Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, tổn thương cơ quan đích và tình trạng kháng insulin ở bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát có rối loạn glucose máu lúc đói

Tổn thương một số cơ quan đích, NPDNG, tình trạng kháng insulin: Tỷ lệ tổn thương đáy mắt ở nhóm bệnh cao hơn nhóm chứng THA Thận: Tỷ lệ MAU (+) nhóm bệnh 22,5% cao hơn nhóm chứng THA 9% Tỷ lệ DNGBT là 49,1%, RLDNG: 30,7% và ĐTĐ chiếm tỷ lệ 20,2%. Tỷ lệ kháng insulin tính theo chỉ số HOMA IR ở nhóm bệnh 63,3%, cao nhất ở phân nhóm ĐTĐ và thấp nhất ở phân nhóm DNGBT (p bé hơn 0,05). Tỷ lệ kháng insulin tính theo chỉ số QUICKI ở nhóm bệnh 62,4%, thấp nhất ở phân nhóm ĐTĐ và cao nhất ở phân nhóm DNGBT (p bé hơn 0,05).

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG

VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108

-

NGUYỄN THỊ HỒNG VÂN

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, TỔN THƯƠNG

CƠ QUAN ĐÍCH VÀ TÌNH TRẠNG KHÁNG INSULIN Ở BỆNH NHÂN TĂNG HUYẾT ÁP NGUYÊN PHÁT

CÓ RỐI LOẠN GLUCOSE MÁU LÚC ĐÓI

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2019

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG

VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108

-

NGUYỄN THỊ HỒNG VÂN

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, TỔN THƯƠNG

CƠ QUAN ĐÍCH VÀ TÌNH TRẠNG KHÁNG INSULIN Ở BỆNH NHÂN TĂNG HUYẾT ÁP NGUYÊN PHÁT

CÓ RỐI LOẠN GLUCOSE MÁU LÚC ĐÓI

Chuyên ngành : NỘI TIM MẠCH

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám đốc bệnh viện Bạch mai, Ban giám đốc bệnh viện Trung Ương quân đội 108, Bộ môn Tim mạch, Phòng sau đại học Viện nghiên cứu khoa học y dược lâm sàng 108 đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thiện luận án

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến TS Viên Văn Đoan,Trưởng khoa Khám bệnh bệnh viện Bạch Mai, chủ nhiệm bộ môn Tim mạch trường Đại học Quốc Gia Thầy đã chỉ bảo, truyền đạt cho tôi những kiến thức quý báu cũng như lương tâm, đạo đức nghề nghiệp, thầy cũng đã tận tình giúp

đỡ và động viên tôi trong suốt quá trình làm việc, học tập

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đến PGS.TS Nguyễn Văn Quýnh -Viện 108

là người thầy đã trực tiếp hướng dẫn tận tình cho tôi trong quá trình hoàn thành luận án Tôi xin chân thành cảm ơn thầy Vũ Điện Biên, thầy Phạm Nguyên Sơn, thầy Phạm Thái Giang và toàn thể các thầy cô trong bộ môn tim mạch và trong hội đồng chấm luận án đã hướng dẫn tôi trong quá trình hoàn thành luận án

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành đến tập thể cán bộ nhân viên khoa Khám bệnh Bệnh viện Bạch Mai đã tận tình giúp tôi nuôi dưỡng đam mê với học tập, với công việc trong suốt quá trình làm việc tại bệnh viện Bạch Mai

Và cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn vô hạn đối với gia đình là nguồn động lực, cổ vũ cho tôi và tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới bạn bè đã luôn giúp đỡ cho tôi hoàn thành luận án

Hà Nội, ngày 18 tháng 02 năm 2019

Nguyễn Thị Hồng Vân

LỜI CAM ĐOAN

Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện tại Khoa Khám bệnh Bệnh viện Bạch Mai

Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam

Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực

và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Tác giả luận án

Nguyễn Thị Hồng Vân

MỤC LỤC

Lời cam đoan

Lời cảm ơn

Mục lục

Các chữ viết tắt

Danh mục bảng

Danh mục biểu đồ

Danh mục sơ đồ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1:TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 KHÁI NIỆM VỀ INSULIN VÀ KHÁNG INSULIN 3

1.1.1 Khái niệm về insulin 3

1.1.2 Khái niệm về kháng insulin 3

1.1.3 Các phương pháp xác định kháng insulin 5

1.1.4 Các bệnh lý, hội chứng lâm sàng liên quan với kháng insulin 8

1.2 TỔN THƯƠNG CƠ QUAN ĐÍCH Ở BỆNH NHÂN TĂNG HUYẾT ÁP CÓ RỐI LOẠN GLUCOSE MÁU LÚC ĐÓI 18

1.2.1 Rối loạn chức năng nội mạc 18

1.2.2 Tổn thương hệ thống mạch máu lớn 20

1.2.3 Tổn thương hệ thống mạch máu nhỏ 25

1.3 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU VỀ THA CÓ RỐI LOẠN GLUCOSE MÁU LÚC ĐÓI TRÊN THẾ GIỚI VÀ Ở VIỆT NAM 31

1.3.1 Tình hình nghiên cứu trên Thế giới 31

1.3.2 Tình hình nghiên cứu ở Việt Nam 33

CHƯƠNG 2:ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 35

2.1.1 Nhóm bệnh: 35

2.1.2 Nhóm chứng 36

2.2 THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU 38

2.2.1 Thời gian nghiên cứu 38

2.2.2 Địa điểm nghiên cứu 38

2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 39

2.3.2 Quy trình nghiên cứu 39

2.3.3 Các chỉ tiêu nghiên cứu và tiêu chí đánh giá 40

2.4 XỬ LÝ SỐ LIỆU NGHIÊN CỨU 51

2.5 ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 52

CHƯƠNG 3:KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 54

3.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, MỘT SỐ TỔN THƯƠNG CƠ QUAN ĐÍCH, KẾT QUẢ NGHIỆM PHÁP DUNG NẠP GLUCOSE VÀ TÌNH TRẠNG KHÁNG INSULIN Ở BỆNH NHÂN TĂNG HUYẾT ÁP MỚI PHÁT HIỆN CÓ RỐI LOẠN GLUCOSE MÁU LÚC ĐÓI 54

3.1.1 Đặc điểm lâm sàng 54

3.1.2 Một số tổn thương cơ quan đích 60

3.1.3 Kết quả nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống của nhóm bệnh 65 3.1.4 Tình trạng kháng insulin ở các nhóm nghiên cứu 66

3.2 ĐÁNH GIÁ MỐI LIÊN QUAN GIỮA KHÁNG INSULIN VÀ TỔN THƯƠNG MỘT SỐ CƠ QUAN ĐÍCH 75

3.2.1 Mối liên quan với tổn thương tim mạch 75

3.2.2 Mối liên quan với tổn thương thận 79

3.2.3 Mối liên quan với tổn thương mắt 82

CHƯƠNG 4:BÀN LUẬN 86

4.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, MỘT SỐ TỔN THƯƠNG CƠ QUAN ĐÍCH, KẾT QUẢ NGHIỆM PHÁP DUNG NẠP GLUCOSE, TÌNH TRẠNG KHÁNG INSULIN CỦA NHÓM NGHIÊN CỨU 86

4.1.1 Đặc điểm lâm sàng của nhóm đối tượng nghiên cứu 86

4.1.2 Một số tổn thương cơ quan đích 96

4.1.3 Kết quả nghiệm pháp dung nạp glucose ở nhóm bệnh tăng huyết áp có rối loạn glucose máu lúc đói 104

4.1.4 Tình trạng kháng insulin ở các nhóm nghiên cứu 106

4.2 MỐI LIÊN QUAN GIỮA KHÁNG INSULIN VỚI TỔN THƯƠNG MỘT SỐ CƠ QUAN ĐÍCH Ở NHÓM NGHIÊN CỨU 112

4.2.1 Mối liên quan với tim mạch 112

4.2.2 Mối liên quan giữa kháng insulin và một số tổn thương thận 113

4.2.3 Mối liên quan với tổn thương đáy mắt 115

KẾT LUẬN 117

KIẾN NGHỊ 119

CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ

LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN CỦA NGHIÊN CỨU SINH

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ACR: Albumin Creatinin Ratio

BMI: Chỉ số khối lượng cơ thể

BN: Bệnh nhân

ĐTĐ: Đái tháo đường

eGFR: Mức lọc cầu thận ước tính

G0: Nồng độ Glucose máu lúc đói

G120: Nồng độ Glucose tại thời điểm 120 phút sau NPDNG

I0: Nồng độ Insulin lúc đói

I120: Nồng độ Insulin tại thời điểm 120 phút sau NPDNG LVMI: Chỉ số khối cơ thất trái

