Luận án tiến sĩ y học: Nghiên cứu sự biến đổi một số chỉ tiêu miễn dịch và nồng độ dioxin ở nạn nhân chất độc da cam dioxin sau điều trị bằng phương pháp giải độc không đặc hiệu

Việc chọn nhóm đối tượng nghiên cứu: lần đầu tiên ở Việt Nam, nồng độ dioxin, đương lượng độc trước, trong và sau khi thải độc được phân tích tại trung tâm Eurofins CHLB Đức. Đây là bằng chứng xác đáng về việc thâm nhiễm dioxin do phơi nhiễm với chất da camdioxin của người dân ở các “vùng nóng” quanh sân bay Đà Nẵng.

LƯƠNG MINH TUẤN

NGHIÊN CỨU SỰ BIẾN ĐỔI MỘT SỐ CHỈ TIÊU MIỄN DỊCH VÀ NỒNG ĐỘ DIOXIN Ở

NẠN NHÂN CHẤT DA CAM/ DIOXIN SAU ĐIỀU TRỊ BẰNG

PHƯƠNG PHÁP GIẢI ĐỘC KHÔNG ĐẶC HIỆU

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2018

LƯƠNG MINH TUẤN

NGHIÊN CỨU SỰ BIẾN ĐỔI MỘT SỐ CHỈ TIÊU MIỄN DỊCH VÀ NỒNG ĐỘ DIOXIN Ở

NẠN NHÂN CHẤT DA CAM/ DIOXIN SAU ĐIỀU TRỊ BẰNG

PHƯƠNG PHÁP GIẢI ĐỘC KHÔNG ĐẶC HIỆU

giáo sư, tiến sĩ Lê Kế Sơn và Pho giáo sư, tiến sĩ Nguyễn Đặng Dũng là những người Thầy đã dành nhiều thời gian, công sức, trực tiếp hướng dẫn tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án; Cảm ơn Ban chủ nhiệm Chương trình KHCN cấp Nhà nước: “Nghiên cứu khắc phục hậu quả lâu dài của chất da cam/dioxin do Mỹ sử dụng trong chiến tranh đối với môi trường và sức khỏe con người Việt Nam” mà Pho giáo sư, tiến sĩ Lê Kế Sơn là Chủ nhiệm.

Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn tới Đảng ủy, Ban giám đốc Bệnh viện Quân y 103; Bộ môn Khoa Máu, Độc, Xạ và Bệnh nghề nghiệp (AM7), đã cho phép tôi tham gia đề tài nghiên cứu để làm luận án và tạo điều kiện thuận lợi, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu;

Tôi xin trân trọng cảm ơn Đảng uỷ, Chỉ huy viện Y học dự phòng Quân đội, cảm ơn tập thể cán bộ nhân viên khoa Y học lao động quân sự - Bệnh nghề nghiệp - nơi tôi công tác đã luôn ủng hộ, tạo điều kiện cho tôi hoàn thành luận án.

Tôi xin chân thành cảm ơn Pho giáo sư, tiến sĩ Nguyễn Hoàng Thanh Chủ nhiệm Bộ môn AM7 và Pho giáo sư, tiến sĩ Nguyễn Bá Vượng - Chủ nhiệm Khoa A7, Bệnh viện Quân y 103, là những người trực tiếp giúp đỡ, tận tình chỉ bảo tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu; Tôi xin trân trọng cảm

-ơn các thầy, các cô, các bạn đồng nghiệp và những người bệnh đã giúp tôi hoàn thành đề tài nghiên cứu này.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới bố mẹ, vợ, con, người thân trong gia đình đã luôn khích lệ, tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất cho tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án này.

Hà Nội, ngày 12 tháng 12 năm 2018

Tác giả

Lương Minh Tuấn

cứu có tên: “Nghiên cứu và ứng dụng một số biện pháp điều trị giải độc

không đặc hiệu cho những người bị phơi nhiễm chất da cam dioxin”, mã số

KHCN - 33.07/11-15 Kết quả đề tài này là sản phẩm nghiên cứu của tập thể màtôi là một thành viên Tôi đã được Chủ nhiệm Chương trình, Chủ nhiệm đề tài vàtoàn bộ các thành viên trong nhóm nghiên cứu đồng ý cho phép sử dụng số liệu đềtài này vào trong luận án của mình Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trungthực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào khác

Hà Nội, ngày 12 tháng 12 năm 2018

Tác giả

Lương Minh Tuấn

Trang phụ bìa

Lời cam đoan

Mục lục

Danh mục các chữ viết tắt

Danh mục bảng

Danh mục biểu đồ

Danh mục hình

ĐẶT VẤN ĐỀ

CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Dioxin và các hợp chất tương tự dioxin

1.2 Đặc tính của dioxin

1.3 Cơ chế tác động của dioxin đối với con người

1.4 Khả năng gây bệnh của dioxin

1.5 Những rối loạn bệnh lý do dioxin gây ra

1.5.1 Những rối loạn miễn dịch

1.5.2 Những rối loạn chức năng gan

1.5.3 Những rối loạn nội tiết và chuyển hóa

1.5.4 Những rối loạn bệnh lý ở da và mô dưới da

1.5.5 Những rối loạn bệnh lý hệ thần kinh

1.5.6 Những rối loạn bệnh lý hệ tuần hoàn

1.5.7 Những rối loạn bệnh lý hệ hô hấp

1.5.8 Những rối loạn bệnh lý hệ tiêu hóa

1.5.9 Những dị tật bẩm sinh và bất thường sinh sản

1.5.10 Các bệnh ung thư

người bị phơi nhiễm

1.6.1 Hạn chế dioxin và các hợp chất tương tự dioxin xâm nhập vào cơ thể qua đường tiêu hóa

1.6.2.Tăng nhanh quá trình đào thải dioxin và các hợp chất tương tự dioxin ra khỏi cơ thể

1.7 Phương pháp giải độc tố Hubbard và ứng dụng

1.7.1 Qui trình giải độc theo phương pháp Hubbard

1.7.2 Khả năng ứng dụng trong nhiễm độc nghề nghiệp và phơi nhiễm dioxin

1.8 Các biện pháp điều trị cơ chế tác hại của dioxin và tăng cường sức đề kháng của cơ thể

CHƯƠNG 2 34

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 34

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn

2.1.2 Tiêu chuẩn loại

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

2.2.2.Vật liệu nghiên cứu

2.2.3 Các chỉ tiêu nghiên cứu

2.2.4 Các kỹ thuật nghiên cứu

2.3 Địa điểm, thời gian nghiên cứu

2.3.1 Địa điểm

2.3.2 Thời gian

2.4 Phương pháp nghiên cứu

2.4.2 Biện pháp can thiệp

2.4.3 Xử lý số liệu

2.5 Đạo đức trong nghiên cứu

2.6 Sơ đồ nghiên cứu

CHƯƠNG 3 53

KẾT QUẢ 53

3.1 Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu

3.2 Các chỉ số sinh hoá, huyết học sau điều trị giải độc

3.2.1 Các chỉ số sinh hoá

3.2.2 Các chỉ số huyết học

3.3 Nồng độ dioxin trong máu ở nhóm nghiên cứu

3.4 Sự biến đổi các chỉ số miễn dịch

CHƯƠNG 4 85

BÀN LUẬN 85

4.1 Căn cứ để áp dụng phương pháp giải độc Hubbard

4.1.1 Chất độc

4.1.2 Giải độc không đặc hiệu

4.1.3 Giải độc không đặc hiệu theo phương pháp Hubbard

4.2 Sự thay đổi nồng độ dioxin và các đồng phân sau điều trị

4.2.1 Sự thay đổi dioxin và TEQ trong máu

4.2.2 Sự thay đổi dioxin và TEQ trong máu và phân ở nhóm nghiên cứu thuần tập

4.3 Thay đổi một số chỉ tiêu miễn dịch 100

KẾT LUẬN 111

KIẾN NGHỊ 113

TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 16

Viết tắt Viết đầy đủ

2,4-D 2,4- Dichlorophenoxyacetic acid

2,4,5-T 2,4,5-Trichlorophenoxyacetic acid

ADN Acid deoxyribonucleic

AhR Aryl hydrocarbon Receptor

ALT Alanin amino transferase

mARN messenger Acid Ribo Nucleic

AST Aspartat Amino Transferase

BMI Body Mass Index

Tế bàoMajor Histocompatibility Complex CYP1A1 Cytochrome P450 1A1

DRE Dioxin Responsive Element

Ig Immuno globulin

LD50 Lethal Dose- 50

PCBs Poly Chlorinated Biphenyls

PCDD Poly Chlorinated Dibenzo-p-Dioxin

PCDF Poly Chlorinated Dibenzo Furan

pg Picogram = 10-12 gram

ppt Parts per trillion

T ½ Thời gian bán hủy

TCDD 2,3,7,8-Tetra Chloro Dibenzo-p-Dioxin

TEF Toxicity Equivalence Factor

TEQ Toxicity Equivalence

WHO World Health Organization

US.EPA US Environmental Protection Agency

LOQ Limit of Quantitation

TDI Tolerable Daily Intake

Bảng Tên bảng Trang

Bảng 1.1 Các giá trị TEF của WHO trong đánh giá rủi ro đối với con ngườitrên cơ sở các kết luận tại hội nghị ở Stockholm, Thụy Điển, từ ngày 15 đến

