Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu độc tính và tác dụng của cao lỏng HVT trên hội chứng rối loạn lipid máu

Đây là nghiên cứu về cao lỏng HVT trên thực nghiệm và lâm sàng đầu tiên ở Việt Nam. Luận án đã cung cấp những kết quả về độc tính cấp, độc tính bán trường diễn, tác dụng điều trị rối loạn lipid máu của cao lỏng HVT trên thực nghiệm và lâm sàng.

ĐỖ LINH QUYÊN

NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH VÀ

TÁC DỤNG CỦA CAO LỎNG HVT TRÊN HỘI CHỨNG RỐI LOẠN

LIPID MÁU

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG

VIỆN Y HỌC CỔ TRUYỀN QUÂN ĐỘI

ĐỖ LINH QUYÊN

NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH VÀ

TÁC DỤNG CỦA CAO LỎNG HVT TRÊN HỘI CHỨNG RỐI LOẠN

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám đốc, Bộmôn Phương tễ và các phòng ban của Học viện Y dược học cổ truyền ViệtNam đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành khóa học

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc, lời cảm ơn chân thành tới Đảng ủy,Ban Giám đốc, Trung tâm huấn luyện và Đào tạo, khoa Dược cùng toàn thểcác thầy cô giáo Viện YHCT Quân đội đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trongquá trình học tập và nghiên cứu

Tôi xin chân thành cảm ơn và ghi nhớ sự giúp đỡ của Đảng ủy, BanGiám đốc, phòng KHTH, khoa Khám bệnh, khoa Xét nghiệm, khoa Thăm dòchức năng và Chẩn đoán hình ảnh - Bệnh viện Y học cổ truyền Bộ Công an

đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi thực hiện đề tài

Tôi vô cùng kính trọng và biết ơn sâu sắc PGS.TS.Trương Việt Bình vàPGS.TS.Vũ Thị Ngọc Thanh đã tận tình hướng dẫn tôi hoàn thành luận án

Tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS Phạm Thị Vân Anh và các giảngviên, KTV Bộ môn Dược lý trường Đại học Y Hà Nội đã nhiệt tình giúp đỡ

và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận án này

Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy, các cô trong hội đồng chấm đềcương, hội đồng đạo đức, hội đồng chuyên đề, hội đồng chấm luận án và cácnhà khoa học, đồng nghiệp đã đóng góp những ý kiến, kinh nghiệm quý báu

để luận án này hoàn thiện hơn

Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình và nhữngngười thân yêu đã dành cho tôi những điều kiện tốt nhất, giúp tôi yên tâm họctập và hoàn thành luận án này

Tôi xin trân trọng cảm ơn !

Tác giả luận án

Tôi là Đỗ Linh Quyên, nghiên cứu sinh khóa II - Viện Y học cổ truyềnQuân đội, xin cam đoan:

1 Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫncủa PGS.TS Trương Việt Bình và PGS.TS Vũ Thị Ngọc Thanh

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã công

bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trungthực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơinghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này !

Hà Nội, ngày tháng năm 2019

Tác giả luận án

Đỗ Linh Quyên

ACAT Acyl-CoA- cholesterol acyl transferase

Apo Apoprotein

ATP III Adult Treatment Panel III

CE Cholesterol ester (Cholesterol este hóa)

CETP Cholesteryl este transfer protein

HL Hepatic lipase

HMG-CoA β-hydroxy-β-methylglutaryl-CoA

IDL Intermediate density lipoprotein (Lipoprotein tỷ trọng trung

gian)LCAT Lecithin cholesterol acyltransferase

LDL Low density lipoprotein (Lipoprotein tỷ trọng thấp)

LDLR LDL recepter

LP Lipoprotein

LPL Lipoprotein lipase

MTP Microsomal triglycerid transfer protein

NCEP National Cholesterol Education Program (Chương trình

giáo dục quốc gia về cholesterol- Hoa Kỳ)NPC1L1 Niemann - Pick C1 - Like 1

PCSK9 Protein convertase subtilisin/kexin type 9

PPARs Peroxisome proliferator - activated receptors

PL Phospho lipid

PUFAs Polyunsaturated fatty acids

RLLPM Rối loạn lipid máu

TC Total cholesterol (Cholesterol toàn phần)

TG Triglycerid

VLDL Very low density lipoprotein (Lipoprotein tỷ trọng rất thấp)

YHHĐ Y học hiện đại

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 RỐI LOẠN LIPID MÁU THEO Y HỌC HIỆN ĐẠI 3

1.1.1 Lipid máu và chuyển hóa lipid máu 3

1.1.2 Hội chứng rối loạn chuyển hóa lipid máu 6

1.2 RỐI LOẠN LIPID MÁU THEO Y HỌC CỔ TRUYỀN 16

1.2.1 Khái niệm, nguyên nhân của chứng đàm thấp 16

1.2.2 Cơ chế bệnh sinh 20

1.2.3 Biện chứng luận trị 21

1.2.4 Nguyên tắc điều trị 22

1.2.5 Phân loại và điều trị theo biểu hiện chứng trạng trên lâm sàng 22

1.2.6 Sự tương đồng giữa hội chứng RLLPM và chứng đàm thấp 23

1.2.7 Tình hình nghiên cứu thuốc YHCT điều trị rối loạn lipid máu 25

1.3 TỔNG QUAN VỀ BÀI THUỐC NGHIÊN CỨU 29

1.3.1 Xuất xứ bài thuốc HVT 29

1.3.2 Thành phần của bài thuốc HVT 30

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35

2.1 CHẤT LIỆU NGHIÊN CỨU 35

2.1.1 Thuốc nghiên cứu 35

2.1.2 Thuốc đối chứng 36

2.1.3 Thuốc, hóa chất, máy móc dùng trong nghiên cứu 36

2.2 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 36

2.2.1 Đối tượng nghiên cứu trên thực nghiệm 36

2.2.2 Đối tượng nghiên cứu trên lâm sàng 37

2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39

2.3.1 Phương pháp nghiên cứu trên thực nghiệm 39

2.3.2 Phương pháp nghiên cứu trên lâm sàng 44

2.4 ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU 50

2.5 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU 50

2.6 ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 51

2.7 PHƯƠNG PHÁP KHỐNG CHẾ SAI SỐ VÀ KẾ HOẠCH GIÁM SÁT TUÂN THỦ ĐIỀU TRỊ 51

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 53

3.1 NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH CẤP VÀ ĐỘC TÍNH BÁN TRƯỜNG DIỄN CỦA CAO LỎNG HVT 53

3.1.1 Độc tính cấp 53

3.1.2 Độc tính bán trường diễn 54

3.2 NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG ĐIỀU CHỈNH RLLPM CỦA CAO LỎNG HVT TRÊN ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM 66

3.2.1 Kết quả nghiên cứu tác dụng điều chỉnh RLLPM của cao lỏng HVT trên mô hình gây tăng lipid máu ngoại sinh 66

3.2.2 Kết quả nghiên cứu tác dụng điều chỉnh RLLPM của cao lỏng HVT trên mô hình gây tăng lipid máu nội sinh 72

3.3 ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ VÀ TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA CAO LỎNG HVT TRÊN BỆNH NHÂN RLLPM THỂ ĐÀM THẤP NỘI TRỞ 75

3.3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 75

3.3.2 Một số yếu tố nguy cơ của 2 nhóm 77

3.3.3 Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân RLLPM trước điều trị 81

3.3.4 Kết quả thay đổi triệu chứng lâm sàng của 2 nhóm 84

3.3.5 Kết quả thay đổi cận lâm sàng của 2 nhóm 88

3.3.6 Đánh giá kết quả điều trị 92

3.3.7 Đánh giá tác dụng không mong muốn 94

Chương 4: BÀN LUẬN 96

4.1 SỰ LỰA CHỌN BÀI THUỐC HVT VÀ THUỐC ĐỐI CHỨNG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG RLLPM 96

4.2 ĐỘC TÍNH CẤP VÀ ĐỘC TÍNH BÁN TRƯỜNG DIỄN CỦA CAO

LỎNG HVT 97

4.2.1 Độc tính cấp của cao lỏng HVT trên chuột nhắt trắng 97

4.2.2 Độc tính bán trường diễn của cao lỏng HVT trên chuột cống trắng 98

4.3 TÁC DỤNG ĐIỀU CHỈNH RLLPM CỦA CAO LỎNG HVT TRÊN ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM 101

4.3.1 Tác dụng điều chỉnh RLLPM của cao lỏng HVT trên mô hình gây tăng lipid máu ngoại sinh 101

4.3.2 Tác dụng điều chỉnh RLLPM của cao lỏng HVT trên mô hình gây tăng lipid máu nội sinh 103

4.3.3 So sánh tác dụng điều chỉnh RLLPM của cao lỏng HVT trên mô hình thực nghiệm với một số bài thuốc khác 106

4.4 ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ VÀ TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA CAO LỎNG HVT TRÊN BỆNH NHÂN RLLPM THỂ ĐÀM THẤP NỘI TRỞ 108

