoạn

1.2.1 Xếp giai đoạn UTV

* Xếp loại TNM và giai đoạn (theo Hội ung thư Hoa Kỳ AJCC 2010 [16]

Bảng 1.1 là hệ thống xếp giai đoạn mới nhất (năm 2009) của Hiệp hội Phòng chống Ung thư Quốc tế (UICC) do Uỷ ban Liên kết chống Ung thư Hoa

Nx Không đánh giá được di căn hạch vùng (đã lấy bỏ trước đó)

N0 Không di căn hạch vùng

N1 Di căn hạch nách cùng bên di động

N2 Di căn hạch nách cùng bên cố định hoặc dính nhau hoặc di căn hạch vú trong cùng bên nhưng không di căn hạch nách

N2a Di căn hạch nách cùng bên cố định hoặc dính nhau

N2b Di căn hạch vú trong cùng bên nhưng không di căn hạch nách

N3 Di căn hạch hạ đòn cùng bên có hoặc không kèm hạch nách cùng bên, hoặc di căn hạch vú trong cùng bên kèm di căn hạch nách cùng bên, hoặc di căn hạch thượng đòn cùng bên có hoặc không kèm hạch nách hoặc hạch vú trong cùng bên

N3a Di căn tới hạch hạ đòn cùng bên

N3b Di căn hạch vú trong cùng bên có kèm hạch nách cùng bên

N3c Di căn hạch thượng đòn cùng bên

M : Di căn xa

Mx Không xác định được di căn xa hay không

M0 Không di căn xa

M1 Có di căn xa

* Xếp giai đoạn lâm sàng

Từ cách xếp giai đoạn TNM nói trên, các giai đoạn của UTV được nhóm lại như trình bày trong Bảng 1.2 Cách phân loại mới xếp thêm giai đoạn IIIC

được tách ra từ một nhóm của IIIB cũ

Bảng 1.2 Phân chia giai đoạn ung thư vú

1.2.2 Chẩn đoán mô học ung thư biểu mô tuyến vú

Theo phân loại của Tổ chức Y tế thế giới 2003 [17]

* Không xâm nhập:

- Ung thư biểu mô nội ống

- Ung thư biểu mô tiểu thùy tại chỗ

* Xâm nhập:

- Ung thư biểu mô ống xâm nhập

- Ung thư biểu mô ống xâm nhập với thành phần nội ống trội

- Ung thư biểu mô tiểu thùy xâm nhập

- Ung thư biểu mô thể nhày

- Ung thư biểu mô thể tủy

- Ung thư biểu mô thể nhú

- Ung thư biểu mô thể ống nhỏ

- Ung thư biểu mô dạng tuyến nang

- Ung thư biểu mô chế tiết

- Ung thư biểu mô bán hủy

- Ung thư biểu mô dị sản

Thể mô bệnh học hay gặp nhất là UTBM thể ống xâm lấn chiếm >80%

1.3 Điều trị ung thư vú

Điều trị UTV là sự phối hợp điển hình giũa các phương pháp điều trị tại chỗ (phẫu thuật, xạ trị) và phương pháp điều trị toàn thân (hóa trị, nội tiết, miễn dịch)

1.3.1 Phẫu thuật

Phẫu thuật là phương pháp điều trị chính trong UTV, đặc biệt là ở giai đoạn chưa di căn Có nhiều cách thức phẫu thuật được áp dụng tùy theo từng giai đoạn của bệnh Phương pháp phẫu thuật được áp dụng rộng rãi nhất trong UTV

là phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn cải biên (phẫu thuật Patey) Phẫu thuật bảo tồn tuyến vú được áp dụng cho những trường hợp kích thước u nhỏ hơn 3cm Phẫu thuật bảo tồn bao gồm cắt bỏ u rộng rãi rìa u 2cm và vét hạch nách cùng

bên sau đó phối hợp với xạ trị cho thấy kết quả sống thêm tương đương với phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn cải biên [15], [13], [18]

1.3.2 Xạ trị

Đối với UTV xạ trị được áp dụng như một điều trị bổ trợ sau phẫu thuật cắt tuyến vú hay phẫu thuật bảo tồn, u lớn (từ 5cm trở lên) và hoặc có di căn hạch nách cùng bên Xạ trị đơn thuần được chỉ định đối với những u tái phát tại chỗ, tại vùng, giai đoạn lan tràn có triệu chứng chèn ép, giảm đau trong di căn xương Mục đích điều trị xạ trị là để loại trừ những tế bào ung thư còn sót lại sau phẫu thuật bảo tồn vú hoặc cắt tuyến vú toàn bộ [19], [20], [21]

1.3.3 Điều trị hóa trị bổ trợ

Hóa chất có thể được chỉ định điều trị tiền phẫu, hậu phẫu với mục đích làm giảm nguy cơ tái phát và di căn Trước đây, hầu hết các thử nghiệm lâm sàng trong UTV được tiến hành ở các bệnh nhân đã có di căn hạch nách Tuy nhiên, ngày nay người ta áp dụng điều trị hóa chất cho cả những trường hợp chưa có di căn hạch nách và những trường hợp phẫu thuật bảo tồn vì quan niệm ung thư vú

là bệnh toàn thân Hiện nay có rất nhiều phác đồ hóa trị nhưng phổ biến vẫn là phác đồ CAF (Doxorubicin, Cyclophosphamide, 5 -Flourouracil), CMF(Cyclophosphamide, Methotrexate, 5 - Flourouracil); phác đồ dùng Taxanes đơn thuần, dùng Taxanes phối hợp với Doxorubicine, Phác đồ AC (Doxorubicin, Cyclophosphamide) Hiện nay, phác đồ có Taxan được đánh giá mang lại hiệu quả điều trị cao cho bệnh nhân UTV, Paclitaxel và Docetaxel là thuốc thuộc nhóm taxane, được chiết xuất từ vỏ cây thông đỏ Thái Bình Dương, với cơ chế tác dụng khác hẳn các loại thuốc chống ung thư thế hệ trước, taxan thúc đẩy tạo thành các vi quản bền vững, làm cho tế bào ung thư không phân chia được và chết theo chương trình Khi dùng taxan đơn chất trong UTV di căn,

tỷ lệ đáp ứng đạt tới 56%-62% Đã có một số tài liệu đánh giá vai trò của taxan trong kiểm soát ung thư vú giai đoạn sớm song vẫn có nhiều câu hỏi về việc sử

dụng taxan trong điều trị bổ trợ, một số các nghiên cứu dùng đơn hóa chất trước hoặc sau một phác đồ chuẩn, có nghiên cứu lại phối hợp taxan với các thuốc khác, thêm vào đó thời gian và liều điều trị cũng rất khác nhau giữa các nghiên cứu vì vậy hiện nay đang có nhiều nghiên cứu tiếp tục được thực hiện để đánh giá vai trò của taxan

