Đây là nghiên cứu đầu tiên về cao lỏng LT trên thực nghiệm và lâm sàng. Luận án đã cung cấp những kết quả về độc tính cấp, độc tính bán trường diễn, giả thuyết về cơ chế tác dụng, hiệu quả điều trị vết thương phần mềm trên động vật thực nghiệm và lâm sàng của cao lỏng LT.
Trang 1VIỆN Y HỌC CỔ TRUYỀN QUÂN ĐỘI
TRƯƠNG MINH TUẤN
NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ VẾT THƯƠNG PHẦN MỀM CỦA
CAO LỎNG LT
LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC
Hà Nội – Năm 2019
Trang 2VIỆN Y HỌC CỔ TRUYỀN QUÂN ĐỘI
TRƯƠNG MINH TUẤN
NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ VẾT THƯƠNG PHẦN MỀM
Trang 3Tôi xin cam đoan số liệu trong đề tài luận án là một phần số liệu trong đềtài nghiên cứu có tên: “Nghiên cứu bào chế và đánh giá tác dụng điều trị vếtthương phần mềm của cao lỏng LT” Kết quả đề tài này là thành quả nghiêncứu của tập thể mà tôi là một thành viên chính Tôi đã được Chủ nhiệm đề tài
và toàn bộ các thành viên trong nhóm nghiên cứu đồng ý cho phép sử dụng đềtài này vào trong luận án để bảo vệ lấy bằng tiến sĩ Các số liệu, kết quả nêutrong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ côngtrình nào khác
Nghiên cứu sinh
Trương Minh Tuấn
Trang 4Sau một thời gian học tập và nghiên cứu, trải qua nhiều khó khăn, đến nay tôi đã hoàn thành bản luận án tiến sỹ y học của mình
Với tất cả tấm lòng, tôi xin bày tỏ sự biết ơn sâu sắc tới Đảng ủy, Ban giám đốc, Trung tâm Huấn luyện và đào tạo, Ban Khoa học Quân sự Viện Y học cổ truyền Quân đội đã tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất cho tôi trong quá trình học tập và thực hiện đề tài.
Đặc biệt, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc đến GS.TS Nguyễn Minh Hà, PGS.TS Đinh Văn Hân, hai người thầy kính yêu đã tận tình chỉ bảo, hướng dẫn, động viên, tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình thực hiện luận án.
Tôi xin được chân thành cảm ơn các thầy cô, các nhà khoa học trong các Hội đồng đã cho tôi những chỉ dẫn quý báu giúp tôi hoàn thành luận án.
Tôi xin chân thành cảm ơn tập thể cán bộ Trung tâm Liền vết thương Viện Bỏng Quốc gia đã tạo mọi điều kiện thuận lợi để tôi nghiên cứu và hoàn thành thử nghiệm trên mô hình động vật và nghiên cứu trên lâm sàng.
Tôi xin chân thành cảm ơn tập thể cán bộ Khoa Nghiên cứu thực nghiệm, Viện Y học cổ truyền Quân đội, với trách nhiệm, tình cảm và năng lực chuyên môn cao đã giúp tôi hoàn thành nghiên cứu độc tính của thuốc.
Tôi xin chân thành cảm ơn tập thể cán bộ Khoa Điều trị tích cực Viện YHCT Quân đội đã giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi trong quá trình thu thập số liệu trên lâm sàng, góp phần hoàn thành nghiên cứu.
Tôi xin chân thành cảm ơn thủ trưởng Viện 69, tập thể cán bộ Khoa Hình thái, Viện 69 BTL Bảo vệ Lăng Chủ tịch Hồ Chí Minh, đã dành cho tôi những điều kiện đặc biệt về con người và trang thiết bị giúp tôi thu được những kết quả tốt nhất cho luận án của mình.
Trang 5đội nơi tôi công tác đã tạo điều kiện và động viên, giúp đỡ tôi trong suốt thời gian học tập.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đối với bố mẹ, anh chị em trong gia đình và bạn bè Cảm ơn vợ cùng các con đã luôn là chỗ dựa vững chắc, luôn yêu thương, động viên, tạo mọi điều kiện tốt nhất về tình cảm, tinh thần, vật chất cho tôi để hoàn thành chương trình học tập và thực hiện thành công luận
án này.
Nghiên cứu sinh
Trương Minh Tuấn
Trang 6ADP Adenosine Diphosphate
ATP Adenosine triphosphat
bFGF basic Fibroblast Growth Factor: yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi
cơ bảnCAM Cell adhesion molecules: phân tử bám dính tế bào
ĐVDT Đơn vị diện tích
ECM Extracellular matrix: Cấu trúc nền ngoại bào
EGF Epidermal growth factor: Yếu tố tăng trưởng biểu bì
FGF Fibroblast growth factors: Yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợiHO-1 Enzyme xúc tác thoái hóa heme
ICAM-1 Intercellular Adhesion Molecule 1: Phân tử kết dính tế bào
LD50 Lethal dose 50%: Liều gây chết 50%
MBC Minimum Bactericidal Concentration: Nồng độ diệt khuẩn tối thiểuMIC50 Minimum Inhibitory Concentration 50%: Nồng độ ức chế tối thiểu
50% vi khuẩn trong ống nghiệmMMPs Matrix metalloproteinase: enzym phân hủy protein đệm
mRNA Messenger RNA: Ribonucleotid acid thông tin
NF-E2 Nuclear factor erythroid- 2: yếu tố phiên mã quan trọng quy định
sự kích thích HO-1OECD Organization for Economic Cooperation and Development: Tổ
chức Hợp tác và Phát triển Kinh tế OXCA Oxy cao áp
PAF Platelet Activating Factor: yếu tố hoạt hóa tiểu cầu
PDGF Platelet-derived growth factor: Yếu tố tăng trưởng nguồn gốc tiểu
cầuPRP platelet – rich plasma: huyết tương giàu tiểu cầu
PVA/BS Polyvinyl alcohol/Bletilla striata
ROS Reactive oxygen species: Gốc tự do oxy hóa
SEM Scanning Electron Microscope: Kính hiển vi điện tử quét
TEM Transmission Electron Microscope: Kính hiển vi điện tử truyền quaTGF β Transforming growth factor β: Yếu tố tăng trưởng chuyển dạng TIMPs Tissue inhibitors of metalloproteinases: Yếu tố ức chế hoạt động
của MMPsTNF Tumor necrosis factor: Yếu tố hoại tử khối u
VAC Vacuum assisted closure: Trị liệu áp lực âm
VCAM-1 Vascular cell adhesion molecule-1: Phân tử kết dính mạch máuVEGF Vascular endothelial growth factor: Yếu tố tăng trưởng nội mạc
Trang 8Bảng Tên Bảng Trang
Bảng 2.2 Đánh giá mức độ kích ứng da của thuốc 42Bảng 2.3 Thang điểm đánh giá vết thương RESVECH V2.0 56Bảng 3.1 Thay đổi trọng lượng thỏ trong nghiên cứu độc tính cấp
trên da
60
Bảng 3.2 Thay đổi trọng lượng thỏ trong nghiên cứu độc tính cấp
trên vết thương thực nghiệm
máu chức năng gan thận
thực nghiệm
71
Bảng 3.14 Các chỉ số xét nghiệm sinh hóa máu của thỏ trong nghiên
cứu vết thương thực nghiệm
72
Bảng 3.15 Thay đổi diện tích vết thương trên thỏ 72
Bảng 3.17 Thay đổi diện tích vùng biểu mô trên thỏ 73Bảng 3.18 Tỷ lệ cấy khuẩn vết thương dương tính trên thỏ 74Bảng 3.19 Mật độ vi khuẩn tại chỗ vết thương trên thỏ 74Bảng 3.20 Phân bố các loài vi khuẩn tại chỗ vết thương trên thỏ 75Bảng 3.21 Thay đổi số lượng tân mạch tại vết thương trên thỏ 75Bảng 3.22 Thay đổi số lượng tế bào viêm tại vết thương trên thỏ 76Bảng 3.23 Thay đổi số lượng nguyên bào sợi tại vết thương trên thỏ 76Bảng 3.24 Nhận xét chung về thay đổi hình thái mô vết thương trên