4.4.1 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân RLLPM 108

4.4.2 Một số yếu tố nguy cơ của 2 nhóm 111

4.4.3 Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân RLLPM trước điều trị 115

4.4.4 Kết quả thay đổi triệu chứng lâm sàng của 2 nhóm 116

4.4.5 Kết quả thay đổi cận lâm sàng của 2 nhóm 118

4.4.6 Đánh giá kết quả điều trị 123

4.4.7 Đánh giá tác dụng không mong muốn 124

KẾT LUẬN 126

KIẾN NGHỊ 128 DANH MỤC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ

ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1 Phân loại và đặc điểm của các lipoprotein trong máu 4

Bảng 1.2 Phân loại rối loạn lipid máu theo De Gennes 6

Bảng 1.3 Các typ RLLPM theo EAS 7

Bảng 1.4 Đánh giá các mức độ RLLPM theo NCEP ATP III 7

Bảng 1.5 Phân loại Fredrickson của tăng lipid máu nguyên phát 8

Bảng 1.6 Mối tương quan về bệnh nguyên RLLPM giữa YHHĐ và YHCT 24

Bảng 1.7 Nghiên cứu độc vị của nước ngoài 26

Bảng 1.8 Nghiên cứu và đánh giá tác dụng của một số bài thuốc 27

Bảng 1.9 Nghiên cứu độc vị trong nước 28

Bảng 1.10 Nghiên cứu bài thuốc trong nước 28

Bảng 2.1 Thành phần cao lỏng HVT 35

Bảng 2.2 Phân loại tăng huyết áp theo WHO/ISH 38

Bảng 2.3 Thành phần hỗn hợp dầu cholesterol 41

Bảng 2.4 Bảng phân loại BMI dành cho người trưởng thành Châu Á 47

Bảng 3.1 Kết quả nghiên cứu độc tính cấp của HVT 53

Bảng 3.2 Ảnh hưởng của HVT đến thể trọng chuột cống 54

Bảng 3.3 Ảnh hưởng của HVT đến số lượng hồng cầu trong máu chuột 55

Bảng 3.4 Ảnh hưởng của HVT đến hàm lượng huyết sắc tố trong máu chuột 55

Bảng 3.5 Ảnh hưởng của HVT đến Hematocrit trong máu chuột 56

Bảng 3.6 Ảnh hưởng của HVT đến số lượng bạch cầu trong máu chuột 56

Bảng 3.7 Ảnh hưởng của HVT đến công thức bạch cầu trong máu chuột 57

Bảng 3.8 Ảnh hưởng của HVT đến số lượng tiểu cầu trong máu chuột 57

Bảng 3.9 Ảnh hưởng của HVT đến hoạt độ AST (GOT) trong máu chuột cống 58

Bảng 3.10 Ảnh hưởng của HVT đến hoạt độ ALT (GPT) trong máu chuột cống 58

Bảng 3.11 Ảnh hưởng của HVT đến nồng độ bilirubin toàn phần trong máu chuột cống 59

Bảng 3.12 Ảnh hưởng của HVT đến nồng độ albumin trong máu chuột cống 59

Bảng 3.13 Ảnh hưởng của HVT đến nồng độ cholesterol toàn phần trong máu chuột cống 60

Bảng 3.14 Ảnh hưởng của HVT đến nồng độ creatinin trong máu chuột cống 60

Bảng 3.15 Thay đổi trọng lượng chuột trong thời gian nghiên cứu 66

Bảng 3.16 Nồng độ các chỉ số lipid máu trước khi nghiên cứu 67

Bảng 3.17 Nồng độ các chỉ số lipid máu tại các thời điểm 2 tuần nghiên cứu 68

Bảng 3.18 Nồng độ các chỉ số lipid máu tại các thời điểm 4 tuần nghiên cứu 69

Bảng 3.21 Tác dụng của HVT lên các chỉ số lipid máu của chuột trên mô

hình nội sinh 74

Bảng 3.22 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 75

Bảng 3.23 Nghề nghiệp của các đối tượng nghiên cứu 76

Bảng 3.24 Một số triệu chứng lâm sàng theo YHCT trước điều trị của 2 nhóm 78

Bảng 3.25 Chiều cao, cân nặng, BMI, mạch, huyết áp của các bệnh nhân RLLPM trước điều trị 77

Bảng 3.26 Chỉ số lipid máu trước điều trị của 2 nhóm 81

Bảng 3.27 Tỷ lệ bệnh nhân RLLPM theo phân loại De Gennes trước điều trị 81

Bảng 3.28 Tỷ lệ bệnh nhân RLLPM theo phân loại EAS trước điều trị 82

Bảng 3.29 Sự liên quan giữa các thông số lipid và huyết áp 83

Bảng 3.30 Sự thay đổi về thể trạng, hình thái lưỡi và rêu lưỡi của 2 nhóm 84

Bảng 3.31 Sự thay đổi về mạch theo YHCT của 2 nhóm 85

Bảng 3.32 Sự thay đổi triệu chứng lâm sàng theo YHCT của 2 nhóm 86

Bảng 3.33 Sự thay đổi chỉ số BMI sau điều trị của 2 nhóm 87

Bảng 3.34 Sự thay đổi huyết áp động mạch sau điều trị của 2 nhóm 87

Bảng 3.35 Sự thay đổi cholesterol toàn phần sau điều trị của 2 nhóm 88

Bảng 3.36 Sự thay đổi triglycerid sau điều trị của 2 nhóm 88

Bảng 3.37 Sự thay đổi HDL-C sau điều trị của 2 nhóm 89

Bảng 3.38 Sự thay đổi LDL-C sau điều trị của 2 nhóm 89

Bảng 3.39 Sự thay đổi non-HDL-C sau điều trị của 2 nhóm 90

Bảng 3.40 Sự thay đổi TC-HDL-C/HDL-C sau điều trị của 2 nhóm Chỉ số xơ vữa mạch Atherogenic Index (AI) 90

Bảng 3.41 Sự thay đổi TC/HDL-C sau điều trị của 2 nhóm Chỉ số nguy cơ mạch vành Coronary Risk Index (CRI) 91

Bảng 3.42 Sự thay đổi log(TG/HDL-C) sau điều trị của 2 nhóm Chỉ số xơ vữa huyết tương Atherogenic Index plasm (AIP) 91

Bảng 3.43 Mối liên quan đến tăng huyết áp và hiệu quả điều trị 93

Bảng 3.44 Thay đổi một số chỉ số huyết học, sinh hóa sau điều trị 94

Bảng 3.45 Một số tác dụng không mong muốn 95

Bảng 4.1 So sánh tác dụng điều chỉnh RLLPM trên thực nghiệm của một số bài thuốc YHCT 107