18 tháng 6 năm 1997 Bảng 1.2: Một số tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế thế giới về tổng đương lượngđộc của dioxin Bảng 1.3 LD50 của 2,3,7,8 -TCDD đối với một số loài động vật 10

máu 39

Bảng 2.3 Các đồng phân độc của dioxin và furan 42

Bảng 3.1 Tuổi đời của các đối tượng nghiên cứu (tính đến tháng 9/2012) 53

Bảng 3.2 Thời gian sống ở vùng “nóng” quanh sân bay Đà Nẵng 53

Bảng 3.3 Tỷ lệ mắc các nhóm bệnh ở đối tượng nghiên cứu 54

Bảng 3.4 Kết quả phân loại sức khoẻ của nhóm nghiên cứu 54

Bảng 3.5 Sự thay đổi chỉ số BMI của nhóm nghiên cứu trước và sau điều trị 55 Bảng 3.6 Kết quả sinh hóa máu của nhóm nghiên cứu 56

Bảng 3.7 Kết quả enzyme gan của nhóm nghiên cứu 57

Bảng 3.8 Kết quả huyết học của nhóm nghiên cứu 58

Bảng 3.9 Sự thay đổi tình trạng thiếu máu sau điều trị 58

Bảng 3.10 Sự thay đổi số lượng bạch cầu hạt sau điều trị 59

Bảng 3.11 Kết quả phân tích dioxin và các đồng loại trong máu (n=34) 59

Bảng 3.12 Kết quả phân tích đương lượng độc theo giới tính 59

Bảng 3.13 Nồng độ 2,3,7,8-TCDD theo thời gian sống trong vùng ô nhiễm 60 Bảng 3.14 Phân bố nồng độ 2,3,7,8-TCDD theo thời gian sống gần sân bay 60 Bảng 3.15 Sự thay đổi nồng độ 2,3,7,8-TCDD theo nhóm tuổi 61

Bảng 3.16 Sự thay đổi 2,3,7,8-TCDD theo thời gian dùng nước giếng khoan 61

Bảng 3.17 Sự thay đổi nồng độ các PCDD trước và sau điều trị 62

Bảng 3.18 Sự thay đổi các PCDF trước và sau điều trị 63

Bảng 3.19 Sự thay đổi tổng đương lượng độc (TEQ) sau điều trị 63

Bảng 3.21 Kết quả phân tích nồng độ TEQ trong máu của nhóm thuần tập

trước - sau giải độc 65

Bảng 3.22 So sánh nồng độ dioxin trung bình trong máu nhóm thuần tập trước - sau giải độc (n=5) 67

Bảng 3.23 Kết quả phân tích nồng độ TEQ và các đồng phân trong máu của nhóm thuần tập trước - sau giải độc (n=5) 67

Bảng 3.24 Nồng độ một số đồng phân trong máu của nhóm nghiên cứu thuần tập tại các thời điểm trong quá trình giải độc 68

Bảng 3.25 Kết quả phân tích nồng độ TEQ trong máu của nhóm thuần tập 69

Bảng 3.26 Kết quả phân tích nồng độ 2,3,7,8 -TCDD và TEQ trong phân của nhóm thuần tập trước - sau giải độc 69

Bảng 3.27.Kết quả phân tích nồng độ 2,3,7,8 -TCDD và TEQ trong máu và phân của nhóm thuần tập trước giải độc 70

Bảng 3.28 Kết quả phân tích nồng độ 2,3,7,8 -TCDD và TEQ trong máu và phân của nhóm thuần tập sau giải độc 70

Bảng 3.29 Các chỉ số miễn dịch dịch thể trước và sau điều trị giải độc 74

Bảng 3.30 Phân bố các chỉ số miễn dịch dịch thể trước và sau điều trị 75

Bảng 3.31 Phân bố chỉ số IgA trước và sau điều trị theo tuổi 76

Bảng 3.32 Phân bố chỉ số IgA trước và sau điều trị theo thời gian sống gần sân bay 77

Bảng 3.33 Phân bố chỉ số IgM trước và sau điều trị theo tuổi 77

Bảng 3.34 Phân bố chỉ số IgM trước và sau điều trị theo thời gian sống gần sân bay 78

Bảng 3.35 Phân bố chỉ số IgG trước và sau điều trị theo tuổi 79

Bảng 3.36 Phân bố chỉ số IgG trước và sau điều trị theo thời gian sống gần sân bay 79

tuổi 80

Bảng 3.39 Phân bố chỉ số CD3 trước và sau điều trị theo thời gian sống gầnsân bay 81Bảng 3.40 Phân bố chỉ số lympho TCD4 trước và sau điều trị theo tuổi 81Bảng 3.41 Phân bố chỉ số tế bào miễn dịch lympho T CD4 trước và sau điềutrị theo thời gian sống gần sân bay 81Bảng 3.42 Phân bố chỉ số lympho T CD8 trước và sau điều trị theo tuổi 82Bảng 3.43 Chỉ số lympho T CD8 trước và sau điều trị theo thời gian sốnggần sân bay 82Bảng 3.44 Tương quan giữa tuổi đời với các chỉ số miễn dịch dịch thể củanhóm nghiên cứu (n=34) 83Bảng 3.45 Tương quan giữa nồng độ 2,3,7,8 - TCDD trong máu với các chỉ

số miễn dịch dịch thể (n=34) 83Bảng 3.46 Tương quan giữa nồng độ dioxin (2,3,7,8 - TCDD) trong máucủa nhóm nghiên cứu với các chỉ số miễn dịch tế bào lympho T 84Bảng 3.47 Tương quan giữa TEQ dioxin trong máu của nhóm nghiên cứuvới các chỉ số miễn dịch dịch thể (n=34) 84Bảng 3.48 Tương quan giữa TEQ dioxin trong máu của nhóm nghiên cứuvới các chỉ số miễn dịch tế bào lympho T (n=34) 85Bảng 4.1 So sánh sự biển đổi các chỉ tiêu miễn dịch trước - sau điều trị của

2 phương pháp 106Bảng 4.2 So sánh sự biển đổi các chỉ số miễn dịch tế bào trước - sau điều trịcủa 2 phương pháp 107Bảng 4.3 So sánh sự biến đổi dioxin trong máu ở người phơi nhiễm 108

Biểu đồ Tên biểu đồ Trang

Biểu đồ 3.1 Biến thiên nồng độ dioxin trong máu và phân ở bệnh nhân thứnhất trong nhóm nghiên cứu thuần tập 71Biểu đồ 3.2 Biến thiên nồng độ dioxin trong máu và phân ở bệnh nhân thứhai trong nhóm nghiên cứu thuần tập 7272

Biểu đồ 3.3 Biến thiên nồng độ dioxin trong máu và phân ở bệnh nhân thứ

ba trong nhóm nghiên cứu thuần tập 72Biểu đồ 3.4 Biến thiên nồng độ dioxin trong máu và phân ở bệnh nhân thứ

tư trong nhóm nghiên cứu thuần tập 7373

Biểu đồ 3.5 Biến thiên nồng độ dioxin trong máu và phân ở bệnh nhân thứnăm trong nhóm nghiên cứu thuần tập 7376

Biểu đồ 3.6 Nồng độ IgA trước và sau điều với thời gian sống gần sân bay76

78

Biểu đồ 3.7 Nồng độ IgM trước và sau điều trị với thời gian sống gần sânbay 78

Hình Tên hình Trang

Hình 1.1:Cấu trúc của TCDD Hình 1.2 Cơ chế tác động của dioxin lên tế bào

*Nguồn: Denison M.S.và CS (2003) Hình 2.1 Lọ đựng mẫu máu phân tích dioxin được ghi code, đóng gói, bảoquản lạnh và vận chuyển đi Đức để phân tích 37Hình 2.2 Lọ đựng mẫu phân được ghi code, đóng gói, bảo quản lạnh và vậnchuyển đi Đức để phân tích dioxin 38Hình 2.3.Minh họa việc chạy bộ làm tăng cường tuần hoàn trong toàn bộ cơthể, đi sâu vào các mô, những nơi tồn lưu chất độc 46