Hóa trị bổ trợ tăng được tỷ lệ sống thêm toàn bộ và sống không bệnh cho bệnh nhân UTV Hóa trị bổ trợ có hiệu quả trên cả bệnh nhân trước và sau mãn kinh, có và chưa có di căn hạch nách Ước tính trung bình đa hóa trị liệu giảm được 24 ± 2% tỷ lệ tái phát và 15 ± 2% tỷ lệ tử vong hàng năm cho bệnh nhân UTV [13] Tuổi đóng vai trò quan trọng trong hiệu quả của hóa trị bổ trợ Tuổi càng trẻ càng có hiệu quả cao Tuổi càng cao hiệu quả của hóa chất càng giảm Tuy nhiên, ở mọi lứa tuổi, sự khác biệt giữa hai nhóm được điều trị hóa chất bổ trợ và không dùng đều có ý nghĩa thống kê

Đối với các bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm, mặc dù các phương pháp điều trị tại chỗ ban đầu bao gồm phẫu thuật, tia xạ tối ưu song vẫn có một số lượng bệnh nhân tái phát sau điều trị Lý do điều trị hóa chất bổ trợ đã được nói tới trong một số giả thuyết và một vài quan sát từ rất sớm cho thấy phần lớn các bệnh nhân ung thư vú tử vong là do bệnh di căn xa, không phải do bệnh tái phát tại chỗ Các tế bào ung thư có thể vào máu bệnh nhân ung thư tại thời điểm phẫu thuật, mặt khác người ta cho rằng có thể tồn tại các ổ vi di căn ở các cơ quan ngay từ thời điểm chẩn đoán ban đầu mà bằng các phương pháp chẩn đoán hiện tại chưa thể phát hiện ra được Việc điều trị hóa chất bổ trợ với mục đích tiêu diệt các tế bào ung thư ở các ổ vi di căn này để kéo dài thời gian sống thêm cho người bệnh [18], [12], [6]

Tuy nhiên các thuốc hóa trị bổ trợ hầu như có tác dụng phụ nhất định phụ thuộc vào liều lượng, phác đồ và thể trạng bệnh nhân vì vậy sẽ có những độc

tính đối với hệ tạo huyết, các cơ quan ngoài hệ tạo huyết ảnh hưởng tới sức khỏe, chất lượng cuộc sống của bệnh nhân hóa trị

1.3.4 Điều trị nội tiết

Ở phụ nữ tiền mãn kinh, sự phát triển của các tế bào UTV được hỗ trợ bởi estrogen, loại bỏ estrogen nội sinh bằng cắt buồng trứng, hoặc chặn các estrogen bằng LH-RH sẽ làm giảm sự tiến triển của ung thư [12]

Một số cơ chế khác của các tác nhân kháng estrogen bao gồm ngăn sự phát triển của yếu tố biểu mô, yếu tố chuyển dạng phát triển ỏ (TGF- β) và kích thích yếu tố chặn biểu mô  (TGF - ) Điều trị nội tiết được chỉ định cho các bệnh nhân có thụ thể estrogen và/ hoặc progesteron dương tính

1.3.5 Điều trị Đích

Cùng với sự phát triển của kháng thể kháng Her-2/neu người (như Herceptin, Transtuzumab) và các vacxin peptide Her-2neu, điều trị sinh học trong UTV đã trở thành hiện thực

Hiện nay Trastuzumab đã được đưa vào điều trị thường quy trong UTV có Her-2/neu (+) cho cả tái phát, di căn và bổ trợ do tính hiệu quả của nó trong cải thiện thời gian sống thêm và chất lượng cho bệnh nhân qua nhiều nghiên cứu [7] Hóa trị, nội tiết và miễn dịch sinh học là ba phương pháp được áp dụng điều trị toàn thân cho BN UTV Tùy từng giai đoạn khác nhau mà mục tiêu điều trị của ba phương pháp là khác nhau: điều trị bổ trợ toàn thân nhằm mục đích loại bỏ vi di căn và phòng tái phát đối với UTV giai đoạn sớm Ở giai đoạn muộn mục tiêu điều trị là hạn chế sự lan tràn của tế bào ung thư, giảm nhẹ các triệu chứng của bệnh, tăng cường chất lượng sống và cải thiện thời gian sống thêm cho bệnh nhân

1.4 Các yếu tố liên quan kết quả điều trị hóa trị bổ trợ sau phẫu thuật

- Kích thước, vị trí u nguyên phát: Kích thước u nguyên phát có mối liên quan với thời gian sống thêm của bệnh nhân và tình trạng di căn hạch vùng Ở

nhóm bệnh nhân UTV chưa có di căn hạch nách, tỷ lệ sống thêm trên 5 năm giảm từ 98% đối với các trường hợp kích thước u dưới 1cm xuống còn 95% đối với u có kích thước từ 1-1,9cm và 82% đối với u có kích thước lớn hơn 5cm Vị trí U ở vị trí bên có tỷ lệ di căn hạch nách nhiều hơn vị trí giữa vú do dẫn lưu hạch bạch huyết của u phần giữa của vú liên quan đến hạch vú trong, kích thước,

vị trí u không những làm tăng khả năng di căn hạch nách mà còn làm tăng quá trình hoại tử u, tăng hệ thống huyết quản và bạch mạch làm tăng nguy cơ di căn

xa và giảm tỷ lệ sống thêm [22]