Bảng 4.2 So sánh tác dụng điều chỉnh RLLPM của một số bài thuốc YHCT 121

Biểu đồ 3.1 Nồng độ TC tại các thời điểm nghiên cứu 70

Biểu đồ 3.2 Nồng độ non-HDL-C tại các thời điểm nghiên cứu 71

Biểu đồ 3.3 Phân bố bệnh nhân theo giới 76

Biểu đồ 3.4 Thời gian phát hiện bệnh 77

Biểu đồ 3.5 Thói quen sinh hoạt của các bệnh nhân RLLPM 77

Biểu đồ 3.6 Tỷ lệ bệnh nhân theo phân loại BMI trước điều trị 80

Biểu đồ 3.7 Tình trạng huyết áp bệnh nhân trước điều trị 80

Biểu đồ 3.8 Đánh giá hiệu quả điều trị theo YHHĐ 92

Biểu đồ 3.9 Đánh giá hiệu quả điều trị theo YHCT 92

Hình 1.1 Cấu trúc Lipoprotein 3

Hình 1.2 Cơ chế tác dụng của các nhóm thuốc điều chỉnh RLLPM 13

Hình 1.3 Hà diệp (Lá sen) 30

Hình 1.4 Nụ vối 31

Hình 1.5 Trần bì 32

Hình 2.1 Cao lỏng HVT 35

Hình 3.1 Hình thái vi thể gan chuột cống lô chứng sau 8 tuần uống thuốc 61

Hình 3.2 Hình thái vi thể gan chuột cống lô trị 1 sau 8 tuần uống thuốc 61

Hình 3.3 Hình thái vi thể gan chuột cống lô trị 2 sau 8 tuần uống thuốc 62

Hình 3.4 Hình thái vi thể thận chuột cống lô chứng sau 8 tuần uống thuốc 62

Hình 3.5 Hình thái vi thể thận chuột cống lô trị 1 sau 8 tuần uống thuốc 62

Hình 3.6 Hình thái vi thể thận chuột cống lô trị 2 sau 8 tuần uống thuốc 63

Hình 3.7 Hình thái vi thể gan chuột cống lô chứng sau 2 tuần dừng thuốc 63

Hình 3.8 Hình thái vi thể gan chuột cống lô trị 1 sau 2 tuần dừng thuốc 64

Hình 3.9 Hình thái vi thể gan chuột cống lô trị 2 sau 2 tuần dừng thuốc 64

Hình 3.10 Hình thái vi thể thận chuột cống lô chứng sau 2 tuần dừng thuốc 65

Hình 3.11 Hình thái vi thể thận chuột cống lô trị 1 sau 2 tuần dừng thuốc 65

Hình 3.12 Hình thái vi thể thận chuột cống lô trị 2 sau 2 tuần dừng thuốc 65

Sơ đồ 1.1 Sự vận hóa tân dịch 17

Sơ đồ 1.2 Cơ chế bệnh sinh hội chứng RLLPM theo quan niệm của YHCT 20

Sơ đồ 2.1 Mô hình nghiên cứu tăng lipid máu ngoại sinh trên thực nghiệm 42

Sơ đồ 2.2 Mô hình nghiên cứu tăng lipid máu nội sinh trên thực nghiệm 44

Sơ đồ 2.3 Sơ đồ nghiên cứu tổng quát 52

Hội chứng rối loạn lipid máu (RLLPM) là một trong các yếu tố nguy cơquan trọng nhất nhưng là yếu tố nguy cơ có thể thay đổi được đối với sự hìnhthành và phát triển VXĐM [2] Các nghiên cứu trên thế giới đã chỉ ra rằnggánh nặng về tử vong, tàn tật cũng như chi phí y tế cho các bệnh lý liên quanđến RLLPM là rất cao Theo báo cáo của Tổ chức Y tế thế giới, RLLPM liênquan tới 56% số ca thiếu máu cơ tim và 18% số ca đột quỵ, dẫn đến 4,4 triệungười tử vong mỗi năm trên toàn cầu [3] Hiểu biết về các yếu tố nguy cơ gâyRLLPM sẽ giúp đưa ra được những biện pháp dự phòng rối loạn lipid máu,đồng thời ngăn ngừa sự xuất hiện của các biến cố tim mạch do tình trạng bệnh

lý này gây ra Bên cạnh đó, việc sàng lọc và phát hiện sớm tình trạng RLLPMcần được tiến hành đối với nam giới trên 40 tuổi, nữ giới trên 50 tuổi hoặcmãn kinh, các đối tượng nguy cơ (đái tháo đường, tăng huyết áp, hút thuốc,béo phì, tiền sử gia đình ) ở bất kỳ lứa tuổi nào [4] Điều trị hội chứngRLLPM cần phải bắt đầu từ thay đổi lối sống (chế độ ăn thích hợp, tăngcường hoạt động thể lực) Khi việc thay đổi hành vi sức khỏe không giúp đạtđược mục tiêu điều trị, bệnh nhân sẽ được chỉ định dùng các thuốc điều chỉnhRLLPM [3],[4]

Y học hiện đại (YHHĐ) có nhiều loại thuốc sử dụng để điều trịRLLPM Dựa vào cơ chế tác dụng, thuốc được chia thành 2 nhóm chính:nhóm làm giảm tổng hợp lipid (các statin, các fibrat, acid nicotinic) và nhómlàm giảm hấp thu, tăng thải trừ lipid (các resin, ezetimib) Ngoài ra còn một

số thuốc khác: chất ức chế PCSK9, chất ức chế MTP, chất ức chế CETP Các nhóm thuốc này đều có tác dụng điều chỉnh RLLPM ở các mức độ khácnhau, tuy nhiên còn có nhiều tác dụng phụ như: đau cơ, co cứng cơ, suy giảmchức năng gan, tăng nguy cơ xuất hiện sỏi mật, rối loạn tiêu hóa, làm nặngthêm hiện tượng trào ngược dạ dày-thực quản, giảm sự hấp thu của cácvitamin tan trong dầu (A,D,E,K) [5].

Qua nhiều nghiên cứu của y học cổ truyền (YHCT) đã nhận thấy chứngđàm thấp và RLLPM có nhiều điểm tương đồng Vì vậy khi điều trị chứng đàmthấp cũng góp phần điều trị RLLPM Một trong những xu hướng hiện nay trongđiều trị RLLPM là hướng về các thuốc có nguồn gốc tự nhiên, vừa mang lại hiệuquả điều trị, vừa hạn chế tác dụng không mong muốn cho người bệnh

Bài thuốc HVT được tạo thành bởi ba vị thuốc nam thường dùng: Hàdiệp, Nụ vối, Trần bì Các vị thuốc cấu thành lên bài thuốc bước đầu đã đượcnghiên cứu tác dụng dược lý trên mô hình thực nghiệm [6], [7], [8], [9],[10].Bài thuốc được xây dựng theo kinh nghiệm dựa trên lí luận của YHCT có tácdụng hành khí, trừ đàm thấp, kiện tỳ, đã được bào chế dưới dạng cao lỏng.Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu nào đánh giá tác dụng điều trị RLLPM củacao lỏng HVT Để chứng minh về tác dụng và độc tính của cao lỏng HVT,làm cơ sở khoa học hướng tới khả năng có thể sử dụng rộng rãi chế phẩm này

trong lâm sàng, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu độc tính

và tác dụng của cao lỏng HVT trên hội chứng rối loạn lipid máu” với các

mục tiêu:

1 Nghiên cứu độc tính cấp và độc tính bán trường diễn của cao lỏng HVT

2 Nghiên cứu tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu của cao lỏng HVT trênđộng vật thực nghiệm

3 Đánh giá tác dụng điều trị và tác dụng không mong muốn của cao lỏng

HVT trên bệnh nhân rối loạn lipid máu thể đàm thấp nội trở.

Chương 1 TỔNG QUAN1.1 RỐI LOẠN LIPID MÁU THEO Y HỌC HIỆN ĐẠI

1.1.1 Lipid máu và chuyển hóa lipid máu

Lipid là thành phần cơ bản của sinh vật Thành phần cấu tạo của lipidkhông có hoặc có rất ít các nhóm ưa nước như -OH, -NH2, và -COOH Chính

vì vậy, lipid không hoặc rất ít tan trong nước nhưng tan nhiều trong dung môi

có độ phân cực thấp như các dung môi hữu cơ (bao gồm ether, benzen,chloroform ) Ở trong máu, các lipid không tan được, vì vậy phải kết hợp vớiprotein nhờ liên kết Van-der-Walls để tạo thành lipoprotein (LP) Nhờ tạothành LP, lipid tan được trong nước để vận chuyển đến các mô [11]

1.1.1.1 Lipoprotein

Hình 1.1 Cấu trúc lipoprotein[11]

endocrine/brian/slide/dyslipidemia.pdf)

Lipoprotein là những phân tử hình cầu, bao gồm phần nhân và phần vỏ.Phần nhân (phần kỵ nước) chứa những phân tử không phân cực là triglycerid(TG) và cholesterol ester (CE), xung quanh được bao bọc bởi phần vỏ (phần

ưa nước) được cấu tạo bởi các phân tử phân cực gồm phospholipid (PL),cholesterol tự do (FC) và các apoprotein (Apo)

Các LP huyết tương được phân loại dựa trên phương pháp điện di hoặcdựa vào tỷ trọng bằng phương pháp ly tâm phân đoạn Có bốn loại LP chínhtheo tỷ trọng tăng dần là: chylomicron (CM), LP tỷ trọng rất thấp (very lowdensity lipoprotein - VLDL), LP tỷ trọng thấp (low density lipoprotein - LDL)

và LP tỷ trọng cao (high density lipoprotein - HDL) Lipoprotein tỷ trọngtrung gian (intermediate density lipoprotein - IDL) có tỷ trọng giữa VLDL vàLDL, là sản phẩm chuyển hóa của VLDL trong máu và là tiền chất của LDL,thường chỉ hiện diện với lượng rất nhỏ trong huyết tương Mỗi loại LP có cácchức năng khác nhau và có thể có hại (VLDL, IDL, LDL) hoặc có lợi đối với

hệ tim mạch (HDL)

Bảng 1.1 Phân loại và đặc điểm của các lipoprotein trong máu [12],[13]

LP Tỷ trọng (g/mL) Thành phần chính Nguồn gốc Vai trò

CM < 0,950 TG (85%) Ruột Vận chuyển TG ngoại sinh

(thức ăn) đến mô mỡ và cơ VLDL 0,960-1,006 TG (50%) Gan Vận chuyển TG nội sinh vàohệ tuần hoànLDL 1,020-1,063 CE (37%)

Sản phẩm thoái hóa của VLDL

Vận chuyển cholesterol từ gan đến các mô ngoại vi HDL 1,064-1,210 Apo (55%)

Gan, ruột non, huyết tương

Vận chuyển cholesterol từ các tế bào ngoại vi về gan

1.1.1.2 Chuyển hóa lipid máu

Lipoprotein có 2 nguồn gốc: nội sinh và ngoại sinh

- Gan tổng hợp các LP nội sinh từ các sản phẩm của lipid, glucid và cácacid amin (acid amin tạo ceton) Quá trình tổng hợp xảy ra trên bề mặt của hệthống lưới trong chất nguyên sinh của tế bào gan.