*Nguồn: theo Hubbard L.R [7] 46Hình 2.4 Uống niacin trước khi chạy bộ và xông hơi để chất độc được đẩy

ra khỏi các mô mỡ giúp cho việc đào thải có hiệu quả hơn 47Hình 2.4 Minh họa việc thay thế “chất béo xấu” trong cơ thể bằng “chất béotốt” - dầu thực vật 49

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ở Việt Nam, vấn đề phơi nhiễm các loại hoá chất độc hại rất đáng lo ngại.Bên cạnh những người mắc các bệnh lý do nhiễm độc hóa chất nghề nghiệp vàlạm dụng hoá chất trong sinh hoạt, còn có một số lượng lớn các nạn nhân của cácchất diệt cỏ có lẫn dioxin do quân đội Mỹ sử dụng trong thời gian chiến tranh ởViệt Nam Từ năm 1960 đến năm 1971, quân đội Mỹ đã phun rải khoảng 80 triệulít chất diệt cỏ ở miền Nam Việt Nam, gây ảnh hưởng đến môi trường và hàngtriệu người dân Việt Nam Trong các chất diệt cỏ đã được sử dụng, có quá nửa làchất da cam, một hỗn hợp của 2,4,5-trichlorophenoxyacetic acid và 2,4-dichlorophenoxyacetic acid Trong quá trình sản xuất chất da cam, xuất hiện mộtsản phẩm phụ hay tạp chất là dioxin Trong các loại dioxin, 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) là loại dioxin có độc tính cao nhất ,

Đã có một số công trình nghiên cứu về những biến đổi miễn dịch ở nhữngngười phơi nhiễm dioxin Tuy nhiên chưa có những nghiên cứu về biến đổi miễndịch gắn với việc điều trị giải độc và đánh giá sự biến động nồng độ dioxin trước

và sau điều trị

Hiện nay, ở Việt Nam và trên thế giới vẫn chưa có phương pháp giải độcđặc hiệu đối với nhiễm độc dioxin Các phương pháp được nghiên cứu, ápdụng là các phương pháp giải độc không đặc hiệu nhằm hạn chế hấp thu chấtđộc, tăng cường đào thải, hạn chế những tổn thương của cơ thể do chất độc gây

ra như: nâng cao thể trạng, chống suy mòn, tăng cường khả năng miễn dịch,chống căng thẳng, chống ôxy hóa, bảo vệ gan, giải độc tố, liệu pháp vitamin vàvật lý trị liệu , ,

Một số tác giả có đề cập đến phương pháp giải độc của Hubbard có khảnăng giúp cơ thể tăng đào thải các chất như chì, thủy ngân và một số kim loạinặng khác Đặc biệt phương pháp này còn có thể đào thải một số chất tương tựdioxin và một số đồng phân của dioxin ra khỏi cơ thể Chương trình giải độc

này do L Ron Hubbard và đồng sự nghiên cứu và ứng dụng nhằm huy động vàtăng cường quá trình thải các xenobiotic lưu trong tổ chức mỡ, làm giảm lượngđộc chất tích tụ trong cơ thể Với việc đưa vào cơ thể nhiều vitamin, dầu thựcvật theo một phác đồ chặt chẽ, khoa học, phương pháp Hubbard còn có thể kíchthích các đáp ứng miễn dịch có lợi ngoài việc đào thải chất độc Chương trìnhgiải độc tố này đã được ứng dụng rộng rãi ở một số nước và có hiệu quả tíchcực Tuy nhiên, đối với nhiễm độc dioxin, chưa có tác giả nào nghiên cứu ápdụng phương pháp này

Xuất phát từ những lý do trên, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu sựbiến đổi một sốchỉ tiêu miễn dịch và nồng độ dioxin ởnạn nhân chất da cam/dioxin sau điều trị bằng phương pháp giải độc không đặc hiệu” với 2 mục tiêu:

1 Nghiên cứu sự biến đổi một số chỉ tiêu miễn dịch, nồng độ dioxin ơ người phơi nhiễm chất da cam/dioxin ơ Đà Nẵng trước và sau khi áp dụng phương pháp giải độc theo nguyên lý của Hubbard.

2 Đánh giá mối tương quan giữa sự biến đổi nồng độ dioxin trong máu

và phân với các chỉ tiêu miễn dịch ơ các đối tượng nghiên cứu trên.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dioxin và các hợp chất tương tự dioxin

Dioxin và các hợp chất tương tự (dioxins and related compounds DRCs) là một nhóm bao gồm hàng trăm chất thuộc nhóm các chất hữu cơ tồntại bền vững và gây ô nhiễm (Persistent Organic Pollutants - POPs) Hiện naythuật ngữ dioxin được hiểu là gồm 3 nhóm hợp chất: Polychlorinateddibenzo-p-dioxin (PCDDs), polychlorinated dibenzofuran (PCDFs, hoặcfuran) và các polychlorinated biphenyl đồng phẳng (coplanar PCB haydioxin- like PCBs, dl-PCBs)

-Chất da cam là một hỗn hợp gồm 2 loại thuốc diệt cỏ 2,4 - D và 2,4,5 - Tđược pha với tỷ lệ 50/50 Chất da cam có số lượng lớn nhất (47/80 triệu lít)trong số các chất diệt cỏ do quân đội Mỹ sử dụng trong chiến tranh ở miền NamViệt Nam Chất da cam chứa một lượng tạp chất dioxin rất cao, trung bình là 10

+ 135 chất đồng loại của polychloro-dibenzo-furan (PCDF) Tương tự nhưPCDD, PCDF cũng chia ra tám nhóm đồng phân

Không phải tất cả các đồng loại của dioxin và furan đều độc Chỉ có nhữngchất mà trong phân tử của nó chứa 4 nguyên tử clo ở các vị trí 2,3,7,8 là có độctính Trong 75 chất của PCDD có 7 chất độc, trong 135 chất của PCDF có 10chất độc và trong 209 chất PCB có 12 chất theo qui định của Tổ chức Y tế thếgiới là những chất độc tương tự dioxin, tổng cộng là 29 chất dioxin và tương tựdioxin có tính độc ,

Theo thang phân loại độc chất thì dioxin là loại chất siêu độc mà loài người

đã từng biết đến IARC xếp dioxin vào nhóm độc loại 1, nhóm gây ung thư dẫnđến tử vong đối với người Trong các đồng phân của PCDD, thì 7 đồng phân có

Clo ở vị trí 2,3,7,8 có tính độc, độc nhất là đồng phân có 4 nguyên tử Clo ở các

vị trí 2,3,7,8 (2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin), viết tắt là 2,3,7,8-TCDD Độđộc của các PCDD, PCDF và PCB giống dioxin được biểu thị dưới dạng một hệ

số TEF, được tính theo chất độc nhất là 2,3,7,8-TCDD được quy định là 1 (theoWHO, cả 1,2,3,7,8 - penta CDD, có 5 nguyên tử Clo, cũng có TEF là 1) Trongcác đồng phân độc của PCDD, hệ số này nhỏ dần cho đến 0,0001 đối với octa –CDD

Hình 1.1:Cấu trúc của TCDD

dụng trong chiến tranh ơ Việt Nam

Trong bản báo cáo của Cục Bảo vệ Môi trường Hoa Kỳ (US.EPA) năm

1994, dioxin được miêu tả như là một tác nhân đe doạ nguy hiểm đối với sứckhoẻ cộng đồng Cũng theo US.EPA, không có mức độ phơi nhiễm dioxin nàođược coi là an toàn

Tuy nhiên, trên thực tế, con người thường phơi nhiễm với một hỗn hợpgồm nhiều chất dioxin khác nhau Vì vậy, mức độ độc của hỗn hợp các chấtdioxin được đánh giá thông qua chỉ số tổng đương lượng độc TEQs theo WHO : n

TEQ = ∑ (Ci x TEFi) i=1

Trong đó:

- TEQ là tổng đương lượng độc

- Ci là nồng độ của mỗi chất trong hỗn hợp các chất Dioxin

-TEF là đương lượng độc của từng chất trong hỗn hợp các chất Dioxin

Bảng 1.1 Các giá trị TEF của WHO trong đánh giá rủi ro đối với con người

trên cơ sở các kết luận tại hội nghị ở Stockholm, Thụy Điển, từ ngày 15 đến 18

Các từ viết tắt: ‘T’ = tetra; ‘Pe’ = penta; ‘Hx’ = hexa; ‘Hp’ = hepta; ‘O’ = octa; ‘CDD’

= chlorodibenzodioxin; ‘CDF’ = chlorodibenzofuran; ‘CB’ = chlorobiphenyl

*Nguồn: Van den Berg M và cộng sự (2006) [13]

Bảng 1.2: Một số tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế thế giới về tổng đương lượng độc

WHO(1998)-PCDD/F TEQ

incl 1/2 LOQ [b] (pg/g) 1998 pg/g lipid

Cách tính TEQ khi: cácchất đồng loại khôngphát hiện được thìnồng độ sẽ quy bằng1/2 giá trị của LOQ