MAU: Microalbumin niệu

NPDNG: Nghiệm pháp dung nạp glucose

RLDNG: Rối loạn dung nạp glucose

RLGLĐ: Rối loạn glucose máu lúc đói

RWT: Relative Wall thickness – Bề dày thành thất tương đối THA: Tăng huyết áp

WHR: Chỉ số vòng eo/ vòng hông

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Phân loại bệnh thận mạn theo 5 giai đoạn dựa vào mức lọc cầu

thận ước tính theo công thức tính có điều chỉnh trong bệnh lý

thận-MDRD phân loại albumin niệu theo KDIGO 29

Bảng 2.1 Phân độ THA theo Hội tim mạch học Việt Nam (2008) 45

Bảng 2.2 Đánh giá BMI theo phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới áp dụng cho khu vực châu Á - Thái Bình Dương 46

Bảng 2.3 Phân loại rối loạn lipid máu theo khuyến cáo của Hội tim mạch Việt Nam 2008 47

Bảng 3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 54

Bảng 3.2 Đặc điểm về nhóm tuổi 55

Bảng 3.3 Đặc điểm về giới giữa 2 nhóm nghiên cứu 55

Bảng 3.4 Đặc điểm chỉ số nhân trắc giữa 2 nhóm nghiên cứu 56

Bảng 3.5 Đặc điểm một số thói quen giữa 2 nhóm nghiên cứu 57

Bảng 3.6 Phân độ huyết áp giữa 2 nhóm nghiên cứu 57

Bảng 3.7 Kết quả một số xét nghiệm sinh hoá giữa 2 nhóm nghiên cứu 58

Bảng 3.8 Tỷ lệ rối loạn lipid máu giữa các nhóm nghiên cứu 59

Bảng 3.9 Tỷ lệ phì đại thất trái giữa 2 nhóm nghiên cứu 60

Bảng 3.10 Tỷ lệ phì đại thất trái giữa các phân nhóm trong nhóm bệnh 60

Bảng 3.11 Phân loại tổn thương thận giữa 2 nhóm nghiên cứu 61

Bảng 3.12 Phân loại tổn thương thận giữa các phân nhóm của nhóm bệnh62 Bảng 3.13 Phân loại tổn thương đáy mắt giữa 2 nhóm nghiên cứu 63

Bảng 3.14 Phân loại tổn thương đáy mắt giữa các phân nhóm của nhóm bệnh 64

Bảng 3.15 Kết quả nghiệm pháp dung nạp glucose của nhóm bệnh 65

Bảng 3.16 Nồng độ glucose và insulin trung bình tại thời điểm ban đầu của

nhóm bệnh 73

Bảng 3.25 Tỷ lệ kháng insulin theo QUICKI giữa các phân nhóm ở nhóm

bệnh 74

Bảng 3.26 Nguy cơ tổn thương tim với kháng insulin (HOMA – IR) qua

phân tích hồi quy đơn biến logistic 75

Bảng 3.27 Nguy cơ tổn thương tim với kháng insulin (QUICKI) qua phân

tích hồi quy đơn biến Binary logistic 76

Bảng 3.28 Nguy cơ tổn thương tim với kháng insulin (HOMA – IR) qua

phân tích hồi quy đa biến Binary logistic 77

Bảng 3.29 Nguy cơ tổn thương tim với kháng insulin (QUICKI) qua phân

tích hồi quy đa biến Binary logistic 78

Bảng 3.30 Nguy cơ tổn thương thận với kháng insulin tính theo HOMA - IR

qua phân tích hồi quy đơn biến Binary logistic 79

Bảng 3.31 Nguy cơ tổn thương thận với kháng insulin tính theo QUICKI

qua phân tích hồi quy đơn biến Binary logistic 79

Bảng 3.32 Nguy cơ tổn thương thận với kháng insulin tính theo HOMA –

IR qua phân tích hồi quy đa biến Binary logistic 80

Bảng 3.33 Nguy cơ tổn thương thận với kháng insulin tính theo chỉ số

QUICKI qua phân tích hồi quy đa biến Binary logistic 81

Bảng 3.34 Nguy cơ tổn thương mắt với kháng Insulin theo HOMA_ IR qua

phân tích hồi quy đơn biến Binary logistic 82

Bảng 3.35 Nguy cơ tổn thương mắt với kháng insulin theo QUICKI qua

phân tích hồi quy đơn biến Binary logistic 83

Bảng 3.36 Nguy cơ tổn thương mắt với kháng insulin tính theo chỉ số

HOMA_IR qua phân tích hồi quy đa biến Binary logistic 84

Bảng 3.37 Nguy cơ tổn thương mắt với kháng insulin theo chỉ số QUICKI

qua phân tích hồi quy đa biến Binary logistic 85

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Tỷ lệ MAU (+) giữa 2 nhóm nghiên cứu 61

Biểu đồ 3.2 Kết quả nghiệm pháp dung nạp glucose của nhóm bệnh 65

Biểu đồ 3.3 Tương quan tuyến tính giữa nồng độ I0, G0 68

Biểu đồ 3.4 Tương quan tuyến tính giữa nồng độ G0, G120 68

Biểu đồ 3.5 Tương quan tuyến tính giữa nồng độ G0, I120 69

Biểu đồ 3.6 Tỷ lệ kháng insulin theo HOMA - IR của các nhóm NC 72

Biểu đồ 3.7 Tỷ lệ kháng insulin theo QUICKI của các nhóm NC 73

Biểu đồ 3.8 Tỷ lệ kháng insulin theo HOMA - IR giữa các phân nhóm ở nhóm bệnh 74

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1.1 Các vị trí kháng insulin 11

Sơ đồ 1.2 Liên quan kháng insulin và tăng huyết áp 14

Sơ đồ 1.3 Liên quan kháng insulin với béo phì 15

Sơ đồ 1.4 Hình dạng tế bào cơ tim đáp ứng với quá tải về huyết động 22

Theo báo cáo của Liên đoàn Đái tháo đường Thế giới 2017 có khoảng 352,1 triệu người trên toàn thế giới từ 20-79 tuổi bị tiền đái tháo đường, chiếm tỷ lệ 7,3% người trưởng thành Khoảng gần một nửa người trưởng thành có tiền đái tháo đường và có tới 28,8% người trong độ tuổi từ 20-39 tuổi có tiền đái tháo đường đây là những người có nguy cơ cao tiến triển thành đái tháo đường thực sự trong tương lai Tỷ lệ tiền đái tháo đường ở nam cao hơn so với nữ trên 50 tuổi và ở đối tượng dưới 45 tuổi nữ lại cao hơn nam [74] Tỷ lệ tiền đái tháo đường đang gia tăng một cách nhanh chóng, đặc biệt trên các đối tượng có yếu tố nguy cơ tim mạch cao Nghiên cứu của Yu S ở người tăng huyết áp ghi nhận giai đoạn 2011 - 2013 tỷ lệ mắc rối loạn glucose máu lúc đói chiếm tỷ lệ 13,6% cao hơn nhiều so với giai đoạn 2003 - 2005 tỷ

lệ rối loạn glucose máu lúc đói ở người tăng huyết áp là 9,7% (p<0,001) [144] Tại Việt Nam, nghiên cứu của Tạ Văn Bình năm 2002 trong điều tra dịch tễ ở cộng đồng cho thấy tỷ lệ rối loạn glucose máu lúc đói là 2,2% Nghiên cứu của Phạm Thị Hồng Hoa 2007, tỷ lệ rối loạn glucose máu lúc đói trên đối tượng có yếu tố nguy cơ cao chiếm tỷ lệ là 4,5% [22] Mặc dù ở giai đoạn tiền đái tháo đường nồng độ glucose máu tăng nhẹ, nhưng đã bắt đầu gây tổn thương ở các cơ quan đích, nhất là khi tình trạng rối loạn glucose máu

lúc đói xuất hiện ở người có yếu tố nguy cơ tim mạch cao như tăng huyết áp, tình trạng kháng insulin, béo phì, rối loạn lipid máu… thì các tổn thương xuất hiện sớm và nhiều hơn Nghiên cứu của Novoa F.J nhận thấy những người có rối loạn glucose lúc đói có đề kháng insulin và tăng nguy cơ tổn thương cơ quan đích hơn so với nhóm có nồng độ glucose lúc đói bình thường [104] Nghiên cứu của Sarwar N dựa trên phân tích gộp ghi nhận nồng độ glucose máu là yếu tố nguy cơ độc lập, làm tăng gấp đôi các bệnh lý mạch máu.Ở những người nồng độ glucose dưới 5,6 mmol/l thì không có mối liên quan tuyến tính đến nguy cơ bệnh mạch máu [118]

Tại Việt Nam tỷ lệ các bệnh không lây nhiễm như tăng huyết áp, đái tháo đường đang gia tăng một cách nhanh chóng nhưng phần lớn người bệnh cũng như thầy thuốc mới chỉ chú trọng điều trị bệnh khi đã xảy ra các biến chứng mà chưa quan tâm một cách đúng mức đến dự phòng nguy cơ phát triển bệnh Nghiệm pháp dung nạp glucose chưa được áp dụng thường quy đối với những trường hợp rối loạn glucose máu lúc đói vì vậy bỏ sót nhiều trường hợp đái tháo đường Hơn nữa, việc tầm soát các tổn thương đích ở những người có yếu tố nguy cơ cao để can thiệp điều trị tích cực với mục đích làm chậm xuất hiện hay giảm biến chứng chưa được quan tâm đúng mức Vì vậy chúng tôi nghiên cứu đề tài này với hai mục tiêu:

1 Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, một số tổn thương cơ quan đích, kết quả nghiệm pháp dung nạp glucose và tình trạng kháng insulin ở bệnh nhân tăng huyết áp mới phát hiện có rối loạn glucose máu lúc đói

2 Đánh giá mối liên quan giữa kháng insulin và một sốtổn thương cơ quan đích ở bệnh nhân nhân tăng huyết áp mới phát hiện có rối loạn glucose máu lúc đói

CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 KHÁI NIỆM VỀ INSULIN VÀ KHÁNG INSULIN

1.1.1 Khái niệm về insulin

Insulin là hormon do tế bào β tuyến tụy tiết ra nhằm duy trì lượng glucose trong máu bình thường Insulin có vai trò điều hòa chuyển hóa carbohydrate, chuyển hóa lipid và protein, thúc đẩy sự phân chia và tăng trưởng tế bào

Vai trò tác dụng của insulin

- Tác dụng lên chuyển hóa glucid: insulin là hormon có tác dụng giảm

glucose máu do tăng thoái hóa glucose ở cơ, tăng dự trữ glycogen ở cơ, tăng thu nhập, dự trữ, sử dụng glucose ở gan, ức chế quá trình tân tạo glucose

- Tác dụng lên chuyển hóa lipid: tăng tổng hợp acid béo, triglycerid và

vận chuyển acid béo, tăng dự trữ lipid ở mô mỡ

- Tác dụng lên chuyển hóa protein và sự tăng trưởng: insulin làm tăng

tổng hợp và dự trữ protein tham gia làm phát triển cơ thể

Điều hòa bài tiết:

- Cơ chế thể dịch: phụ thuộc nồng độ glucose, acid amin, nồng độ các

hormon ống tiêu hóa như incretin, gastrin, secretin, cholecystokinin…

- Cơ chế thần kinh: kích thích thần kinh giao cảm và phó giao cảm có

thể tăng tiết insulin

1.1.2 Khái niệm về kháng insulin

Đầu tiên kháng insulin là thuật ngữ dùng để chỉ những bệnh nhân đái tháo đường type 1 khi điều trị phải dùng đến hay nhiều hơn 200 đơn vị insulin/ ngày mới kiểm soát được glucose máu Tình trạng này chủ yếu do sự xuất hiện các

kháng thể kháng lại insulin được chiết xuất từ insulin bò hay lợn

Ngày nay thuật ngữ kháng insulin không còn mang ý nghĩa đơn thuần trong điều trị mà chủ yếu dùng để chỉ tình trạng kháng insulin ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 hay ở người có hội chứng chuyển hóa bao gồm tập hợp các tình trạng hay hội chứng như tăng huyết áp, béo phì, rối loạn chuyển hóa lipid, rối loạn chuyển hóa glucose, béo dạng nam…

“Kháng insulin là tình trạng giảm đáp ứng sinh học của các tế bào, cơ quan, tổ chức đối với tác động của insulin" Khái niệm kháng insulin để chỉ tình trạng suy giảm hiệu quả đáp ứng sinh học của insulin trên tế bào đích, biểu hiện thông thường bằng gia tăng nồng độ insulin trong máu Có thể nói cách khác kháng insulin xảy ra khi tế bào của mô đích không đáp ứng hoặc bản thân tế bào chống lại sự tăng insulin máu Insulin từ tế bào β lưu hành trong máu tác dụng đến tế bào đích, các biến cố xảy ra ở bất kỳ khâu nào cũng ảnh hưởng tác dụng của hormone này

Nguyên nhân kháng insulin.

- Tế bào β bài tiết sản phẩm bất thường: Phân tử insulin có thể bị bất

thường về cấu trúc, đột biến gen cấu trúc insulin hay bất thường tại các vị trí cắt C - peptide của phân tử oroinsulin làm tăng proinsulin dẫn tới bất thường

về tác dụng sinh học

- Xuất hiện kháng thể kháng insulin: ở người điều trị Insulin động vật

lâu ngày

- Xuất hiện kháng thể kháng receptor insulin: gặp chủ yếu ở nữ và có

các bệnh tự miễn khác như lupus ban đỏ hệ thống, bệnh gai đen, dày sừng

- Rối loạn dẫn truyền tín hiệu insulin: khiếm khuyết tại thụ thể và sau thụ

thể, do giảm số lượng các thụ thể gắn với insulin tại các tế bào nhưng hiếm gặp Giảm hoạt tính của kinase ở thụ thể, giảm các chất vận chuyển glucose (GLUT) tại tế bào mỡ và tế bào cơ là cơ chế chính trong đề kháng insulin ở bệnh nhân

tăng glucose máu Giảm gắn insulin là vấn đề chính trên người có rối loạn dung nạp glucose và tăng glucose máu nhẹ Khi nồng độ glucose máu vượt quá 7,8 mmol/l thì khiếm khuyết sau thụ thể chiếm ưu thế [17].

- Giảm tác dụng của insulin tại mô đích: kháng insulin được đặc trưng

bởi giảm tác dụng của insulin tại rất nhiều cơ quan đích Ở người khoẻ mạnh bình thường mô cơ sử dụng khoảng 70 - 80% nguồn glucose được cung cấp

và mô mỡ sử dụng khoảng 10% Sự thu nạp glucose ở các cơ quan nội tạng chiếm khoảng 7% liên quan mật thiết với insulin và các acid béo Giảm sử dụng glucose qua trung gian insulin chủ yếu ở mô cơ, là cơ chế bệnh sinh chủ yếu trong rối loạn chuyển hóa glucose

1.1.3 Các phương pháp xác định kháng insulin

Hiện nay vì không có chỉ số nào đánh giá tình trạng kháng insulin chính xác tuyệt đối nên người ta sử dụng nhiều phương pháp và chỉ số để

đánh giá tình trạng kháng insulin

Các phương pháp nội sinh

Đây là những phương pháp đánh giá hoạt động insulin nội sinh có kết hợp với đưa glucose vào cơ thể hoặc không

- Định lượng insulin máu cơ bản lúc đói: là phương pháp đơn giản và

được áp dụng rộng rãi nhất để xác định tình trạng kháng insulin (I0)

- Nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống: định lượng nồng độ

glucose và insulin lúc đói (G0, I0), sau uống 75g glucose trong vòng 5-10 phút Sau 120 phút, lấy lại máu để định lượng nồng độ glucose và insulin (G120, I120) lần 2

Các phương pháp ngoại sinh

Đây là phương pháp đánh giá đáp ứng glucose máu đối với một lượng insulin nhất định được đưa từ ngoài vào trong cơ thể

- Kỹ thuật "kẹp" glucose (the glucose clamp): phương pháp này được coi

là chính xác nhất hay "tiêu chuẩn vàng" Nồng độ glucose được "kẹp" chặt hay cố định ở một mức nhất định trong khi đánh giá sự tiết của insulin Tiêm insulin vào tĩnh mạch để nâng cao nồng độ insulin lúc đói, sau đó truyền tĩnh mạch liên tục để duy trì nồng độ insulin vào khoảng 100 U/ml Đồng thời truyền cả glucose tĩnh mạch để ngăn không cho giảm glucose máu và "kẹp" hay duy trì nồng độ glucose 100mg/dl (5,5 mmol/l) Ở tình trạng này lượng glucose truyền vào tương ứng với sự thu nạp glucose ở các mô và qua đó tính được sự chuyển hóa glucose qua trung gian insulin hay nói cách khác tình trạng nhạy cảm với insulin tại mô

Nếu khi làm nghiệm pháp người tiến hành thực nghiệm cần một lượng lớn glucose để duy trì nồng độ glucose máu ở mức bình thường thì chứng tỏ trường hợp đó không kháng insulin Ngược lại nếu chỉ cần một lượng nhỏ glucose để duy trì nồng độ glucose máu ở mức bình thường thì chứng tỏ trường hợp đó kháng mạnh với insulin

- Nghiệm pháp dung nạp insulin hay ức chế insulin: tiêm vào tĩnh mạch

insulin hoặc epinephrine và propranolol, tiến hành định lượng glucose và insulin, kỹ thuật này hiện nay ít được áp dụng vì có nhiều tác dụng phụ [44]

Một số chỉ số đánh giá kháng insulin

- Chỉ số HOMA - IR (Homeostasis Model Assessment Insulin

Resistance): Phương pháp đánh giá kháng insulin nội sinh theo tác giả

Matthew đề xuất HOMA -IR = ( / )× ( / )