- Lipoprotein ngoại sinh được tạo ra từ ruột, có thể được chuyển hóa ở gan

* Chuyển hóa lipid máu ngoại sinh:

Tế bào biểu mô ruột non dễ dàng hấp thu lipid từ thức ăn Các TG,phospho lipid (PL) và cholesterol được lắp ráp với ApoB-48 tạo thành các CM.Các CM mới sinh rời khỏi tế bào ruột qua cơ chế xuất bào, được vận chuyển qua

hệ thống bạch huyết vùng bụng rồi vào vòng tuần hoàn và được đưa tới tất cảcác mô trong cơ thể, trong đó mô mỡ và cơ là nơi tiếp nhận chính

Trong máu, CM mới sinh nhận ApoC-II và ApoE từ HDL và được coi

là CM trưởng thành Tại mô, ApoC-II kích hoạt enzym lipoprotein lipase(LPL) khu trú trên bề mặt tế bào nội mạc mao mạch để thủy phân TG trong

CM thành các acid béo tự do và glycerol Các acid béo tự do được sử dụnglàm nguồn cung cấp năng lượng hoặc tổng hợp TG để dự trữ CM mất dần TG

và trả lại ApoC cho HDL, trở thành CM tàn dư giàu cholesterol CM được bắtgiữ ở tế bào gan nhờ các receptor đặc hiệu với ApoE và bị thủy phân trongcác lysosom Đời sống của CM rất ngắn, chỉ vài phút trong huyết tương (gâymàu đục trắng sữa)

Tại gan, cholesterol được chuyển thành acid mật, muối mật và đào thảitheo đường mật xuống ruột non, một phần cholesterol và TG tham gia tạoVLDL VLDL rời gan vào hệ tuần hoàn để bắt đầu con đường chuyển hóalipid nội sinh [12],[13],[14]

* Chuyển hóa lipid máu nội sinh:

VLDL giàu TG, được tổng hợp chủ yếu tại gan (90%) và một phần ởruột non (10%) Tại gan, các TG và cholesterol được lắp ráp với ApoB-100 đểtạo thành các hạt VLDL và được giải phóng vào hệ tuần hoàn Tương tự CM,các VLDL mới sinh nhận ApoC-II và ApoE từ HDL và trở thành các VLDLtrưởng thành Tại các mô, LPL được hoạt hóa bởi ApoC-II sẽ thủy phân TGcủa VLDL để giải phóng acid béo Enzym LCAT từ gan vào huyết tương cótác dụng ester hóa phân tử cholesterol của VLDL thành CE Sau khi giải

phóng TG, nhận thêm CE và mất đi ApoC, VLDL chuyển thành IDL LCATtạo ra 75-90% CE trong huyết tương, phần còn lại do gan hoặc ruột sản xuấtnhờ acyl-coA: cholesterol acyl transferase (ACAT).

Khoảng một nửa số IDL trở lại gan, gắn vào các receptor đặc hiệu ởmàng tế bào và chịu tác dụng của lipase gan, phần còn lại tiếp tục mất dần TGcùng với sự biến mất của ApoE để trở thành LDL

LDL được coi như một dạng thoái hóa của VLDL sau khi bị mất đi TG.LDL rất giàu cholesterol, CE và thành phần ApoB-100 được coi như Apochính của LDL LDL vận chuyển cholesterol tới mô và gắn với các receptorLDL nhận biết ApoB-100 trên màng tế bào gan hoặc các tế bào khác của cơthể Các LDL được chuyển vào trong tế bào và chịu sự thoái hóa tronglysosom, giải phóng cholesterol tự do

HDL được tổng hợp tại gan (HDL mới sinh) hoặc từ sự thoái hóa củaVLDL và CM trong máu Trong hệ tuần hoàn, HDL được làm giàu thêm bởicác ApoA và ApoC từ các LP khác và FC từ màng tế bào của các mô.Cholesterol tự do được ester hóa bởi LCAT có trong HDL mới sinh, làm tăng

tỷ trọng của HDL, biến HDL từ dạng đĩa sang dạng hình cầu đặc trưng choHDL huyết tương Lượng cholesterol trong HDL được gọi là cholesterol “tốt”

vì cholesterol được vận chuyển từ các tế bào ngoại vi về gan để thải trừ rangoài bằng đường mật [12],[13],[14]

1.1.2 Hội chứng rối loạn lipid máu

1.1.2.1 Định nghĩa rối loạn lipid máu:

Rối loạn lipid máu là tình trạng tăng cholesterol(TC), triglycerid(TG)huyết tương hoặc cả hai, hoặc giảm nồng độ lipoprotein phân tử lượng cao(HDL-C), tăng nồng độ lipoprotein phân tử lượng thấp (LDL-C) làm gia tăngquá trình vữa xơ động mạch [15], [16]

1.1.2.2 Phân loại rối loạn lipid máu

Có nhiều cách phân loại RLLPM :

- Phân loại của De Gennes đơn giản và dễ áp dụng trên lâm sàng (tăng

TC đơn thuần, tăng TG đơn thuần, tăng cả TC và TG).[17]

Bảng 1.2 Phân loại rối loạn lipid máu theo De Gennes [17]

Tăng cholesterol huyết

thanh đơn thuần LDL TC/TG > 2,5Tăng TG huyết thanh đơn

thuần

Chylomicron VLDL

CM và VLDL TG/TC > 2,5Tăng lipid máu hỗn hợp LDL, VLDLIDL TC/TG < 2,5

- Phân loại của EAS (Hiệp hội vữa xơ động mạch châu Âu) [18]

Bảng 1.3 Các typ RLLPM theo EAS [18].

Typ A 5,2 < TC ≤ 6,5 mmol/l TG < 2,2mmol/l

Typ B 6,5 < TC ≤ 7,8 mmol/l TG < 2,2mmol/l

Typ C TC ≤ 5,2 mmol/l 2,2 ≤ TG ≤ 5,5 mmol/lTyp D 5,2 < TC≤ 7,8 mmol/l 2,2 ≤ TG ≤ 5,5 mmol/lTyp E TC > 7,8 mmol/l TG > 5,5mmol/l

Phân loại mức độ RLLPM theo Chương trình giáo dục Quốc gia vềcholesterol của Mỹ (NCEP- National Cholesterol Education Program) (ATPIII- Adult Treatment Panel III) là cách phân loại cho biết sự thay đổi cácthành phần lipid máu gây VXĐM và có tác dụng bảo vệ chống VXĐM, đồngthời cho biết mức độ rối loạn của các thành phần trên

Bảng 1.4 Đánh giá các mức độ RLLPM theo NCEP ATP III [19]

Chỉ số mg/dL Nồng độ mmol/L Đánh giá mức độ rối loạn

TC

< 200 < 5,17 Bình thường200-239 5,17-6,18 Giới hạn cao

LDL-cholesterol

< 100 < 2,58 Tối ưu100-129 2,58-3,33 Gần tối ưu/Trên tối ưu130-159 3,36-4,11 Giới hạn cao

TG

< 150 < 1,70 Bình thường150-199 1,70-2,25 Giới hạn cao

Nguyên nhân gây RLLPM có thể là nguyên phát (do các bệnh về gen)hoặc thứ phát (do thói quen ăn uống, sinh hoạt hoặc một số bệnh lý) Cácnguyên nhân thứ phát có thể góp phần làm rối loạn lipid máu do nguyên nhânnguyên phát biểu hiện ra hoặc trở nên nặng nề hơn.