WHO(1998)-PCDD/F TEQ

incl LOQ [c] (pg/g) 1998 pg/g lipid

Cách tính TEQ khi: cácchất đồng loại khôngphát hiện được thìnồng độ sẽ quy bằnggiá trị LOQ

WHO(2005)-PCDD/F TEQ

excl LOQ [a] (pg/g) 2005 pg/g lipid

Cách tính TEQ khi: cácchất đồng loại khôngphát hiện được thìnồng độ sẽ quy bằngkhông

WHO(2005)-PCDD/F TEQ

incl 1/2 LOQ [b] (pg/g) 2005 pg/g lipid

Cách tính TEQ khi: cácchất đồng loại khôngphát hiện được thìnồng độ sẽ quy bằng1/2 giá trị của LOQ

WHO(2005)-PCDD/F TEQ

incl LOQ [c] (pg/g) 2005 pg/g lipid

Cách tính TEQ khi: cácchất đồng loại khôngphát hiện được thìnồng độ sẽ quy bằnggiá trị LOQ

Ghi chú: Năm 2005, bảng giá trị TEF có khác (điều chỉnh) so với năm 1998 sau

khi được nghiên cứu lại Cách tính TEQ vẫn giống năm 1998

*Nguồn: Van den Berg M và cộng sự (2006) [13]

1.2 Đặc tính của dioxin

Một trong những đặc điểm nổi bật của dioxin là: ái mỡ và kỵ nước, bềnvững cao về các phương diện vật lý (nhiệt), hóa học và sinh học Ở điều kiệnbình thường, chúng đều là những chất rắn, có nhiệt độ nóng chảy khá cao và rất

ít tan trong nước Những tính chất này lý giải sự tồn tại dai dẳng của chúngtrong tự nhiêncũng như trong cơ thể con người [11],

Thời gian bán hủy của dioxin: Đây là thông số quan trọng để đánh giá độbền vững của dioxin trong các đối tượng khác nhau Thời gian bán hủy củadioxin là 9 đến 12 năm ở trên lớp đất bề mặt 0,1 cm, ở các lớp đất sâu hơn là 25cho đến 100 năm Thời gian bán hủy trong cơ thể con người được đánh giá vàokhoảng khá rộng, tùy thuộc vào các đồng phân Đối với PCDD, từ 5 đến 12,2năm, PCDF từ 1,4 đến 9,7 năm [11],

1.3 Cơ chế tác động của dioxin đối với con người

Theo Agency for Toxic Substances and Disease Registry (ATSDR) vàUS.EPA thì hơn 90% lượng các PCDD, PCDF và các PCB được hấp thu hàngngày qua đường tiêu hóa từ thực phẩm

Như vậy, con đường chính để dioxin xâm nhập vào cơ thể con người làđường thực phẩm (đặc biệt là những thức ăn có nguồn gốc từ động vật) Khi ănuống những thực phẩm nhiễm dioxin, cơ thể tích lũy một lượng lớn dioxin, tậptrung chủ yếu ở mô mỡ và gan - những nơi nhạy cảm nhất

Dioxin di chuyển theo sự tuần hoàn của máu Song thời gian trong máu khônglâu, vì dioxin là loại hợp chất ái mỡ, rất ít tan trong nước Do được tích lũy chủ yếutrong các mô mỡ, người càng béo khả năng tích lũy dioxin càng lớn ,

Với sự tiến bộ vượt bậc của sinh học phân tử, các nhà khoa học đã làm sáng tỏnhiều vấn đề về cơ chế tác động ở mức phân tử của các ảnh hưởng trực tiếp cũngnhư những hậu quả lâu dài của dioxin đối với cấu trúc và chức năng của các gencũng như các protein, enzym Các tác động này bao gồm:

Sự rối loạn chức năng các gen: Dioxin tác động trực tiếp lên tế bào chủ yếuthông qua một protein có tên là AhR Ngoài ra có thể có những cơ chế tác độngkhác Cơ chế tác động thông qua AhR đã được nhiều nhà khoa học nghiên cứu

và được thừa nhận Khi tiếp xúc với dioxin, trong tế bào diễn ra sự tăng cườnggen mã hóa AhR kèm theo các rối loạn biểu hiện của hàng loạt gen tham gia vàoquá trình điều khiển sự sinh trưởng tế bào cũng như các gen tham gia vào chutrình phân bào

Bên cạnh sự rối loạn chức năng các gen, dioxin còn gây ra sự đột biến do độcgen - genotoxicity Chưa có nhiều bằng chứng về đột biến gen trên người, xong cácnghiên cứu trên chuột cho thấy, khi xâm nhập tế bào, dioxin có thể chuyển hóa,tương tác với các protein-enzym và gen khác, gây nên các biến đổi DNA, dẫn đếncác đột biến, thậm chí tử vong

Dioxin liên kết không thuận nghịchvới protein tan được gọi là Ah receptor(AhR: Aryl hoặc Aromatic hydrocarbon Receptor) có trong tế bào:

Dioxin + AhR → Phức Dioxin * AhR (1)

Quá trình này là khâu cơ bản trong cơ chế tác động của dioxin, độ độc càngcao thì mối liên kết Dioxin*AhR càng bền vững Tiếp tục đi sâu vào tế bào,thông qua phức Dioxin*AhR, dioxin liên kết với một loại protein khác Arnt (Arnuclear translocator) ,

Dioxin * AhR + Arnt →Dioxin * AhR * Arnt (2)

Với phức này, dioxin vào nhân tế bào và liên kết với ADN là loại vật chấtmang thông tin di truyền gây ra các tác động sinh học:

Dioxin * AhR * Arnt + ADN →Các tác động sinh học (3)

Các tác động sinh học bắt đầu thể hiện khi nồng độ của phức hợpDioxin*Ah-R đạt tới một mức xác định Không chỉ có Ah-R, protein Arnt mà cảcác loại protein khác cũng bị lôi cuốn vào quá trình tương tác với dioxin, gây ra

sự biến dạng của phức Dioxin*Ah-R*Arnt Chúng được mã hóa bằng các genkhác nhau đối với các cá thể khác nhau Vì vậy, tác động của dioxin rất đa dạng

và không giống nhau đối với từng cá thể có cơ địa khác nhau Cá nhân này cóthể bị cloracne, cá thể khác bị suy giảm miễn dịch, hoặc rối loạn hệ thốnghormone, hoặc có thể bị tất cả các tác động này… Một trong các loại gen đượcnghiên cứu khá kỹ là Cytochrom P450A1 (CYP1A1) Cơ chế nhiễm độc trìnhbầy trên đây được mô tả trong hình sau:

Hình 1.2 Cơ chế tác động của dioxin lên tế bào

Ghi chú: DREs: Dioxin Responsive Elements: Các phần tử nhậy cảm vớidioxin; DNA: Desoxyribo Nucleic Axit; RNA: RiboNucleic Axit, mRNA:messenger RNA (RNA thông tin)

Bình thường, AhR ở trạng thái không hoạt động và được gắn với một sốco-chaperone (những protein có vai trò trợ giúp quá trình hình thành dạng cấutrúc của đại phân tử) Khi kết hợp với cơ chất như dioxin, phức hợp gắn giữaAh-R với cơ chất được giải phóng, di chuyển vào tế bào chất và kết hợp với yếu

tố vận chuyển có tên gọi AhR nuclear translocator (AhR nuclear translocator),tác động đến gene đích làm thay đổi biểu hiện của những gene này Chính vì cơchế này mà AhR được xếp vào nhóm các cơ quan thụ cảm , ,

Một trong các thông số phản ánh độ độc của dioxin là giá trị LD50 (LethalDose 50%) Dioxin có tác dụng độc tức thời và lâu dài, trong đó chúng ta chú ýnhiều hơn đến tác hại lâu dài của nó Các giá trị LD50 đối với một số động vật:

Bảng 1.3 LD50 của 2,3,7,8 -TCDD đối với một số loài động vật

*Nguồn: Lê Kế Sơn (2014)

Liều lượng trung bình có thể gây chết người trong một lần hấp thụ quađường ăn uống 0,05 - 0,07 ppm Tuy nhiên, tác động tích lũy trường diễn trongnhiều năm ở nồng độ rất thấp Theo Tổ chức Y tế thế giới, liều tối đa cho phépđối với người là 1 - 4 pg/kg/ngày đêm (1 - 4 phần nghìn tỷ gam/kg/ngày đêm).Dioxin là chất độc nhất trong các chất độc mà con người từng biết Nó gây racác tác hại ở liều rất thấp: ung thư, dị dạng bẩm sinh, làm tăng tác hại của phóng

1.4 Khả năng gây bệnh của dioxin

Viện Y học thuộc Viện Hàn lâm Khoa học Hoa Kỳ đã có báo cáo tổng hợp

về các bệnh có và không liên quan đến phơi nhiễm dioxin :