- Tình trạng hạch nách: Đây là một trong các yếu tố tiên lượng quan trọng

nhất trong UTV Độ mô bệnh học của hạch nách liên quan đến tỷ lệ tài phát và

di căn ở bệnh nhân UTV như: Độ 1 tỷ lệ di căn hạch thấp hơn so với độ 2, độ Theo SEER, với kích thước u đồng nhất tỷ lệ di căn hạch nách ở độ 1 là 3,4%,

độ 3 là 21% Phẫu thuật nạo vét hạch nách trong điều trị ung thư vú giúp giảm nguy cơ di căn sau điều trị [23]

- Loại mô bệnh học: Dựa vào đặc điểm sinh học của khối u, theo hội nghị

St Gallen năm 2013 chia UTV thành 4 phân nhóm lớn Đây là phân loại có ý nghĩa giúp các nhà lâm sàng lập kế hoạch điều trị bổ trợ và tiên lượng bệnh [24], [25] Chia làm 5 phân nhóm:

+ Nomal breast like

Her-2(+): Her-2(+) không thuộc Luminal

ER(-), PR(-)

Her-2 (+)

+ Basal-like: Triple negative ER(-), PR(-) Her-2 (-)

- Độ mô học: Có nhiều hệ thống chia độ nhưng cho đến nay, hệ thống chia

độ mô học của Scaff - Bloom - Richardson tỏ ra có hiệu quả trong tiên lượng bệnh Cách phân độ này chỉ áp dụng cho UT biểu mô thể ống xâm nhập Với những loại UT vú thể đặc biệt thì hầu hết có độ ác tính thấp

Cách phân chia độ mô học dựa vào ba yếu tố: mức độ biệt hóa của các ống tuyến, mức độ đa dạng của nhân và hình ảnh nhân chia Mỗi yếu tố đều được cho điểm từ 1 đến 3 tương ứng với mức độ nhẹ, trung bình, nặng Tổng số điểm thay đổi từ 3 đến 9

Từ 3-5 điểm: Độ mô học I

Từ 6-7 điểm: Độ mô học II

Từ 8-9 điểm: Độ mô học III

- Giai đoạn: là yếu tố tiên lượng quan trọng liên quan đến phương pháp điều trị và kết quả điều trị, nó ảnh hưởng lớn tới thời gian sống thêm, di căn, tái phát của bệnh nhân Bệnh nhân càng được phát hiện sớm thì tỷ lệ tái phát càng giảm, thời gian sống thêm càng cao [26]

- Tình trạng thụ thể nội tiết: UTV là một trong số các ung thư có liên quan

mật thiết tới nội tiết tố nữ, cụ thể là estrogen làm tăng sinh các tế bào biểu mô tuyến vú, cần thiết cho quá trình sinh sản và nuôi con Do đó những yếu tố làm tăng thời gian tiếp xúc của tuyến vú với estrogen đều có thể làm tăng nguy cơ gây UTV như: có kinh sớm, dùng thuốc tránh thai kéo dài, có con đầu lòng muộn, mãn kinh muộn, béo phì sau mãn kinh, phụ nữ độc thân… hoặc đã mãn kinh nhưng dùng nội tiết thay thế có chứa estrogen [12]

Các thụ thể nội tiết là các dấu ấn quan trọng nhất trong UTV, rất có giá trị trong việc tiên lượng và điều trị Các trường hợp có thụ thể estrogen dương tính

tỷ lệ đáp ứng với điều trị nội tiết là 60% và tiên lượng tốt hơn so với các trường hợp có thụ thể estrogen âm tính Nếu cả hai thụ thể estrogen và progesteron đều dương tính thì tỷ lệ đáp ứng với liệu pháp nội tiết lên tới 85% và ở đây là nhóm

có tiên lượng tốt nhất [27]

- Protein Her-2: Sự bộc lộ gen liên quan đến sự phát triển nhanh của bệnh, làm giảm tỷ lệ sống thêm Những u có bộc lộ quá mức Her-2 thường kháng với điều trị hóa chất, tỷ lệ tái phát di căn sau điều trị cao Khả năng di căn xa cũng tăng dần theo độ dương tính với Her-2 Bằng hóa mô miễn dịch để phát hiện mức độ bộc lộ Her-2, người ta có thể dự đoán được khả năng tái phát trên BN bằng phẫu thuật và xạ trị đơn thuần Tình trạng Her-2 cũng là cơ sở để áp dụng điều trị sinh học bằng kháng thể đơn dòng trong UTV Các nghiên cứu của Ravdin và cs (1987) rút ra từ kết quả của 18 nghiên cứu cũng cho thấy bộc lộ quá mức Her-2 trong UTBM tuyến vú có tiên lượng xấu, đặc biệt trong nhóm

BN có hạch nách dương tính [28] Một nghiên cứu khác của Yuan (2004) cũng thấy mối quan hệ chặt chẽ giữa Her-2 và giai đoạn bệnh, đồng thời nó là yếu tố

tiên đoán khả năng di căn xa sau điều trị ở BN UTV, Her-2 (-) tỷ lệ sống thêm

không di căn là 71,3% tụt xuống còn 42,4% khi Her-2 (+) [29]

- Các yếu tố tiên lượng khác: Bệnh nhân UTV có ít tế bào trong pha tổng

hợp DNA (pha S) có tiên lượng tốt hơn so với bệnh nhân có tỷ lệ cao tế bào tham gia tổng hợp acid nhân này Ngoài ra, người ta còn thấy một số yếu tố khác

có giá trị tiên lượng trong UTV gồm: Catheprin D, C-myc và gen P53 Bên cạnh

đó tuổi cũng là một trong các yếu tố tiên lượng, nhiều nghiên cứu đã chứng minh được tuổi càng trẻ tiên lượng càng xấu