* Nguyên nhân nguyên phát:

Gây ra do một hoặc nhiều gen đột biến làm tổng hợp quá mức hoặcthanh thải ít TG hay cholesterol, hoặc tổng hợp không đủ hay đào thải quámức HDL Những rối loạn nguyên phát là nguyên nhân hàng đầu gây rối loạnlipid máu ở trẻ em nhưng không phải là nguyên nhân thường gặp ở ngườitrưởng thành

Bảng 1.5 Phân loại Fredrickson của tăng lipid máu nguyên phát [20],[21]

I

Tăng TC máu gia đình

hoặc tăng LP máu

nguyên phát

Thiếu hụt LPL hoặc ApoC2 bị biến đổi Rất hiếm CMIIa Tăng TC gia đình hoặctăng TC máu đa gen Thiếu hụt LDL receptor Ít gặp LDLIIb Tăng lipid máu hỗn hợp gia đình Giảm LDL receptor và tăng ApoB Thường gặp nhất LDL và VLDLIII Rối loạn β-lipoprotein máu gia đình Không tổng hợp ApoE2 Hiếm gặp IDL

IV Tăng TG máu gia đình Tăng sản xuất và giảm thải trừ VLDL Thường gặp LDL

V Tăng TG máu nội sinh Tăng sản xuất

1.1.2.4 Rối loạn lipid máu và vữa xơ động mạch

Rối loạn lipid máu là một trong những nguy cơ hàng đầu của các bệnhtim mạch Mỗi năm có khoảng 17 triệu người chết vì các bệnh tim mạch,chiếm 31% các trường hợp tử vong trên toàn thế giới [1], với nguyên nhânchủ yếu liên quan đến vữa xơ động mạch Vữa xơ động mạch là sự phối hợpnhững biến đổi của lớp nội mạc động mạch bao gồm sự tích tụ tại chỗ cáclipid, phức hợp các glucid, máu và các sản phẩm của máu, tổ chức xơ vàcalci, kèm theo những biến đổi ở lớp trung mạc [16] Sự hình thành mảng vữa

xơ có thể dẫn đến hẹp động mạch, hình thành huyết khối trong lòng mạch, cácmảnh vỡ từ mảng vữa xơ có thể gây tắc động mạch vành hoặc tắc động mạchnão gây ra các biến chứng nhồi máu cơ tim và đột quỵ [22] Các biến chứngnày gây tử vong ở 80% các trường hợp tử vong do bệnh tim mạch [1]

Tăng nồng độ LDL-C và giảm nồng độ HDL-C huyết tương là một trongnhững yếu tố nguy cơ chính dẫn đến sự phát triển của các bệnh tim mạch Chế

độ ăn giàu chất béo bão hòa và lối sống ít vận động có liên quan tới khoảng31% bệnh mạch vành và 11% các trường hợp đột quỵ [23] Theo nghiên cứuFramingham và các nghiên cứu khác, các yếu tố nguy cơ chính và độc lập đốivới bệnh mạch vành là hút thuốc lá, tăng huyết áp, tăng cholesterol toàn phần

và LDL-C huyết thanh, giảm nồng độ HDL-C huyết thanh, đái tháo đường,tuổi cao [24] Theo đánh giá của Patrick và Uzick ghi nhận những yếu tố nguy

cơ gây bệnh mạch vành: nồng độ homocystein huyết tương, fibrinogen,protein phản ứng C (C-reactive protein - CRP), yếu tố hoạt hóa plasminogentại mô nội sinh, chất ức chế yếu tố hoạt hóa plasminogen typ I, lipoprotein (a),

yếu tố VII và một số tình trạng nhiễm trùng như Chlamydia pneumonia [25].

Những nghiên cứu trên đã chỉ ra rằng nguy cơ mắc bệnh của một bệnh nhân

là tổng của tất cả các nguy cơ trên

Giả thuyết về mối liên quan giữa cholesterol - chế độ ăn - bệnh mạchvành đang ngày càng được chú ý và quan tâm: tăng nồng độ cholesterol huyếttương gây bệnh mạch vành; chế độ ăn giàu chất béo bão hòa và cholesterollàm tăng nồng độ cholesterol; và giảm nồng độ cholesterol làm giảm nguy cơbệnh mạch vành [12], [26] Có nhiều nghiên cứu dịch tễ và thử nghiệm lâm

sàng được thực hiện để chứng minh mối liên hệ này [27],[28], từ đó đưa rađược những khuyến cáo cần thiết cho bệnh nhân để dự phòng rối loạn lipidmáu và vữa xơ động mạch, đồng thời là cơ sở để sàng lọc phát hiện sớm tìnhtrạng RLLPM và các biến chứng liên quan đến bệnh.

Trên thế giới hiện nay, các nhà khoa học đã đưa ra chỉ số AI (AI = HDL-C/HDL-C) để đánh giá nguy cơ VXĐM và chỉ số CRI (CRI=TC/HDL-C) để đánh giá mức độ nguy cơ mạch vành Các công thức này thể hiện nếunồng độ HDL-C tăng cao và/hoặc nồng độ TC giảm thì chỉ số AI và CRI sẽgiảm tương ứng [29]

TC-Thời gian gần đây, các nhà nghiên cứu đã tập trung nghiên cứu một chỉ sốlipid toàn diện mới, chỉ số xơ vữa huyết tương AIP =log(TG/HDL-C), chỉ sốnày dùng để đánh giá mức độ rủi ro tim mạch: khi AIP <0,11: nguy cơ thấp,AIP = 0,11 đến 0,21: nguy cơ trung bình và AIP>0,21: nguy cơ cao [30]

1.1.2.5 Điều trị rối loạn lipid máu

* Nguyên tắc điều trị:

- Điều trị rối loạn lipid máu là để giảm các biến cố tim mạch do VXĐM

- Phải luôn loại trừ những nguyên nhân tăng lipid máu thứ phát: hội chứngthận hư, suy giáp, uống quá nhiều rượu, thai nghén, lạm dụng corticosteroid, dùngthuốc ức chế miễn dịch…

- Việc thay đổi lối sống là vấn đề cơ bản và cốt lõi trong điều trị: chế độ

ăn uống đúng, chế độ tập luyện thể dục Thời gian đánh giá hiệu quả các biệnpháp thay đổi lối sống thường từ 2 - 3 tháng

- Chỉ định thuốc khi cần thiết

- Đích điều trị dựa trên xét nghiệm và lượng giá nguy cơ bệnh nhân:+ LDL-C được khuyến cáo là đích điều trị thứ nhất Cholesterol toànphần là đích điều trị nếu không có các xét nghiệm khác

+ Đánh giá TG để điều trị khi bệnh nhân RLLPM có tăng TG.

+ Non-HDL-C hoặc ApoB là đích điều trị thứ hai ở bệnh nhân RLLPMthể hỗn hợp, đái tháo đường, hội chứng chuyển hóa

+ HDL-C không được khuyến cáo là đích điều trị Xác định mục tiêuđiều trị nhằm vào LDL-C, sau đó có thể tính toán nhằm vào non-HDL-C

- Đích điều trị cụ thể:

+ Nhóm nguy cơ rất cao: LDL-C nên đạt được dưới 1,8 mmol/L hoặcgiảm đi ít nhất một nửa trị số ban đầu

+ Nhóm nguy cơ cao: LDL-C đạt mức < 2,5 mmol/L

+ Nhóm nguy cơ vừa và thấp: LDL-C đạt mức < 3,0 mmol/L

- Statin là lựa chọn đầu tiên Có thể phối hợp thuốc khi đã dùng liềustatin tối ưu mà chưa đạt được đích điều trị

- Chưa đủ bằng chứng để dùng thuốc các nhóm không phải statin trongđiều trị làm giảm các biến cố tim mạch Tuy vậy các thuốc non-statin có thểđược dùng phối hợp với statin khi một mình statin với liều tối ưu không đạtđược mục tiêu điều trị, hoặc dùng thuốc này thay thế khi bệnh nhân khôngdung nạp statin

- Nên dùng statin cường độ cao (atorvastatin 40 - 80 mg, rosuvastatin

20 - 40 mg) ở bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp

- Khống chế tốt các yếu tố nguy cơ tim mạch khác (nếu có): tăng huyết

áp, đái tháo đường, hút thuốc lá, ….[31]

* Thay đổi lối sống:

- Thay đổi chế độ ăn: là một phần rất quan trọng trong quản lý bệnh

nhân rối loạn lipid máu, việc thực hiện cần phải có sự hướng dẫn của các bác

sĩ và chuyên gia dinh dưỡng [13] NCEP đưa ra một số khuyến cáo trong thay

đổi chế độ ăn là: tổng lượng chất béo nên hạn chế ở mức 25 - 35%, lượng chấtbéo bão hòa chiếm dưới 7% tổng lượng calo cần cung cấp hàng ngày vàlượng cholesterol trong khẩu phần ăn nên dưới 200 mg/ngày [19] Điều chỉnhchế độ ăn còn phụ thuộc vào typ rối loạn lipid máu của bệnh nhân[13]

- Tăng cường hoạt động thể lực: chế độ tập thể dục vừa sức, đều đặn

hàng ngày Duy trì chỉ số khối cơ thể BMI ở mức 19 - 23, vòng bụng khôngquá 90 cm ở nam và 85 cm ở nữ Hoạt động thể lực góp phần làm giảm bớtlượng mỡ dư thừa, giảm cân nặng, tăng sức đề kháng của cơ thể, tăng HDL-Cnhờ đó cải thiện được huyết áp, đái tháo đường

Theo khuyến nghị của Bộ Y tế Hoa Kỳ (2008) về hoạt động thể chấtmỗi tuần (tốt nhất là đều đặn trong suốt cả tuần):

Ít nhất 150 phút hoạt động thể chất cường độ vừa phải (ví dụ: 30 phút,

5 ngày một tuần) các môn thể thao có thể luyện tập là: yoga, thái cực quyền,

đi bộ, khiêu vũ, đạp xe, thể dục nhịp điệu…[31]

- Loại bỏ những thói quen có hại: uống rượu bia quá nhiều (quá 2 ly

rượu mạnh 30ml/ly hoặc quá 1 lon bia 330ml hay 1 ly rượu vang 150ml), hútthuốc lá và dùng các chất kích thích đều ảnh hưởng đến rối loạn lipid máu,làm tăng quá trình hình thành vữa xơ động mạch, tăng huyết áp, đái tháođường.[32]

- Tránh lối sống tĩnh tại, tinh thần căng thẳng, lo âu…[32].