thỏ
79Bảng 3.25 Độ tuổi của bệnh nhân vết thương cấp tính 80
Trang 9Bảng 3.27 Mạch, huyết áp, nhiệt độ nhóm vết thương cấp tính 80Bảng 3.28 Thay đổi các chỉ số huyết học ở nhóm vết thương cấp tính 81Bảng 3.29 Sự biến đổi các chỉ số sinh hóa ở nhóm vết thương cấp
Trang 10Hình Tên hình Trang
Hình 1.9 Tạo vết thương mất toàn bộ da trên lưng lợn bằng kìm bấm
sinh thiết của Elgharably
27
Hình 1.10 Các bước gây vết thương bỏng thực nghiệm 27
Hình 2.2 Dụng cụ sinh thiết (biopsy punch) dùng trong nghiên cứu 37Hình 2.3 Kính hiển vi điện tử quét JSM 5410LV dùng trong nghiên cứu 37Hình 2.4 Kính hiển vi điện tử truyền qua JEM 1400 dùng trong nghiên
ImageJ chế độ polygon selection
Trang 11Hình 3.9 Khả năng kháng khuẩn P aeruginosa ở tỷ lệ pha loãng khác
nhau của các cao lỏng LT1, LT2, LT3
Hình 3.16 Hình thái vết thương tại thời điểm D14 78Hình 3.17 Vết loét cùng cụt tại các thời điểm trước và sau điều trị bằng
cao lỏng LT
87
Hình 3.18 Vết loét vùng cùng cụt tại các thời điểm trước và sau dùng
cao lỏng LT, sau phẫu thuật chuyển vạt
Hình 3.22 Vùng biểu bì Vùng biểu bì rìa vết thương vẫn thấy hình ảnh
tế bào biểu bì thoái hóa
92
Hình 3.23 Đáy vết loét sau điểu trị Tăng thâm nhập nguyên bào sợi ,
mạch máu tân sinh
93
Hình 3.25 Các sợi collagen bị tan rã, đứt đoạn trên nền chất ngoại bào
thưa Xâm nhập bạch cầu đa nhân
94
Hình 3.27 Trên bề mặt tổ chức thấy xuất hiện nhiều hồng cầu, bạch cầu 95Hình 3.28 Giả mạc bao phủ gần như toàn bộ bê mặt tổn thương 95Hình 3.29 Nguyên bào sợi, hệ thống lưới nội bào hạt phát triển mạnh 96Hình 3.30 Một phần nguyên bào sợi, các hạt chế tiết, collagen ngoại bào
mới hình thành, tăng sinh tổng hợp collagen, chất nền ngoạibào
collagen
98
Trang 12Sơ đồ Tên sơ đồ Trang
Sơ đồ 2.1 Mô hình thiết kế nghiên cứu thực nghiệm trên động
vật
50
Sơ đồ 2.2 Các bước tiến hành xét nghiệm vi sinh vật 53
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1 Tổng điểm RESVECH 2.0 ở nhóm cấp tính 83Biểu đồ 3.2 Tổng điểm RESVECH 2.0 ở nhóm vết thương mạn
tính
88
Trang 13DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC HÌNH
DANH MỤC SƠ ĐỒ
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1 Quan niệm y học hiện đại về vết thương phần mềm 3
1.1.1 Vết thương phần mềm 3
1.1.2 Sinh lý quá trình liền vết thương 5
1.1.2.1 Giai đoạn viêm 6
1.1.2.2 Giai đoạn tăng sinh 9
1.1.2.3 Giai đoạn tái tạo 11
1.1.2.4 Sinh lý bệnh vết thương mạn tính 12
1.1.3 Các phương pháp điều trị vết thương 13
1.1.3.1 Phẫu thuật 13
1.1.3.2 Trị liệu oxy cao áp (OXCA) 14
1.1.3.3 Trị liệu áp lực âm (VAC) 15
1.1.3.4 Sử dụng các yếu tố tăng trưởng (growth factor) 16
1.1.3.5 Sử dụng laser 17
1.1.3.6 Thuốc bôi tại chỗ 18
1.2 Y học cổ truyền điều trị vết thương phần mềm 19
1.2.1 Lý luận y học cổ truyền về vết thương phần mềm 19
1.2.1.1 Thanh nhiệt giải độc 20
1.2.1.2 Hoạt huyết hóa ứ 21
1.2.1.3 Ôi nùng trưởng nhục 21
1.2.1.4 Khứ hủ sinh cơ 22
Trang 141.2.2 Một số nghiên cứu về thuốc YHCT điều trị vết thương phần mềm 24
1.3 Một số mô hình vết thương thực nghiệm 26
1.3.1 Mô hình gây vết thương mất toàn bộ da 26
1.3.2 Mô hình gây vết thương bỏng 27
1.3.3 Mô hình gây vết thương mạn tính 28
1.3.4 Mô hình nghiên cứu vết thương trên da tái sinh từ nuôi cấy mô 29
1.4 Ứng dụng cây tràm trong điều trị vết thương 29
1.4.1 Tổng quan về cây tràm 29
1.4.2 Thành phần hóa học và tác dụng dược lý của lá tràm 30
1.4.3 Cao lỏng LT 34
CHƯƠNG 2 CHẤT LIỆU, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36
2.1 Chất liệu và thiết bị nghiên cứu 36
2.1.1 Chất liệu nghiên cứu 36
2.1.2 Thiết bị dùng trong nghiên cứu 36
2.2 Đối tượng nghiên cứu 38
2.2.1 Nghiên cứu tác dụng kháng vi sinh vật kiểm định 38
2.2.2 Nghiên cứu trên động vật thực nghiệm 38
2.2.3 Nghiên cứu trên lâm sàng 39
2.2.3.1 Ước tính cỡ mẫu 39
2.2.3.2 Lựa chọn bệnh nhân 40
2.3 Phương pháp nghiên cứu 40
2.3.1 Nghiên cứu độc tính cấp và độc tính bán trường diễn đường ngoài da của cao lỏng LT 40
2.3.1.1 Độc tính cấp và tính kích ứng da của cao lỏng LT 40
2.3.1.2 Độc tính bán trường diễn đường ngoài da của cao lỏng LT 44
2.3.2 Đánh giá hiệu quả của cao lỏng LT trên thực nghiệm và lâm sàng 47
Trang 15thực nghiệm 47
2.3.2.2 Đánh giá tác dụng điều trị vết thương phần mềm của cao lỏng LT trên lâm sàng 54
2.3.3 Xử lý số liệu 58
2.3.4 Vấn đề y đức trong nghiên cứu 58
CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 60
3.1 Kết quả nghiên cứu độc tính cấp và độc tính bán trường diễn đường ngoài da trên thỏ thí nghiệm 60
3.1.1 Độc tính cấp và tính kích ứng da 60
3.1.2 Độc tính bán trường diễn đường ngoài da của cao lỏng LT 62
3.1.2.1 Ảnh hưởng của cao lỏng LT tới hoạt động và trọng lượng thỏ 62
3.1.2.2 Ảnh hưởng của cao lỏng LT tới một số chỉ số huyết học 63
3.1.2.3 Ảnh hưởng của cao lỏng LT tới hoạt độ của một số enzym gan 64
3.1.2.4 Ảnh hưởng của cao lỏng LT tới một số chỉ số sinh hóa máu chức năng gan thận 64
3.1.2.5 Ảnh hưởng tới hình thái cấu trúc mô của gan, thận và da vùng đắp thuốc 65 3.2 Hiệu quả của cao lỏng LT trong điều trị vết thương phần mềm trên thực nghiệm và lâm sàng 67
3.2.1 Hiệu quả của cao lỏng LT trong điều trị vết thương thực nghiệm 67
3.2.1.1 Tác dụng kháng vi sinh vật kiểm định in vitro 67
3.2.1.2 Tác dụng điều trị vết thương phần mềm thực nghiệm 71
3.2.2 Tác dụng điều trị vết thương của cao lỏng LT trên lâm sàng 80
3.2.2.1 Tác dụng của cao lỏng LT trong điều trị một số bệnh nhân vết thương phần mềm cấp tính 80
3.2.2.2 Tác dụng đối với vết thương phần mềm mạn tính 84
CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 99
Trang 164.1.1 Độc tính cấp và tính kích ứng da của cao lỏng LT trên thỏ 100
4.1.2 Độc tính bán trường diễn đường ngoài da của cao lỏng LT 103
4.2 Bàn luận hiệu quả của cao lỏng LT trên thực nghiệm và lâm sàng 107
4.2.1 Hiệu quả điều trị trên thực nghiệm 107
4.2.1.1 Tác dụng kháng vi sinh vật kiểm định in vitro 107
4.2.1.2 Tác dụng điều trị của cao lỏng LT trên mô hình vết thương động vật thực nghiệm 109
4.2.2 Bàn luận về tác dụng điều trị vết thương phần mềm của cao lỏng LT trên lâm sàng 117
4.2.2.1 Tác dụng điều trị của cao lỏng LT đối với vết thương cấp tính .117 4.2.2.2 Tác dụng của cao lỏng LT trong điều trị vết thương mạn tính 121
