Chính vì vậy chúng tôi chọn đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và chuyển hóa một số dãy hợp chất furoxan, quinoline và quinazoline nhiều nhóm thế từ eugenol trong tinh dầu hương nhu
Trang 1LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu, kết quả trong luận án là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kì một công trình nào khác
Tác giả luận án
Lê Thị Hoa
Trang 2LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn GS.TS Nguyễn
Hữu Đĩnh, TS Trịnh Thị Huấn những người thầy đã tận tình hướng dẫn tôi trong
suốt quá trình thực hiện luận án
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô Bộ môn Hóa hữu cơ, các thầy cô khoa Hóa học – Trường Đại học Sư phạm Hà Nội và Khoa khoa học Tự nhiên – Trường Đại học Hồng Đức Thanh Hóa đã động viên, giúp đỡ và có những ý kiến đóng góp quý báu cũng như tạo điều kiện về cơ sở vật chất thuận lợi cho tôi hoàn thành luận án
Tôi vô cùng biết ơn sự động viên, giúp đỡ của gia đình, đồng nghiệp, bạn bè trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án
Tôi xin trân trọng cảm ơn!
Hà Nội, tháng 6 năm 2020
Tác giả luận án
Lê Thị Hoa
Trang 3MỤC LỤC
MỞ ĐẦU 1
1 Lí do chọn đề tài 1
2 Mục đích, nhiệm vụ của luận án 2
3 Đối tượng và phạm vi nghiên cứu 2
4 Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài 2
CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 3
1.1 DỊ VÒNG FUROXAN 3
1.1.1 Tổng hợp và chuyển hóa dị vòng furoxan trên thế giới 3
1.1.2 Tổng hợp và chuyển hóa dị vòng furoxan ở Việt Nam 6
1.1.3 Ứng dụng của hợp chất chứa dị vòng furoxan 8
1.2 DỊ VÒNG QUINAZOLINE 10
1.2.1 Tổng hợp và chuyển hóa dị vòng quinazoline trên thế giới 10
1.2.2 Tổng hợp và chuyển hóa dị vòng quinazoline ở Việt Nam 12
1.2.3 Ứng dụng của hợp chất chứa dị vòng quinazoline 13
1.3 DỊ VÒNG QUINOLINE 18
1.3.1 Tổng hợp và chuyển hóa dị vòng quinoline 18
1.3.2 Tình hình tổng hợp và chuyển hóa dị vòng quinoline ở Việt Nam 22
CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 29
2.1 HOÁ CHẤT – THIẾT BỊ 29
2.1.1 Hoá chất 29
2.1.2 Dụng cụ thiết bị trong phòng thí nghiệm 29
2.1.3 Thiết bị nghiên cứu tính chất và cấu trúc 29
2.1.4 Phương pháp thăm dò hoạt tính sinh học 30
2.2 TỔNG HỢP CÁC CHẤT ĐẦU 31
2.2.1 Sơ đồ tổng hợp chung 31
Trang 42.2.2 Tổng hợp chất chìa khóa
3-methyl-4-(2-amino-4,5-dimethoxyphenyl)furoxan (A0) 32
2.2.3 Tổng hợp chất chìa khóa chứa đồng thời vòng furoxan và vòng quinoline 5,6-dimethoxy-8-(3-methylfuroxan-4-yl)-2-methylquinoline (B1) 33
2.2.4 Tổng hợp chất chìa khóa chứa vòng quinazoline 4-(1-chloro-1-nitroethyl)-6,7-dimethoxy-2-methylquinazoline (D1) 34
2.2.5 Tổng hợp 7-(carboxymethoxy)-6-hydroxy-3-sulfoquinoline-5-carbalde hyde (E0) 35
2.2.6 Tổng hợp chất chìa khóa 7-(carboxymethoxy)-6-hydroxy-3-sulfo quinoline-5,6-dione (G0) 37