- Nhược điểm: đối với các đối tượng có giảm nặng hoặc mất chức năng

tế bào β thì chỉ số HOMA –IR không cho kết quả dự báo chính xác nữa

- Chỉ số QUICKI: Quantitative Insulin Sensitivity Check Index

Homeostasis Model Assessment) theo công thức do Matthew D đề xuất [89]

Để đánh giá giảm chức năng tế bào β đa số các tác giả chọn điểm trên giới hạn < – 1SD

- Chỉ số ISI 0-120 (Chỉ số độ nhạy của insulin)

ISI: Insulin Sensitivity Index

m = [75000 mg + (G0 - G120) x 0,19 x cân nặng (kg)]/120 phút

MPG = (G0 + G120)/2: Giá trị trung bình của nồng độ glucose lúc đói (G0) và glucose tại thời điểm 120 phút (G120) khi thực hiện NPDNG (mg/dl) MSI = (I0 + I120)/2: Giá trị trung bình của nồng độ insulin lúc đói (I0) và insulin tại thời điểm 120 phút (I120) khi thực hiện NPDNG (mU/l)

- Chỉ số I 0 /G 0 (tỷ lệ insulin và glucose lúc đói), chỉ số AUC (Area Under the Curve - tỉ số diện tích dưới đường biểu diễn)

- Chỉ số glucose/insulin (G/I): Một số nghiên cứu sử dụng chỉ số G/I để

đánh giá kháng insulin (đặc biệt là sử dụng cho các bệnh nhân mắc hội chứng buồng trứng đa nang) Tuy nhiên, đối với bệnh nhân đái tháo đường chỉ số này ít có giá trị vì nồng độ glucose và insulin có sai số lớn giữa các thời điểm lấy máu xét nghiệm

- Chỉ số MMAMG (Minimal Model Approximation of the Metabolism of Glucose) Công thức tối thiểu này được tác giả Bergman và cộng sự đề xuất

từ năm 1979, cung cấp một phương pháp gián tiếp tính độ nhạy/kháng insulin trên cơ sở thông số glucose, insulin thu được trong suốt nghiệm pháp dung nạp glucose bằng đường truyền tĩnh mạch Công thức tối thiểu được tính bằng hai phép tính với 4 thông số Phép tính thứ nhất thể hiện động học glucose huyết tương Phép tính thứ hai mô tả động học của insulin

- Chỉ số McAuley (dựa vào sự gia tăng của nồng độ triglycerid và insulin

máu lúc đói do McAuley đề xuất), công thức tính:

f(x) = exp [2,63 - 0,28ln) I0 U/ml) - 0,31ln (TG mmol/l),

- Chỉ số Bennett = 1/[ln(i0 U/ml) x ln(G0mmol/l)

1.1.4 Các bệnh lý, hội chứng lâm sàng liên quan với kháng insulin

Kháng insulin có mối liên quan chặt chẽ với bệnh đái tháo đường type

2 và hội chứng chuyển hóa như tình trạng béo phì, tăng huyết áp, hội chứng buồng trứng đa nang, gan nhiễm mỡ không do rượu, chứng ngưng thở khi ngủ

và một số bệnh lý ung thư Kháng insulin thứ phát do tăng sản xuất các hormone điều hòa ngược như trong các bệnh cấp tính, xơ gan, suy thận, mang thai, cường giáp, bệnh Cushing, bệnh to đầu chi, u tủy thượng thận… tuy nhiên ít gặp hơn

1.1.4.1 Vai trò của kháng insulin trong bệnh đái tháo đường type 2

Kháng insulin là yếu tố tiên quyết trong rối loạn chuyển hóa glucose Người ta nhận thấy kháng insulin ở người tiền đái tháo đường như rối loạn glucose máu lúc đói hay rối loạn dung nạp glucose cũng gần tương đương như trong đái tháo đường type 2 mới phát hiện, insulin máu tăng kèm glucose máu tăng Hình thức kháng insulin cũng rất phong phú bao gồm: giảm khả năng ức chế sản xuất glucose ở gan, giảm khả năng thu nạp glucose ở mô ngoại vi và giảm khả năng sử dụng glucose ở các cơ quan Pha sớm tiết

insulin bị suy giảm ở cả người rối loạn glucose máu lúc đói và rối loạn dung nạp glucose Pha muộn tiết insulin thì người rối loạn glucose máu lúc đói bình thường, người rối loạn dung nạp glucose bị suy giảm Ở người đái tháo đường, nồng độ glucose máu khi đói tăng cao, dẫn đến nồng độ insulin máu tăng cao ức chế gan sản xuất glucose Do cơ chế tự điều chỉnh tại gan sinh ra tình trạng kháng insulin tại gan tiếp tục sản xuất glucose đáp ứng theo yêu cầu của cơ thể Nồng độ đường máu lúc đói tăng cao ở mức nhẹ hoặc trung bình, lượng các sản phẩm glucose từ gan sẽ tăng khoảng 0,5 mg/kg/phút Ngay tại thời điểm ban đêm, lượng glucose từ gan tiếp tục đưa vào máu khá cao do đó gây bất thường chuyển hóa ngay cả trong lúc ngủ Chính tình trạng tăng glucose máu trên cũng bắt buộc gan sinh ra phản ứng kháng lại sự tăng glucose máu Hậu quả của rối loạn trên là sự suy giảm khả năng ức chế sản xuất glucose tại gan nặng lên song hành với tiến triển của bệnh đái tháo đường type 2 Ngay cả khi nồng độ glucose máu và insulin máu thấp thì những khiếm khuyết trong việc ức chế sản xuất glucose tại gan vẫn tiếp tục xảy ra Tăng sản xuất glucose tại gan là do hoặc tăng sản xuất đường mới hoặc tăng phân hủy glycogen hoặc cả hai [43].

Các nghiên cứu sử dụng kỹ thuật kẹp tăng insulin bình đường đã chứng minh ở những người kháng insulin kèm theo có hoặc không có đái tháo đường type 2 thấy có tình trạng suy giảm quá trình chuyển hóa glucose theo con đường không oxy hóa liên quan trước tiên đến khiếm khuyết tổng hợp glycogen Sử dụng kỹ thuật kẹp insulin để đánh giá tình trạng sử dụng glucose của các cơ quan nội tạng cũng nhận thấy độ nhạy insulin ở các mô này bị giảm đáng kể

Phóng thích glucose tại gan có thể bị ức chế hoàn toàn bởi nồng độ cao insulin sinh lý và insulin quá mức sinh lý ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 Kháng insulin tại gan góp phần làm tăng quá mức tốc độ sản xuất glucose,

tăng glucose máu Giảm khả năng phóng thích glucose tại gan ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 có thể thứ phát sau rối loạn tác dụng ức chế sinh acid béo tự do của insulin Tăng lượng acid béo chưa este hóa tới gan làm tăng lượng triglyceride trong gan, tăng tổng hợp glucose và triglyceride, giải phóng VLDL, tạo vòng xoắn bệnh lý Thêm vào đó, gia tăng luồng tiền chất của glucose như lactate, alanine và glycerol từ tổ chức ngoại biên đến gan cũng tham gia vào sự duy trì gia tăng tốc độ phóng thích glucose tại gan trong tình trạng có đề kháng insulin [78].

Tại mô và các cơ quan: mô cơ xương là mô ngoại vi quan trọng nhất trong đề kháng insulin gây tăng glucose máu Các nghiên cứu trên mô hình thực nghiệm cũng như trên cơ thể cho thấy giảm dẫn truyền tín hiệu insulin gây giảm vận chuyển glucose ở cơ xương Nguyên nhân gây đề kháng insulin tại các mô cơ xương là sự thay đổi đặc hiệu các con đường dẫn truyền tín hiệu insulin, bao gồm giảm chất lượng protein IRS- 1, rối loạn phosphoryl hóa IRS -1, giảm hoạt tính PI3K hoặc thay đổi trình diện protein của tiểu đơn vị điều hòa PI3K Thay đổi sự trình diện hoặc di chuyển GLUT4 đến màng tế bào là

cơ chế sinh bệnh chính Tuy nhiên sự thay đổi này là tiên phát hay thứ phát sau một chuỗi các rối loạn chuyển hóa thì chưa rõ ràng Kháng insulin ở cơ xương là hậu quả của các tương tác phức tạp giữa các yếu tố nội – ngoại sinh Giảm quá trình chuyển GLUT4 từ khoang trong bào tương ra màng tế bào để vận chuyển glucose dưới tác dụng của insulin Nồng độ GLUT4 trong

tế bào và khả năng vận chuyển glucose của các tế bào cơ và tế bào mỡ giảm

đi 40% ở những người béo không bị bệnh đái tháo đường và 85% ở những người béo có đái tháo đường type 2 Giảm hoạt động của men chịu trách nhiệm tổng hợp glycogen (enzym glycogen synthase) giảm khả năng phosphoryl hóa để chuyển glucose thành G6P ở cơ Ngoài ra còn thấy có hiện tượng giảm hoạt tính enzym chủ yếu trong quá trình oxy hóa glucose (enzyme

pyruvate – dehydrogenase – PHD) do tăng acid béo tự do sinh ra từ phân hủy lipid Quá thừa lượng acid béo tự do trong cơ thể gây đề kháng insulin Cơ chế chưa rõ ràng Các acid béo tự do cũng làm giảm độ nhạy insulin ở cơ do