KẾT LUẬN 131
KIẾN NGHỊ 133 TÀI LIỆU THAM KHẢO
Trang 18ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong cuộc sống hàng ngày, vết thương phần mềm luôn chiếm một tỷ lệđáng kể do tai nạn giao thông, tai nạn lao động và tai nạn sinh hoạt Việc xử trítốt vết thương phần mềm sẽ là cơ sở để điều trị các vết thương khác như vếtthương xương, thần kinh, mạch máu Ngoài ra, cùng với sự phát triển của kinh
tế xã hội, tuổi thọ trung bình của người dân được cải thiện rõ rệt, từ đó gia tăngcác bệnh lý mạn tính, dẫn tới các vết thương mạn tính cũng ngày càng nhiều.Tại Mỹ mỗi năm chi phí cho việc chăm sóc và điều trị vết thương mạn tính làtrên 25 tỉ đô la[ CITATION Ali14 \l 1033 ]1 Tình hình vết thương mạn tính tạiViệt Nam cũng tăng nhanh chóng, năm 2014, trong số các bệnh nhân điều trị tạiTrung tâm Liền vết thương - Viện bỏng Quốc có tới 87,67% bệnh nhân có vếtthương mạn tính do các nguyên nhân khác nhau [CITATION Ngu15 \l 1033 ]2.Việc điều trị vết thương mạn tính thường khó khăn, phương pháp điều trị lạiphức tạp và kéo dài làm gia tăng gánh nặng cho chi phí chăm sóc sức
Tình hình kháng kháng sinh của vi khuẩn đang ngày càng trầmtrọng[CITATION Son04 \l 1033 ]4, [ CITATION Lee10 \l 1033 ]5 Thống kê tại ViệnBỏng Quốc gia năm 2017 cho thấy các vi khuẩn thường gặp tại chỗ vết thương
vết bỏng như P aeruginosa hay S aureus đã kháng với hầu hết các loại kháng
chóng tìm ra các phương pháp đối phó và thuốc kháng khuẩn nguồn gốc thảodược là một hướng nghiên cứu đang được quan tâm
Hiện nay đã có nhiều loại thuốc Y học cổ truyền được ứng dụng thànhcông trong điều trị vết thương phần mềm, tuy nhiên nguồn dược liệu khôngphải lúc nào cũng dễ dàng, sẵn có, vì vậy đa dạng nguồn dược liệu để sản xuấtthuốc là hết sức cần thiết Mặt khác, ở mỗi vùng lại có nguồn dược liệu chủ yếukhác nhau, thế mạnh về nguồn dược liệu nào thì cần phát huy nguồn dược liệu
đó Cây tràm gió (Melaleuca cajuputi) có phân bố rộng rãi ở nước ta, đặc biệt là
Trang 19ở đảo Phú Quốc và các tỉnh phía nam, được biết đến là một loại dược liệu cónhiều tác dụng khác nhau, trong đó có tác dụng kháng khuẩn chống viêm, từlâu đã được nhân dân sử dụng để điều trị các vết thương vết bỏng Khi có chiếntranh hay thiên tai lũ lụt xảy ra, địa hình bị chia cắt, việc cung cấp vật tư vàthuốc men gặp nhiều khó khăn thì việc khai thác nguồn dược liệu này để điềutrị vết thương càng có nhiều ý nghĩa
Cao lỏng LT được sản xuất từ cây tràm gió với mục đích điều trị các vếtthương phần mềm cấp và mạn tính, với nguồn cung cấp dược liệu phong phú,qui trình sản xuất đơn giản, dễ dàng chuyển giao công nghệ cho tuyến đơn vị vàcác cơ sở vùng sâu vùng xa, có thể sẽ là một giải pháp lý tưởng đáp ứng đượcđầy đủ các yêu cầu trên Tuy nhiên, để có thể đưa sản phẩm này vào sử dụng thìcần phải nghiên cứu một cách bài bản Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài
“Nghiên cứu độc tính và hiệu quả điều trị vết thương phần mềm của cao
lỏng LT” với hai mục tiêu:
1- Nghiên cứu độc tính cấp và độc tính bán trường diễn của Cao lỏng LT trên động vật thực nghiệm.
2- Đánh giá hiệu quả của cao lỏng LT trong điều trị vết thương phần mềm trên thực nghiệm và lâm sàng.
Trang 20Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 Quan niệm y học hiện đại về vết thương phần mềm
1.1.1 Vết thương phần mềm
Da là cơ quan lớn nhất của cơ thể gồm thượng bì, trung bì và hạ bì, cótác dụng bảo vệ cơ thể chống lại các tác động từ môi trường, đồng thời giúpngăn ngừa tình trạng mất nước[ CITATION Cla07 \l 1033 ]7,[ CITATION Amr18 \l
móng, mạch máu, mạch bạch huyết và thần kinh [10] Dưới da là các tổ chứccân, cơ, xương khớp và các tạng
Hình 1.1 Cấu trúc của da[ CITATION Geo02 \l 1033 ]9.
Vết thương được định nghĩa là sự phá vỡ tính liên tục của các mô baophủ cơ thể, thường liên quan đến sự mất toàn vẹn của tổ chức Tùy nguyênnhân và đặc tính, vết thương được phân ra bao gồm vết thương cơ học; vếtbỏng (tổn thương do nhiệt và do hóa chất) và các vết loét[ CITATION Sha14 \l
Vết thương cơ học là các vết thương do lực cơ học gây ra bởi các vật sắc,vật tù , bao gồm cả các vết mổ do phẫu thuật có chuẩn bị
Trang 21Hình 1.2: Các dạng vết thương nguyên nhân cơ học[ CITATION Sha14 \l 1033 ]10 Vết trợt (1); Vết thương bề mặt da (2); Vết thương do phẫu thuật (3); Vếtthương do bị nghiền (4); Vết thương phức tạp (5); Tổn thương mô mềm nặng
(6); Tổn thương do bị nghiền với phá hủy mô rộng (7)
Vết thương do nhiệt và hóa chất là các tổn thương do tác động của nhiệtnóng và nhiệt lạnh, các tia gây tổn hại mô, axit hoặc kiềm Mức độ nghiêmtrọng của tổn thương phụ thuộc vào thời gian, cường độ và mức độ tác động
Hình 1.3: Vết thương do nhiệt và hóa chất[ CITATION Sha14 \l 1033 ]10 Vết
bỏng nhiệt (1-2); Bỏng lạnh (3); Bỏng hóa chất (4)
Trang 221: Loét tỳ đè gót chân2: Loét tỳ đè vùng cùng cụt
3: Loét do bệnh lý mạch máu
4: Loét do ung thư biểumô
5: Loét bàn chân do đáitháo đường
6: Loét do tia xạ
Hình 1.4: Các vết loét mạn tính[ CITATION Sha14 \l 1033 ]10
Cách phân loại trên đây đã đề cập đến tất cả các dạng vết thương phầnmềm bao gồm cả vết thương cấp tính và vết thương mạn tính Ngoài ra, hiệncũng có rất nhiều cách phân loại vết thương khác, có thể căn cứ vào nguyênnhân, vị trí, độ sâu, mức độ nhiễm khuẩn, thời gian, tính chất của tổn thương ,tùy theo từng hoàn cảnh cụ thể mà các bác sỹ sẽ áp dụng phương pháp phânloại phù hợp để có biện pháp điều trị thỏa đáng
1.1.2 Sinh lý quá trình liền vết thương
Diễn biến bình thường của quá trình liền vết thương diễn ra theo mộttrình tự gồm 3 giai đoạn riêng biệt kế tiếp nhau nhưng giữa các giai đoạn có sựđan xen lẫn nhau, đó là các giai đoạn: cầm máu/viêm, tăng sinh và tái
đoạn tiếp theo Các giai đoạn này được kiểm soát bởi nhiều yếu tố tăng trưởng
và các tín hiệu ngoại bào, bao gồm yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu,yếu tố tăng trưởng biểu bì, yếu tố hoại tử khối u (TNFα), yếu tố tăng trưởng β), yếu tố tăng trưởng β
Trang 23và yếu tố tăng trưởng giống insulin[ CITATION Lau12 \l 1033 ]13 Trong cáchphân chia này một giai đoạn diễn ra rất nhanh, ngay sau khi xuất hiện vếtthương là giai đoạn đông máu đã được gộp vào giai đoạn viêm
Sơ đồ 1.1: Quá trình liền vết thương[ CITATION Ann17 \l 1033 ]14.
