nghiên cứu y học Nghiên cứu hiệu quả kiểm soát hen bằng oxit nitric khí thở ra ở trẻ trên 5 tuổi tại Bệnh viện Nhi Trung ương

Tôiălàă ăTh ăH nh,ănghiênăc uăsinhăkhóaă34ătr ngă iăh căYăHàăN i,ăchuyênăngànhăNhiăkhoa,ătôiăxinăcamăđoan: 1.. âyălàălu năánădoăb năthânătôiătr căti păth căhi năd iăs ăh ngăd năc aăPGS.T

=========

TH H NH

B»NG OXIDE NITRIC KHÝ THë RA ë TRÎ EM TR£N 5 TUæI

T¹I BÖNH VIÖN NHI TRUNG ¦¥NG

Chuyên ngành : Nhi khoa

Tôi xin đ c bày t lòng kính tr ng và bi tă năsâuăs c t i:

PGS.TS Nguy n Th Di u Thuý - ng i th yăđưăh t lòng truy năđ t

nghiên c u

Tôi c ng xin đ c bày t l i c m n chơn thƠnh t i:

Th yăcôăđưănhi t tình d y b o,ăgiúpăđ tôi trong quá trình h c t p

- ng y,ă Bană Giámă đ c cùng các khoa phòng c a B nh vi n Nhi

Tr ngă ng, đ c bi t là Khoa D ng Mi n D ch Kh p,ă Khoaă i u tr t

hành nghiên c u và hoàn thành lu n án

Hà N i,ăđưăgiúpăđ tôi trong th i gian h c t p t iătr ng

thành lu n án

nghi păđưăkhíchăl ,ăđ ngăviên,ăgiúpăđ tôi trong su t quá trình h c t p và hoàn

thành lu n án

Tác gi lu n án

Th H nh

Tôiălàă ăTh ăH nh,ănghiênăc uăsinhăkhóaă34ătr ngă iăh căYăHàăN i,ăchuyênăngànhăNhiăkhoa,ătôiăxinăcamăđoan:

1 âyălàălu năánădoăb năthânătôiătr căti păth căhi năd iăs ăh ngăd năc aăPGS.TSăNguy năTh ăDi uăThuýă

2 Công trình này không trùngăl păv iăb tăk ănghiênăc uănàoăkhácăđưăđ căcôngăb ăt iăVi tăNam

3 Tôiăxinăcamăđoan cácăs ăli uăđ căs ăd ngătrongălu năánănàyălàătrungă

th că vàă kháchă quan,ă đưă đ că xácă nh nă vàă ch pă thu nă c aă c ă s ă n iănghiênăc u