ức chế thu nhận glucose, tăng sản xuất PAI – 1 và fibrinogen Các acid béo tự

do ức chế hoạt động của insulin lên quá trình tạo ra glucose nội sinh Chuyển hóa acid béo ở các cơ vân có liên quan chặt chẽ tới kháng insulin và ngược lại chính nồng độ glucose huyết thanh lại ảnh hưởng lên quá trình chuyển hóa acid béo Quá trình ức chế tiết insulin ở người béo, ở những đối tượng kháng insulin sẽ gây tăng độ nhạy của insulin

khái niệm chỉ các hình thái rối loạn này là rối loạn dung nạp glucose và rối loạn glucose máu lúc đói

Rối loạn glucose máu lúc đói

Rối loạn glucose máu lúc đói là một khái niệm mới được Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ đề nghị vào năm 1997 và sau đó được Tổ chức Y tế Thế giới công nhận vào năm 1998 Trong nghiên cứu Paris Prospective Study, Charles và cộng sự đã chọn một nhóm có glucose lúc đói (6,1 - 7,8 mmol/l)

để dự báo nguy cơ đái tháo đường Qua nghiên cứu tác giả nhận thấy nhóm có glucose lúc đói từ 6,1 - 7,8 mmol/l và nhóm rối loạn dung nạp glucose đều có nguy cơ tiến triển thành đái tháo đường như nhau Cũng xuất phát từ các nghiên cứu điều tra dịch tễ người ta thấy rằng tần suất tổn thương mạch máu nhỏ tương ứng với mức tăng glucose máu, với mức glucose lúc đói từ 6,1 mmol/l (110 mg/dl) trở lên thì thấy tần suất tổn thương mạch máu cũng tăng lên rõ rệt [47]

Rối loạn dung nạp glucose

Rối loạn dung nạp glucose là khái niệm được Tổ chức Y tế Thế giới thống nhất năm 1980 đưa ra để áp dụng cho những trường hợp tiền đái tháo đường và quy định sử dụng nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống để chẩn đoán, định lượng nồng độ glucose lúc đói sau đó dùng 75g glucose hòa tan trong 250 - 300ml nước uống trong vòng 5 - 10 phút Sau 120 phút, lấy lại máu để định lượng nồng độ glucose để đánh giá kết quả

- Nồng độ glucose sau 2 giờ nghiệm pháp dung nạp glucose < 7.8 mmol/l: dung nạp glucose bình thường

- Nếu nồng độ glucose sau 2 giờ nghiệm pháp dung nạp glucose từ 7,8 – đến 11 mmol/l: rối loạn dung nạp glucose

- Nếu nồng độ glucose sau 2 giờ nghiệm pháp dung nạp glucose ≥ 11,1 mmol/l: đái tháo đường

Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ năm 1997 đưa ra khái niệm rối loạn glucose máu lúc đói, và đề nghị bỏ nghiệm pháp dung nạp glucose vì cho rằng

nghiệm pháp dung nạp glucose phức tạp, tốn kém, chủ yếu dùng để nghiên cứu, khó nhắc lại, khó áp dụng rộng rãi trong thực hành lâm sàng và cũng khó được bệnh nhân chấp thuận và coi glucose lúc đói là một chỉ tiêu rất tốt để sàng lọc chẩn đoán đái tháo đường [31] Tuy nhiên nhiều tác giả không nhất trí sự thống nhất giữa hai khái niệm rối loạn dung nạp glucose và rối loạn glucose máu lúc đói bởi vì sự liên quan giữa rối loạn dung nạp glucose với các biến cố tim mạch và tử vong ở nhóm rối loạn dung nạp glucose cao hơn

so với nhóm rối loạn glucose máu lúc đói

Hơn nữa khi Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ khuyến cáo sử dụng glucose lúc đói để thay cho glucose sau 2 giờ, sau nghiệm pháp dung nạp glucose thì rất nhiều đối tượng bị rối loạn dung nạp glucose là những đối tượng có nguy cơ tim mạch cao lại bị bỏ qua Chính vì vậy, Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ (2003) khuyến cáo hạ ngưỡng glucose lúc đói xuống còn 5,6 mmol/l (100/mg/dl) và rối loạn glucose máu lúc đói được xác định khi nồng

độ glucose lúc đói từ 5,6 - 6,9 mmol/l Tiêu chuẩn này được áp dụng rộng rãi cho đến ngày nay [32]

1.1.4.2 Vai trò của kháng insulin và tăng huyết áp

Mối liên quan giữa tình trạng kháng insulin trong tăng huyết áp hiện nay vẫn là vấn đề thách thức của các nhà khoa học Sự tồn tại đồng thời của kháng insulin và tăng huyết áp có thể được nhìn dưới mối quan hệ nhân quả (kháng insulin gây ra tăng huyết áp và ngược lại) hoặc mối quan hệ độc lập của cùng một tình trạng rối loạn chuyển hóa (tích lũy Ca++ tự do nội mô) do thay đổi phosphoryl hóa các chất chuyển vận glucose và các chất nền nội bào khác Vấn đề này vẫn còn là điều bàn cãi của các nhà khoa học Nhiều nghiên cứu thấy vai trò trực tiếp của insulin có thể làm tăng huyết áp thông qua một vài cơ chế: tăng tái hấp thu muối, hoạt hóa hệ thần kinh giao cảm, thay đổi vận chuyển ion qua màng, tăng sức cản mạch máu Ngược lại tăng huyết áp

có thể gây ra kháng insulin do thay đổi chuyển vận insulin và glucose đến các

tế bào cơ xương, hậu quả gây rối loạn dung nạp glucose Tăng huyết áp có thể làm giảm giãn mạch ở cơ xương do thay đổi cấu trúc mạch máu, tăng đáp ứng với các kích thích co mạch Cơ chế bệnh sinh phổ biến của cả kháng insulin

và tăng huyết áp có thể do hoạt hóa hệ thần kinh trung ương, gây ra co mạch, thay đổi cấu trúc mạch máu và tăng số lượng sợi cơ co rút nhanh

Sơ đồ 1.2 Liên quan kháng insulin và tăng huyết áp

Những nghiên cứu ủng hộ suy đoán rằng tăng insulin máu có thể là nguyên nhân quan trọng gây tăng huyết áp, nhất là ở người béo phì kèm tình trạng kháng insulin Xem xét kháng insulin và tăng huyết áp trong mối quan

hệ nhân quả người ta cho rằng kháng insulin là nguyên nhân gây ra tăng huyết

áp và ngược lại tăng huyết áp là nguyên nhân của kháng insulin.Tăng huyết

áp có thể dẫn đến kháng insulin do tăng huyết áp làm thay đổi sự phân phối insulin và glucose đến các tế bào cơ, kết quả là làm giảm hấp thu glucose [146] Mặt khác, có nghiên cứu cho rằng nồng độ Ca++ tự do trong bào tương

ở bệnh nhân tăng huyết áp lớn hơn so với nhóm chứng huyết áp bình thường

và mức Ca++ có liên quan chặt chẽ không chỉ đến huyết áp mà còn liên quan

đến tăng insulin máu Hoặc giả thiết kháng insulin là một marker gen trong cơ chế bệnh sinh của những bất thường chuyển hóa đa dạng thường có liên quan đến tăng huyết áp Điều trị bằng tiêm insulin lâu dài không làm tăng huyết áp

và bệnh nhân tăng insulin máu do u tế bào β đảo tụy, cũng không có tăng huyết áp [7]

1.1.4.3 Vai trò của kháng insulin và béo phì

Mặc dù kháng insulin và tăng huyết áp thường liên quan chặt chẽ với nhau, nhưng hầu hết các bằng chứng đều cho thấy mối liên quan là hệ quả của béo phì gây kháng insulin và tăng huyết áp thông qua các cơ chế như nhau Béo phì đặc biệt tích mỡ ở tạng là nguyên nhân chủ yếu của toàn bộ các yếu

tố nguy cơ tim mạch, liên quan đến hội chứng chuyển hóa Phần lớn các bệnh nhân có hội chứng chuyển hóa và kháng insulin đều thừa cân hoặc béo phì Khoảng 65% đến 75% các trường hợp tăng huyết áp nguyên phát có thừa cân Quan trọng là tất cả các rối loạn đi kèm trong hội chứng chuyển hóa đều có thể đảo ngược được khi giảm cân [142], [103].