2.3 TỔNG HỢP DÃY HỢP CHẤT AZO, AZOMETHINE VÀ AMIDE CHỨA VÒNG FUROXAN (DÃY A) 37
2.3.1 Tổng hợp các hợp chất azo A1 – A11 37
2.3.2 Tổng hợp các hợp chất azomethine A12 – A14 38
2.3.3 Tổng hợp các hợp chất amide A15 – A17 và benzylamino A18 38
2.4 TỔNG HỢP DÃY HỢP CHẤT CHỨA ĐỒNG THỜI VÒNG FUROXAN VÀ VÒNG QUINOLINE (DÃY B) 40
2.4.1 Tổng hợp các aldehyde, acid và ester B2 – B7 40
2.4.2 Tổng hợp các alkene B8 – B11 41
2.4.3 Tổng hợp các ketone α,β-không no B12 – B18 41
2.5 TỔNG HỢP DÃY HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG QUINAZOLINE (DÃY D) 42
2.5.1 Tổng hợp các dẫn chất quinazoline D2 – D5 42
2.5.2 Tổng hợp các chất D6 – D12 43
2.6 TỔNG HỢP DÃY HỢP CHẤT CHỨA VÒNG QUINOLINE NHIỀU NHÓM THẾ (DÃY E) 44
Trang 52.6.1 Hợp chất α,β-ketone không no E1 – E5 44
2.6.2 Hợp chất 1,5-diketone E6 – E8 44
2.7 TỔNG HỢP DÃY DẪN CHẤT CỦA QUINOLIN-5,6-DIONE (DÃY G) 45 2.7.1 Phản ứng ngưng tụ của quinolin-5,6-dione với semicarbazide và thiosemicarbazide 45
2.7.2 Phản ứng ngưng tụ của quinolin-5,6-dione với các diamine 46
2.7.3 Tổng hợp 2-(5-diazo-6-hydroxy-3-sulfoquinolin-7-yloxy)acetic acid (G8) 47
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ THẢO LUẬN 50
3.1 TỔNG HỢP VÀ CẤU TRÚC CÁC CHẤT DÃY A 50
3.1.1 Tổng hợp và cấu trúc chất chìa khóa 3-methyl-4-(2-amino-4,5-dimethoxy-phenyl)furoxan (FuroMeug-NH2) A0 50
3.1.2 Tổng hợp và cấu trúc các hợp chất azo A1 – A11 50
3.1.3 Tổng hợp và cấu trúc các hợp chất azomethine A12 – A14 57
3.1.4 Tổng hợp và cấu trúc các hợp chất amide A15, A16; imide A17 và benzylamino A18 60
3.2 TỔNG HỢP VÀ CẤU TRÚC CÁC CHẤT DÃY B 67
3.2.1 Tổng hợp và cấu trúc chất chìa khóa chứa đồng thời dị vòng furoxan và dị vòng quinoline 5,6-dimethoxy-8-(3-methylfuroxan-4-yl)-2-methylquinoline (B1) 67 3.2.2 Tổng hợp và cấu trúc các hợp chất aldehyde, acid và ester B2 – B7 73
3.2.3 Tổng hợp và cấu trúc các alkene B8 –B11 79
3.2.4 Tổng hợp và cấu trúc các α,β - ketone không no chứa đồng thời vòng furoxan và vòng quinoline B12 – B18 85
3.3 TỔNG HỢP VÀ CẤU TRÚC CÁC CHẤT DÃY D 91
3.3.1 Tổng hợp và cấu trúc chất chìa khóa 4-(1-chloro-1-nitroethyl)-6,7-dimethoxy -2-methylquinazoline (D1) 91
3.3.2 Tổng hợp và cấu trúc các dẫn chất quinazoline D2 – D5 97
3.3.3 Tổng hợp và cấu trúc các chất D6 – D12 104
Trang 63.4 TỔNG HỢP VÀ CẤU TRÚC CÁC CHẤT DÃY E 114
3.4.1 Tổng hợp và cấu trúc chất chìa khóa 7-(carboxymethoxy)-6-hydroxy-3-sulfoquinoline-5-carbaldehyde (E0) 114
3.4.2 Tổng hợp các hợp chất α,β-ketone không no E1 – E5 và 1,5-diketone E6-E8 116
3.5 TỔNG HỢP VÀ CẤU TRÚC CÁC CHẤT DÃY G 129
3.5.1 Tổng hợp và cấu trúc chất chìa khóa 7-(carboxymethoxy)-3-sulfo quinoline-5,6-dione (G0) 129
3.5.2 Các hợp chất G1, G2 130
3.5.3 Hợp chất 8-(2-carbamothioylhydrazinyl)-7-(carboxymethoxy)-5,6-dihydro xy -3-sulfoquinoline G3 132