Tôiăxinăhoànătoànăch uătráchănhi mătr căphápălu tăv iănh ngăcam k tănày

ảà N i, ngày 20 tháng 10 n m 2019

Tác gi

Th H nh

Ch vi t t t Ti ng Anh Ti ng Vi t

aspirin

monophosphate

single breath washout test

nitrogen th ra

FEF Forced expiratory flow L uăl ng th ra g ng s c

one second

giâyăđ u tiên

of Asthma and Allergies in Childhood

T V N 1

Ch ng 1: T NG QUAN 3

1.1 Khái ni m hen ph qu n 3

1.2 D ch t h c hen ph qu n 3

1.3 Các y u t nguyăc ăgâyăăhenăph qu n 4

1.4 C ăch sinh b nh h c c a hen ph qu n 5

1.4.1 Viêmăđ ng th 5

1.4.2 Hen t ngăb ch c u ái toan 5

1.4.3 Henăkhôngăt ngăb ch c u ái toan 6

1.4.4 T ngăph n ngăđ ng th 7

1.4.5 Thayăđ iăc ătr năph qu n 8

1.4.6 T c ngh năđ ng th 8

1.4.7 Tái t o l i c uătrúcăđ ng th 8

1.5 Sinh t ng h p Oxide nitric 10

1.5.1 Ngu n g c c a NO t i ph qu n 11

1.5.2 Ngu n g c c a NO t i ph nang 12

1.5.3 Môăhìnhăkhíăđ ng h c c a NO trong khí th 12

1.5.4 Tác d ng sinh lý c a Oxide nitric 15

1.5.5 Ph ngăphápăđoăn ngăđ Oxide nitric khí th ra 17

1.5.6 Các y u t nhăh ngăđ n n ngăđ Oxide nitric 18

1.6 Ch năđoánăhenă tr em trên 5 tu iăvàăng i l n 20

1.6.1 Tiêu chu n ch n đoánăhenătheoăGINAă2015 20

1.6.2 Khuy n cáo ch năđoánăhenătheoăn ngăđ FeNO 22

1.7 Ki m soát hen 26

1.7.1 Phân m căđ ki m soát hen theo GINA 2015 27

1.8 M t s nghiên c u v n ngăđ Oxide nitric khí th ra t i Vi t Nam 37

Ch ng 2: I T NG VĨ PH NG PHÁP NGHIểN C U 39

2.1.ă iăt ng nghiên c u 39

2.1.1.ă aăđi m nghiên c u 39

2.1.2 Th i gian nghiên c u 39

2.1.3 Tiêu chu n l a ch n b nh nhân 39

2.1.4 Tiêu chu n lo i tr 39

2.2 Tiêu chu n ch năđoánăhenă tr em trên 5 tu iăvàăng i l n 40

2.3 Các xét nghi m c n lâm sàng 40

2.4.ăPh ngăphápănghiênăc u 40

2.4.1 Thi t k nghiên c u 40

2.4.2 C m u nghiên c u 40

2.4.3 Các bi n s nghiên c u 41

2.5 X lý s li u 55

2.6.ă oăđ c nghiên c u 56

Ch ng 3: K T QU NGHIÊN C U 58

3.1.ă căđi m c aăđ iăt ng nghiên c u 58

3.1.1.ă căđi m v ch căn ngăhôăh p 61

3.1.2.ă căđi m Oxide nitric khí th ra c a nhóm b nh nhân nghiên c u 62

3.2 Phân b các nhóm ki u hình hen 68

3.3 M i liên quan gi a n ngăđ NOăđ ng th (FeNO và CANO) v i m t s đ căđi m c n lâm sàng 75

3.3.1 M i liên quan gi a FeNO và CANO 75

3.3.2 M iăt ngăquanăgi a n ngăđ Oxide Nitric v i v i ch s FEV1 75

3.4.ă ánhăgiáăki m soát hen 78

Ch ng 4: BÀN LU N 86

4.1.ă căđi m chung c aăđ iăt ng nghiên c u 86

4.2 Giá tr Oxide nitric khí th ra 90

4.4 Ki u hình hen ph qu n 96

4.3 M iăt ngăquanăgi a n ngăđ Oxide nitric khí th ra và m t s đ c đi m c n lâm sàng 107

4.4.ă ánhăgiáătìnhătr ng ki m soát hen tr em 111

K T LU N 116

KI N NGH 118 DANH M C CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN C U C A TÁC GI ĩ CÔNG B LIểN QUAN N LU N ÁN

TÀI LI U THAM KH O

PH L C

B ng 1.2: nh y,ăđ đ c hi u, giá tr d đoánăd ngătính,ăâmătínhăc a

m i test ch năđoánăhen 25

B ng 1.3: Phân m căđ ki m soát hen theo GINA 2015 27

B ng 1.4: Khuy n cáo ch năđoánăvàăki m soát hen theo n ngăđ FeNO tr em t i Tây Ban Nha 32

B ng 3.1: căđi m chung c aăđ iăt ng nghiên c u 58

B ng 3.2: căđi m ch căn ngăhôăh p c aăđ iăt ng nghiên c u 61

B ng 3.3: căđi m ch căn ngăhôăh p theo m căđ n ng b nh hen 62

B ng 3.4: Liên quan gi a oxit nitric v i BMI 64

B ng 3.5: Liên quan gi a n ngăđ Oxide nitric v i FEV1 65

B ng 3.6: Liên quan gi a n ngăđ Oxide nitric v i ch s Gaensler 65

B ng 3.7: Liên quan gi a n ngăđ Oxide nitric v i s l ng b ch c u ái toan trong máu 66

B ng 3.8: Liên quan gi a n ngăđ Oxide nitric v i n ngăđ IgE máu 67

B ng 3.9: Ki u hình hen theo tu i kh i phát hen 68

B ng 3.10: Ki u hình hen theo m căđ n ng b nh hen 69

B ng 3.11: Ki u hình hen theo s l ng b ch c u ái toan trong máu ngo i vi 70

B ng 3.12: Ki u hình hen ph qu n theo n ngăđ FeNO 71

B ng 3.13: Ki u hình hen ph qu n theo n ngăđ CANO 72

B ng 3.14: Ki u hình hen theo FEV1 73

B ng 3.15: Ki u hình hen ph qu n theo n ngăđ IgE máu 74

B ng 3.16: ánhăgiáăt l ki m soát hen hoàn toàn trong th iăgianăđi u tr theo phân nhóm FeNO 83

B ng 3.18: ánhăgiáăt l ki m soát hen hoàn toàn trong th iăgianăđi u tr

theo phân nhóm b ch c u ái toan máu 84

Bi uăđ 3.1: Tu i kh i phát hen c a tr 59

Bi uăđ 3.2: Phân b BMI c a tr hen ph qu n 59

Bi uăđ 3.3: Ti n s m c các b nh d ng c a b nh nhân HPQ 60

Bi uăđ 3.4: căđi m test l y da v i các d nguyên hô h p tr HPQ 60

Bi uăđ 3.5: Phân m căđ n ng c a hen 61

Bi uăđ 3.6: N ngăđ oxide nitric khí th ra c a tr HPQ và tr kh e m nh 62

Bi uăđ 3.7: Di nătíchăd iăđ ng cong ROC c a FeNO, CANO tr HPQ 63

Bi uăđ 3.8: N ngăđ FeNO theo m căđ n ng c a hen 63

Bi uăđ 3.9: N ngăđ CANO theo m căđ n ng b nh hen 64

Bi uăđ 3.10: M iăt ngăquanăgi a n ngăđ FeNO và CANO 75

Bi uăđ 3.11: M iăt ngăquanăgi a n ngăđ FeNO v i FEV1 75

Bi uăđ 3.12: M iăt ngăquanăgi a n ngăđ CANO v i FEV1 76

Bi uăđ 3.13: M iăt ngăquanăgi a FeNO v i s l ng b ch c u ái toan trong máu ngo i vi 76