Sơ đồ 1.3 Liên quan kháng insulin với béo phì

1.1.4.4 Vai trò của kháng insulin và rối loạn lipid máu

Insulin là yếu tố điều hòa quan trọng hoạt tính của enzyme Lipase trong chuyển hóa lipid Chuyển hóa các lipoprotein ở gan chủ yếu được kiểm soát bởi insulin Khi insulin giảm, hoạt độ lipase tăng, làm tăng thủy phân lipid ở

tổ chức mỡ, dẫn tới làm tăng acid béo tự do trong máu Các acid béo tự do này để tổng hợp triglycerid và được vận chuyển dưới dạng lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL)

Khi có kháng insulin, acid béo tự do sẽ tăng cường đến gan làm tăng tổng hợp triglyceride Đồng thời cũng tăng tạo mỡ, giảm nồng độ lipoprotein lipase ở mô ngoại biên Sự tích lũy cholesterol trong máu là biểu hiện sự cân bằng giữa hai quá trình thu nhận và loại bỏ cholesterol Trong đó vai trò quan trọng của các HDL - C Gắn HDL - cholesterol vào các trí gắn bề mặt của tế bào làm khởi phát sự chuyển vận của cholesterol từ kho nội bào ra bề mặt tế bào Các vị trí gắn HDL - cholesterol trên bề mặt tế bào tăng lên để đáp ứng với sự tích tụ cholesterol, tạo thuận lợi cho tế bào loại bỏ cholesterol dư thừa Đây được xem là cơ chế bảo vệ thành mạch của HDL - cholesterol Tình trạng kháng insulin làm thay đổi hoạt tính của men lipase nội bào và men lipoprotein lipase do đó liên quan đến sự tăng triglyceride và giảm HDL - cholesterol ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 [12], [40]

1.1.4.5 Vai trò của kháng insulin và một số rối loạn khác

Kháng insulin và rối loạn đông máu

Kháng insulin làm tăng nồng độ insulin và proinsulin trong máu gây hậu quả là tăng lượng PAI-1, làm cho quá trình tiêu fibrin bị rối loạn, gây tổn thương mạch máu dễ dàng hơn Kháng insulin làm kích hoạt tiểu cầu, tăng quá trình hình thành cục máu đông, giảm quá trình tiêu sợi huyết gây rối loạn chức năng tế bào nội mạc và hậu quả là rối loạn quá trình đông máu [130]

Kháng insulin và hội chứng buồng trứng đa nang:

Có nhiều bằng chứng thuyết phục chứng minh mối liên quan giữa kháng insulin, khiếm khuyết trong bài tiết insulin với hội chứng buồng trứng

đa nang Những bất thường này, cùng với béo phì, giải thích sự gia tăng đáng

kể tỷ lệ rối loạn dung nạp glucose trong hội chứng buồng trứng đa nang Rối loạn chức năng buồng trứng liên quan đến tác động của cường insulin làm tăng tiết LH tuyến yên và sản xuất androgen của buồng trứng Tăng sản xuất oestrogens, tiếp tục làm suy yếu chức năng của trục dưới đồi tuyến yên tuyến sinh dục, tăng androgens làm trầm trọng thêm sự đề kháng insulin Các phương pháp điều trị làm giảm sức đề kháng insulin như giảm cân, tập thể dục và các thuốc làm tăng nhạy cảm insulin như metformin và troglitazone góp phần cải thiện chức năng buồng trứng [96]

Kháng insulin và bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu

Gan nhiễm mỡ không do rượu: ngày càng tăng với tỷ lệ phổ biến chiếm

10 -24% dân số, người béo phì chiếm tỷ lệ tới 50 - 75%, trẻ em béo phì chiếm

tỷ lệ tới 25 - 50% Kháng insulin ngoại vi ở mô mỡ và mô cơ dẫn đến tăng vận chuyển các axit béo tự do tới gan, làm tăng tổng hợp triglycerid Gan nhiễm mỡ tiến triển khi tổng hợp triglycerid trong gan vượt quá tổng hợp và vận chuyển VLDL triglyceride [80]

Kháng insulin và các bệnh lý ung thư:

Kháng insulin với cường insulin liên quan đến nguyên nhân của một số bệnh ung thư, bao gồm đại tràng, nội mạc tử cung, tuyến tụy, thận và ung thư

vú Trong ung thư đại tràng, kháng insulin dẫn đến tăng insulin máu với mức IGF-1 tăng cao thúc đẩy sự tăng sinh tế bào biểu mô ruột, thay đổi trong tín hiệu hoạt hóa thụ thể của NF-B và peroxisome ảnh hưởng đến động học tế bào đại tràng Ngoài tác dụng kích thích tế bào tăng sinh của chính insulin, tác động của kháng insulin trên chức năng buồng trứng và quá trình chuyển hóa các hormone sinh dục có khả năng tăng mức hormone sinh học có sẵn, cũng

có thể góp phần gây ung thư [127], [76]

1.2 TỔN THƯƠNG CƠ QUAN ĐÍCH Ở BỆNH NHÂN TĂNG HUYẾT

ÁP CÓ RỐI LOẠN GLUCOSE MÁU LÚC ĐÓI

Các nghiên cứu lâm sàng ghi nhận khoảng 50% bệnh nhân tăng huyết áp

có cường insulin hoặc không dung nạp glucose, trong khi tới 80% bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường type 2 có tăng huyết áp Tăng huyết áp, rối loạn chuyển hóa glucose là các thành phần của hội chứng chuyển hóa thường cùng tồn tại gây tổn hại hệ thống mạch máu trong cơ thể Cơ chế tổn thương giữa các tình trạng rối loạn này rất phức tạp và đa yếu tố bao gồm rối loạn chức năng nội mạc, xơ vữa hệ thống động mạch, thay đổi các yếu tố viêm và các yếu tố đông máu…làm thay đổi hình thái, chức năng của hệ thống mạch máu

1.2.1 Rối loạn chức năng nội mạc

Rối loạn chức năng nội mạc bao gồm sự biến đổi chất chống đông và chất kháng viêm trong các tế bào nội mạc, khiếm khuyết trong điều hòa yếu tố tăng trưởng mạch máu, ngăn chặn sự phục hồi của mạch máu, giảm sản xuất

NO và các chất vận mạch khác (endothelin-1, thromboxane A2, và angiotensin II) Trong điều kiện cơ bản, tác dụng sinh học của NO trong cơ thể giữ vai trò làm giảm huyết áp do tác dụng giãn mạch, tế bào nội mô còn giải phóng acetylcholine, chất P, serotonin, prostacyclin Prostacyclin làm gia tăng 3’,5’- adenosine monophosphate vòng trong các tế bào cơ trơn và tiểu cầu [41]

Stress oxy hóa đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển tổn thương nội mô được tìm thấy trong tăng huyết áp nguyên phát Gia tăng sản xuất các gốc oxy hóa tự do trong mạch máu, đặc biệt là anion superoxide góp phần đáng kể thay đổi về mặt chức năng và hình thái trong tăng huyết áp Các phân

tử kết dính và các gốc oxy hóa tự do dường như đóng vai trò sinh lý bệnh chủ chốt trong quá trình hình thành xơ vữa Tăng sản xuất gốc oxy hóa tự do kết hợp với giảm hoạt tính của NO làm co tiểu động mạch đến, tăng tái hấp thu

Na+ làm tăng huyết áp Hơn nữa, các gốc oxy hóa tự do gây bất hoạt NO, giúp hình thành peroxy nitrit dẫn đến bài tiết các chất chống oxy hóa nhiều hơn NO[58],[136] Nhiều nghiên cứu đã chứng minh stress oxy hóa mãn tính ở người và động vật bị đái tháo đường, có liên quan đến sự chuyển hóa chất nền

dư thừa (glucose và axit béo) hiện diện ở người có tăng đường huyết, cũng như rối loạn chức năng ty thể liên quan đến kháng insulin Ở cấp độ tế bào, nguyên nhân của sự đề kháng insulin và bệnh đái tháo đường, cũng như các biến chứng của chúng, liên quan chặt chẽ đến các khuyết tật trong chức năng

ty lạp thể Ti thể sản xuất phần lớn lượng adenosine triphosphate cần thiết của cơ thể thông qua quá trình phosphoryl hóa (thông qua chuỗi vận chuyển điện tử) Stress oxy hóa hiện là yếu tố thống nhất trong sự phát triển của các biến chứng tim mạch của người bệnh đái tháo đường

Yếu tố điều hòa huyết áp được biết đến nhiều nhất và là yếu tố quyết định tổn thương cơ quan đích trong tăng huyết áp nhiều nhất là hệ thống renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) Các bằng chứng gần đây cho thấy rằng bên cạnh hệ thống renin-angiotensin-aldosterone tuần hoàn, hệ thống renin-angiotensin-aldosterone ở mô cũng tồn tại và có thể có tầm quan trọng lớn hơn hệ thống renin-angiotensin-aldosterone mô là yếu tố quan trọng nhất trong thành mạch máu, tim và thận [66]

Rối loạn chức năng nội mô là sự biến đổi thấy được đầu tiên có thể phát hiện sớm bằng các phương pháp đo lường sự thay đổi huyết động bằng sóng siêu âm, đo lường sự có mặt các sản phẩm của các tế bào nội mô (angiotensin I, các phân tử bám dính, yếu tố Von Willebrand, yếu tố hoạt hóa thụ thể plasminogen-1, dimethyl L-arginine bất đối xứng) [57]