* Thuốc điều trị rối loạn lipid máu theo YHHĐ:

Dựa vào cơ chế tác dụng, thuốc điều trị rối loạn lipid máu được chiathành 2 nhóm chính:

- Nhóm làm giảm tổng hợp lipid:

+ Các statin+ Dẫn xuất acid fibric (Fibrat)

+ Acid nicotinic (Niacin)

- Nhóm làm giảm hấp thu và tăng thải trừ lipid:

+ Chất tạo phức với acid mật (Resin)+ Chất ức chế hấp thu cholesterol (Ezetimib)

- Ngoài ra còn một số thuốc khác được dùng để điều trị RLLPM: chất

ức chế PCSK9, chất ức chế MTP, chất ức chế CETP,… [5],[12]

Theo khuyến cáo của NCEP ATPIII, hạ LDL được coi là mục tiêuchính và non-HDL là mục tiêu thứ hai trong quản lý bệnh nhân RLLPM Vớitác dụng hạ cholesterol mạnh, statin được coi là nhóm thuốc sử dụng chủ yếutrong điều chỉnh RLLPM Bên cạnh statin, niacin và các chất tạo phức vớiacid mật cũng có thể được sử dụng để làm giảm LDL Triglycerid có thể trởmục tiêu điều trị chính nếu nồng độ TG ≥ 500 mg/dL (5,65 mmol/l) làm tăngnguy cơ xuất hiện viêm tụy cấp trên bệnh nhân RLLPM Nhóm thuốc đượclựa chọn để hạ TG có thể là các fibrat hoặc acid nicotinic [33]

Hình 1.2 Cơ chế tác dụng của các nhóm thuốc điều chỉnh RLLPM [33] (Nguồn: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5874549/)

* Các statin:

Các statin là thuốc hiệu quả nhất trong điều trị rối loạn lipoprotein máu.Hiện nay đã có 7 statin được cấp phép lưu hành chính thức, bao gồmlovastatin, pravastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin, rosuvastatin, vàpitavastatin Statin có thể làm giảm 20 - 50% nồng độ cholesterol, đồng thời

có liên quan với giảm tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong của bệnh mạch vành trênnhững bệnh nhân có nguy cơ cao

- Cơ chế tác dụng: HMG-CoA reductase là một enzym quan trọng

trong sinh tổng hợp cholesterol, các statin ức chế enzym này nên làm giảmtổng hợp cholesterol Statin làm tăng hoạt động của các LDL receptor ở gan,

do đó thúc đẩy quá trình thanh thải LDL khỏi vòng tuần hoàn, kết quả là làmgiảm nồng độ LDL-C Bên cạnh đó, statin làm giảm tổng hợp cholesterol -

MẠCH MÁU

một thành phần của VLDL - do vậy, statin góp phần làm giảm sản xuấtVLDL tại gan, làm giảm nồng độ TG máu Các statin cũng làm tăng nhẹ nồng

độ HDL-C (5-10%) [5],[12],[34] Ngoài ra, các thuốc còn làm giảm sự ngưngkết tiểu cầu, giảm fibrinogen góp phần giảm sự hình thành huyết khối, tănggiải phóng NO từ tế bào nội mạc làm giãn mạch, cải thiện chức năng tế bàonội mạc [35]

- Tác dụng không mong muốn: Nhìn chung các statin được dung nạp

tốt Tác dụng không mong muốn bao gồm rối loạn tiêu hóa, đau đầu, mệt mỏi,đau cơ hoặc đau khớp Bệnh cơ nặng, đặc biệt là tiêu cơ vân hiếm khi xảy ra.Tác dụng không mong muốn này phụ thuộc liều và nồng độ trong huyết tươngcủa statin Tăng hoạt độ các transaminase gan (AST và ALT) cũng là một tácdụng không mong muốn phụ thuộc liều cần được chú ý khi điều trị bằngstatin Các thử nghiệm lâm sàng gần đây cho thấy, statin có thể liên quan đếntình trạng tăng đường huyết và tăng HbA1C [12],[13],[36]

* Dẫn xuất acid fibric:

Các fibrat, bao gồm fenofibrat, bezafibrat, ciprofibrat và gemfibrozil,cũng là một nhóm thuốc điều chỉnh rối loạn lipoprotein máu được sử dụngrộng rãi, với tác dụng làm giảm đáng kể nồng độ TG huyết tương, làm giảmnhẹ nồng độ LDL-C, và tăng vừa phải HDL-C

- Cơ chế tác dụng: Dẫn xuất acid fibric là chất chủ vận của PPARs

(peroxisome proliferator-activated receptors) - một họ receptor nhân có liênquan đến điều hòa chuyển hóa lipid Có 3 isotyp của PPAR (α, β và γ) đã được) đã đượcxác định Các fibrat gắn vào PPARα là các receptor có mặt nhiều ở gan, mô mỡ,

ít hơn ở thận, tim và cơ xương Các fibrat kích thích hoạt động của các LPL (làmtăng thủy phân TG), làm giảm tổng hợp apoC-III (tăng thanh thải các lipoproteintàn dư), thúc đẩy quá trình oxy hóa của các acid béo, và có thể làm giảm sảnxuất VLDL Fibrat thông qua PPARα còn làm tăng số lượng của apoAI vàapoAII nên làm tăng nồng độ HDL-C Fenofibrat hiệu quả hơn gemfibrozil trongviệc làm giảm nồng độ TG và tăng HDL [5],[12],[35]

- Tác dụng không mong muốn: Fibrat thường dung nạp tốt Tác dụngkhông mong muốn hay gặp nhất là rối loạn tiêu hóa Bệnh cơ và viêm ganhiếm xảy ra khi không phối hợp fibrat với các thuốc điều trị RLLPM khác.Các fibrat làm tăng bài tiết cholesterol vào mật nên thuốc làm tăng nguy cơ

xuất hiện sỏi mật (đặc biệt là clofibrat) Nguy cơ viêm tụy cũng đã được báocáo ở những bệnh nhân dùng fibrat [12],[35].

* Acid nicotinic:

Nicotinic acid, hay niacin, là một vitamin nhóm B đã được sử dụngđiều trị tăng lipid máu khá lâu Tác dụng hạ lipid máu của niacin đòi hỏi liềulớn hơn khi sử dụng niacin như một vitamin Thuốc có tác dụng làm giảmnồng độ cholesterol toàn phần, LDL-C và TG Bên cạnh đó, niacin là thuốcđiều chỉnh RLLPM có tác dụng tốt nhất làm tăng HDL-C (30 - 40%), và làthuốc hạ lipid máu duy nhất có thể làm giảm rõ rệt nồng độ Lp(a) [12]

Tác dụng không mong muốn: Niacin ít được dung nạp, do đó tỷ lệ tuânthủ điều trị thấp Tác dụng không mong muốn hay gặp nhất là nóng bừng vàngứa nửa người trên ảnh hưởng đến khoảng 3/4 bệnh nhân điều trị với niacin.Nhiễm độc gan là tác dụng không mong muốn nghiêm trọng nhất của niacin.Thuốc còn có thể ức chế sự bài tiết acid uric ở ống thận nên làm tăng nồng độacid uric trong huyết tương; gây ra tình trạng kháng insulin và làm nặng thêmtình trạng tăng đường huyết Niacin, ở liều dùng trên người, có liên quan tới

dị tật bẩm sinh trên động vật thực nghiệm, do vậy không nên sử dụng thuốc ởphụ nữ mang thai [12],[35]

*Các chất tạo phức với acid mật:

Các chất tạo phức với acid mật hay các resin (cholestyramin, colestipol,colesevelam) là các thuốc điều chỉnh RLLPM có thể xem là an toàn nhất vìchúng không được hấp thu vào cơ thể

Các resin tích điện âm sẽ gắn với acid mật tích điện dương trong ruộtnon, nhanh chóng bị đào thải qua phân, do đó làm giảm nồng độ acid mật.Điều này làm cho tế bào gan tăng cường chuyển hóa cholesterol thành acidmật, làm cho nồng độ cholesterol trong tế bào gan giảm, kích thích tăng sinhcác LDL receptor và làm tăng thanh thải LDL trong huyết tương [5],[12],[35]

Tác dụng không mong muốn: Hay gặp nhất là rối loạn tiêu hóa như táobón, buồn nôn và đầy hơi Các thuốc này có thể làm giảm sự hấp thu của cácvitamin tan trong dầu (A, D, E, K), ảnh hưởng đến sự hấp thu của một sốthuốc khác như các thiazid, furosemid, propranolol, L-thyroxin, digoxin,

warfarin và một số statin Ngoài ra, các resin có thể làm nặng thêm tình trạngtăng TG máu, cơ chế dẫn đến tác dụng phụ này chưa rõ [5],[12],[35].