Bi uăđ 3.14: M iăt ngăquanăgi a CANO v i s l ng b ch c u ái toan trong máu ngo i vi 77

Bi uăđ 3.15: M iăt ngăquanăgi a FeNO v i n ngăđ IgE máu 77

Bi uăđ 3.16: M iăt ngăquanăgi a CANO v i n ngăđ IgE máu 78

Bi uăđ 3.17: S tr tham gia nghiên c uătrongăquáătrìnhătheoădõiăđi u tr hen 78

Bi uăđ 3.18: S l n s d ng SABA trung bình trong m t tháng 79

Bi uăđ 3.19: ánhăgiáăki m soát hen theo GINA 2015 79

Bi uăđ 3.20: M căđ ki măsoátăhenătheoăACTătrongăquáătrìnhătheoădõiăđi u tr d phòng 80

Bi uăđ 3.21: i m ki m soát hen trung bình theo ACT trong th i gian đi u tr d phòng 80

theoădõiăđi u tr hen 81

Bi uăđ 3.24: S thayăđ i n ngăđ Oxide nitric khí th ra trong quá trình theoădõiăđi u tr hen 82

Bi uăđ 3.25: So sánh m căđ ki m soát hen theo GINA, ACT, FeNO 82

Bi uăđ 3.26: Li uăICSătrungăbìnhătrongăquáătrìnhăđi u tr 84

Bi uăđ 3.27: M iăt ngăquanăgi a n ngăđ FeNO, CANO v i ACT 85

Hình 1.1: C ăch sinh b nh h c c a hen ph qu n 9

Hình 1.2: Ba d ngăđ ng phân c a NO 10

Hình 1.3: Ngu n g c c a NO t i ph qu n 11

Hình 1.4: Ngu n g c c a NO t i ph nang 12

Hình 1.5: S t o thànhăNOătheoămôăhìnhăhaiăng nă 14

Hình 1.6: oăn ngăđ NO khí th ra v iăl uăl ng 50ml/s 15

Hình 1.7: S ăđ bi u di n k thu tăđoăhóaăhu nh quang 17

Hình 1.8: Soăsánhăđ nh yăvàăđ đ c hi u c a FeNO v i hô h p ký và s l ng b ch c uăáiătoanătrongăđ m 24

Hình 1.9: N ngăđ FeNO hai nhóm tr hen ki m soát và không ki m soát 34

Hình 2.1: ngăcongăl uăl ng th tíchăbìnhăth ng và b nh nhân HPQ 48

T V N

n ngălaoăđ ngăvàă250ă000ăng i t vong vì b nh hen Có kho ng 500 000

d i 18 tu i [3]

Choăđ n nay v năđ ch năđoán,ăđi u tr và d phòng hen tr em còn

ngăđi u tr thayăđ i tùy t ng cá th Quá trình ch năđoán, theoădõiăđi u tr

tr c ngănh ăs nh n th c khác nhau t ng đ tu i c a tr Giá tr CNHH

th ng thayăđ i ch m sau nhi u tháng

Ngày nay, v i s phát tri n c a ngành sinh h c phân t , các nhà khoa

h căđưăhi uărõăh năv c ăch sinh b nh h c c a hen Có nhi u ch t ch đi m

n ngăđ periostin trong máu, s l ng b ch c uăáiătoanătrongăđ m, phân l p t

bào viêm trong d ch r a ph qu n, sinh thi t ph qu n [4] B nh ph m máu,

đ m, d ch r a ph qu n, sinh thi t ph qu n là các k thu t xâm nh p, gây đauăchoătr , khó th c hi n, c n có phòng xét nghi m hi năđ i t iăcácăc ăs y t

quanăđ năt ngăb ch c u ái toan là n ngăđ NO trong khí th ra (FeNO) [5]

o n ngăđ FeNO là k thu t không xâm nh p, có th l p l i nhi u l n Các

đ ngătoànăthânăc ngănh ăt i ch S daoăđ ng quá m c n ngăđ FeNO b nh

N ngăđ FeNOăt ngăph n ánh ki uăhìnhăhenăt ngăb ch c uăáiătoan,ăc ngănh ătiênă

l ng b nhănhânăđápă ng v iăđi u tr b ng corticosteroid.ăNh ăv yăđoăn ngăđ FeNOăđ ng th giúpătheoădõiăđi u tr vàăđánhăgiáătìnhătr ng ki m soát hen

th ngă đ ng d n khí g n (khí ph qu n l n) mà c đ ng d n khí xa âyăth ng là nh ngătr ng h p hen m căđ n ng, hi năt ng viêm x y ra

t i cácă đ ng d n khí nh kèm theo tình tr ngă henă ch aă đ c ki m soát

d n khí xa (CANO), ph n ánh quá trình viêm x y ra t i ti u ph qu n và ph

đoánăvàăki m soát hen tr emăc ngănh ăm i liên quan gi a CANO và ki u

1. Xác đ nh ki u hình hen tr em trên 5 tu i t i b nh vi n Nhi trung ng

2. Nh n xét m i t ng quan gi a n ng đ NO khí th ra (FeNO, CANO)

3. ánh giá vai trò c a NO khí th ra trong theo dõi ki m soát hen tr

trên 5 tu i

Ch ng 1

T NG QUAN 1.1 Khái ni m hen ph qu n

HPQăc ngănh ăphácăđ đi u tr

GINAă2018ăđ nhăngh aăHPQălàăb nh lýăkhôngăđ ng nh t,ăđ cătr ngăb i

c ngăđ cùng v i s h n ch thông khí th raădaoăđ ng [11]

kh nătrong vi c th ng nh t ch năđoán,ătiênăl ng vàăđi u tr HPQ,ăđ c bi t

tr em

1.2 D ch t h c hen ph qu n

n mă2004,ă c tính s có kho ng 400 tri u b nh nhân hen vàoăn mă2025, v i

n m [13]