Mức 1: Có bằng chứng chính xác về sự liên quan (tổng số 5 bệnh, trong đó

có 4 bệnh ung thư tổ chức mềm):

1.Ung thư bạch cầu tế bào lympho mạn tính (Chronic lymphocyticleukemia)

2.Ung thư mô mềm (Soft- tissue sarcoma)

3.U lympho không Hodgkin (Non-Hodgkin's lymphoma)

4.U lympho Hodgkin (Hodgkin's lymphoma)

5.Bệnh trứng cá do clo (Chloracne)

Mức 2: Có bằng chứng mang tính chất gợi ý có liên quan (tổng số 7 bệnh,

trong đó có 3 bệnh ung thư):

1.Ung thư hệ hô hấp (phổi, khí quản, phế quản, thanh quản) (Respiratorycancer of lung or bronchus, larynx, and trachea)

2.Ung thư tiền liệt tuyến (Prostatic cancer)

3.Đa u tủy xương (Multiple myeloma)

4.Bệnh thần kinh ngoại vi cấp tính và bán cấp tính thoáng qua (Acute andsubacute transient peripheral neuropathy)

5.Rối loạn chuyển hóa porphyrin (Porphyria cutanea tarda)

6.Tiểu đường không phụ thuộc insulin (typ 2) (Type 2 diabetes)

7.Nứt gai đốt sống ở con cái các cựu chiến binh (Spina bifida in thechildren of veterans)

Đáng chú ý là, khi tính trên tổng số 12 bệnh ở Mức 1 và 2 (nghĩa là cácbệnh có bằng chứng liên quan đến dioxin rõ ràng và tương đối rõ ràng) có 7bệnh ung thư, chiếm tỷ lệ 58,3%

Mức 3: Có bằng chứng không đầy đủ để xác định có liên quan hay không

(tổng số có 26 bệnh, trong đó có 11 bệnh ung thư) :

1 Ung thư gan mật

2 Ung thư mũi hoặc mũi họng

3 Ung thư xương

4 Ung thư da (u ác tính, ung thư tế bào vảy)

5 Ung thư vú

6 Ung thư hệ sinh sản ở nữ (cổ tử cung, tử cung, buồng trứng)

7 Ung thư tinh hoàn

8 Ung thư đường tiết niệu, bàng quang.

9 Ung thư thận

10 Bệnh bạch cầu (không phải ung thư bạch cầu tế bào lympho mạn tính)11.Sảy thai tự nhiên

12 Dị tật bẩm sinh (không phải nứt gai đốt sống)

13 Chết chu sinh và thai lưu

14.Trẻ sinh nhẹ cân

15 Ung thư ở con cái, bao gồm bệnh bạch cầu cấp dòng tủy

16 Bất thường tinh trùng

17 Rối loạn nhận thức và tâm thần kinh

18 Rối loạn chức năng vận động và phối hợp vận động

19 Rối loạn thần kinh ngoại vi mạn tính

20 Rối loạn hệ tiêu hóa, chuyển hóa (thay đổi men gan, bất thường lipid,

và u)

21 Rối loạn hệ miễn dịch (ức chế miễn dịch, tự miễn dịch)

22 Rối loạn hệ tim mạch

23 Rối loạn hệ hô hấp

24 Chứng thoái hóa dạng tinh bột

25 Viêm nội mạc tử cung

26 Hiệu quả trên cân bằng nội môi tuyến giáp

Mức 4: Có bằng chứng hạn chế hay không liên quan (gồm 2 nhóm bệnh

ung thư) Các nghiên cứu đầy đủ ở tất cả mức độ phơi nhiễm không chỉ ra một

sự ảnh hưởng trực tiếp nào

1 U hệ tiêu hóa (ung thư dạ dày, ung thư tụy, ung thư đại trực tràng)

2 Ung thư não

Năm 2008, Bộ Y tế Việt Nam đã đưa ra danh mục 17 bệnh có liên quan vớichất da cam/dioxin :

1 Ung thư phần mềm (Soft tissue sarcoma)

2 U lympho không Hodgkin (Non – Hodgkin’s lymphoma)

3 U lympho Hodgkin (Hodgkin’s disease)

4 Ung thư phế quản - phổi (Lung and Bronchus cancer)

5 Ung thư khí quản (Trachea cancer)

6 Ung thư thanh quản (Larynx cancer)

7 Ung thư tiền liệt tuyến (Prostate cancer)

8 Ung thư gan nguyên phát (Primary liver cancers)

9 Bệnh đa u tủy xương (Kahler’s disease)

10 Bệnh thần kinh ngoại biên cấp tính và bán cấp tính (Acute and subacuteperipheral neuropathy)

11 Nứt gai đốt sống ở con cái các cựu chiến binh (Spina Bifida)

12 Bệnh trứng cá do clo (Chloracne)

13 Bệnh đái tháo đường type 2 (Type 2 Diabetes)

14 Rối loạn chuyển hóa porphyrin (Porphyria cutanea tarda)

15 Các bất thường sinh sản (Unusual births)

16 Các dị dạng, dị tật bẩm sinh (đối với con của người bị nhiễm chất dacam/dioxin)

17 Rối loạn tâm thần (Mental disorders)

1.5 Những rối loạn bệnh lý do dioxin gây ra

1.5.1 Những rối loạn miễn dịch

Các nghiên cứu trên động vật cho thấy TCDD gây ức chế miễn dịch thôngqua AhR và gián tiếp qua các rối loạn khác Hệ miễn dịch của các loài động vậtkhác nhau có độ mẫn cảm khác nhau với TCDD Trong cùng điều kiện nuôi cấy,lympho người có mức độ mẫn cảm với TCDD cao hơn so với chuột cống vàchuột nhắt Trên động vật, TCDD thường gây giảm đáp ứng kháng thể với cáckháng nguyên phụ thuộc lympho T và giảm khả năng kết hợp hồng cầu cừu củalympho T Các rối loạn miễn dịch dịch thể thường gặp trong nhiễm độc dioxin làtăng hoặc giảm nồng độ IgG hoặc IgA huyết thanh Nồng độ IgA huyết thanh ởcác nạn nhân thường tăng lên Về miễn dịch tế bào, giảm số lượng lympho Thoặc các tiểu quần thể CD4 là các biểu hiện thường gặp nhất ở các nạn nhânchất da cam/dioxin Một số nghiên cứu còn cho thấy tăng nồng độ bổ thể C3 vàC4 huyết thanh, tăng chỉ số thực bào , , ,

Các nghiên cứu ở Việt Nam cho thấy những đối tượng phơi nhiễm vớichất da cam/dioxin có thể biến đổi các dòng bạch cầu lympho, mono Số lượng

tế bào lympho T CD4 giảm Miễn dịch dịch thể ít thay đổi Số lượng tế bào NK

có thể tăng ,

Hoàng Đình Cầu (2002) khảo sát trên 704 CCB đã chiến đấu ở chiến trườngNam Việt Nam, trong vùng bị rải chất da cam từ 1961-1975 (696 người nhómchứng) cho thấy tỷ lệ % tế bào lympho T giảm so với nhóm chứng một cách có ýnghĩa thống kê với p<0,01 Số lượng tuyệt đối tế bào lympho B, T đều giảm rõ rệt

ở nhóm có phơi nhiễm với chất độc, với p<0,05-0,01

Nghiên cứu tác hại của dioxin với hệ miễn dịch của các CCB Việt Nam cóphơi nhiễm trước đây ở chiến trường miền Nam của tác giả Phan Thị Phi Phi(2002) cho thấy: số lượng monocyte giảm so với nhóm chứng (p<0,01), 1/25trường hợp nhược sản tủy xương trước khi xuất hiện bệnh bạch cầu lympho mạn

và tử vong

Nguyễn Quốc Ân và CS (2002) nghiên cứu đánh giá hậu quả lâu dài củachất da cam/dioxin trên dân thường và cựu chiến binh có phơi nhiễm cho thấyrằng: sau khi phơi nhiễm chất da cam/dioxin ở người xuất hiện tình trạng suy giảmmiễn dịch, giảm chức năng bảo vệ đặc hiệu thể hiện qua:

- Tăng bạch cầu (leukocytosis), tăng số lượng Th và neutrophil, tăng tỷ lệngười có Th cao, có Ts thấp

- Giảm chỉ số thực bào, tỷ lệ người có chỉ số thực bào thấp tăng lên

- Tăng số lượng lympho B, đồng thời tăng tỷ lệ những người có số lượnglympho B tăng, tăng hàm lượng IgM

Kiểm tra trực tiếp ảnh hưởng của 2,3,7,8-TCDD lên tế bào người nuôi cấyinvitro là một phương pháp hiệu quả để nghiên cứu sự nhạy cảm của hệ thốngmiễn dịch ở người đối với 2,3,7,8-TCDD ,