3.5.4 Hợp chất 2-(9-sulfonatopyrido[3,2-f]quinoxalin-5-yloxy)acetate G4 và 2-(9-sulfopyrido[3,2-f]quinoxalin-5-yloxy)acetic acid G5 133
3.5.5 Hợp chất [Benzene-1,2-diamine-2-(2-sulfopyrido[3,2-a]phenazin-6-yloxy) acetic acid] G6 và 2-(2-Sulfopyrido[3,2-a]phenazin-6-[Benzene-1,2-diamine-2-(2-sulfopyrido[3,2-a]phenazin-6-yloxy)acetic acid G7 134
3.5.6 Tổng hợp và cấu trúc 2-(5-diazo-6-hydroxy-3-sulfoquinolin-7-yloxy)acetic G8 (QN2) 137
3.6 THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT 142
3.6.1 Thử hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định 142
3.6.2 Thử hoạt tính độc tế bào 143
3.6.3 Thử hoạt tính chống oxy hoá DPPH 145
KẾT LUẬN 146
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ 148
TÀI LIỆU THAM KHẢO 149
Trang 7DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
1 DMF : Dimethylformamide
2 Dm, DD : dung môi, dung dịch
3 DMSO, DMF : Dimethylsulfoxide, dimethylformamide
1D NMR : Phổ cộng hưởng từ hạt nhân một chiều
2D NMR : Phổ cộng hưởng từ hạt nhân hai chiều
HSQC : Heteronuclear Single Quantum Correlation
HMBC : Heteronuclear Multiple Bond Coherence
NOESY : Nuclear Overhauser Enhancement Spectroscopy Y
8 MIC (Minimun Inhibitory concentration): Nồng độ ức chế tối thiểu của chất có
hoạt tính
9 IC50 (half maximal inhibitory concentration): Nửa nồng độ ức chế tối đa
10 MDR-TB (multidrug-resistant tuberculosis: lao đa kháng thuốc
Trang 8DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 3.1 Dữ liệu về tổng hợp các chất đầu từ eugenol 50
Bảng 3.2 Dữ liệu kết quả tổng hợp các hợp chất từ A1 - A11 51
Bảng 3.3 Dữ liệu phổ IR của các hợp chất azo A1-A11 52
Bảng 3.4 Tín hiệu 1H NMR của các hợp chất azo; J, Hz 55
Bảng 3.5 Tín hiệu 13C NMR của hợp phần amine của A0 và các hợp chất azo; δ (ppm) 56
Bảng 3.6 Tín hiệu 13C NMR của hợp phần azo các hợp chất azo; δ(ppm) 57
Bảng 3.7 Kết quả phân tích phổ ESI MS của một số hợp chất azo 57
Bảng 3.8 Dữ liệu kết quả tổng hợp các hợp chất A12 – A14 58
Bảng 3.9 Một số vân hấp thụ trên phổ IR của A12-A14, cm-1 58
Bảng 3.10 Dữ liệu phổ 1H NMR của các hợp chất A12-A14 59
Bảng 3.11 Các vân hấp thụ chính trên phổ IR của các hợp chất A15-A18 61
Bảng 3.12 : Tín hiệu 1H NMR của hợp chất A15-A18 67
Bảng 3.13 Tín hiệu 13C NMR của hợp chất A15-A18 67
Bảng 3.14 Khảo sát điều kiện tổng hợp B1 68
Bảng 3.15 Kết quả phân tích phổ của hợp chất B1 73
Bảng 3.16 Khảo sát điều kiện phản ứng oxi hóa B1 74
Bảng 3.17 Dữ liệu phổ hồng ngoại của các chất B1 – B7 74
Bảng 3.18 Tín hiệu 1H NMR của các hợp chất B1 – B7 ; δ ,ppm ; J, Hz 78
Bảng 3.19 Tín hiệu 13C NMR của các hợp chất B1 – B7 ; δ ppm 79
Bảng 3.20 Dữ liệu phổ IR của các alkene 81
Bảng 3.21 Tín hiệu 1H NMR của các hợp chất B8 – B11; δ, ppm ; J, Hz 82
Bảng 3.22 Tín hiệu 13 C NMR của hợp phần 2-methylquinoline trừ nhóm2-CH= ở các hợp chất B8 – B11 ; δ, ppm 84