Henăđ c xem là b nh hô h p m n tính ph bi n nh t tr em Trong

thi uăniên,ăđ c bi t nh ngăn c có thu nh p trung bình-th p Hen là m t

n ng [15] Tr có c ăđ a d ng bi u hi n tr c 5 tu iăt ngănguyăc ăhenădaiă

d ng l a tu i thanh thi u niên [16]

T iăVi tăNam,ăkh oăsátăt ăl ăm căhenătrênăc ăn c th yăđ ăl uăhànhăHPQălàă3,9%;ăătr ăemălàă3,2%;ăăng iăl nălàă4,3%.ăT ăl ănam/n ă ătr ăemălàă1,63/1ăvàă ăng iăl nălàă1,24/1.ă ăl uăhànhăhenăcaoănh tă ăNgh ăAnă(6,9%)ăvàăth pănh tă ăBìnhăD ngă(1,5%).ăT ăl ăm căHPQăđưăt ngăg păđôiătrongăh nă20ăn măqua,ăt ă2,5% n mă1981ăđ n 5%ăvàoăn mă2011ă[17]

1.3 Các y u t nguy c gây hen ph qu n

S t ngă tácă gi a ki uă genă vàă môiă tr ngă tácă đ ngă lênă quáă trìnhă đápă ng

c a hen tr em

ch ng t c khác Simon nghiên c u t n su t m c hen tr nh t i Los Angeles

t n mă1999-2000 cho th y t l m c hen cao nh t tr daăđenă(15,8%),ătr

em da tr ng (7,3%), tr có ngu n g c Châu Á (6%), tr có ngu n g c Châu

M La Tinh (3,9%) v i p<0,001 [20]

+ C đ a d ng: C ăđ a d ng là y u t tiên đoánăchoăs ti n tri n c a

v i các tác nhân gây d ng [21]

1.4 C ch sinh b nh h c c a hen ph qu n

V i s phát tri n c a ngành sinh h c phân t , ngày nay các nhà khoa h c

đưăgi iăthíchăđ c c ăch sinh b nh h c ph c t p c a HPQ Hen là b nhăđ c

đ cătr ngăb i tình tr ngăviêmăvàăthayăđ i c uătrúcăđ ng th ,ăt ngăph n ng

đ ng th gây h u qu h n ch và t c ngh n s l uăthôngăkhí

1.4.1. Viêm đ ng th

Viêmăđ ng th bi u hi n c hen d ng và không d ng,ăc ngănh ă

m căđ n ng khác nhau có tình tr ng viêm gi ng nhau không?

ng i hen ph qu n,ăviêmăđ ng th đ c mô t b i s t p trung b t

th ng c a b ch c u ái toan, b ch c uăđaănhân,ălymphoăbào,ăt bào mast, b ch

c uă aăki m,ăđ i th c bào, các t bàoăđuôiăgai,ănguyênăbàoăs iăc ă thành ph

trung tính

t ngăb ch c uăáiătoan)ăvàăviêmăkhôngăt ngăb ch c u ái toan t iăđ ng th (hen khôngăt ngăb ch c u ái toan) [23]

1.4.2. Hen t ng b ch c u ái toan (EA- Eosinophil asthma)

các ch t trung gian có vai trò quan tr ng trong ti n tri n c a quá trình viêm

óă làă cácă proteină h tă c ă b n ho tă đ ng v i tính ch t gi ng enzyme, các

lipidă[cystein,ăLTC(4)/D(4)/E(4)]ăđóngăvaiătròăchínhătrongăc ăch sinh b nh

h c c a hen và các tình tr ng viêm d ng [24]

Các nghiên c u th c nghi măđưăch ng minh b ch c u ái toan kích thích s

tr ng hen d ng tr em [23]

đoánăhen,ăđánhăgiáăm căđ n ng c a hen và tình tr ng ki m soát hen

1.4.3. Hen không t ng b ch c u ái toan (NEA – Non-eosinophil asthma)

Henăkhôngăt ngăb ch c uăáiătoanăđ cătr ngăb i tri u ch ng lâm sàng và

t ngă ph n ngă đ ng th x y ra khi không xu t hi n b ch c u ái toan t i

đ ng th Theo Douwes và c ng s , có kho ngă50%ăcácătr ng h p hen có

áiătoan.ăH năn aăquanăsátăc ngănh n th yăt ngăs l ng b ch c u trung tính

NEAăth ng ph i h p v iăt ngăb ch c u trung tính và ph n ng viêm c p liên

trong s thâm nhi m và ho t hóa b ch c u trung tính t iă đ ng th B nh

m u sinh thi t ph qu n S t p trung c a b ch c u trung tính trong d ch r a

ho c trung bình [27]