1.1.2.1 Giai đoạn viêm
Ngay sau khi bị tổn thương, tiểu cầu được huy động, kích hoạt và tậptrung về vùng vết thương[ CITATION JoA03 \l 1033 ]15 Chúng bám vào cácmạch máu bị tổn thương và kích hoạt quá trình đông máu để ngăn ngừa chảymáu và bảo vệ tạm thời vùng bị thương[ CITATION Tat12 \l 1033 ]16 Quá trìnhnày được đặc trưng bởi sự kích hoạt và tập hợp tiểu cầu vào vùng tổn thương,tiếp theo là sự lắng đọng của fibronectin và fibrin từ huyết tương[ CITATION
tiểu cầu tại chỗ vết thương, làm cho cục máu đông ổn định [CITATION Hea11 \l
trưởng như yếu tố tăng trưởng nguồn gốc tiểu cầu (PDGF), yếu tố tăng trưởngnội mô mạch máu (VEGF), yếu tố tăng trưởng chuyển dạng (TGF β), yếu tốtăng trưởng insulin (IGF-1), yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFs), yếu tố tăngtrưởng nguyên bào sợi (FGF-2)[ CITATION Mic15 \l 1033 ]19 Các yếu tố tăngtrưởng này là một trong những yếu tố đầu tiên trong việc khởi xướng các giaiđoạn tiếp theo của quá trình liền vết thương
Giai đoạn viêm cần thiết cho quá trình liền vết thương[ CITATION Don15 \l
Trang 24ứng này sẽ đạt đỉnh sau 48-72h, kéo dài tới 4 ngày, sau đó giảm dần[CITATION
trí tổn thương chủ yếu là các bạch cầu trung tính và đại thực bào, chúng có khảnăng thực bào và giải phóng các protease nhằm loại trừ hoặc bất hoạt các vậtchất gây hại cho vết thương, đồng thời tạo điều kiện cho quá trình liền vếtthương được thuận lợi[ CITATION Mar17 \l 1033 ]12
Đáp ứng miễn dịch trong giai đoạn viêm
Đáp ứng miễn dịch là nhân tố chủ chốt trong suốt quá trình liền vếtthương, tham gia tái thiết lập cân bằng nội môi sau chấn thương[ CITATION
thực bào tạo ra một lượng lớn cytokine để bắt đầu và điều chỉnh tình trạng viêm
thương giãn ra dưới tác dụng của nitric oxide, histamin, bradykinin…
quá trình loại bỏ các yếu tố có hại Các đầu mút dây thần kinh bị lộ cộng vớiviệc giải phóng một lượng lớn các chất trung gian gây viêm gây ra cảm giácđau tại vết thương, huyết tương thoát vào vùng gian bào gây phù nề cũng làmtăng cảm giác đau vết thương[ CITATION JoA03 \l 1033 ]15
Dưới ảnh hưởng của Cytokine viêm như TNF-α), yếu tố tăng trưởng β, IL -1 và IL-6, các enzymphân hủy protein đệm (Matrix metalloproteinase: MMPs) sẽ hoạt động và tácđộng lên cấu trúc ngoại bào, đóng vai trò loại bỏ các mô bị tổn thương, phụchồi các mô đã mất hoặc bị hư tổn Hoạt động của MMPs bị ức chế và điều tiếtbởi TIMPs (Tissue inhibitors of metalloproteinases) được các tế bào tại chỗ vếtthương tiết ra[CITATION Hea11 \l 1033 ]18[ CITATION Mar17 \l 1033 ]12 Nếu mấtcân bằng MMPs sẽ phá hủy các tế bào mới, ức chế các yếu tố tăng trưởng.Chính vì điều này nên gần đây hầu hết các nghiên cứu về phản ứng viêm đềulựa chọn các cytokin như IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α), yếu tố tăng trưởng β làm chỉ tiêu đánh giá.Phương Thần và cộng sự (2008) trong nghiên cứu về vết bỏng thực nghiệm trênchuột thấy rằng ngay từ giai đoạn sớm của quá trình hồi phục tự nhiên của vết
Trang 25bỏng, nồng độ TNF-α), yếu tố tăng trưởng β đã liên tục tăng lên, sau một tuần mới bắt đầu từ từ hạxuống, sau 21 ngày thì vết thương mới liền hoàn toàn [ CITATION 方晨郭 08 \l
Thay đổi tính thấm thành mạch trong giai đoạn viêm
Tăng tính thấm thành mạch là một trong những biểu hiện sớm nhất củaquá trình viêm dẫn đến sự thoát mạch của huyết tương vào mô bị tổnthương[ CITATION Alo14 \l 1033 ]25 Tăng tính thấm thành mạch xảy ra thôngqua hai con đường chủ yếu là: con đường đi qua tế bào (transcellular pathway)
và con đường cạnh tế bào (paracellular pathway) [CITATION 臧 婵 媛 10 \l
thẩm thấu qua thành mạch là con đường cạnh tế bào, các chất này đi qua cáckhe hở tại các điểm tiếp giáp giữa các tế bào lớp nội mô, các khe này rộngkhoảng 22nm và ít thay đổi[ CITATION Fit13 \l 1033 ]27 Ngược lại, khi thẩmthấu vật chất có dạng nang túi qua thành mạch thì con đường qua tế bào lạichiếm ưu thế hơn[ CITATION Sac17 \l 1033 ]28 Ngoài ra hiện tượng thẩm thấucòn chịu ảnh hưởng của lớp glycocalyx phủ trên bề mặt các tế bào nội mô vốn
có vai trò như một hàng rào điện tích trong việc vận chuyển các phân tử quathành mạch[ CITATION Sac17 \l 1033 ]28. Các tế bào viêm giải phóng lượng lớncác chất trung gian viêm và các chất oxy hóa ảnh hưởng đến các tế bào nội mạcmạch làm tăng độ thẩm thấu của mạch máu khi bị viêm[ CITATION Sac17 \l
thương mau lành Tuy nhiên, phù viêm quá mức, huyết tương và các proteinthoát ra ngoài thành mạch quá nhiều lại cản trở quá trình liền vết thương
Viêm quá mức được nhìn nhận với sự tồn tại mô hoại tử, nhiễm khuẩn,hoặc các yếu tố tiền viêm ở vết thương gây cản trở quá trình liền vếtthương[CITATION Roo06 \l 1033 ]29 Các proteases và các độc tố được giảiphóng từ hoạt động quá mức của các bạch cầu đa nhân trung tính trong dịch rỉtrên bề mặt vết thương sẽ làm tổn thương mô lành, đặc biệt là các tế bào mới.Chúng hủy hoại các yếu tố tăng trưởng và các thụ thể, ngăn chặn sự giãn nở
Trang 26mao mạch, đây là một trong những biểu hiện đặc trưng của vết thương mạn
một đặc điểm chung của các vết thương mạn tính, viêm kéo dài gây tăng hoạtđộng của MMPs, từ đó làm suy giảm ECM (extracellular matrix- chất nềnngoại bào)[ CITATION Ngu18 \l 1033 ]31 Như vậy có thể thấy phản ứng viêm vừa
có lợi vừa có hại cho quá trình liền vết thương Việc kiểm soát mức độ viêmtrong các vết thương mạn tính là cần thiết để ngăn chặn sự phá hủy mô tiếp
trình sửa chữa bắt đầu[ CITATION Tat12 \l 1033 ]16 Cho đến khi vết thương đượclàm sạch, giai đoạn tăng sinh sẽ diễn ra mạnh mẽ [ CITATION Ama16 \l 1033 ]23
1.1.2.2 Giai đoạn tăng sinh
Giai đoạn này bắt đầu từ ngày thứ 2-3 của vết thương và kéo dài khoảng
2 tuần sau đó, gồm 3 quá trình chính: tăng sinh mạch, tăng sinh và di cưfibroblast, tăng sinh biểu mô[ CITATION Amr18 \l 1033 ]8
Tăng sinh mạch
Tăng sinh mạch rất cần thiết giúp cung cấp chất dinh dưỡng cho tất cảcác hoạt động của quá trình liền vết thương[ CITATION Ali14 \l 1033 ]1 Sự hìnhthành các mạch máu mới được bắt đầu bởi các yếu tố tăng trưởng, chẳng hạnnhư VEGF, yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu (PDGF), và yếu tố tăngtrưởng nguyên bào sợi cơ bản (bFGF)[ CITATION Mar17 \l 1033 ]12 Tân tạomạch bắt đầu trong vài ngày đầu và diễn ra trong suốt quá trình liền vết thương,quá trình này có thể bị trì hoãn nếu hoại tử ở vết thương không được loại