Rối loạn chức năng nội mô có thể được cải thiện hoặc thậm chí khôi phục bằng các biện pháp phòng ngừa như loại bỏ hay quản lý các yếu tố nguy

cơ ví dụ như điều trị tăng cholesterol máu với statin [41]

1.2.2 Tổn thương hệ thống mạch máu lớn

Khi nghiên cứu cơ chế bệnh sinh của xơ vữa động mạch ở cấp độ tế bào và cấp độ phân tử cũng như sinh bệnh học người ta thấy hai quá trình bệnh lý này chắc chắn có cơ chế chung liên quan với nội mạc NO hoạt động như một chất giãn mạch, ức chế sự bám dính và kết tập tiểu cầu, tăng sinh cơ trơn Giảm hoạt động của NO có thể góp phần quan trọng vào sự khởi phát và tiến triển bệnh xơ vữa động mạch Các nhà khoa học cho rằng một số quá trình có sự tương quan giữa cấp độ phân tử hay tế bào như viêm có thể là hậu quả của những tổn thương nội mô cơ học và hóa học được gây ra bởi các yếu

tố khác nhau, bao gồm tăng huyết áp và rối loạn chuyển hóa glucid Trong quá trình tiến triển xơ vữa động mạch, sự hình thành mảng bám do các yếu tố tăng trưởng được tiết ra bởi đại thực bào kích thích sự di chuyển của tế bào cơ trơn, tăng sinh tổng hợp collagen ở tế bào kẽ Trong giai đoạn cuối của bệnh, biến cố làm khởi phát sự phát triển của đa số các cơn nhồi máu cơ tim là sự đứt lớp sợi của mảng bám tạo thành các huyết khối [57], [55]

Đáng chú ý là các yếu tố nguy cơ gây xơ vữa động mạnh thường có xu hướng gộp chung lại với nhau, tăng huyết áp nguyên phát là một yếu tố nguy

cơ rất hiếm khi được phát hiện độc lập trên một bệnh nhân mà thường kèm với hội chứng chuyển hóa, bao gồm một nhóm các yếu tố nguy cơ như: béo phì, rối loạn lipid máu, giảm dung nạp glucose, chứng tiền huyết khối (nồng

độ cao của các chất ức chế fibrinogen và plasminogen) và trạng thái tiền viêm (TNFα, interleukin -1, -2 và protein C hoạt hóa có nồng độ cao) Các yếu tố phức tạp này tạo thuận lợi cho xơ vữa động mạch phát triển Người có hội chứng chuyển hóa sẽ tăng nguy cơ mắc bệnh mạch vành cũng như các bệnh khác liên quan đến tích tụ mảng bám trong thành động mạch [41]

1.2.2.1 Tổn thương tại tim và hệ thống động mạch vành

Rối loạn hệ thần kinh giao cảm do hoạt hóa hệ renin-angiotensin-

aldosterone, tăng hoạt động của hệ thần kinh giao cảm, tăng sản xuất hoặc giảm thoái hoá các phân tử sinh học như angiotensin II, cytokine cùng với rối loạn huyết động như tăng sức cản ngoại vi, tăng sức căng thành tim, giảm

dự trữ vành, thay đổi cấu trúc mạch máu như rối loạn chức năng nội mạc, xơ vữa động mạch vành, động mạch ngoại vi, thay đổi cấu trúc cơ tim: tái cấu trúc, phì đại tế bào cơ tim và thay đổi chất nền ngoài tế bào là những tổn thương hay gặp do tăng huyết áp Rối loạn chức năng nội mạc, tăng các yếu tố gây viêm và tình trạng tăng glucose máu làm tăng con đường glycat hóa, hoạt hóa PKC và stress oxy hóa nhanh chóng dẫn đến tổn thương mạch máu Cơ chế tổn thương mạch máu ở người rối loạn glucose máu lúc đói không chỉ đơn thuần do tăng nồng độ glucose máu mà còn do tăng nồng độ nồng độ insulin và kháng insulin Nhiều công trình nghiên cứu đều chứng minh rằng nguy cơ mắc bệnh và tử vong tim mạch ở những đối tượng rối loạn glucose máu lúc đói cao hơn nhiều lần so với những đối tượng có những đối tượng có nồng độ glucose máu lúc đói bình thường [126]

Phì đại tế bào cơ tim, tái cấu trúc cơ tim, rối loạn chức năng thất trái,

suy tim

Có hai loại phì đại tế bào cơ tim đáp ứng với hai loại quá tải về thể tích

và áp lực Trong tăng huyết áp tế bào cơ tim phì đại đáp ứng với quá tải về áp lực Kiểu phì đại này gọi là phì đại đồng tâm Ngược lại trong quá tải thể tích gây giãn thất trái được gọi là phì đại lệch tâm [105], [115]

Sơ đồ 1.4 Hình dạng tế bào cơ tim đáp ứng với quá tải về huyết động [19]

Tái cấu trúc cơ tim làm phì đại cơ tim, giãn các buồng tim, xơ hóa khoảng kẽ và thay đổi hình dạng quả tim, giảm tiêu thụ oxy cơ tim và gây thiếu máu cơ tim Mặt khác tái cấu trúc cơ tim làm giảm phân suất cơ tim, giảm cung lượng tim và tưới máu tổ chức, khởi động các đáp ứng của hệ tuần hoàn tạo thành một vòng xoắn bệnh lý làm cho tái cấu trúc ngày càng nặng [81]

Theo cơ chế tác động của huyết áp, khi quá tải áp lực máu, thất trái là

cơ quan chịu ảnh hưởng đầu tiên, khi thất trái phì đại, khả năng thư giãn kém, thành thất “cứng” ảnh hưởng đến khả năng giãn ra của thất trái Sau thời gian dài quá tải thể tích, nhĩ trái sẽ bị giãn ra, nhĩ trái bắt đầu có dấu hiệu suy Chính vì thế trên những người tăng huyết áp càng nặng, thời gian bị tăng huyết áp càng dài, tỷ lệ suy chức năng tâm trương càng cao thì nhĩ trái càng giãn [116]

Sau đó là suy chức năng tâm thu thất trái, giảm khả năng tống máu của thất trái EF< 50% Đến giai đoạn sau sẽ suy cả chức năng tâm thu và tâm trương mức độ nặng, hậu quả cuối cùng là suy tim toàn bộ [60].

Thiếu máu cục bộ cơ tim, hội chứng mạch vành cấp.

Do khối lượng cơ thất trái tăng lên làm tăng nhu cầu oxy cơ tim, đồng thời vữa xơ, tổn thương nội mạc động mạch gây hẹp, tắc động mạch vành Thiếu máu cơ tim, nhất là ở lớp dưới nội tâm mạc, có thể dẫn đến xơ hóa cơ tim Đặc biệt thiếu máu cục bộ sẽ tăng thêm khi đồng thời có hẹp các động mạch lớn bên ngoài tim Tổn thương tim do thiếu máu cơ tim cũng là một nguyên nhân gây tử vong cao nhất trên những bệnh nhân tăng huyết áp Nghiên cứu của Lawes C.M và cộng sự (2002) chỉ ra rằng giảm 10 mmHg huyết áp tâm thu giảm 10 - 30% nguy cơ bệnh mạch vành [82] Đối với những bệnh nhân có rối loạn glucose máu lúc đói thường có biểu hiện thiếu máu cơ tim thầm lặng hoặc nhồi máu cơ tim không nhận biết được Bằng các kỹ thuật thăm dò như nghiệm pháp gắng sức, holter điện tim, xạ hình tưới máu cơ tim cho thấy những người tăng glucose máu có biểu hiện thiếu máu cơ tim thầm lặng hay hội chứng mạch vành cấp, nguy cơ tử vong cao hơn so nhóm không tăng glucose máu cả trong giai đoạn cấp tính và giai đoạn về sau Đặc điểm tổn thương mạch vành, thiếu máu cơ tim ở nhóm bệnh nhân đái tháo đường thường lan tỏa, tổn thương nhiều, đặc biệt tổn thương ở cả các mạch máu nhỏ Không chỉ ở những bệnh nhân đái tháo đường mà cả ở bệnh nhân rối loạn glucose máu lúc đói nguy cơ mắc bệnh và tử vong do các bệnh tim mạch cũng tăng cao hơn so với nhóm có nồng độ glucose máu lúc đói bình thường Tác giả Chi Pang Wen ghi nhận tỷ lệ tử vong do các bệnh tim mạch ở nhóm có rối loạn glucose máu lúc đói cao hơn nhóm có nồng độ glucose máu lúc bình thường và coi rối loạn glucose máu lúc đói là một yếu tố nguy cơ tim mạch độc lập và cần phải điều trị tích cực như bệnh đái tháo đường [139]