tháng khò khè có t l b ch c u trung tính cao trên 10% trong d ch r a ph

đápă ng kém v iăđi u tr b ng corticosteroid có liên quan v i tình tr ng NEA,

Ngàyănay,ăc ăch c aăhenăkhôngăt ngăb ch c u ái toan v năch aăđ c

mastătrongăc ătr năđ ng th hayăc ăch th n kinh có th gi i thích ph n nào

c ăch c aăt ngăph n ngăđ ng th trongăhenăkhôngăt ngăb ch c u ái toan

1.4.4. T ng ph n ng đ ng th (AHR-Airway hyperresponsiveness)

T ngăph n ngăđ ng th đ c ch p nh n là m tăđ c tính c a hen ph

đ ng t 8-11 tu i Australia làm test khí dung v i histamin, có 6,7% tr có

tr emăđ c ch năđoánăhenăkhôngăcóăbi u hi năt ngăph n ngăđ ng th [28]

Các nghiên c u th y r ng có nhi u y u t có th góp ph n làm ti n tri n

ngăvàăAHR,ăđ c bi t nh ng tr nh y c m v i m t nhà [29]

C ăch c aăt ngăph n ngăđ ng th ch aărõăràng,ăAHRăthoángăquaăcóă

Viêmăđ ng th và AHR là các đ c tính quan tr ng c a hen ph qu n, các

đi u tr giúp c i thi năviêmăđ ng th thìăc ng làm c i thi năAHR,ăviêmăđ ng

1.4.5. Thay đ i c tr n ph qu n (ASM- Airway smooth muscle)

C ă tr nă đ ng th có vai trò quan tr ng trong vi căđápă ng v i các

đ ng th b nh nhân hen khi có các kích thích nh y c m s làm co th tăc ă

tr năđ ng th quá m c, có th doăphìăđ iă(t ngăkíchăth c t bàoăc )ăho c do

t ngăs nă(t ngăs l ng t bào) là nguyên nhân gây AHR M t s y u t g i ý

1.4.6. T c ngh n đ ng th

Viêmăđ ng th , r i lo n thông khí t c ngh năvàăt ngătínhăph n ng

ph qu n là các y u t chính c a hen ph qu n Trên lâm sàng, s t c ngh n

l uăthôngăkhíăcóăth h i ph c ho c không h i ph c hoàn toàn tr nh hen

th ng h i ph c hoàn toàn, m t s tr l n ho căng i l n m c hen, s t c

ngh năl uăthôngăkhíăcóăth không h i ph c ho c ch h i ph c m t ph n

1.4.7. Tái t o l i c u trúc đ ng th

Cácăthayăđ i v t bào h c và mô h c trong c uătrúcăđ ng th có th

l ngăvàăkíchăth c c a các vi m chăd i l p ch t nh y,ăt ngăs năvàăphìăđ i

l păc ătr n,ăphìăđ i các tuy năd i l p ch t nh y [31]

S tái t o l i c uătrúcăđ ng th có th x y ra t t c các m căđ c a hen.ăT ng s n các t bào goblet và l ngăđ ng collagen n iămôăc ngăcóăth x y

thànhăđ ng th thayăđ i t ng cá th ,ănh ng b nhănhânăhenăth ngăt ngă

h năsoăv i nhóm ch ng kh e m nh

trúcă đ ng th trong các m nh sinh thi t (s l ngă đ ng collagen trên l p màngăc ăb n), h u qu c a nó bao g m s h p đ ng th h i ph c không

ch ngălâmăsàngănh khó th , khò khè, kh căđ m S thayăđ i này có th góp

th tăc ătr n ph qu n, phù n ,ăt ngăti tăđ m S tái t o l i c uătrúcăđ ng th

đ c xem là nguyên nhân d năđ n t c ngh năl uăthôngăkhíăkhôngăh i ph c,

t ngăAHRăvàăc năhenăn ng [32] Khí dung corticosteroid li u cao có th làm

thànhăđ ng th , khí dung corticosteroid li u th p ch tácăđ ng lên s thâm

Hình 1.1: C ch sinh b nh h c c a hen ph qu n [33]

1.5 Sinh t ng h p Oxide nitric

d i tác d ng c a enzymăNOăsynthaseă(NOS).ăSauăkhiăđ c s n xu t ra trong

nangăd i d ngăkhí,ăl ng NO này s hòa nh p vào lu ng khí th ra và có th đoăđ c v i nh ngăl uăl ng khác nhau [34]

Hình 1.2: Ba d ng đ ng phân c a NO [35]

Có ba lo i enzym NOS trong ph qu n ph i tham gia quá trình t ng h p

đ ng hô h p và m t s t bào viêm, NOS-2 xu t hi n khiăđ c kích thích

NOS-2 b c ch b i các ch t ch ngă viêmă nh ă corticosteroid, thu c kháng

quan tr ng khi có tình tr ng viêm c a ph qu n m c dù tình tr ng này là

thoángăquaă(nh ănhi m virus) hay m nătínhă(nh ăHPQ)ă[37], [38]