1.5 Các nghiên cứu trên thế giới về ung thư vú

Nguyễn Bá Đức, Richard R Love và CS nghiên cứu trên 696 phụ nữ Việt Nam, Trung Quốc tiền mãn kinh bị UTV giai đoạn mổ được và được điều trị bổ trợ bằng cắt buồng trứng và uống Tamoxifen Kết quả cho thấy tình trạng hạch nách và kích thước u không thay đổi theo tuổi, bệnh nhân < 35 tuổi có độ mô học III nhiều hơn (p=0,06), tỷ lệ TTNT(+) thấp hơn và tỷ lệ Her-2/neu (+) cao hơn Theo phân tích đa biến thì cho thấy tuổi là một yếu tố tiên lượng xấu độc lập ảnh hưởng tới thời gian sống thêm [13]

Davision và CS (1999) nghiên cứu điều trị bổ trợ cho BN UTV ở giai đoạn

mổ được cho thấy tỷ lệ sống thêm toàn bộ sau 5 năm là 67% ở nhóm được điều trị bổ trợ hóa chất đơn thuần phác đồ AC, khi kết hợp với cắt buồng trứng thì tỷ

lệ này nâng lên là 70% và khi kết hợp với cả cắt buồng trứng và dùng tamoxifen thì tỷ lệ này là 78%

Một nghiên cứu pha III trên 1.246 bệnh nhân ung thư vú, được điều trị bổ trợ bằng phác đồ FEC * 6 chu kỳ hoặc FEC * 4 chu kỳ sau đó Paclitaxel hàng tuần * 9 tuần, cho thấy tỷ lệ độc tính chung độ 3,4 chiếm > 40% tổng số bệnh nhân trong đó phác đồ FEC chiếm 25% cao hơn so với phác đồ FEC-P chỉ có 19,1% Tỷ lệ hạ bạch cầu có sốt 9,5% cho phác đồ FEC và 5,1% cho phác đồ FEC - P, trong nghiên cứu này bệnh nhân không được dùng thuốc tăng bạch cầu

dự phòng [83] Nghiên cứu của Jesus Anampa, Della Makower và Joseph A Sparano (2015) về lịch sử phát triển hóa trị đã minh chứng việc hóa trị bổ trợ mang lại hiệu quả điều trị cao với bệnh nhân UTV, tuy nhiên các phác đồ hóa trị bổ trợ đều có những độc tính nhất định, đặc biệt phác đồ có Taxan được đánh giá là phác

đồ mang lại hiệu quả điều trị cao, giảm nguy cơ tái phát, di căn và tử vong ở bệnh nhân UTV nhưng cần chú ý độc tính của phác đồ với bệnh nhân [6]

1.6 Các nghiên cứu trong nước về ung thư vú

Đối với bệnh nhân Việt Nam, tác giả Trần Văn Thuấn nghiên cứu trên 173 bệnh nhân ung thư vú sau mổ được điều trị bằng phác đồ AC (Doxorubicin 60mg/m2, Cyclophosphamid 600mg/m2, chu kỳ 21 ngày * 6 chu kỳ), tỷ lệ hạ bạch cầu tương đối cao 74,6% nhưng chủ yếu là hạ độ 1, hạ bạch cầu độ 3,4 chỉ chiếm 4,7%, tỷ lệ hạ bạch cầu hạt là 70,5%, nhưng độ 3,4 chiếm 12,2% trong nghiên cứu này bệnh nhân không được dùng thuốc tăng bạch cầu dự phòng, tất

cả bệnh nhân hạ bạch cầu có sốt đều được dùng thuốc tăng bạch cầu và kháng sinh đường tĩnh mạch, bệnh nhân hạ bạch cầu không sốt chỉ dùng thuốc tăng bạch cầu và thuốc kháng sinh đường uống, không có bệnh nhân nào bị nhiễm trùng nặng phải ngừng điều trị Tỷ lệ hạ huyết sắc tố là 94,2% hạ chủ yếu độ 1,

độ 3,4 chỉ chiếm 3,4%, có 5 bệnh nhân phải truyền máu nhưng không bệnh nhân nào phải ngừng điều trị vì thiếu máu, tại thời điểm nghiên cứu chưa có sản phẩm của thuốc tăng trưởng hồng cầu nên chỉ có truyền máu khi có chỉ định Độc tính trên gan thì ít hơn tỷ lệ khoảng 52%, tỷ lệ tăng men gan độ 3,4 chỉ có 2,9% Độc tính trên thận là 4,6% tỷ lệ độc tính độ 3 là 0,6%, không có bệnh nhân nào độc tính độ 4 [12]

Tác giả Nguyễn Thị Sang qua nghiên cứu 118 bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II, IIIA được phẫu thuật cắt tuyến vú và vét hạch nách triệt căn biến đổi, có thể giải phẫu bệnh là ung thư biểu mô thể ống xâm nhập, có ít nhất một hạch nách dương tính, được điều trị bằng phác đồ TAC có tỷ lệ hạ bạch cầu chung là 67,8%, trong đó hạ độ 3,4 là 22,1%, tỷ lệ hạ bạch cầu hạt là 67,4%, trong đó hạ

độ 3,4 là 20,9%, tỷ lệ hạ huyết sắc tố là 87,1%, trong đó hạ độ 3,4 là 18,5%, tỷ

lệ hạ tiểu cầu là 30,2%, trong đó tỷ lệ hạ độ 3,4 là 6,3% Tỷ lệ tăng men gan là 54,3%, trong đó tăng độ 3,4 là 12,3% Độc tính trên tim chiếm tỷ lệ 0,08% Rụng tóc chiếm 100%, suy nhược cơ thể là 30%, Viêm dạ dày là 54%, vô kinh

là 61,7%, nôn và buồn nôn chiếm 26%, tiêu chảy là 35,5%, phù ngoại vi chỉ 9%,

Theo tác giả Nguyễn Tuyết Mai (2013) nghiên cứu 1510 đợt hóa chất của

236 bệnh nhân, ghi nhận 11.252 ADE trên 8 phác đồ, kết quả tỷ lệ bệnh nhân gặp ADE (Adverse Drug Event/Adverse Drug Experience) của hóa trị liệu là 100%, có 33 loại có 10 ADE có tỷ lệ gặp cao nhất gồm mệt mỏi, rụng tóc, chán