mạch máu (VEGF hoặc VEGF-A), tế bào nội mô tăng sinh và tạo ra mầm maomạch, các mầm mao mạch tạo ra một mạng lưới các quai mao mạch mới giúpgia tăng cung cấp oxy và chất dinh dưỡng cho quá trình liền vếtthương[ CITATION Kel14 \l 1033 ]33
Sự tăng sinh nguyên bào sợi và tế bào biểu mô cùng với quá trình tổng
Trang 27hợp collagen cũng xảy ra song song với quá trình tăng sinh mạch, khi biểu môđạt đến độ dày nhất định và collagen tại đáy vết thương đủ chắc chắn thì cácmao mạch sẽ rút lui[ CITATION Uzo17 \l 1033 ]34 Sự xáo trộn của quá trình này
có thể ảnh hưởng tới sự liền vết thương[CITATION Lau14 \l 1033 ]35,[CITATION
mạch ngoại vi, sẽ có sự suy giảm quá trình tân tạo mạch làm ảnh hưởng đếnquá trình liền vết thương[ CITATION Ali14 \l 1033 ]1
Tăng sinh và di cư của fibroblast
Hai quá trình cơ bản của nguyên bào sợi trong liền vết thương là tăngsinh và di cư tới vết thương[ CITATION Ngu144 \l 1033 ]37 Khoảng 2-3 ngày saukhi xảy ra vết thương, fibroblast bắt đầu xuất hiện ở vết thương, các fibroblastđầu tiên có mặt ở vết thương là từ các mô liên kết bên cạnh di chuyển
tăng sinh và bắt đầu sản xuất ra chất nền ngoại bào mới, điều này rất cần thiếtcho quá trình liền vết thương và hỗ trợ các tế bào khác có thể phát triển
Trang 28hoàn toàn và chữa lành vết thương[ CITATION Ama16 \l 1033 ]23 Tại chỗ vếtthương, mạng lưới tạm thời của fibrin và fibronectin được thay thế bởi mạnglưới collagen, làm giàu trong proteoglycans, glycosaminoglycans vàglycoprotein, tạo thành mô hạt[ CITATION Kat17 \l 1033 ]17 Mô hạt chứa cácquai mao mạch, do đó rất dễ chảy máu khi bị chấn thương Thành phần chínhcủa mô hạt là các đại thực bào, nguyên bào sợi, proteoglycans, axit hyaluronic,collagen và elastin[ CITATION Hua17 \l 1033 ]21.
Biểu mô hóa
Hình 1.6: Quá trình biểu mô hóa [CITATION LaR13 \l 1033 ]40
Với các vết thương nông thì biểu mô hóa là quá trình chủ yếu của liền vếtthương Dưới tác dụng của các tín hiệu tại chỗ, keratinocyte tách ra khỏi màngnền, phân chia và di chuyển vào vết thương[ CITATION Hua17 \l 1033 ]21 Đầutiên chúng tạo thành một lớp tế bào đơn, sau đó lớp tế bào này tiếp tục pháttriển tạo thêm các lớp tế bào mới và biệt hóa thành các tế bào biểu bì
1.1.2.3 Giai đoạn tái tạo
Hình thành mô liên kết
Quá trình này bắt đầu từ ngày thứ 5-7 của vết thương và có thể kéo dài đếntrên 1 năm tùy thuộc vào từng vết thương[ CITATION Mei15 \l 1033 ]38 Các sợicollagen sau khi được tổng hợp sẽ đan xen với nhau tạo thành mạng lưới nâng
đỡ cho vết thương, cho phép các tế bào bám dính vào và di chuyển trên
thuộc vào chế độ ăn và bệnh lý kết hợp Nếu quá trình tổng hợp collagen diễn
Trang 29ra quá mức thì sẽ dẫn tới tình trạng sẹo lồi hoặc sẹo phì đại[ CITATION Geo06 \l
mức có thể tạo thành sẹo co kéo
Quá trình tái lập mô
Quá trình tái tạo bắt đầu vào khoảng tuần thứ 3 của vết thương và kéo dàinhiều tháng đến hàng năm Vết thương thiểu dưỡng hoặc nhiễm khuẩn có thểdẫn đến tăng sự mất collagen làm suy yếu vết thương
Sự tích tụ quá mức của sẹo có thế diễn ra dẫn đến hình thành sẹo phì đạihoặc sẹo quá phát gây đau và hạn chế vận động Sẹo lồi là sự phát triển quámức của mô liên kết, thường được tạo ra sau vết thương nhỏ, quá trình này cóliên quan đến yếu tố gen
1.1.2.4 Sinh lý bệnh vết thương mạn tính
Liền vết thương là một quá trình phức tạp, ở các bệnh nhân khác nhau thìmôi trường vết thương cũng khác nhau và thay đổi theo tình trạng sức khỏecủa bệnh nhân[ CITATION Hea11 \l 1033 ]18 Ngay cả trong điều kiện chữa bệnhtối ưu, quá trình liền vết thương bình thường của con người cũng không thểhoàn hảo và luôn có các yếu tố làm chậm việc liền vết thương[ CITATION
Trang 30thương sẽ dẫn đến vết thương mạn tính[ CITATION Wan18 \l 1033 ]11, hoặc pháttriển thành sẹo phì đại, sẹo lồi[ CITATION Sab14 \l 1033 ]43 Có rất nhiều yếu tố
có thể làm cản trở quá trình liền vết thương như bệnh mạch máu, đái tháođường, suy dinh dưỡng, lão hóa và các yếu tố tại chỗ như áp lực, nhiễm khuẩn
và phù nề[ CITATION Fon08 \l 1033 ]44
Vết thương mạn tính được định nghĩa là sự khiếm khuyết của da khôngđược hồi phục kịp thời và đúng trình tự để lấy lại tính toàn vẹn về cấu trúc vàchức năng[ CITATION Sab14 \l 1033 ]43 Cho đến nay vẫn chưa có sự thống nhất
về thời gian tồn tại của vết thương là bao lâu để được coi là mạn tính Tuynhiên hầu hết các bác sỹ đều cho rằng vết thương mạn tính là vết thương khônglành trong vòng 3-4 tháng[ CITATION Sha05 \l 1033 ]39 Riêng trong phân loạicủa Robert Nunan thì đã định nghĩa rõ vết thương mạn tính là vết thương khônglành trong thời gian 3 tháng [ CITATION Rob142 \l 1033 ]45
Thông thường, ở vết thương mạn tính thì quá trình liền vết thương bị đìnhtrệ ở giai đoạn viêm Mặc dù có sự khác biệt về nguyên nhân ở cấp độ phân tử,các vết thương mạn tính đều có một số đặc điểm chung, bao gồm sự hoạt độngquá mức của các cytokine tiền viêm, ROS (reactive oxygen species: gốc tự dooxy hóa), protease và tế bào bạch cầu, cũng như sự tồn tại của tình trạng nhiểmkhuẩn dai dẳng và sự thiếu hụt tế bào gốc [ CITATION Rob15 \l 1033 ]46 Trongkhi ở các vết thương cấp tính, protease được điều chỉnh chặt chẽ bởi các chất ứcchế của chúng thì trong các vết thương mãn tính, nồng độ protease vượt quá cácchất ức chế tương ứng, dẫn đến phá hủy ECM (extracellular matrix: cấu trúcnền ngoại bào), suy thoái các yếu tố tăng trưởng và các thụ thể của chúng Sựphá hủy protein của ECM không chỉ ngăn vết thương tiến về giai đoạn tăngsinh mà còn thu hút nhiều tế bào viêm hơn, do đó kéo dài quá trình viêm
nồng độ thấp nhằm chống lại các vi sinh vật Tuy nhiên, trong các vết thươngmãn tính, môi trường thiếu oxy và viêm chiếm ưu thế làm tăng sản xuất ROS,
Trang 31gây tổn thương ECM và tế bào Chuỗi sự kiện này dẫn đến việc tăng cườngkích thích protease và các cytokine gây viêm [ CITATION Sch10 \l 1033 ]48.