1.5.1. Ngu n g c c a NO t i ph qu n

NO trong khí th có ngu n g c ch y u t bi u mô khí, ph qu n

đ ng th , NOS-2ăđ c kích ho t b i các t bào bi uămôăđ ng th và các t bàoăviêmănh ăb ch c uăáiătoan,ăđ i th c bào, b ch c uăđaănhân…ălàmăt ngă

n ngăđ NO n iăsinh.ăTrongăđi u ki năsinhălýăbìnhăth ng, bi u mô ph qu n

1 cm2 Hi năt ngăt ngăsinhăNOăcóăth kéo dài t 7-10 ngày

Hình 1.3: Ngu n g c c a NO t i ph qu n [35]

1.5.2. Ngu n g c c a NO t i ph nang

Ph nangălàăn iăchi m di n tích l n nh t toàn b c u trúc c a ph i NO

ph nang là k t qu cu i cùng c a s cân b ng gi a ba ngu n: NO sinh ra t

sinh t ng h p NO t i bi u mô ph nang, gi m khu ch tán NO vào m ch máu,

Hình 1.4: Ngu n g c c a NO t i ph nang [39]

1.5.3. Mô hình khí đ ng h c c a NO trong khí th

l uăl ng khí NO t doăđ căxácăđ nh b i hi u ng k t h p gi a hai y u t :

khu chătánăvàăđ iăl u

D: là h s khu ch tán c a khí NO t do trong lu ng khí th

VNO: th tích khí NO t do t i m t v tríătrongăđ ng d n khí t i m t

th iăđi m

iăt trong lòng ph nangăraăngoàiăđ ng d n khí l n, cho t i khí qu n

thêm t i v trí z-

N mă1998,ăGeorgesăvàăTsoukiasăđ aăraămôăhìnhăkhíăđ ng h c NO t do trongăđ ng th , mô hình này giúp phân bi tăđ c NO ph qu n và NO ph

NOăđ n t ph nang (v tríăđ u tiên) là CANO và s gia nh p tích t NO t

đ u - cu i [40], [41]

đ NO sinh ra bên trong l p bi u mô (NO n i bào, hòa tan: CawNO) và t c

đ (kh n ng)ăkhu ch tán c aăl ng NO thành th tích khí t do (DawNO)

Ph ngătrìnhăc aămôăhìnhăhaiăng n:

DawNO VE ) (1)

(VE = dV/dt), VE càng th p thì th i gian càng kéo dài, NO tích t càng nhi u,

th ra:

VNO total = FeNO total *VE = FeNO* dV/dt (2)

DawNO VE

sinh bi u mô (CawNO), h s khu ch tán NO t th hòa tan sang th khí t do

chúng ta c n:

 o FeNO nhi u m căl uăl ng (VE) khác nhau, t i thi u là 3 m c VE

 Ba m c VE ph i t 50ăml/săđ hàm s m ăđ că c tính g n b ng hàm

s tuy n tính

DawNO

VE ) = 1 – (DawNOVE )

Khiăđóăph ngătrìnhă3ăđ c bi u di nănh ăsau:

đ u ng d ng nguyên lý này trong k thu tăđoăNOăt i ph qu n và ph nang

Hình 1.5: S t o thành NO theo mô hình hai ng n [39]

Hình 1.6: o n ng đ NO khí th ra v i l u l ng 50ml/s [40]

1.5.4. Tác d ng sinh lý c a Oxide nitric

h ngăđ nh c a n iămôi.ăT ngăs n xu t NO là h u qu c aăt ngăph n ng viêm

ch căn ngăcácăviătu n hoàn là k t qu c a s m t cân b ng gi a n ngăđ NO

h c c a b nh [42]

NOăđ c xem là ch t hóa h c trung gian c a chu trình guanyl và c a

cóă vaiă tròă thôngă quaă conă đ ng không ph thu c cGMP NO g n v i các

(-SH) c a phân t glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GADPH),

h p t bào

- Gây giãn m ch:ăNOăgâyăgiưnăc ătr năthànhăm ch, ng d ng trong gây

- D n truy n th n kinh: NO có th lan truy n d dàng gi a các t bào

th năkinh,ăcóăvaiătròătrongăl uăgi trí nh dài h n

- Di t khu n:ă Cácă đ i th c bào s n xu t NO có tác d ng di t khu n

- Gâyăgiưnăc ătr năph qu n tr c ti p qua cGMP ho c gián ti p qua c

d ng l ng d dày

- Tác d ng apoptosis (ch t t bàoătheoăch ngătrình): NOăđi u hòa quá

liênăquanăđ n co m ch do thi uămáuăvàălàmăt ng oxy máu)

d ngăđi u hòa tu n hoàn khí ph qu n, gi m ti t d chăđ ng th và kích thích

g căoxyăhóaănh ăH2O2, alkylhydroperoxide, superoxide Khi NOS c m ng

(iNOS)ăt ngăs làmăt ngăs n xu t NO lên nhi u l n, t oăthànhămôiătr ngăđ c

đ i v i virus, vi khu n, n m, ký sinh trùng Vai trò này c a iNOS t i bi u mô

đ ng th r t quan tr ngăđ i v iăc ăth B n thân NO không có tác d ng gây

đ cănh ngăs t o thành peroxynitrite là m t ch t oxy hóa m nh có tác d ng

1.5.5. Ph ng pháp đo n ng đ Oxide nitric khí th ra

Nguyên lý đo NO khí th ra

 Khí th ra tr c ti păth ng t o ra áp l c ch ng l i kháng l c vùng

kh u cái m m trong thì th ra

đ NO các v n t căl uăl ng khác nhau tùy thu c vào lo i thông

đánhăgiáăv i các v n t căl uăl ng th raăcaoăh n)