ăn, mất ngủ, buồn nôn, đen móng, sạm da, dị cảm, choáng váng, giảm Hb Có 92,6% ADE là độc tính độ 1 và độ 2; các độc tính độ 3 và độ 4 chiếm tỷ lệ rất nhỏ với 7,4% Không có trường hợp nào tử vong do ADE của thuốc Kếtquả cho thấy tỷ lệ gặp biến cố bất lợi buồn nôn và nôn chung ở cả 8 phác đồ là 44,0% và 20,3% Trong đó, các bệnh nhân điều trị bằng phác đồ PA gặp tác dụng phụ buồn nôn và nôn là cao nhất (tương ứng là 55,3% và 28,8%), tiếp đến là AC,

TC, FAC, FEC (từ 49,1% đến 43,7% và từ 28,0% đến 22,0%); Docetaxel, Paclitaxel đơn thuần có tỷ lệ thấp hơn hẳn Tình hình gặp biến cố bất lợi trên huyết học của phác đồ AC, FAC cao hơn các phác đồ khác: giảm BCTT là 21,1% và 13,5%; giảm Hb là 29,7% và 29,9%; giảm tiểu cầu là 12,0% và 4,7% (tương ứng) Tình hình gặp ADE trên gan chung của các phác đồ: tăng men ASAT là 15,3%; tăng men ALAT là 14,1% Trong đó, phác đồ AC và FAC gây độc tính trên gan cao nhất với tỷ lệ tăng men ASAT là 19,7% và 16,8%, tăng men ALAT là 16,6% và 16,8% [32]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Gồm 75 bệnh nhân ung thư vú đã được phẫu thuật, có chỉ định hóa trị bổ trợ tại Trung tâm Ung bướu Thái Nguyên đủ chu kỳ thỏa mãn các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ sau:

* Tiêu chuẩn lựa chọn:

- Được xác chẩn ung thư vú nguyên phát và đã được phẫu thuật ổn định

- Chỉ số toàn trạng PS cho phép truyền hóa chất (PS ≤ 2)

- Tiền sử chưa điều trị ung thư trước đó

- Hồ sơ lưu trữ đầy đủ thông tin

- Đồng ý tham gia nghiên cứu

* Tiêu chuẩn loại trừ:

- Bỏ dở điều trị và/hoặc hồ sơ theo dõi không đầy đủ

- Các trường hợp ung thư vú có chỉ định hóa trị liệu với mục đích khác (hóa trị tân bổ trợ, hóa trị vớt vát, hóa trị với các trường hợp tái phát…)

- Không mắc các bệnh kèm theo quá nặng (Bệnh nhân bị liệt, suy tim, suy thận)

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

Tại Trung tâm Ung bướu, Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên

Thời gian: từ tháng 03/2017 đến hết tháng 12/2017

2.3 Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả, thiết kế cắt ngang

* Chọn mẫu: Chọn tất cả bệnh nhân đủ tiêu chuẩn vào nghiên cứu

- Nghiên cứu tiến cứu 51 bệnh nhân đang trong liệu trình điều trị

- Hồi cứu 24 bệnh án ung thư vú có đầy đủ dữ liệu thông tin trong hồ sơ bệnh án

* Cỡ mẫu Cỡ mẫu được tính theo công thức tính cỡ mẫu cho nghiên cứu

mô tả ước lượng một tỷ lệ:

2 2 /

d

p p

2.4 Chỉ tiêu nghiên cứu

2.4.1 Các chỉ tiêu chun: thời điểm đánh giá

+ Trước điều trị: đánh giá tại thời điểm trước khi bệnh nhân hóa trị liệu

chu kỳ đầu tiên (bệnh nhân vào phẫu thuật)

+ Giữa điều trị: Tại thời điểm bệnh nhân hóa trị ở chu kỳ giữa của liệu trình (6 chu kỳ thì giữa là chu kỳ 3)

+ Cuối điều trị: Tại thời điểm bệnh nhân tham gia chu kỳ cuối của liệu trình hóa trị

- Tuổi; dân tộc; địa dư

- Tình trạng hôn nhân; trình độ dân trí; thu nhập bình quân; tiền sử bản thân; tiền sử gia đình, tiền sử sản khoa

- Chỉ số BMI, cân nặng của bệnh nhân trước, giữa và cuối điều trị

- Tình trạng bệnh kèm theo

- Tình trạng bệnh sau phẫu thuật bao gồm:

+ Vị trí khối u: Trái hay phải

+ Phân loại giai đoạn u nguyên phát và hạch vùng theo AJCC 2010 [16]; dựa vào kích thước, tính chất và mức độ xâm lấn của u vào da, thành ngực để xếp loại u theo giai đoạn T1, T2, T3, T4

+ Tình trạng di căn hạch vùng; xếp theo giai đoạn N0, N1, N2

+ Xét nghiệm mô bệnh học, phân độ mô học của u và hạch sau phẫu thuật

- Các xét nghiệm thụ thể nội tiết ER, PR, bộc lộ Her2

- Chất chỉ điểm CA15.3 (trước, giữa, cuối điều trị)

2.4.2 Các chỉ tiêu đánh giá kết quả điều trị sớm và độc tính cấp tính

Kết quả điều trị sớm được quy định là các diễn biến của bệnh sau điều trị

và trong khoảng thời gian nghỉ giữa 2 chu kỳ điều trị

- Các triệu chứng cơ năng theo tiêu chuẩn của WHO: cải thiện tốt hơn; giữ nguyên; xuất hiện triệu chứng mới [33]

- Sự thay đổi các triệu chứng cơ năng trong thời gian điều trị: Đau, mệt mỏi, chán ăn, khô miệng, táo bón, nôn

- Các triệu chứng toàn thân (chỉ số PS, chỉ số khối cơ thể BMI)

- Các triệu chứng thực thể: tại diện mổ, tại vùng nách sau phẫu thuật có biểu hiện tiến triển bệnh hay không Được đánh giá bởi Bác sĩ chuyên ngành ung thư học tại Trung tâm ung bướu của Bệnh viện

- Chất lượng cuộc sống của bệnh nhân, dựa theo bộ câu hỏi tiêu chuẩn quốc

tế EORTC BR23 trước, giữa và cuối điều trị [34]