Đáp ứng phân bào của tế bào lympho người invitro kích thích bởi chấtgây phân bào là cực kỳ nhạy cảm với 2,3,7,8-TCDD Việc sử dụng mô hìnhnghiên cứu chuột SCID bằng cách ghép tuyến ức và mô gan của bào thai người

vào dưới vỏ thượng thận đã cho thấy tế bào tuyến ức của người rất nhạy cảm với2,3,7,8-TCDD tương tự như tuyến ức của chuột Wistar ,

Nhiều nhà khoa học cho rằng, hệ thống miễn dịch ở động vật có thể là mộttrong những cơ quan nhạy cảm nhất với dioxin Teo tuyến ức được quan sát thấy ởchuột cống, chuột nhắt, chuột lang sau khi phơi nhiễm cấp tính Sự teo hạch bạchhuyết và thoái hóa tủy xương đã được phát hiện trên khỉ sau khi phơi nhiễm trunghạn và phơi nhiễm mạn tính với 2,3,7,8-TCDD

Các tác giả thấy rằng liều lượng tương đối cao 2,3,7,8-TCDD gây mất hệthống lympho, liều thấp gây giảm tế bào tuyến ức, liều quá thấp ảnh hưởng đếnchức năng receptor miễn dịch đặc hiệu Bên cạnh ảnh hưởng đến trọng lượng cơquan lympho, 2,3,7,8-TCDD còn gây thay đổi chức năng đáp ứng miễn dịch nhưgiảm đáp ứng sinh kháng thể làm giảm sức đề kháng của cơ thể, giảm hoạt tính

bổ thể của huyết thanh trong phơi nhiễm cấp và trung hạn Các tác giả cũng chorằng con đường phơi nhiễm không ảnh hưởng đến đáp ứng miễn dịch

Mặc dầu trên người còn chưa có bằng chứng mạnh mẽ để kết luận nhưngnhững nghiên cứu đã tiến hành trên động vật thực nghiệm về ảnh hưởng của2,3,7,8-TCDD lên hệ thống miễn dịch đều cho một nhận định chung, đó là: đốivới rất nhiều loài, hệ thống miễn dịch là một trong những cơ quan đích quantrọng khi cơ thể vật chủ phơi nhiễm với 2,3,7,8-TCDD

1.5.2 Những rối loạn chức năng gan

Tăng hoạt độ ALT là dấu hiệu sớm và sau đó là tăng hoạt độ GGT huyếtthanh trong thời gian dài

Hầu hết các kết quả nghiên cứu cho thấy hoạt độ AST huyết thanh khôngbiến đổi sau nhiễm độc TCDD.Tuy nhiên một số báo cáo lại chỉ ra rằng saunhiều năm nhiễm độc chất da cam/dioxin, hoạt độ AST huyết thanh ở các nạnnhân tăng cao hơn nhóm chứng

Ở Việt Nam, một số nghiên cứu nhận thấy các nạn nhân chất dacam/dioxin có thể có rối loạn chức năng gan với các biểu hiện biến đổi nồng độAST, ALT, GGT, LDH huyết thanh

1.5.3 Những rối loạn nội tiết và chuyển hóa

*Tăng đường máu và bệnh đái tháo đường: Kết quả các nghiên cứu trênđộng vật thực nghiệm cho thấy TCDD gây ra những biến đổi về chuyển hóaglucose thông qua thụ thể AhR Bệnh đái tháo đường ở người thường xảy ra ởngười lớn tuổi, có thể xuất hiện hàng chục năm sau khi phơi nhiễm, do đó việcxác định yếu tố nguy cơ chính là khó khăn Cho đến nay hầu hết các nhà nghiêncứu đều cho rằng có sự gia tăng nguy cơ tiểu đường ở nạn nhân chất dacam/dioxin ,

*Rối loạn tổng hợp hormone tuyến giáp: TCDD làm tăng cảm ứng cácenzyme gluconosyltransferase-1, CYP1A1 của gan làm tăng cường phân hủyT4 Do vậy nồng độ T4 toàn phần và tự do huyết thanh giảm xuống gây tăng tiếtTSH của tuyến yên , Sự liên kết cạnh tranh của TCDD với pre-albumin và cácchất chuyển hóa có chứa nhóm OH của TCDD với transthyretin cũng dẫn đếnrối loạn nồng độ T4 trong máu

*Rối loạn tổng hợp hormone sinh dục: các nghiên cứu trên động vật chothấy tính sinh ung thư của TCDD với con cái giảm đi nếu như buồng trứng bịloại bỏ trước khi nhiễm độc Trên các con đực TCDD gây ức chế sản xuấttestosterone Thể tích nhân, bào tương và toàn bộ tế bào Leydig cùng với nồng

độ testosterone giảm theo liều nhiễm độc TCDD trên chuột cống đực Ngoài raTCDD còn ức chế quá trình tăng LH để bù đắp sự giảm testosterone trong máu.TCDD gây giảm vận chuyển cholesterol tới CYP450 ở tinh hoàn dẫn đến sựgiảm tổng hợp pregnenolon và testosterone, do vậy nồng độ testosterone huyếtthanh giảm xuống

Kết quả các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy nồng độ testosterone có thểbiến đổi phức tạp ở những người phơi nhiễm với chất da cam/dioxin Trong

nghiên cứu trên các nhóm cựu binh Mỹ tham gia chiến dịch Ranch hand, nồng

độ testosterone của họ tương quan nghịch với nồng độ TCDD huyết thanh

Nồng độ testosterone huyết thanh trong các nhóm phơi nhiễm với chất dacam/dioxin ở Việt Nam không khác biệt có ý nghĩa thống kê so với các nhómchứng.Tuy nhiên tỷ lệ các cá thể có nồng độ testosterone huyết thanh thấp gặpnhiều hơn ở các nhóm phơi nhiễm Những biến đổi thường gặp hơn đối với cáchormone hướng sinh dục của tuyến yên với biểu hiện gia tăng có ý nghĩa thống kênồng độ LH và FSH huyết thanh và tỷ lệ những người có nồng độ huyết thanh caotrong các nhóm phơi nhiễm với chất da cam/dioxin , , ,

1.5.4 Những rối loạn bệnh lý ở da và mô dưới da

Thường gặp nhất là bệnh trứng cá chlor (chloracne), nhiễm porphyrin da

và dày sừng, bong da Bệnh trứng cá chlor biểu hiện bằng sự xuất hiện các mụntrứng cá, các nang keratin, các sẩn viêm và tăng nhiễm sắc AhR gây biến đổibiểu thị gen dẫn đến các rối loạn tăng sinh và biệt hóa của lớp biểu bì Bệnh cóthể xuất hiện từ vài tháng đến vài ngày sau khi phơi nhiễm với chất độc

Gia tăng tỷ lệ mắc các bệnh viêm da, eczema cũng gặp ở các cựu chiếnbinh Mỹ, Hàn Quốc tham chiến tại Việt Nam Một số nghiên cứu ở Việt Namcũng đưa ra tỷ lệ các bệnh ngoài da ở những người phơi nhiễm với chất dacam/dioxin cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng ,

1.5.5 Những rối loạn bệnh lý hệ thần kinh

Các triệu chứng thần kinh trung ương thường gặp gia tăng ở các nạn nhânchất da cam/dioxin là: mất ngủ, mệt mỏi khi gắng sức, rối loạn dạ dày, chán ăn,

dễ bị kích thích thần kinh, giảm khả năng tình dục Những người bị nhiễm độcdioxin cũng có thể xuất hiện, các triệu chứng rối loạn tâm thần: hung dữ, cáukỉnh, trầm cảm, điên cuồng, muốn tự sát, run hoặc rụt rè bẽn lẽn ,

Tổn thương thần kinh ngoại vi điển hình ở các nạn nhân chất da cam/dioxinđược Filippini G và CS báo cáo vào năm 1998 ở các nạn nhân Seveso Tỷ lệ sốngười có bệnh lý thần kinh ngoại vi của nhóm nạn nhân tăng men gan huyết thanhhoặc có chlor-acne nhiều hơn 3 lần so với nhóm chứng

Các dấu hiệu thần kinh ngoại vi không đủ tiêu chuẩn để chẩn đoán bệnh

và không tồn tại lâu dài Do vậy các nhà khoa học của IOM-NAS đã xếp “bệnh

lý thần kinh ngoại vi khởi phát sớm, diễn biến nhanh” (early-onset transientperipheral neuropathy) vào nhóm có bằng chứng hạn chế liên quan với chất dacam /dioxin , , ,