 Th i gian th ra: ph i ít nh t làă6ăgiâyăđ i v iăng i l n và 4 giây

đ i v i tr < 12 tu i Phân su tă NOă đoă đ c là giá tr trung bình trongăgiaiăđo n bình nguyên kéo dài ít nh t 3 giây, và s chênh l ch

này là không quá 10%

Hình 1.7 S đ bi u di n k thu t đo hóa hu nh quang [35]

1.5.6. Các y u t nh h ng đ n n ng đ Oxide nitric khí th ra

th păh nănamăcóăth do chi u cao n th păh n nam nên th tích ph i nh h n

- Chi u cao: FeNO có m i liên quan ch t ch v i chi u cao, tr nh

ppb đ n 14 ppb M i liên quan này có th do s t ngăkh u kính và ti t di n

ng i có chi u cao l n [48]

ng iăbéoăphìăc ngăghiănh n s gi m n ngăđ FeNO [49]

ph iănhi m khói thu c lá có n ngăđ FeNO th păh năsoăv iănhómăkhôngăph iă

nhi m khói thu c lá [53]

- C ăđ a d ng:ăC ăđ a d ngăthôngăquaăIgEăcóăliênăquanăđ n nguyên nhână làmă t ngă FeNOă t 15-60% Có s khác bi t l n v m că đ giaă t ngă

FeNO ng i có c ăđ a d ng.ăNg i d ng v i nhi u lo i d nguyên có

n ngăđ FeNOăcaoăh năng i d ng v i ít lo i d nguyên [54]

i u này g i ý có m i liên quan gi a FeNO và kh u kính ph qu n, có th do

NO Vi c dùng các thu c giãn ph qu n tác d ng ch m kéo dài có th làm

t ng n ngăđ FeNOăđ ng th i v i c i thi n FEV1, vì v y c n ghi nh n th i

đi m dùng thu c giãn ph qu nătr căđóă ng iăđoăFeNOăvàăcóăth đoăđ ng

ng i kh e m nh, m t s nghiên c u khác th y có s gi m FeNO kho ng

đ c s đ ng thu n tuy tăđ i M t s nghiên c u nh n th y gi m 10% n ng

đ FeNOăđoăđ c ngay sau khi g ng s c ng i kh e m nh và b nh nhân

th ng sau 30 phút Theo khuy n cáo, ch nênăđoăFeNOăsauăkhiăng ngăg ng

kéo dài nhi u gi sauăđó.ăNg i b nh không s d ng th că n,ăđ u ng giàu

khi năm t gi [57]

- Nh p sinh h c: M t s nghiên c u không th y có s thayăđ i FeNO

trênăng iăbìnhăth ng th yăt ngăFeNOăkho ng 15% vào bu i chi u so v i

- Nhi m trùng: Nhi măvirusăđ ng hô h p trên ho căd iăđ uălàmăt ngă

n ngăđ FeNO b nh nhân hen, ch nênăđoăFeNOăkhiătìnhătr ng nhi m virus

h i ph c hoàn toàn [59]

1.6 Ch n đoán hen tr em trên 5 tu i vƠ ng i l n

1.6.1. Tiêu chu n ch n đoán hen theo GINA 2015 [60]:

Ti n s có các tri u ch ng c a đ ng hô h p

- B nhănhânăhenăth ng có nhi uăh năm t trong s các tri u ch ng trên

- Các tri u ch ngăth ng thayăđ i theo th i gian và khác nhau v c ngăđ

- Các tri u ch ngăth ng x y ra và n ngălênăvàoăbanăđêmăho c khi t nh gi c

- Các y u t gây kh i phát c năhenăc p là g ng s c,ăc i to, ti p xúc v i

+ăThayăđ i PEF ban ngày trung bình > 13%

+ă FEV1ă t ngă >ă12%ă soăv i giá tr bană đ u sau 4 tu năđi u tr thu c

- Test ki m tra có th nh c l i khi có tri u ch ng vào bu i sáng ho c sau khi dùng thu c giãn ph qu n

Ti n s b n thơn vƠ gia đình

b viêmăm iăd ng ho c eczema

không ph i g p t t c các ki u hình hen

Khám lâm sàng

c năhenăn ngădoăl uăthôngăkhíăb gi m n ng (ph iăcâm)ănh ngăs th y các

d u hi u th c th c a suy hô h p N u tr b hen kéo dài, l ng ng c có th b

1.6.2. Khuy n cáo ch n đoán hen theo n ng đ FeNO

oăFeNOălàăph ngăphápăkhôngăxâmănh p, d th c hi n, có th l p l i

 Khuy n cáo s d ng FeNO trong ch nă đoánă viêmă đ ng th t ngă

 Khuy n cáo s d ngă FeNOă xácă đ nhă đápă ng v i corticosteroid

m nh, b ng ch ng m c th p)

 Có th s d ng FeNO h tr ch năđoánăhenă nh ng b nhănhânăch aă

 Có th s d ng giá tr đi m c t làm giá tr tham kh oăđ i v i n ngăđ FeNOă đ ch nă đoánă xácă đ nh HPQ (khuy n cáo m că đ y u, b ng ch ng

m c th p)