- Các độc tính cấp tính với hệ tạo huyết, ngoài hệ tạo huyết theo phân độ độc tính của CTCAE phiên bản 4.0 năm 2009 [35] Các bệnh nhân trước các đợt hóa trị sẽ được xét nghiệm cần thiết tại các khoa Cận lâm sàng của Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên do các Bác sỹ chuyên khoa sinh hóa đọc kết quả

- Đánh giá dung nạp hóa trị bổ trợ theo phân loạị [36]:

Dung nạp tốt: không xuất hiện thêm triệu chứng mới; không có độc tính cấp tính hoặc độc tính ở độ I

Dung nạp khá: không xuất hiện thêm triệu chứng mới; có ≥ 2 độc tính từ độ II Dung nạp trung bình: không xuất hiện thêm triệu chứng mới; có ≥ 2 độc tính cấp độ III

Dung nạp kém: bệnh tiến triển và/hoặc độc tính cấp tính mức độ nặng (độ IV), không theo đuổi hết liệu trình điều trị

2.4.3 Các chỉ tiêu đánh giá các yếu tố liên quan tới kết quả điều trị sớm và độc tính cấp tính

Chúng tôi chia cặp đôi hoặc cặp ba các yếu tố về nhân khẩu, địa dư, lâm sàng, cận lâm sàng phân tích các yếu tố liên quan với kết quả điều trị sớm (dung nạp thuốc điều trị) và chất lượng cuộc sống như:

- Nhóm tuổi ( từ dưới 50 và nhóm tuổi trên 50 tuổi)

Dân tộc (Kinh và dân tộc thiểu số)

- Địa dư (thành thị và nông thôn)

- Tình trạng hôn nhân (đang có chồng và chồng chết/bỏ)

- Tiền sử sản khoa (bình thường và không bình thường; Biện pháp tránh thai; Tình trạng kinh nguyệt; Tuổi có kinh và sinh con đầu lòng)

- Tiền sử gia đình (có người mắc UTV, UT khác)

- Nhóm độc tính: bệnh nhân có độc tính với hệ tạo huyết và trên gan, thận

- Xét nghiệm chất chỉ điểm CA 15.3 (tăng nồng độ so với bình thường hoặc giảm)

- Các phác đồ hóa trị bổ trợ: chia 2 nhóm phác đồ có taxanes và nhóm không có taxanes Các phác đồ điều trị được chỉ định bởi các Bác sĩ chuyên ngành ung thư học tại Trung tâm

2.5 Cách thức tiến hành

2.5.1 Chọn bệnh nhân vào nghiên cứu

Dựa vào tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu, những bệnh nhân đã được chẩn đoán là mắc ung thư vú dựa vào kết quả giải phẫu bệnh, đã được phẫu thuật và đang điều trị hóa chất bổ trợ tại Trung tâm Ung bướu, Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên đều được chọn vào nghiên cứu này

Trong 75 bệnh nhân nghiên cứu thì 51bệnh nhân được chọn vào nghiên cứu đang trong liệu trình điều trị hóa chất.Tiến hành hồi cứu lại bệnh án của bệnh nhân trước lần hóa trị đầu tiên để khai thác các thông tin liên quan đến thông tin của bệnh nhân bệnh sử, vị trí khối u, giai đoạn bệnh và các chỉ số cận lâm sàng trước khi hóa trị 24 bệnh nhân hồi cứu lại hồ sơ bệnh án các thông tin theo mẫu bệnh án nghiên cứu và phỏng vấn và điện thoại trực tiếp người bệnh thu thập các thông tin liên quan

Tất cả BN nghiên cứu được chẩn đoán UTV giai đoạn I, IIA được hóa trị bằng phác đồ không taxan Bệnh nhân ở giai IIB, IIIA và có di căn hạch vùng sẽ điều trị bằng phác đồ có taxane

Động viên, khích lệ bệnh nhân theo đuổi đủ liệu trình hóa trị liệu bằng liệu pháp tâm lý, sử dụng thuốc hợp lý, hiệu quả

* Các bệnh nhân được truyền hóa chất và xử lý tai biến, tác dụng phụ, độc tính của quá trình truyền hóa chất theo hướng dẫn của Bộ Y tế [39]

2.5.2 Phương pháp thu thập số liệu

Bằng bệnh án mẫu theo các thông tin sau:

* Các thông tin mô tả kết quả điều trị sớm và độc tính cấp tính trên lâm sàng:

Các thông tin sau được thu thập ở 75 bệnh nhân trước lần hóa trị đầu tiên qua hồ sơ bệnh án và phỏng vấn người bệnh

- Tuổi: được chia làm 5 nhóm: ≤ 30; 30-39; 40-49; 50-59 và >60 tuổi

- Tiền sử bản thân: Bệnh kèm theo liên quan gan, thận, tủy xương

- Tiền sử gia đình: Có ai bị UTV hoặc UT khác

- Tiền sử sản khoa: Thai lưu, nạo sảy thai, bệnh phụ khoa

+ Biện pháp tránh thai: Dùng thuốc, tính ngày, bao cao su, không biện pháp

+ Tình trạng kinh nguyệt: Mãn kinh, bình thường

+ Tuổi có kinh và sinh con đầu lòng

- Tình trạng hôn nhân: Có chồng, Chồng chết/bỏ chồng

- Đặc điểm khối u bao gồm:

+ Vị trí khối u: UTV trái hay phải

+ Kích thước u trước mổ: tính theo đường kính lớn nhất khối u khai thác trong bệnh án khám lâm sàng

+ Kích thước U sau mổ: tính theo đường kính lớn nhất khối u khai thác trong bệnh án tại phiếu phẫu thuật

+ Phân loại khối u: dựa vào kích thước, tính chất và mức độ xâm lấn của u vào

da, thành ngực để xếp loại u theo giai đoạn T1, T2, T3, T4

- Hạch nách khám trên lâm sàng (trước phẫu thuật): xếp theo giai đoạn N0, N1, N2 + N0: Không di căn hạch nách