Hơn nữa, các vết thương mãn tính thường đặc trưng bởi các quần thể tếbào già giảm khả năng tăng sinh, khiến chúng không phản ứng với các tín hiệuliền vết thương [ CITATION Sch03 \l 1033 ]49 Khả năng tăng sinh giảm dần này
có liên quan trực tiếp đến sự thất bại của vết thương trong việc chữa lành.MSCs (mesenchymal stem cells: Tế bào gốc trung mô) cũng là yếu tố quantrọng trong quá trình liền vết thương, ở những bệnh nhân có vết thương mạntính hoặc bị tiểu đường đều khiếm khuyết yếu tố này [ CITATION Enn13 \l
Ở vết thương mạn tính thường tồn tại đồng thời nhiều yếu tố gây cản trởquá trình liền vết thương, do đó điều trị vết thương mạn tính cần phải kết hợpnhiều phương pháp một cách hợp lý mới có thể đạt kết quả
1.1.3 Các phương pháp điều trị vết thương
Trong điều trị vết thương phần mềm ta phải quan tâm đến 2 vấn đề, đó làđiều trị toàn thân và điều trị tại chỗ[ CITATION Ngu176 \l 1033 ]51 Trong đó mụctiêu của điều trị toàn thân là đảm bảo các điều kiện thúc đẩy quá trình liền vếtthương, loại bỏ các yếu tố nguy cơ làm vết thương chậm liền như nhiễm khuẩn,suy dinh dưỡng, thiếu máu, tăng đường máu, rối loạn miễn dịch…[ CITATION
Với điều trị tại chỗ, mục tiêu là làm sạch vết thương, loại bỏ mô chết vàhoại tử, dịch tiết quá mức, đây là những chất có thể gây nhiễm khuẩn cũng nhưcản trở sự phát triển của mô hạt và biểu mô[ CITATION Paw15 \l 1033 ]52 Vì vậy,cần phải kết hợp các phương pháp khác nhau để điều trị vết thương như: phẫuthuật, trị liệu oxy cao áp, trị liệu áp lực âm, sử dụng yếu tố tăng trưởng, trị liệulaser, trị liệu tế bào
1.1.3.1 Phẫu thuật
Phẫu thuật là phương pháp phổ biến nhất trong điều trị vết thương phầnmềm Nguyên tắc điều trị là loại bỏ mô chết và các đường hầm ngóc ngách, khi
Trang 32nền vết thương được chuẩn bị tốt thì có thể tiến hành ghép hoặc chuyển vạt da.Phạm Trịnh Quốc Khanh và cộng sự (2014) nghiên cứu phương pháp cắt
mô hoại tử bằng dao thủy lực cho thấy tỷ lệ sạch hoại tử ngay từ lần phẫu thuậtđầu tiên đạt 62%, theo dõi sau đó 100% các trường hợp đều liền tốt[CITATION
Vạt da cân có cuống mạch nuôi là nhánh xuyên động mạch mông trên làgiải pháp an toàn, hiệu quả và là lựa trọn tốt cho điều trị che phủ ổ loét vùngcùng cụt mức độ nặng do tỳ đè[CITATION Ngu142 \l 1033 ]54 Nguyễn VănThanh và cộng sự (2017) nghiên cứu dùng vạt da cân có cuống mạch nuôinhánh xuyên động mạch mông trên điều trị loét cùng cụt độ II-IV cho thấy tất
cả 38 vạt đều sống, không có vạt nào bị hoại tử[CITATION Ngu142 \l 1033 ]54
1.1.3.2 Trị liệu oxy cao áp (OXCA)
Một yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến quá trình liền vết thương là sựcung cấp oxy cũng như áp lực của oxy trên bề mặt vết thương[ CITATION
lưu lượng máu tới vết thương mà còn phụ thuộc vào phân áp oxy trong máu.Liệu pháp OXCA làm tăng nồng độ oxy trong máu cũng như tăng phân áp oxytại chỗ vết thương Đây là phương pháp có hiệu quả trong việc cung cấp oxycho mô, tế bào đang trong tình trạng viêm thiếu oxy kéo dài, làm giảm nhiễmkhuẩn tại chỗ, góp phần quan trọng vào quá trình liền vết thương[ CITATION
Opasanon (2015) sử dụng liệu pháp OXCA điều trị cho 40 bệnh nhân cóvết thương mạn tính phức tạp, các bệnh nhân đều được cung cấp oxy 100%trong 90 phút dưới áp suất 2-2,4at, kết quả cho thấy sau 5 lần điều trị kíchthước vết thương giảm trung bình 29,7%, sau 10 lần điều trị giảm thêm 16,9%,
có 31 (77,5%) bệnh nhân được chữa lành hoàn toàn[CITATION Sup14 \l 1033 ]56.Nguyễn Văn Trung và cộng sự (2017) sử dụng oxy cao áp kết hợp thaybăng truyền thống cho 29 bệnh nhân so sánh với chỉ thay băng truyền thốngđơn thuần Kết quả cho thấy sau 10 ngày điều trị diện tích vết loét giảm từ
Trang 33111,07 ± 63,66 xuống còn 92,17 ± 55,53cm2 ở nhóm dùng OXCA, trong khinhóm đối chứng giảm không đáng kể[ CITATION Ngu176 \l 1033 ]51.
Hình 1.7: Máy điều trị oxy cao áp[ CITATION Geo17 \l 1033 ]55
Liệu pháp OXCA đã được ứng dụng rộng rãi trong y học nói chung, đồngthời đã có nhiều nghiên cứu về tác dụng của OXCA trên các vết thương cấp vàmạn tính[ CITATION Chu17 \l 1033 ]57 Tuy nhiên chi phí cho phương pháp nàycũng khá cao, hơn nữa phương pháp điều trị này đòi hỏi bệnh nhân phải đến nơi
có máy OXCA, đặc biệt nó cũng có nhiều chống chỉ định, vì vậy khó áp dụngmột cách rộng rãi
1.1.3.3 Trị liệu áp lực âm (VAC)
Trị liệu áp lực âm tính (VAC - vacuum assisted closure) do nhà phẫu thuậttạo hình người Mỹ Louis Argenta phát minh năm 1993[ CITATION Ngu143 \l
tính trong 20 năm qua và ngày càng được ứng dụng rộng rãi trên toàn thế
hút áp lực âm có ưu điểm tuyệt đối trong làm sạch vết thương, dịch và máu ứđọng tại vết thương, vết loét, đây là những nguyên nhân dẫn đến viêm nhiễm vàmùi hôi tại vết thương Trị liệu VAC giúp dẫn lưu dịch tiết, dịch mủ triệt đểhơn các biện pháp dẫn lưu thông thường khác[CITATION Ngu12 \l 1033 ]60 Trần
Trang 34Đoàn Đạo (2011) nghiên cứu trên 30 bệnh nhân vết thương mạn tính thấy rằng