 Khuy n cáo n ngăđ FeNO <25 ppb (<20 ppb tr em)ăđ c s d ng

 Khuy n cáo n ngăđ FeNO >25 ppb (>35 ppb tr em)ăđ c s d ng trongăviêmăt ngăb ch c uăáiătoanăvàăđápă ng v i corticosteroid (khuy n cáo

m căđ m nh, b ng ch ng m c trung bình)

 Khuy n cáo n ngăđ FeNO t 25-50 ppb (20-35 ppb tr em) nên xác

đ nh nguyên nhân vàăđánhăgiá các bi u hi n lâm sàng (khuy n cáo m căđ

m nh, b ng ch ng m c th p)

 Khuy năcáoăcácătr ng h păcóăph iănhi m v i tác nhân d ng kéo dài/caoăcóăt ngăn ngăđ FeNO (khuy n cáo m căđ m nh, b ng ch ng m c

đ trung bình)

 Khuy n cáo s d ng FeNO trong ki măsoátăviêmăđ ng th b nh

 Khuy nă cáoă cácă tr ng h pă đoă FeNOă cóă t ngă trênă gi i h n bình

th ng:ăt ngătrênă20%ăgiáătr tiênăđoánăho c trên 50 ppb ho căt ngătrênă10ă

 Khuy n cáo khi n ngăđ FeNO gi m sauăđi u tr ch ng viêm ít nh t

Trong tr ng h p nghi ng HẫẬ, ch a có ch n đoán xác đ nh:

ho căkhôngăcóăc ăđ a d ng, có ho căkhôngăcóăt ngăđápă ng ph qu n), thì:

 FeNO cao (*) giúp làm m nhăh năch năđoánăhen

 FeNO th p (*) không cho phép lo i tr hen

 FeNOăcaoălàmăt ngăkh n ngăhenăd ng

 FeNOăbìnhăth ng ho c th p làm gi m kh n ngăhenăcóăm n c m v i

d nguyênăđangăt n t iătrongămôiătr ng s ng xung quanh b nh nhân

FeNOăđ c s d ng ph bi n m t s n c đ ch năđoánăHPQ.ă FeNO có

m iăt ngăquanăv i s l ng b ch c u ái toanătrongăđ m và trong máu FeNO cao

b nhălýăkhácănh ăc ăđ a d ng,ăviêmădaăc ăđ a,ăviêmăm iăd ng

FeNOă khôngă cóă ýă ngh aătrongăxácă đ nh ki uăhìnhăhenăt ngăb ch c u

trung tính

Vai trò c a Oxide nitric khí th ra trong ch n đoán hen ph qu n tr em

Ph ngăphápăđoă FeNOă giúpăđánhăgiáă tr c ti p tình tr ngăviêmă đ ng

n ngăhô h p bìnhăth ng

thayăđ i n ngăđ FeNO bi u hi n s m trong 1-2 tu n so v i s thayăđ i FEV1

đ ngăv i các test kích thích ph qu n [61]

N mă2003,ăSmithăvàăc ng s nghiên c u trên 47 b nh nhân hen t 8-76

toanătrongăđ măđ ch năđoánăhen.ăK t qu nghiên c u cho th yăđ nh y c a

l ng b ch c uăáiătoanătrongăđ m là 86% [7]

Hình 1.8: So sánh đ nh y và đ đ c hi u c a FeNO v i hô h p ký và s

l ng b ch c u ái toan trong đ m

Nh ăv yăđoăFeNOăđ c xem là m t công c có giá tr đ i v i ch năđoánăxácăđ nh b nh hen ph qu n

tính,ăd ngătínhăc a các test ch năđoánăhenănh ăsau:

B ng 1.2: nh y, đ đ c hi u, giá tr d đoán d ng tính, âm tính c a m i

test ch n đoán hen

Hen (n=17)

Không hen (n=30)

nh y (%)

đ c

hi u (%)

Có Không Có Không Test ph c h i ph

FEV1<90% giá tr

FEV1/FVC <70% 6 11 0 30 35 100 100 73 FEV1/FVC<80% 8 9 6 24 47 80 57 73 FEV1 c i thi n sau

Nh ăv y, giá tr ch năđoánăhenăc a FeNO v iăđ nh y là 88%ăvàăđ đ c hi u

là 79% K t qu này phù h p v i nghiên c u c a Dupont ti n hành trên 160 b nh

Vai trò c a FeNO trong phân lo i ki u hình hen

đ quy tăđ nh l a ch n thu căđi u tr hen nh măđ t hi u qu t iăđa,ăgi m b t

đi u tr , giá tr FEV1 và m t s ch t ch đi măviêmăđ ng th nh ăs l ng

1.7 Ki m soát hen

M c đích c a đi u tr hen

- t và duy trì ki măsoátăđ c các tri u ch ng (h n ch th p nh t ho c

- B oăđ m duy trì ho tăđ ng sinh ho tăbìnhăth ng c a tr

- Duy trì ch căn ngăph i càng g năbìnhăth ng càng t t

- Phòng ng a,ăng năch năđ căc năhenăk ch phát

- Tránh tác d ng ph do dùng nhi u thu căđi u tr hen

- Ng năng a t vong do hen (h n ch đ n m c th p nh t)

Nguyên t c đi u tr và ki m soát hen:

i u tr và d phòng hen tr em c n tuân theo m t qui trình ch t ch