+ N1: Di căn hạch nách cùng bên di động

+ N2: Di căn hạch nách cùng bên dính nhau hoặc dính tổ chức xung quanh

- Tình trạng hạch trong mổ: hạch không dính; hạch dính nhau hoặc dính tổ chức xung quanh

- Số lượng hạch di căn sau mổ:

- Các triệu chứng toàn thân: Chỉ số PS, BMI theo tiêu chuẩn của WHO

* Các thông tin cận lâm sàng để phân tích các yếu tố liên quan :

- Loại mô bệnh học của u: xếp loại theo phân loại của WHO 2003 [17]

- Độ mô học của u: hệ thống phân độ mô học của Scarff- Bloom-Richardson áp dụng cho ung thư biểu mô ống xâm nhập Phân độ này dựa vào sự hình thành ống nhỏ, mức đa hình thái nhân, hoạt động nhân chia Mỗi yếu tố được cho từ 1 đến 3 điểm Độ mô học được phân loại như sau [38]:

+ Độ I: biệt hóa rõ, 3-5 điểm

+ Độ II: biệt hóa vừa, 6-7 điểm

+ Độ III: biệt hóa kém, 8-9 điểm

- Tình trạng thụ thể nội tiết ER, PR: phát hiện bằng kỹ thuật nhuộm hóa mô miễn dịch, đánh giá trên tiêu bản bệnh phẩm ngay sau mổ theo hướng dẫn của Bộ Y tế tại quyết định số 5199/QĐ-BYT ngày 25/12/2013 [40]:

Sử dụng các kháng thể đơn dòng chuột kháng người (mouse anti-human)

ER 1D5 (Dako), nồng độ pha loãng tối ưu 1:50 và PR 636 (Dako), nồng độ pha loãng tối ưu 1:400

Đánh giá kết quả theo tiêu chuẩn của Allred và nhà sản xuất Dako dựa vào

tỷ lệ và cường độ bắt màu của tế bào u như sau:

Tỷ lệ: 0=0/100, 1 = 1/100, 2 = 1/10, 3 = 1/3, 4 = 2/3, 5 = 1/1

Cường độ: 0 = không bắt màu, 1 = yếu, 2 = vừa, 3 = mạnh

Tổng điểm = Tỷ lệ + Cường độ (xếp từ 0 đến 8)

Phản ứng dương tính khi tổng điểm > 0

(-): 0 điểm; (+): 2- 4 điểm; (++): 5 - 6 điểm; (+++): 7 - 8 điểm

- Yếu tố phát triển biểu bì Her-2: đánh giá âm tính hay dương tính theo tiêu chuẩn nhuộm hóa mô miễn dịch Mức độ bộc lộ Her-2 theo tiêu chuẩn của WHO [37] + Âm tính: không có tế bào bộc lộ Her-2

+ Dương tính yếu (+): dưới 10% tế bào bộc lộ Her-2

+ Dương tính vừa (++): trên 10% tế bào bộc lộ Her-2, mức độ bắt màu của

tế bào u vừa phải

+ Dương tính mạnh (+++): trên 10% tế bào bộc lộ Her-2, mức độ bắt màu của tế bào u mạnh

-Thay đổi nồng độ chất chỉ điểm u CA 15.3 (bình thường CA 153 < 30U/ml)

- Các xét nghiệm sinh hóa máu: Ure, creatinin, SGOT, SGPT; Các xét nghiệm huyết học về hệ tạo huyết (Bạch cầu, hồng cầu, tiểu cầu )

Các xét nghiện thụ thể nội tiết, Her 2 và độ mô học được đánh giá bởi Bác

sỹ chuyên khoa Giải phẫu bệnh của Bệnh viện

* Các tiêu chuẩn thu thập số liệu

- Chỉ số toàn trạng PS

Bảng 2.1 Phân độ chỉ số toàn trạng PS của ECOG [41]

0 Sức khỏe bình thường, không bị hạn chế, mặc dù có biểu hiện bệnh

1 Hạn chế rất ít về thể lực nhưng vẫn có thể tự chăm sóc bản thân cũng như có thể làm việc được

2 Tự chăm sóc được bản thân nhưng không có khả năng làm việc Bệnh nhân có dưới 50% thời gian trong ngày là phải nằm trên giường

3 Khả năng tự chăm sóc bản thân rất giới hạn Hơn 50% thời gian trong ngày bệnh nhân phải nằm trên giường

4 Hoàn toàn nằm trên giường, không tự chăm sóc được bản thân Phụ thuộc hoang toàn vào sự chăm sóc của nhân viên y tế

Bảng 2.3 Đánh giá độc tính ngoài hệ tạo huyết [35]

Đau vừa ảnh hưởng nhẹ đến chức năng nhưng không ảnh hưởng đến sinh hoạt

Đau nặng ảnh hưởng tới sinh hoạt

Mất chức năng

triệu chứng, không cần điều trị

Có triệu trứng cần điều trị

chứng gây rối loạn chức năng không đáp ứng điều trị

phù toàn thân

Viêm

miệng

Không Nổi ban,

chợt, loét nhẹ

Nổi ban phù nề

được

nề, không ăn được

dưỡng tĩnh mạch

Loét nặng, cần đặt ống nuôi dưỡng

- Đánh giá dung nạp thuốc

Sau mỗi đợt hóa trị bệnh nhân sẽ được làm lại các xét nghiệm trên, đánh giá chỉ số toàn trạng, các triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân để đánh giá dung nạp hóa trị bổ trợ theo WHO:

Dung nạp tốt: không xuất hiện thêm triệu chứng mới; không có độc tính cấp tính hoặc độc tính ở độ I

Dung nạp khá: không xuất hiện thêm triệu chứng mới; có ≥ 2 độc tính từ độ II Dung nạp trung bình: không xuất hiện thêm triệu chứng mới; có ≥ 2 độc tính cấp độ III

Dung nạp kém: bệnh tiến triển và/hoặc độc tính cấp tính mức độ nặng (độ IV), không theo đuổi hết liệu trình điều trị