Một số kết quả nghiên cứu ở Việt Nam cho thấy gia tăng các biểu hiện rốiloạn thần kinh trung ương ở các nhóm phơi nhiễm với chất da cam/dioxin Tỷ lệ

số người bị suy nhược thần kinh tăng cao trong những cựu chiến binh chiếntrường B trong kháng chiến chống Mỹ và dân cư đang sống tại một số vùng ônhiễm chất da cam/dioxin ở miền Nam

1.5.6 Những rối loạn bệnh lý hệ tuần hoàn

Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy cho thấy sự phơi nhiễm với chất

da cam/dioxin làm gia tăng tỷ lệ mắc bệnh tim mạch Bệnh tăng huyết ápnguyên phát (primary hypertension) ở những người tham gia chiến dịch Ranch-Hand có nồng độ TCDD trên 33,3 ppt lipid tăng có ý nghĩa thống kê so vớinhóm có nồng độ dưới 10 ppt Tổng hợp các kết quả của 36 nghiên cứu dọc ở 12nước trong thời gian từ 1939-1992 nhận thấy có sự gia tăng số người mắc bệnhtim mạch, đặc biệt là thiếu máu cơ tim trên nạn nhân chất da cam/dioxin Bệnh

có khuynh hướng gia tăng ở những người phơi nhiễm chất da cam /dioxin từ

1.5.7 Những rối loạn bệnh lý hệ hô hấp

Các hình ảnh tổn thương hệ hô hấp do TCDD gây ra trên động vật thựcnghiệm giống như bệnh viêm phế quản mạn tính trên người Tuy nhiên cho đếnnay, hầu hết các nghiên cứu đều cho thấy ảnh hưởng lâu dài của dioxin trên hệ

hô hấp là không rõ ràng Tỷ lệ bệnh hô hấp mạn tính, chức năng hô hấp của cácnạn nhân chất da cam/dioxin trong đó có các cựu binh Mỹ tham chiến ở ViệtNam không khác biệt có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng sau nhiều nămnhiễm độc ,

1.5.8 Những rối loạn bệnh lý hệ tiêu hóa

Tỷ lệ một số nhóm bệnh tiêu hóa gia tăng ở những người phơi nhiễm vớichất da cam/dioxin Tỷ lệ bệnh loét dạ dày tá tràng ở công nhân sản xuất chấtdiệt cỏ có chứa dioxin cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm những ngườikhông phơi nhiễm Nghiên cứu của Trung tâm nhiệt đới Việt-Nga năm 1989 chothấy tỷ lệ bệnh lý hệ tiêu hóa ở các cư dân miền Nam Việt Nam có tiền sử phơinhiễm cấp tính với chất da cam/dioxin tăng so với nhóm không phơi nhiễm(OR=5,81; p<0,05) , ,

1.5.9 Những dị tật bẩm sinh và bất thường sinh sản

Trên động vật thực nghiệm, biểu hiện thường quan sát thấy đối với thế hệF1 của động vật bị gây nhiễm TCDD là dị tật bẩm sinh Dấu hiệu thường gặp là

hở vòm miệng (cleft palace) Tác dụng này có thể thông qua yếu tố tăng trưởngbiểu bì (epidermal growth factor receptor - EGFR) Những rối loạn dị tật khác ítgặp hơn là rối loạn mọc răng, thận nước ,

Kết quả các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy chất da cam/dioxin có thểảnh hưởng đối với thế hệ F1 của các nạn nhân Ở Việt nam, các dị tật bẩm sinh

do ảnh hưởng của chất da cam/dioxin đã được các nhà khoa học nghiên cứu từlâu Kết quả cho thấy tính đa dị tật của các con các ông bố bị nhiễm chất dacam/dioxin Các dị tật thường gặp: sứt môi, hở vòm miệng, thừa và thiếu ngóntay, câm điếc bẩm sinh Một số nghiên cứu chỉ ra: các dị tật bẩm sinh ở hệ thầnkinh-tâm thần chiếm tỷ lệ cao nhất ,

Sự liên quan của chất da cam/dioxin với các bất thường sinh sản còn chưađược khẳng định Tuy nhiên hầu hết các nghiên cứu ở Việt Nam đều cho thấy tỷ

lệ sảy thai, đẻ non, thai chết lưu, chửa trứng ở nhóm các đối tượng phơi nhiễmvới chất độc đều cao hơn so với nhóm chứng Các bất thường sinh sản, dị dạng

và dị tật bẩm sinh đối với con của người bị nhiễm chất da cam/dioxin được Bộ Y

tế xếp vào nhóm các bệnh có liên quan với chất da cam/dioxin ở Việt Nam ,

1.5.10 Các bệnh ung thư

Theo tác giả Van Grevenynnghe J và cs (2003) , AhR có chức năng đốilập với sự tăng sinh và điều hòa các quá trình tăng sinh này ở mức độ phân tử,AhR trở nên im lặng trong các tổ chức ung thư Sự liên kết phối tử với các chấtngoại sinh trong đó có TCDD sẽ kích hoạt các quá trình của chu trình tế bào.Như vậy, quá trình sinh ung thư của TCDD có thể thông qua AhR Hơn nữaAhR có thể gây phá hủy acid nhân của tế bào.AND bị phá hủy rất mạnh trongnhiễm độc TCDD cấp tính Sau 9 tháng điều trị, nồng độ TCDD huyết thanhgiảm xuống đồng thời sự phá hủy AND cũng giảm đi , [53] Các bệnh sarcom

tổ chức mềm, lympho non-Hodgkin, bệnh Hodgkin, bệnh bạch cầu lymphomạn tính là những bệnh có liên quan tới nhiễm độc dioxin Các loại ung thưphổi, thanh quản, khí quản, ung thư tiền liệt tuyến, đa u tủy (myeloma) là

những bệnh có bằng chứng hạn chế liên quan với sự nhiễm độc dioxin Ở ViệtNam, bên cạnh các loại ung thư trên đây, ung thư gan nguyên phát cũng được

Bộ Y tế xếp vào danh mục các loại bệnh liên quan đến chất da cam/dioxin ,

1.5.11 Các ảnh hưởng khác của dioxin

Các ảnh hưởng của dioxin lên trọng lượng cơ thể, lên mắt, thận cũng đãđược các nhà khoa học nghiên cứu và đưa ra một số kết luận như sau:

+ Tác dụng trên trọng lượng cơ thể: Hội chứng suy mòn là tác dụng đặctrưng của các CDD và là tác dụng trầm trọng nhất thường liên quan đến tử vong,đặc biệt là loài gặm nhấm Hội chứng suy mòn đối với người phơi nhiễm cácCDD còn chưa được chứng minh, nhưng không có nghĩa là con người khôngnhạy cảm với chất độc này Có thể sự phơi nhiễm ở người chưa đạt tới mức đểgây ra hội chứng này ,

+ Tác dụng trên mắt: Các CDD có khả năng gây ra các biểu hiện kích thíchmắt, tăng tiết dịch của tuyến Meibomius, chứng bất thường về màu của kết mạc

và sưng phù mí mắt cả trên người và động vật

+ Tác dụng trên thận: Ở người, chưa ghi nhận được những tổn thương thận,niệu quản và bàng quang Một số tổn thương quan sát thấy ở động vật khi bịphơi nhiễm cao với 2,3,7,8-TCDD (gần liều chết) như giãn ống lượn và khoangBowman, viêm thận…Tuy nhiên người ta cho rằng đây là hậu quả của tác dụngthứ phát trong đáp ứng chung của cơ thể mà thôi

Do đó, danh mục các bệnh có liên quan đến dioxin còn tiếp tục được cácnhà khoa học nghiên cứu bổ sung

1.6 Các giải pháp phòng ngừa nhiễm dioxin và phục hồi sức khỏe cho người bị phơi nhiễm

1.6.1 Hạn chế dioxin và các hợp chất tương tự dioxin xâm nhập vào cơ thể qua đường tiêu hóa

Dioxin từ môi trường ô nhiễm xâm nhập vào cơ thể chủ yếu qua đườngtiêu hóa (khoảng 80%) Do vậy các biện pháp giảm thiểu chất độc có trong thức

ăn, nước uống là rất quan trọng

Do tính chất ái mỡ, sự tồn lưu lâu dài và tác hại gây ung thư với nồng độthấp của dioxin, có thể sử dụng chất lỏng siêu tới hạn để loại bỏ các hợp chấtnày trong một số loại thực phẩm đặc biệt ,

*Các biện pháp giảm nồng độ dioxin và các hợp chất tương tự dioxintrong nước uống: là các biện pháp có tính khả thi nhất hiện nay