* Chất ức chế hấp thu cholesterol:

Ezetimib là thuốc ức chế hấp thu cholesterol bởi các tế bào thành ruộtnon đầu tiên được cấp phép sử dụng để làm giảm nồng độ cholesterol toànphần và LDL-C Thuốc làm giảm nồng độ LDL-C khoảng 20% và được sửdụng chủ yếu trong liệu pháp phối hợp với statin [5],[12]

Ezetimib không ảnh hưởng đến sự hấp thu TG tại ruột

Tác dụng không mong muốn: Sử dụng ezetimib tương đối an toàn, ít

xuất hiện các tác dụng không mong muốn Suy giảm chức năng gan xuất hiệnvới tỷ lệ thấp khi điều trị bằng ezetimib Viêm cơ cũng là tác dụng khôngmong muốn hiếm gặp với liệu pháp ezetimib [5],[12],[ 35]

* Điều trị phối hợp thuốc:

Điều trị phối hợp thuốc được đặt ra khi bệnh nhân không đạt được mụctiêu điều trị với đơn trị liệu:

(1) Bệnh nhân không đạt được mục tiêu LDL-C và non-HDL-C vớistatin đơn trị liệu,

(2) Bệnh nhân tăng LDL-C phối hợp với bất thường của trục TG-HDL,

(3) Bệnh nhân tăng TG máu nặng không đạt được mục tiêu

non-HDL-C với fibrat hoặc dầu cá

Những bệnh nhân không đạt được mục tiêu LDL-C và non-HDL-C vớistatin đơn trị liệu, có thể bổ sung vào phác đồ điều trị chất ức chế hấp thucholesterol hoặc chất tạo phức với acid mật Phối hợp niacin với statin chonhững bệnh nhân nguy cơ cao không đạt được mục tiêu nồng độ LDL-C vớistatin đơn trị liệu và có nồng độ HDL-C thấp Ngược lại, những bệnh nhânnguy cơ cao đang dùng statin có nồng độ TG cao có thể phối hợp thêm fibrathoặc dầu cá

Những bệnh nhân tăng TG máu nặng không đạt được mục tiêu HDL-C với fibrat thì có thể cân nhắc bổ sung thêm statin Phối hợp statin vàfibrat có lợi đối với những bệnh nhân tăng lipid máu hỗn hợp, tuy nhiên chưa

non-có những thử nghiệm lâm sàng đánh giá hiệu quả của phối hợp statin-fibrat sosánh với việc sử dụng đơn trị liệu statin hoặc fibrat trong giảm các biến cố timmạch Phối hợp statin-fibrat làm tăng tỷ lệ mắc bệnh cơ nặng và tiêu cơ vân,

vì vậy những bệnh nhân sử dụng phác đồ phối hợp này cần được tư vấn vàtheo dõi cẩn thận Hết sức thận trọng khi sử dụng statin-fibrat trên nhữngbệnh nhân bị suy giảm chức năng gan, thận, người già, người bị bệnh mạntính hoặc người đang sử dụng nhiều loại thuốc khác [37]

1.2 RỐI LOẠN LIPID MÁU THEO Y HỌC CỔ TRUYỀN

1.2.1 Khái niệm, nguyên nhân của chứng đàm thấp

Sơ đồ 1.1 Sự vận hóa tân dịch [38], [39].

Tân dịch là nói chung tất cả các chất dịch bình thường trong cơ thể Tân

là chất trong, dịch là chất đục Tân dịch là một trong những cơ sở vật chất cho

sự sống, do dinh dưỡng của đồ ăn hoá ra, nhờ sự khí hoá của Tam tiêu đi khắptoàn thân, nuôi dưỡng các tạng phủ, cơ nhục, kinh mạch và bì phu Tân tạothành huyết dịch và không ngừng bổ sung dịch thể cho huyết dịch Dịch lại bổsung cho tinh, tuỷ làm cho các khớp xương cử động được dễ dàng, làm nhuận

da lông [38]

Giải thích sơ đồ sự vận hoá tân dịch trong cơ thể như sau: thức ăn, nướcuống qua Vị xuống Tỳ, Tỳ chủ vận hoá: đồ ăn uống được Tỳ, Tiểu trường phânhoá thành chất thanh đưa lên Phế, chất trọc đưa xuống Đại trường thành phân

ra ngoài Chất thanh ở Phế được phân thành 2 loại: phần tân đi nuôi cơ thể,phần dịch đi vào các khớp, khiếu, màng, não tuỷ để nuôi dưỡng các bộ phận

đó Sau khi hoàn thành nhiệm vụ các chất cặn bã (trọc) lại tập trung về Phế vớichức năng túc giáng, Phế đưa chất trọc qua Tam tiêu xuống Bàng quang thànhthuỷ dịch Ở đây dưới tác dụng khí hoá của Thận, thuỷ dịch ở Bàng quangđược Mệnh môn hoả ôn ấm, phân thành 2 loại: phần thanh được khí hoá đưalên Phế rồi đi nuôi dưỡng cơ thể, phần trọc thành nước tiểu đưa ra ngoài Quátrình này đều do sự khí hóa của Tam tiêu

Liên hệ chức năng của các cơ quan trong cơ thể theo YHHĐ: Tân tương tựnhư thể dịch, phần dịch ở trong máu Dịch tương tự như dịch não tuỷ, dịch khớp,dịch màng phổi, màng tim…

Chức năng của Tỳ tương tự chức năng của hệ thống gan mật và tụy tạngđối với việc chuyển hoá lipid Chức năng khí hoá ở Thận gần như quá trình tổnghợp và tái hấp thu ở thận [39],[40]

Khi có sự rối loạn chuyển hóa tân dịch sẽ sinh ra chứng đàm thấp, đàm ẩm

Sự vận hóa thủy thấp trong cơ thể được điều hòa bởi 3 tạng: Tỳ, Phế, Thận.

Do vậy, sự hình thành đàm thấp cũng có liên quan đến 3 tạng Tỳ, Phế, Thận [38],[39], [41] Trong đó, nguyên nhân thuộc Tỳ là quan trọng nhất trong cơ chế sinhchứng đàm thấp

Đàm sinh ở Tỳ (do Tỳ dương mất chức năng vận hóa) làm chuyển hóa tândịch bị ngưng trệ thành thấp, thấp thắng thì các chất tinh vi không được vận chuyển,ngưng kết lại, hoặc ủng ở Phế hoặc chảy trong kinh mạch mà gây nên bệnh

Phế chủ việc trị tiết, ngoại tà xâm nhập vào Phế, Phế khí không tuyên phát,túc giáng được, làm tân dịch ngưng lại thành đàm Đàm có đàm vô hình, đi ởtrong máu là chất cần thiết cho cơ thể còn đàm hữu hình là tân dịch tích ở Phế docông năng tuyên phát tân dịch của Phế bị rối loạn Đàm vô hình nếu quá nhiều cóthể gây bệnh như chóng mặt, hoa mắt do phong đàm, tích lại thành hạch (loa lịch)

Thận coi việc khai hạp (đóng mở), Thận dương không đủ, khai hạp khôngthông, thuỷ thấp tràn lên tụ lại thành đàm

Khi công năng của Tỳ, Phế, Thận bị suy giảm đều sinh ra chứng đàm thấp

Như vậy, đàm gây ra bệnh có rất nhiều, có thứ đàm hữu hình là chất đờmsinh ra từ tân dịch tích ở Phế do công năng tuyên phát của Phế bị rối loạn, cònđàm vô hình là thấp nội sinh gặp dương khí phải thông qua triệu chứng mới biếtđược Hội chứng rối loạn lipid máu theo YHCT là do đàm vô hình gây bệnh

Biểu hiện trên lâm sàng rất đa dạng; thường thấy:

- Đàm thấp: người béo phì, đi lại nặng nề.