- Đánh giá chất lượng cuộc sống của bệnh nhân

Bằng bộ câu hỏi tiêu chuẩn quốc tế EORTC BR-23 đã được chuẩn hóa sang tiếng Việt (Phụ lục 1)

Bộ câu hỏi gồm 23 câu chia thành 8 mục được phỏng vấn trực tiếp BN và điền vào 4 mức độ: Không, Ít, Vừa, Nhiều tương ứng 1, 2, 3 và 4 điểm Cách tính điểm theo hướng dẫn của Tổ chức nghiên cứu và điều trị ung thư châu Âu EORTC [42] Các mục sẽ được quy ra thang điểm 100 theo công thức (0 điểm là kém nhất và tuyệt đối lý tưởng là 100 điểm):

trong đó, Tám mục của 23 câu hỏi bao gồm, hình ảnh cơ thể (BRBI) gồm 4 câu, từ câu 9-12; chức năng tình dục (BRSEF) gồm 2 câu 14, 15; sở thích tình dục (BRSEE) câu 16; ước muốn tương lai (BRFU) câu 13; tác dụng phụ liệu pháp điều trị (BRST)

7 câu, từ câu 1-4 và câu 6, 7, 8; triệu chứng tại vú (BRBS) 4 câu, từ câu 20-23; triệu chứng tại tay (BRAS) 3 câu, từ câu 17-19 và sợ về rụng tóc (BRHL) câu 5 Trung bình cộng của 8 mục này ra điểm số trung bình của mỗi bệnh nhân

BRSEE, sở thích tình dục, không áp dụng nếu câu 15 trả lời là "không" và BRHL, buồn bã do rụng tóc, không áp dụng nếu câu 4 trả lời là "không"

* Đánh giá các yếu tố liên quan đến kết quả điều trị

Phân tích các yếu tố liên quan đến kết quả điều trị là so sánh với thời gian sống thêm không bệnh (hoàn toàn khỏi bệnh), tuy nhiên so sánh này cần có thời gian theo dõi đủ dài (≥ 5 năm) Do đó, thực tế các nghiên cứu sẽ phân tích, đối chiếu dựa vào dung nạp điều trị (từ thuyên giảm triệu chứng cơ năng, toàn thân, thực thể cũng như tuân thủ điều trị và các độc tính cấp tính)

Căn cứ tình hình thực tế của nghiên cứu này (cỡ mẫu không nhiều, thời gian theo dõi không đủ dài, phác đồ hóa trị bổ trợ cũng như phác đồ điều trị không đồng nhất) cho nên chúng tôi quy ước so sánh các yếu tố liên quan kết quả điều trị sớm dựa vào dung nạp thuốc điều trị và chất lượng cuộc sống (CLCS) của BN trước khi kết thúc liệu trình hóa trị liệu Những trường hợp có điểm CLCS trung bình > 66,66 được đánh giá là tốt, những BN có điểm số thấp hơn đánh giá là chưa tốt Từ đó sẽ tiến hành phân tích, so sánh hai giá trị trung bình với mỗi cặp biến độc lập

Các xét nghiện sinh hóa máu được làm trên máy xét nghiệm tự động AU640 tại khoa Sinh hóa của bệnh viện Các xét nghiêm huyết học được làm trên máy xét nghiệm tự động Advia 360 của Siemen tại Trung tâm huyết học truyền máu của Bệnh viện Xét nghiệm thụ thể nội tiết được thực hiện trên máy hóa mô miễn dịch tại khoa Giải phẫu bệnh của Bệnh viện

2.6 Xử lý số liệu

Các số liệu sau khi thu thập và mã hóa sẽ được nhập và xử lý bằng các thuật toán thống kê phù hợp trong phần mềm SPSS 20.0 Sử dụng các thuật toán thống kê để mô tả hiệu quả điều trị, độc tính và phân tích một số yếu tố liên quan:

- Mô tả các biến định lượng bằng cách sử dụng giá trị trung bình và độ lệch chuần, giá trị trung vị và khoảng phân vị

- Mô tả các biến định tính: sử dụng tỷ lệ % và khoảng tin cậy CI 95%

- So sánh hai hay nhiều giá trị trung bình định lượng: Sử dụng kiểm định t test và ANOVA một chiều

- So sánh hai hay nhiều tỷ lệ định tính: Sử dụng kiểm định chính xác Fisher hoặc kiểm định 2

Giá trị p qua phân tích được coi có ý nghĩa thống kê với p < 0,05

Chúng tôi sử dụng phân tích đơn biến và đa biến để rút ra các yếu tố liên quan tới kết quả hóa trị bổ trợ

2.7 Đạo đức nghiên cứu

Trước khi đưa vào nghiên cứu này, bệnh nhân được giải thích đầy đủ về mục đích, yêu cầu và nội dung của nghiên cứu Sau đó những bệnh nhân nào tự nguyện hợp tác tham gia sẽ được đưa vào nghiên cứu Các thông tin về tình trạng bệnh và thông tin cá nhân khác của bệnh nhân được giữ bí mật

Nghiên cứu này chỉ nhằm mục đích nâng cao chất lượng điều trị, chất lượng cuộc sống cho người bệnh, không nhằm mục đích nào khác

Quá trình nghiên cứu không làm ảnh hưởng tới điều trị và sức khỏe của bệnh nhân; được bệnh nhân và người nhà bệnh nhân đồng ý Nghiên cứu được

sự đồng ý của Hội đồng đạo đức của Trường ĐHYD và Lãnh đạo Bệnh viện trước khi tiến hành Bệnh nhân tham gia nghiên cứu có quyền từ chối tham gia

bất cứ thời gian nào

SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU

Ghi nhận kết quả điều trị sớm, độc tính cấp tính và các yếu tố liên quan

đến dung nạp thuốc và chất lượng cuộc sống

75 bệnh nhân UTV

- Đã được phẫu thuật

- Chỉ định hóa trị bổ trợ tại TTUB TN

- Phỏng vấn bệnh nhân

- Bệnh án

- Lâm sàng

- Cận lâm sàng

Giữa chu kỳ điều trị

- Dung nạp thuốc

- Độc tính

- CLCS

Cuối chu kỳ điều trị