1.6.2.Tăng nhanh quá trình đào thải dioxin và các hợp chất tương tự dioxin

ra khỏi cơ thể

Kết quả một số nghiên cứu cho thấy các hợp chất Colestimide và Olestra

có tác dụng tăng nhanh quá trình đào thải dioxin và các hợp chất tương tự dioxin

ra khỏi cơ thể

*Tác dụng của Colestimide: là một serin trao đổi ion gồm muối imidazolgắn trên khung epoxide polymer được sử dụng để điều trị chứng tăng lipoproteinmáu Colestimide có khả năng hấp thu các acid mật và các hợp chất hòa tantrong mỡ khác, do đó đã tăng cường đào thải dioxin với nồng độ nền ở 10 bệnhnhân mắc chứng tăng lipoprotein máu Các bệnh nhân được điều trị liều 3gcolestimide/ngày trong 6 tháng (sau 1 tháng điều trị, 1 bệnh nhân bỏ thuốc)

Trước điều trị nồng độ dioxin của 9 bệnh nhân được thực hiện đầy đủphác đồ là 44,0 ± 8,22 pg TEQ/g lipid Sau 6 tháng, nồng độ dioxin giảm xuống

là 34,7 ± 5,49 pg TEQ/g lipid (p<0,05) Không có sự tương quan giữa sự biếnđổi nồng độ dioxin và các thành phần lipid máu Do đó, các tác giả cho rằng cácdioxin giảm không do giảm các thành phần lipid máu liên kết với dioxin

Colestimide có lẽ đã hấp thu các dioxin và PCB, đào thải vào ống tiêu hóa vàngăn chặn sự tái hấp thu vào cơ thể

*Tăng cường đào thải dioxin bằng hợp chất có chứa Olestra

Olestra là một chất béo dùng cho những người ăn kiêng do không bị phânhủy và không hấp thu trong đường tiêu hóa Gensau A và CS (1999) đã thửnghiệm sử dụng Olestra cho hai nữ bệnh nhân có nồng độ 144.000 pg TCDD/glipid máu (bệnh nhân 30 tuổi) và 26000 pg TCDD/g lipid máu (bệnh nhân 27tuổi) Các bệnh nhân được điều trị 38 ngày, có 5 chế độ sử dụng liều từ 15 đến

66 g Olestra/ngày Kết quả nghiên cứu nhận thấy tốc độ bài tiết TCDD khi sửdụng Olestra tăng tối đa 10,2 lần ở bệnh nhân thứ nhất và 8,2 lần ở bệnh nhânthứ hai Thời gian bán hủy của dioxin trong máu là 200 ngày ở bệnh nhân thứnhất và 230 ngày ở bệnh nhân thứ hai (trong 8 tháng theo dõi) Sự bán hủydioxin do bài tiết qua phân là 1,4 năm ở bệnh nhân thứ nhất và 1,9 năm ở bệnhnhân thứ hai (so với bình thường từ 5 ÷ 11 năm) Theo các tác giả, Olestra đãhạn chế sự tái hấp thu chất độc vào máu do vậy đẩy nhanh tốc độ đào thải dioxintheo phân ra ngoài

1.7 Phương pháp giải độc tố Hubbard và ứng dụng

Thực trạng ô nhiễm môi trường sống và môi trường lao động (MTLĐ)trên thế giới cũng như ở Việt Nam đang là vấn đề thời sự được mọi người quantâm Bên cạnh những bệnh lý phát sinh do nhiễm độc hóa chất do môi trườngsống, môi trường lao động nghề nghiệp, ở nước ta còn một số lượng không nhỏcác nạn nhân chịu ảnh hưởng của chất độc hóa học trong và sau chiến tranh, đặcbiệt là những nạn nhân chất da cam/dioxin

Cho đến nay, chưa có biện pháp điều trị đặc hiệu cho các nhiễm độc nhiềuloại hóa chất mạn tính vì cơ chế gây bệnh nhiều điểm vẫn chưa sáng tỏ Bởi vậy,các phương pháp điều trị chủ yếu tập trung ngăn chặn và khắc phục những tổnthương của cơ thể do chất độc gây ra Một số phương pháp đã được áp dụng làchống suy mòn, tăng cường khả năng miễn dịch, chống căng thẳng, chống ôxyhóa, bảo vệ gan, khử độc tố, liệu pháp vitamin và vật lý trị liệu ,

Chương trình giải độc tố do Hubbard xây dựng và phát triển nhằm huyđộng và đẩy mạnh quá trình thải các xenobiotic lưu trong tổ chức mỡ, làm giảmlượng cặn của độc chất tích tụ trong cơ thể Thực tế cho thấy chương trình nàycòn có khả năng đào thải các hợp chất khác lưu trong mỡ Chương trình đã nhậnđược sự đánh giá khả quan ở nhiều nơi trên thế giới vì có hiệu quả tốt

Vì vậy, chúng tôi đặt ra hướng nghiên cứu ứng dụng phương pháp nàynhằm thải độc và cải thiện khả năng miễn dịch cho những nạn nhân chất dacam/dioxin

1.7.1 Qui trình giải độc theo phương pháp Hubbard

Phương pháp Hubbard nguyên bản bao gồm 4 khâu quan trọng nhất :

-Bước thứ 1: Dùng niacin liều cao hơn bình thường để kích thích chuyển

hoá chất béo, tăng sự đào thải của chất độc ra khỏi tế bào mỡ Niacin được dùng

với liều khởi đầu 100mg/ngày, tăng dần có thể lên đến 6800 mg/ngày Niacin

(còn được gọi là vitamin B3, axit nicotinic hay vitamin PP) liều cao nhằm kíchthích chuyển hoá chất béo, tăng sự di chuyển của chất độc ra khỏi tế bào mỡ vàgiảm nhiễm phóng xạ

Theo Hubbard, niacin (còn gọi là vitamin PP, vitamin B3) đóng vai tròquan trọng nhất trong liệu trình giải độc này Niacin làm tăng cường giải độc ởgan, làm tăng chuyển hóa các acid béo tự do nên có tác dụng đào thải cácxenobiotics tích trữ trong tổ chức mỡ

Khi kết hợp với xông hơi nhiệt độ cao thì làm cho các chất độc đào thảiqua mồ hôi Năm 1950, Hubbard nghiên cứu thực nghiệm đánh giá tác dụng củaniacin đã chứng minh được rằng nó làm giảm ái lực của các chất độc tồn lưutrong tổ chức mỡ, đẩy chúng ra khỏi mô mỡ đồng thời kéo theo một lượng mỡnhiễm chất độc vào hệ tuần hoàn Theo tác giả, phải uống niacin trước khi chạy

bộ và xông hơi để đảm bảo các chất độc được đẩy ra khỏi các mô mỡ, giúp choviệc đào thải chúng có hiệu quả hơn

-Bước thứ 2: Vận động với một lượng vừa phải để tăng lưu chuyển tuần

hoàn sâu bên trong cơ thể, tăng đưa máu từ sâu trong cơ thể ra bề mặt,tăng tạolactat tạo điều kiện cho tăng cường phản ứng chuyển hóa lipid Vận động chừng20-30 phút, tùy theo cường độ, đến khi nào thấy nóng người, ra mồ hôi, ửng đỏ

da là được

- Bước thứ 3: Ra mồ hôi cưỡng bứcvới phương thức xông hơi khôở nhiệt

độ từ 60-82 độ C (140 -180 độ F) trong khoảng 2,5 giờ (có thể nâng lên đến 4,5giờ) hàng ngày, ngay sau khi thể dục Khâu này nhằm làm tăng thải độc qua tuyến

mồ hôi

Con đường bài tiết của các xenobiotics qua đường mồ hôi đã được đề cậptới vào những thập kỷ 60 - 70 Một số hóa chất đã được xác định có trong mồhôi bao gồm: n-alkanes, paraffine hydrocarcbons, methadone, amphetamine,antiepileptics, morphine…Xông hơi nước nóng nhằm làm tăng tiết mồ hôi, tăngthải độc qua đường bài tiết mồ hôi Phòng xông hơi phải được thông khí tốt.Sauxông hơi là tắm ngay bằng nước mát, nhiệt độ chừng 15-20ºC.Nhằm mục đíchtằng nhanh quá trình đào thải độc chất ra khỏi cơ thể

-Bước thứ 4: Bổ sung dầu, chất béo (trong các viên nang dầu cá, vitamin

A, D), nước và khoáng chất để làm thăng bằng hoá các quá trình sinh học Uốngviên bổ sung dầu (dầu cá hoặc loại nào có dầu) ngoài tác dụng bù chất béo,chúng còn chống tái hấp thu chất độc qua ruột

+ Vitamin E

Là chất chống oxy hóa hòa tan trong lipid, phân bố rộng khắp trong các tếbào, được coi như chất bảo vệ của màng sinh học và ngăn cản quá trình oxy hóacác acid béo chưa bão hòa của màng

Vitamin E có thể liên kết với phần hydrocacbon của acid béo chưa bão hòanhiều nối đôi, vì vậy nó tiếp cận gần vị trí của quá trình peroxi hóa, dập tắtnhững phản ứng chuỗi của gốc tự do