1.2.2.2 Tổn thương hệ thống mạch máu não

Tăng huyết áp là nguy cơ cao nhất gây tai biến mạch máu não Tùy thuộc vào vị trí tổn thương của động mạch não mà gây những triệu chứng lâm sàng khác nhau như:

- Nhồi máu não: Huyết khối động mạch não, nhồi máu ổ khuyết, tắc

mạch não

- Xuất huyết não: Xuất huyết não, xuất huyết dưới nhện, xuất huyết não

thất

- Cơn thiếu máu não thoáng qua (TIA transient ischemic attack): Bệnh

nhân bị tổn thương thần kinh khu trú nhưng phục hồi hoàn toàn trong 24 giờ

Tai biến mạch máu não là nguyên nhân thứ 3 gây tử vong trên thế giới, đứng sau bệnh mạch vành và ung thư Khoảng 80% tai biến mạch máu não là nhồi máu não, 15% chảy máu não và khoảng 5% là xuất huyết dưới nhện Cũng như đối với bệnh mạch vành, sự liên quan giữa huyết áp tâm thu, huyết

áp tâm trương và tai biến mạch máu não là một đường thẳng tuyến tính Mặc

dù đường thẳng này ở nhóm bệnh nhân tai biến mạch máu não dốc hơn so với nhóm bệnh nhân bệnh mạch vành và nhóm tăng huyết áp tâm thu cao hơn nhóm tăng huyết áp tâm trương Khoảng 60% bệnh nhân bị tai biến mạch máu não có tiền sử tăng huyết áp trong quá khứ và hiện đang bị tăng huyết áp Khoảng 78%bệnh nhân tăng huyết áp không kiểm soát huyết áp một cách phù hợp Trị số huyết áp có mối liên quan khác nhau với từng loại tai biến: tăng huyết áp liên quan chặt chẽ với xuất huyết não hơn nhồi máu não Nhồi máu não do xơ vữa động mạch chiếm tỷ lệ khoảng 50% bệnh nhân tăng huyết áp hay xảy ra ở các động mạch não lớn hay các động mạch ngoài sọ Nhồi máu ổ khuyết do tổn thương các động mạch xuyên nhỏ ở lớp sâu của vỏ não gặp ở 70% bệnh nhân tăng huyết áp, đặc biệt hay gặp ở người đái tháo đường, kể cả

ở những người mới có rối loạn glucose máu lúc đói Điều trị tăng huyết áp

làm giảm 35 - 44% nguy cơ tai biến mạch máu não Khi bệnh nhân bị tai biến mạch máu não không nên hạ huyết áp quá mức do huyết áp cũng tăng sau khi bệnh nhân tai biến mạch máu não giúp duy trì tưới máu não ở các vùng tranh tối tranh sáng của não bị nhồi máu [8]

1.2.2.3 Tổn thương hệ thống động mạch chủ, động mạch chi dưới

Phình hệ thống động mạch chủ ở người tăng huyết áp là khá phổ biến Tăng huyết áp gặp ở 60% bệnh nhân phình động mạch chủ và 80% bệnh nhân tách thành động mạch chủ [114] Trong các nguyên nhân của phình động mạch thì nguyên nhân xơ vữa mạch chiếm tỷ lệ đáng kể, có thể liên quan đến

cơ chế thay đổi tính thấm nội mô và chuyển hoá ở mô liên kết, tăng áp của sóng xung phản xạ và thương tổn trực tiếp [124] Một mặt khác tăng huyết áp

và xơ vữa mạch còn liên quan đến yếu tố huyết động, huyết áp càng cao thì khả năng tách thành động mạch lại càng lớn Tổn thương hệ thống mạch máu ngoại vi ở người có rối loạn glucose máu lúc đói chủ yếu gặp ở chi dưới do các mảng vữa xơ động mạch Các dấu hiệu lâm sàng bao gồm đau cách hồi, đau ở đùi, bắp chân, giai đoạn nặng có các dấu hiệu thâm tím, hoại tử đầu chi

do thiếu máu Các tổn thương mạch máu ở người bệnh sẽ tăng song hành cùng với các yếu tố nguy cơ tim mạch như tăng huyết áp, rối loạn lipid máu, hút thuốc lá, đái tháo đường … Cần làm siêu âm doppler mạch là biện pháp

can thiệp không xâm lấn để chẩn đoán sớm [124], [123]

1.2.3 Tổn thương hệ thống mạch máu nhỏ

1.2.3.1 Tổn thương thận

Rối loạn cả cấu trúc và chức năng thận hầu như luôn hiện diện ở người tăng huyết áp với đặc trưng là tổn thương động mạch đến cầu thận tuy nhiên không đặc hiệu vì còn thấy trong các bệnh lý mạch máu thận Phản ứng dày thành động mạch xảy ra trước tiên, sau đó là hyalin hóa, xơ hóa lớp áo giữa ở động mạch đến và động mạch trong cầu thận [94]

Tăng huyết áp gây tổn thương thận bao gồm hai dạng: xơ mạch thận ác tính và lành tính [39].

Xơ mạch thận lành tính

Biểu hiện lâm sàng của xơ mạch thận lành tính gồm hai giai đoạn, giai đoạn im lặng chỉ có microalbumin niệu, sau đó là giai đoạn lâm sàng biểu hiện bằng hội chứng cầu thận mạn tính, cuối cùng là suy thận mạn Giai đoạn lâm sàng im lặng, chỉ phát hiện được bằng xét nghiệm thấy microalbumin niệu Thời kỳ đầu microalbumin niệu xuất hiện không thường xuyên, xuất hiện khi huyết áp tăng, nếu huyết áp được điều chỉnh và duy trì ở mức bình thường thì microalbumin niệu trở về âm tính Microalbumin niệu là biểu hiện sớm của tổn thương thận, nó phản ánh thời kỳ tăng lưu lượng dòng huyết tương qua thận và tăng áp lực trong mao mạch cầu thận Microalbumin niệu xuất hiện cũng là một dấu chứng phản ánh mức độ tổn thương các mạch máu nhỏ và mao mạch ở các cơ quan khác Khi có microalbumin niệu, chứng tỏ các mạch máu đã qua giai đoạn dày thành mạch máu thích nghi, đến giai đoạn tổn thương hyalin hóa, hoại tử lớp áo giữa, tăng tính thấm thành mạch Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy, khi xuất hiện microalbumin niệu thì nguy cơ biến chứng tim mạch tăng lên 5 - 7 lần Điều trị bằng thuốc ức chế men chuyển có tác dụng làm giảm hoặc hết microalbumin niệu Thuốc vừa có tác

dụng làm giảm huyết áp hệ thống, vừa làm giảm áp lực thủy tĩnh trong mao mạch cầu thận Khi bệnh tiến triển, nhất là những người kiểm soát huyết áp kém, microalbumin niệu trở nên thường xuyên hơn và nồng độ tăng lên rồi xuất hiện macroalbumin niệu Giai đoạn lâm sàng, giai đoạn này xơ hóa cầu thận phát triển Protein niệu thường dưới 1g/24 giờ, có thể có phù, mức lọc cầu thận giảm Lâm sàng ở giai đoạn này là biểu hiện của hội chứng viêm cầu thận mạn Tiến triển đến suy thận giai đoạn cuối nhanh hay chậm tùy thuộc vào mức độ kiểm soát huyết áp

- Microalbumin niệu: Microalbumin trong nước tiểu được coi là dấu hiệu

sớm nhất của tổn thương thận, nó là yếu tố dự báo cho sự xuất hiện protein niệu cũng như suy thận về sau [109] Khoảng 1/3 người bệnh tăng huyết áp có microalbumin niệu phát triển thành bệnh thận lâm sàng trong khoảng thời gian 5 năm [29]

Microalbumin niệu có thể được chẩn đoán từ mẫu nước tiểu 24 giờ hoặc trong một mẫu nước tiểu ngẫu nhiên Trong thực tiễn lâm sàng việc lấy mẫu nước tiểu 24 giờ khó áp dụng do có nhiều hạn chế nên phương pháp sử dụng mẫu nước tiểu ngẫu nhiên được ưu tiên sử dụng Để hạn chế sai số có thể gặp ở các mẫu nước tiểu được lấy một cách ngẫu nhiên, người ta thường

so sánh lượng albumin với nồng độ của creatinin trong cùng mẫu nước tiểu

Sự so sánh này được gọi là tỷ số albumin/creatinin (ACR) và microalbumin niệu được chẩn đoán chắc chắn khi tỷ số albumin/creatinin nằm trong khoảng

30 - 300 mg/mmol Đây là chỉ số đáng tin cậy được nhiều hiệp hội khuyến cáo để đánh giá trong các nghiên cứu lâm sang [38]

Microalbumin niệu không những là chỉ điểm quan trọng của bệnh lý tim mạch mà đối với các trường hợp đái tháo đường microalbumin niệu được xem như yếu tố nguy cơ cao không những đối với sự tiến triển của bệnh thận

mà còn là nguy cơ đối với cả bệnh võng mạc, thần kinh ngoại biên [92]