- Hung tý: cơn đau thắt ngực, khó thở

- Phong đàm: nhẹ thì triệu chứng giống như rối loạn tuần hoàn não, nặngthì triệu chứng như tai biến mạch máu não [38],[ 42],[43]

1.2.1.2 Nguyên nhân sinh bệnh

- Do bẩm tố bất thường: ít vận động, bản tạng âm hư, không tàng trữ đượccao mỡ làm mỡ hòa tan vận chuyển vào máu Đây là nguyên nhân chủ yếu gâynên bệnh hoặc bẩm thụ bố mẹ béo phì, khi trưởng thành cơ thể béo trệ, dương khíkhông đầy đủ, ảnh hưởng đến sự vận hóa, chuyển hóa mỡ giảm, làm cho rối loạnchuyển hóa lipid máu hoặc do ít vận động, ngồi nhiều làm vận hành của khíkhông lưu thông, khí uất thì tân dịch phân bố trở ngại gây rối loạn chuyển hóa vàvận chuyển nên chất mỡ đình trệ thành bệnh

- Do ăn uống không điều độ, Tỳ Vị thất điều: ăn uống không điều độ, ănuống nhiều đồ cay, uống nhiều rượu, đều gây tổn thương Tỳ Vị làm cho côngnăng vận hóa của Tỳ Vị rối loạn, thấp tụ lại sinh đàm hoặc ăn nhiều chất béo vàngọt làm cho mỡ vào cơ thể quá nhiều, vận chuyển và phân phối bị rối loạn đìnhtrệ trong máu dẫn đến rối loạn lipid máu

- Tình chí nội thương: Can Đởm bất lợi, ưu tư lo lắng, tinh thần căng thẳng,Can uất Tỳ hư, sơ tiết không điều đạt, Tỳ không tán tinh không quản lý được sựvận hóa hoặc uất hỏa tổn thương âm dẫn đến hun đốt tân dịch thành đàm

- Cơ thể suy nhược của người già: nguyên khí của Thận bị suy tổn, ngườigià tuổi cao, lục phủ ngũ tạng đều suy yếu nhất là tạng Thận (Thận chủ ngũ dịch)

là quản lý khí huyết tân dịch và cao mỡ Thận dương đầy đủ có lợi cho sự vậnchuyển, chuyển hóa, phân bố sử dụng cao mỡ Thận âm bất túc, cao mỡ khôngtàng trữ được mà thấm vào trong máu Thận dương bất túc làm rối loạn chức năng

ôn ấm Tỳ Nguyên âm hao tổn làm thủy không hàm được mộc gây rối loạn chứcnăng sơ tiết Các nguyên nhân trên đều có thể sản sinh ra đàm trọc

Nếu tuổi chưa cao nhưng do lao động quá sức, lo lắng quá nhiều đều có thểgây nên Thận dương hao hư và gây nên chứng bệnh trên [43], [44]

Kiện vận thất điều

Không vận hóa được thủy thấp

Thận dương hư

Hư hoả thượng viêm

Thủy thấp tân dịch không hóa khí được

Thận

âm hư

ĐÀM TRỌC NỘI SINH

Thương Phế

- Buồn

rầu

- Bi ai

Mất khả năng túc giáng, thông điều thủy đạo

BẢN HƯ

Tỳ hư

Phế khí hư

TIÊU THỰC

TÂM HUYẾ

T Ứ TRỞ

Sơ đồ 1.2 Cơ chế bệnh sinh hội chứng RLLPM theo quan

niệm của YHCT[43]

Đặc điểm về cơ chế bệnh sinh của hội chứng RLLPM phần nhiều là bản

hư và tiêu thực Bản hư thường là Tỳ, Thận hư tổn, tiêu thực chủ yếu là đàm

trọc và huyết ứ Quá trình phát triển bệnh gồm ba giai đoạn:

- Rối loạn chức năng của Tỳ, Thận làm ảnh hưởng đến chuyển hóa cácchất thủy cốc tinh vi gây nên chứng thấp trọc nội sinh

- Chức năng của các tạng phủ bị tổn thương gây nên đàm trọc thấp nộisinh, thấp uất hóa nhiệt, triệu chứng trong giai đoạn này là đàm trọc uất hỏa

- Bệnh trình cùng phát triển gây đàm ứ hỗ kết, thương khí, thương âm,

có thế âm dương thất điều dẫn đến bệnh tình càng nghiêm trọng, tạng phủ hưtổn, từ đó xuất hiện các biến chứng [43],[44]

1.2.3 Biện chứng luận trị

Theo Trương Cảnh Nhạc: “Đàm vốn không sinh ra bệnh mà bệnh sinh

ra đàm” và “Trăm bệnh đều do đàm sinh ra, cho nên chữa bệnh thì quá bán làchữa đàm” (Y trung quan kiện)

Trong “Nội kinh”, các nhà y học thường bàn luận từ phương tiện đàmtrọc, đàm ứ Trong cuốn “Chứng trị vựng bổ Nội nhân môn” có nêu: khí đạocủa người tốt nhất là thông thoát thì tân dịch lưu thông; còn khi có đàm, kếthợp với các nhân tố thất tình (kinh, sợ, nộ, ưu, tư), ẩm thực, lao động quá sức,tửu sắc vô độ, doanh vệ bất hòa, khí huyết trọc bại hun đúc gây nên đàmtrọc Trong “Y biện Quyển II” có nêu: đàm ở đầu thì gây chứng đau đầu vàchóng mặt; đàm ở mắt thì gây hoa mắt chóng mặt; đàm ở tứ chi thì gây chântay tê nhức và đau mỏi, nếu nặng thì không cử động được; nếu ở tâm thì gâyhồi hộp, trống ngực, hay quên Trong cuốn “Tồn tồn trai y thoại cảo QuyểnI” có nêu: muốn trị đàm thì không trị đàm mà trị khí, khí thuận thì tân dịchtoàn thân cũng theo khí thuận [43]

Hải Thượng Lãn Ông cũng viết: “Trong chữa bệnh nhất thiết không vétsạch cả đàm” và “Chữa đàm không có phép bổ, phàm gặp chứng đàm chỉ nêntrừ đàm, trục đàm mà thôi” Mặt khác “ Chữa đàm cũng không có phép công

mà chỉ là vỗ về khéo léo mà thôi” Vì đàm ẩm do nhiều nguyên nhân sinh ra,phép chữa phải theo từng nguồn gốc (Nam dược thần hiệu-Đàm ẩm)

Nếu hư mà đàm nhiều thì do Tỳ hư không vận hóa được phải bổ trungích khí, Tỳ mạnh đàm tự tiêu Nếu do Thận hư không sinh ra huyết mà trànlên thành đàm thì bổ hỏa trong thủy, đàm sẽ tiêu Đó là cách nuôi dưỡngchính khí để tà khí tự mất đi, cũng là lấy phép bổ làm phép tiêu [46].

1.2.4 Nguyên tắc điều trị

Bản chất và cơ chế bệnh thuộc “bản hư, tiêu thực”, cho nên nguyên tắcđiều trị cơ bản là tiêu bản kiêm trị Trên lâm sàng, phải căn cứ vào triệuchứng hoãn hay cấp để chọn nguyên tắc: phù chính là chủ, phù chính trướctrừ tà sau, trừ tà trước phù chính sau hoặc tiêu bản đồng trị

Trị bản chủ yếu là dùng pháp ích thận bổ tỳ

Trị tiêu là dùng pháp khứ đàm trừ thấp, thanh lý thông hạ, hoạt huyết hóa ứ

Ngoài ra cần phải phối hợp chế độ ăn uống và vận động liệu pháp, khícông liệu pháp và dưỡng sinh phòng bệnh [43]

1.2.5 Phân loại và điều trị theo biểu hiện chứng trạng trên lâm sàng

1.2.5.1 Đàm thấp nội trở:

- Lâm sàng: Cơ thể béo phì, đau đầu, đau tức ngực, trướng bụng, buồnnôn hoặc nôn khan, miệng khô không khát, chân tay gầy, chi thể nặng nề, chấtlưỡi bệu, rêu lưỡi trắng trơn, mạch hoạt

- Pháp điều trị: Kiện tỳ, hóa đàm, trừ thấp

- Bài thuốc: Nhị trần thang (Thái bình huệ dân hòa tễ cục phương)

1.2.5.2 Đàm nhiệt phủ thực:

- Lâm sàng: Hình thể to khỏe, đầu căng nặng, tính tình cáu gắt, mặt đỏ,mắt đỏ, miệng đắng, ngực tức, bứt rứt, khó chịu, bụng trướng, đại tiện táobón, chất lưỡi hồng, rêu lưỡi vàng nhờn, mạch hoạt có lực