có 25/30 bệnh nhân có tình trạng tiết dịch cải thiện rõ rệt sau 10 ngày trị liệuVAC, nền vết thương bắt đầu có tổ chức hạt[CITATION Trầ10 \l 1033 ]61
Qua nhiều năm, nhiều hệ thống áp lực âm đã được nghiên cứu và pháttriển, cho đến nay thì một bộ VAC tiêu chuẩn bao gồm một miếng xốppolyurethane, một màng phủ dính bề mặt, một ống dẫn hút, một máy hút chânkhông và một bình chứa dịch hút[ CITATION Paw15 \l 1033 ]52
Hình 1.8: Hệ thống VAC[ CITATION Yuk16 \l 1033 ]62A: Máy hút chân không, B: Tấm bọt biển, ống hút chân không, miếng dán chephủ, C: Vết thương được hút áp lực âm
VAC được chứng minh là một liệu pháp điều trị với nhiều tính năng và tácdụng như giúp loại bỏ dịch tiết, làm giảm phù nề, giảm nhiễm khuẩn, tăng tạo
tổ chức hạt, co kéo làm hẹp vết thương mang tính cơ học[ CITATION Ngu143 \l
phục vụ cho các phương pháp điều trị tiếp theo như ghép da, chuyển vạt da đạtkết quả tốt Tuy nhiên, chi phí để trang bị máy hút chuyên dụng khá cao, haychi phí mua xốp hút cho mỗi lần thay băng cũng không rẻ, hơn nữa phươngpháp này đòi hỏi bệnh nhân bất động tương đối trong suốt thời gian hút
Trang 351.1.3.4 Sử dụng các yếu tố tăng trưởng (growth factor)
Có nhiều yếu tố tăng trưởng tham gia vào quá trình liền vết thương nhưyếu tố tăng trưởng nguồn gốc tiểu cầu, yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi, yếu
tố tăng trưởng biểu bì, yếu tố tăng chuyển dạng, yếu tố tăng trưởng nội mômạch máu Trong đó, yếu tố tăng trưởng nguồn gốc tiểu cầu là một trongnhững yếu tố đầu tiên được sinh ra để gây ra phản ứng tế bào trong tất cả cácgiai đoạn của quá trình liền vết thương[ CITATION Tat121 \l 1033 ]63 Trong khi
đó yếu tố tăng trưởng biểu bì lại là chất điều tiết của phản ứng viêm, kích thíchbiểu mô hóa, góp phần hình thành tân mạch và mô hạt[ CITATION Tat121 \l
Noah R Johnson (2015) sử dụng HB-EGF (heparin-binding epidermalgrowth factor-like growth factor: yếu tố tăng trưởng biểu bì gắn heparin) đểđiều trị các vết loét đái tháo đường trên chuột thực nghiệm trong 4 tuần, kết quảcho thấy HB-EGF làm tăng sinh và tăng di chuyển tế bào biểu bì, hàm lượngcollagen trong các vết thương cũng tăng gấp đôi so với nhóm chứng, hầu hếtcác sợi xếp theo hướng song song mặc dù các sợi ngắn hơn và mỏng
Một xu hướng mới đang được nghiên cứu là sử dụng PRP (platelet – richplasma: huyết tương giàu tiểu cầu) trong điều trị loét mạn tính[ CITATION
tương có nồng độ tiểu cầu cao gấp nhiều lần so với huyết tương bình thường,sau đó tiêm lại vào tại chỗ vết thương, giải phóng ra hàng loạt các yếu tố làmliền vết thương, trong đó có các yếu tố tăng trưởng như PDGF, TGF, VEGF,EGF [ CITATION Ngu177 \l 1033 ]65
Mặc dù sử dụng các yếu tố tăng trưởng có nhiều ưu điểm, nhưng do chiphí sản xuất cao và kỹ thuật bảo quản phức tạp, phương pháp này không đượcxem là phương pháp điều trị chủ yếu vết thương phần mềm[ CITATION Paw15 \l
1.1.3.5 Sử dụng laser
Trang 36Laser đã bắt đầu được dùng để điều trị vết thương từ hơn 30 năm qua.Laser có thể đi qua hơn 1mm dưới bề mặt mô để kích thích tái tạo collagen ởlớp hạ bì[ CITATION Men13 \l 1033 ]66 Laser ở bước sóng 665nm và 675nm giúpgia tăng hoạt động của các nguyên bào sợi ở mức tối đa, trong khi đó nó bị ứcchế khi chiếu ở bước sóng 810nm[ CITATION Moo05 \l 1033 ]67 Đinh Văn Hân
và cộng sự (2014) trong nghiên cứu của mình đã dùng tia laser bán dẫn vùngánh sáng đỏ (630-670nm) điều trị các vết thương thực nghiệm cấp tính và mạntính trên thỏ, kết quả cho thấy chiếu tia laser kết hợp với đắp silversulphadiazin 1% có tác dụng giảm viêm ở vết thương mạn tính khó lành tốthơn, thời gian đóng kín vết loét cũng ngắn hơn so với đắp silver sulphadiazinđơn thuần[ CITATION Đin14 \l 1033 ]68
1.1.3.6 Thuốc bôi tại chỗ
- Povidone-iodine là một dung dịch sát khuẩn được sử dụng rất rộng rãitrong lĩnh vực điều trị vết thương, thuốc có phổ kháng khuẩn rộng, có tác dụngtrên hầu hết các nguyên nhân gây nhiễm khuẩn, tuy nhiên rất độc hại với môhạt và các tế bào khỏe mạnh[ CITATION Phạ181 \l 1033 ]69
- Bạc sulfadiazin là một thuốc kháng khuẩn, có tác dụng rộng trên đa số cácchủng vi khuẩn cả Gram dương và Gram âm Các đặc tính khử trùng của bạctrong điều trị nhiễm khuẩn vết thương đã được biết đến từ thời cổ đại, trong khi
đó độc tính lại khá thấp, vì vậy cho đến nay sử dụng bạc trong điều trị vếtthương đã trở nên phổ biến[ CITATION Paw15 \l 1033 ]52 Tuy nhiên hiệu quả củathuốc bị giảm khi gắn với protein và ion cloride, không có bằng chứng bạc ionhóa thúc đẩy quá trình liền vết thương[ CITATION Phạ181 \l 1033 ]69
- Hỗn hợp polyhexanide 0,1% và betaine 0,1% được ghi nhận có khả năngphân hủy và ngăn cản sự hình thành biofilm trên vết thương mạn tính, giúp quátrình liền vết thương diễn ra thuận lợi[ CITATION Phạ18 \l 1033 ]70 Phạm TrịnhQuốc Khanh (2018) trong nghiên cứu của mình nhận thấy dung dịchpolyhexanide 0,1% - betaine 0,1% có khả năng phân hủy biofilm từ 50% xuốngcòn 3,6% số viết thương nghiên cứu, qua đó làm giảm số vết thương nhiễm
Trang 37khuẩn[ CITATION Phạ18 \l 1033 ]70.
- Các dung dịch rửa vết thương như nước muối sinh lý, ringer lactate khôngđộc hại, không làm tổn thương mô mới, tuy nhiên tính kháng khuẩn không cao,không loại bỏ được biofilm và không cải thiện quá trình liền thương[ CITATION
- Các loại băng vết thương có hoạt tính sinh học, chúng được sản xuất từ cácchất sinh học và polyme tổng hợp, ví dụ như alginate, collagens, hydrofibres,hydrocolloids đang được nghiên cứu và ứng dụng rộng rãi, chúng có khả nănghấp thụ chất lỏng tại vết thương và chuyển sang dạng gel, giúp duy trì môitrường ẩm và giảm thiểu nhiễm khuẩn tại chỗ vết thương[ CITATION Ble18 \l
1.2 Y học cổ truyền điều trị vết thương phần mềm
1.2.1 Lý luận y học cổ truyền về vết thương phần mềm
Từ thời nguyên thủy, khi cuộc sống chủ yếu dựa vào săn bắt và hái lượm,con người đã biết sử dụng các loại lá cây để chăm sóc điều trị vết thương Trảiqua hàng nghìn năm tích lũy, những hiểu biết về vết thương phần mềm ngàycàng phong phú, dần được tổng kết, khái quát hóa thành lý luận, cho đến naynhững lý luận đó vẫn còn nguyên giá trị và là cơ sở của Y học cổ truyền trongđiều trị vết thương phần mềm
Về bệnh danh, tùy theo nguyên nhân gây ra mà vết thương có các tên gọikhác nhau Bộ Y tế đã đưa ra bảng phân loại một số bệnh YHCT, trong đó cóghi rõ các vết thương phần mềm do kim khí gây ra gọi là “kim thương“, các vếtthương bị nhiễm khuẩn gọi là “nùng chứng“, loét do tỳ đè gọi là “lan nhục“, cácvết thương hoại tử đầu chi trong các bệnh viêm tắc mạch máu gọi là “thoátthư”, các vết thương do bị động vật cắn thì gọi là “trùng thú cắn”[ CITATION
bệnh danh của chấn thương theo YHHĐ[ CITATION BộY15 \l 1066 ]72, mà chấnthương là những tổn thương không gây rách đứt da, trong khi đó theo PhạmVăn Trịnh (2008) thì sang thương là chỉ các tổn thương rách đứt da, cơ, mạch
Trang 38máu… có thể to nhỏ hoặc sâu nông tuỳ thuộc vào lực và vật rắn sắc nhọn trựctiếp gây nên [ CITATION Phạ08 \l 1033 ]73 Như vậy có thể thấy về bệnh danh củaYHCT đối với vết thương phần mềm còn có những điểm chưa thống nhất, cầnphải tiếp tục nghiên cứu
Ở Việt Nam, y học cổ truyền đã có từ rất lâu và ngày càng phát triển,nhiều bài thuốc hay, nhiều cây thuốc quý có tác dụng chữa vết thương đã được
sử dụng và ghi chép lại Ví dụ như Hoàng Đôn Hòa (1980) trong cuốn “Hoạtnhân toát yếu” có ghi chép rằng nếu bị đứt chém, hoặc bị thương ứ máu thì lấymần tươi giã cùng với đồng tiện lấy nước, sau đó hòa với bột đại hoàng dùnguống trong và đắp ngoài để điều trị [ CITATION Hoà80 \l 1033 ]74
Đối với các vết thương mạn tính, theo quan niệm của YHCT thì các vếtthương vết loét mạn tính thuộc phạm trù chứng “hội dương”[ CITATION 阙华发
chứng hội dương có một bề dày lịch sử lâu dài, đã xác định rõ nguyên nhân cơchế hình thành và phương pháp biện chứng luận trị, hiệu quả điều trị rõ rệt,được nhiều y văn ghi chép lại đầy đủ, tạo thành một hệ thống lý luận đặc sắc
Y học cổ truyền cho rằng các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình liền vếtthương chủ yếu bao gồm tình trạng khí trệ huyết ứ, dinh khí bất thung, kinh lạctrở trệ, công năng tạng phủ thất điều, các yếu tố này gây ra nhiệt độc, hủ (mụcnát, hoại tử), ứ (nghẽn tắc) và hư, chúng tác động qua lại lẫn nhau làm cản trởquá trình liền vết thương[ CITATION 冯鑫，15 \l 2052 ]76 Đồng thời độc, hủ, ứ,
hư cũng vừa là hậu quả, vừa là các yếu tố gây ra mất cân bằng âm dương, khíhóa thất điều của cơ thể[ CITATION 章敏王 09 \l 1033 ]77 Từ đó việc điều trị cóthể qui lại thành 4 phương pháp chủ yếu là thanh nhiệt giải độc, hoạt huyết hóa
ứ, ôi nùng trưởng nhục và khứ hủ sinh cơ Các phương pháp này chủ yếu sửdụng các thuốc dùng ngoài, vì vậy trên lâm sàng thường kết hợp thêm thuốckiện tỳ ích khí đường uống để tăng hiệu quả điều trị
1.2.1.1 Thanh nhiệt giải độc
Nhiệt độc là một khái niệm rất độc đáo của YHCT, chỉ một loại bệnh do
Trang 39hỏa nhiệt uất kết mà thành độc, nó cũng là cách gọi chung của các nhiệt bệnh
có tổn thương cấp tính ngoài da như vết thương phần mềm, mụn nhọn, lởloét…, trên lâm sàng biểu hiện đặc trưng là sưng, nóng, đỏ[ CITATION 冯鑫，
đáo, chuyên dùng để điều trị các bệnh có liên quan đến nhiệt độc của YHCT.Vết thương phần mềm có biểu hiện viêm nhiễm khuẩn và lở loét là chỉ địnhchính của các thuốc thanh nhiệt giải độc, hiệu quả điều trị rõ ràng, không nhữnghiệu quả nhanh mà còn ổn định lâu dài, sau khi dừng thuốc bệnh cũng không dễdàng tái phát
Dương Tần và cộng sự (2012) phân tích lượng lớn báo cáo liên quan đếnvết thương, vết loét cho thấy: cụm từ “thanh nhiệt giải độc” là từ khóa có tầnsuất xuất hiện rất cao, chiếm 19/496 bài [ CITATION 杨秦曾 12 \l 1033 ]78, điều
đó phần nào cho thấy tính quan trọng của thanh nhiệt giải độc đối với việc điềutrị vết thương, vết loét
1.2.1.2 Hoạt huyết hóa ứ
Vết thương phần mềm, đặc biệt là vết thương mạn tính thường có liênquan đến tình trạng khí huyết ngưng trệ, uất mà hóa hỏa, dẫn đến nhiệt thăngnhục hủ, tức chỉ tình trạng viêm hoại tử tại chỗ, mà có hoại tử chắc chắn sẽnung mủ, điều trị trên lâm sàng thường dùng các thuốc hòa dinh hoạt huyết,hành khí hóa trệ[ CITATION 冯鑫，15 \l 1033 ]76 Mặt khác sự thịnh suy của khíhuyết liên quan trực tiếp đến sự khởi phát và tiến triển của các bệnh lý vếtthương, lở loét, có ảnh hưởng nhất định tới việc vết thương liền nhanh haychậm Bệnh nhân có khí suy thì khó vận động, dễ bị loét, lâm sàng thường gặp
là loét do tỳ đè, bệnh nhân có huyết hư thì vết thương khó hồi phục, nếu cả khíhuyết đều hư thì không có khả năng chống lại độc tà, độc không được giải, dẫnđến độc tà nội hãm, xâm nhập vào dinh huyết, tấn công tạng phủ, làm phát sinhcác triệu chứng nghiêm trọng Từ đó có thể thấy khi điều trị vết thương cầnphải cân nhắc tới tình trạng thịnh suy của khí huyết, trên lâm sàng thường dùngcác bài thuốc vừa có tác dụng bồi bổ khí huyết, vừa có tác dụng trừ độc tà, làm
Trang 40cho vết thương mau hồi phục
1.2.1.3 Ôi nùng trưởng nhục
“Ôi nùng trưởng nhục” có nghĩa là làm cho các tổ chức hoại tử nhuyễn ra,
dễ dàng được loại bỏ, tạo điều kiện cho tổ chức phần mềm phát triển Đây làpháp sử dụng các thuốc dùng ngoài dạng cao hoặc tán, được hấp thu qua dahoặc bề mặt vết thương, thúc đẩy và điều hòa khí huyết tại chỗ vết thương, làmcho dịch mủ mang theo ngoại tà thoát ra ngoài, từ đó giúp vết thương mau lành[
“nùng” là sản phẩm chuyển hóa của khí huyết, “ôi nùng” là sử dụng các thuốc
có tính ôn nhiệt điều trị vết thương giúp khí huyết tại chỗ được thông sướng,vết thương tăng tiết dịch, bề mặt vết thương được tư nhuận, làm vết thươngnhanh liền[ CITATION 卢旭亚 15 \l 1033 ]80 Quan điểm này cũng phù hợp vớiquan điểm của YHHĐ khi cho rằng vết thương có độ ẩm thích hợp thì liền tốthơn vết thương khô, không có dịch tiết
“Ôi nùng trưởng nhục” không chỉ là làm tăng đào thải dịch mủ, hoại tử màthông qua việc tiết dịch mủ còn có tác dụng kích thích tăng sinh tổ chức hạt tạichỗ vết thương vết loét, kích thích biểu mô phát triển, vì vậy mà trong YHCT
có câu “vô nùng bất trưởng nhục”[ CITATION 冯鑫，15 \l 1033 ]76, có nghĩa làkhông có dịch mủ dịch tiết thì vết thương cũng không thể hồi phục được “Ôinùng” là khâu then chốt trong việc điều trị vết thương vết loét, trong quá trình
“ôi nùng”, thông qua việc quan sát dịch tiết dịch mủ mà có thể đánh giá đượctình trạng vết thương Sử dụng các thuốc dùng ngoài của YHCT để bài tiết dịch
ở đây không đơn thuần là dịch mủ hay tổ chức hoại tử, mà còn là tăng tiết dịch
từ trong lòng mạch máu, trong dịch tiết này có chứa lượng lớn các thành phầncủa huyết tương, bao gồm bạch cầu trung tính, lympho bào, đại thực bào, cácloại yếu tố tăng trưởng, các chất trung gian viêm, các thành phần này không chỉgóp phần đẩy lùi độc tố, tăng cường chức năng thực bào mà còn kích thích tổchức hạt phát triển và tăng sinh biểu mô[ CITATION 刘胜唐 00 \l 1033 ]79 Dịchtiết ở đây là chất bài tiết biểu hiện sự thăng vượng của khí huyết tại chỗ vết