Bảng 3.23 Tín hiệu 13 C NMR hợp phần aldehyde các hợp chất B8 – B11; δ, ppm 84 Bảng 3.24 Dữ liệu phổ IR của các ketone α,β-không no B12 – B18 86
Bảng 3.25 Tín hiệu 1H NMR của các hợp chất B12 – B18; δ, ppm ; J, Hz 88
Bảng 3.26 Độ chuyển dịch hóa học của C trên phổ 13C NMR của B12-B18 , δ (ppm) 90 Bảng 3.27 Kết quả phân tích phổ NMR của D1 95
Bảng 3.28 Dữ liệu phổ IR, NMR và MS của D2 99
Trang 9Bảng 3.29 Một số vân phổ IR của các hợp chất D1 – D5, (cm-1) 101
Bảng 3.30 Tín hiệu 1H NMR của các hợp chất D1 – D5, δ (ppm) ; J (Hz) 103
Bảng 3.31 Tín hiệu 13 C NMR của các hợp chất D2 – D5; δ (ppm) 103
Bảng 3.32 Dữ liệu kết quả tổng hợp các hợp chất từ D6 – D12 104
Bảng 3.33 Dữ liệu phổ IR của các chất D7 – D12 105
Bảng 3.34 Tín hiệu 1 H NMR của các hợp chất D6– D11;δ, ppm ; J, Hz 108
Bảng 3.35 Tín hiệu 13C NMR của ketone D6-D11 , δ (ppm) 109
Bảng 3.36 Dữ liệu phổ IR, NMR của D12 113
Bảng 3.37 Khảo sát điều kiện tổng hợp E0 115
Bảng 3.38 Điều kiện phản ứng và tính chất sản phẩm các chất E1 – E8 117
Bảng 3.39 Dữ liệu phổ IR của các chất E1 –E5 118
Bảng 3.40 Tín hiệu 1H NMR của E1-E5, δ(ppm), J (Hz) 119
Bảng 3.41 Bảng các tín hiệu 13 C NMR của E1-E5, δ(ppm) 121
Bảng 3.42 Dữ liệu phổ IR của các chất E6 –E7 122
Bảng 3.43 Tín hiệu 13C NMR và 1H NMR của E6- E8 (ppm, Hz) 128
Bảng 3.44 Dữ liệu tổng hợp các chất G1-G7 135
Bảng 3.45 Một số vân phổ IR của các hợp chất G0 – G7, (cm-1) 136
Bảng 3.46 Tín hiệu 1H NMR của các hợp chất G0 – G7; δ (ppm); J (Hz) 136
Bảng 3.47 Dữ liệu phổ 13C NMR của các hợp chất G1-G7; δ (ppm) 137
Bảng 3.48 Dữ liệu phổ IR, NMR của G8 140
Bảng 3.49 Kết quả thăm dò hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định 143
Bảng 3.50 Kết quả thăm dò hoạt tính độc tế bào 144
Trang 10DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 3.1 Phổ IR của hợp chất A5 51
Hình 3.2 Một phần phổ giãn 1H NMR của hợp chất A1 53
Hình 3.3 Một phần phổ giãn 1H NMR của hợp chất A1 53
Hình 3.4 Một phần phổ giãn HMBC của hợp chất A1 54
Hình 3.5 Phổ IR của A13 58
Hình 3.6 Một phần phổ giãn 1 H NMR của A14 59
Hình 3.7 Phổ 1H NMR của hợp chất A15 61
Hình 3.8 Phổ 1H NMR của hỗn hợp đồng phân imide 1 và imide 2 63
Hình 3.9 Phổ 1H NMR của imide 1 (A17) 64
Hình 3.10 Phổ HMBC của A16 65
Hình 3.11 Phổ giãn 13C NMR của hợp chất A18 66
Hình 3.12 Phổ 1H NMR của B1 70
Hình 3.13 Phổ HMBC của B1 71
Hình 3.14 Phổ (+)ESI-MS của B 72
Hình 3.15 Phổ 1H NMR của B2 75
Hình 3.16 Một phần phổ HMBC của B2 76
Hình 3.17 Phổ 13C NMR của B2 77
Hình 3.18 Phổ 1H NMR của B3 78
Hình 3.19 Một phần phổ giãn 1H NMR của B10 82
Hình 3.20 Một phần phổ HMBC của alkene B10 83
Hình 3.21 Phổ (+)ESI-MS của alkene B9 85
Hình 3.22 Một phần phổ giãn 1 H NMR của B14 87
Hình 3.23 Một phần phổ HMBC của B14 89
Hình 3.24 Phổ MS của B14 91
Hình 3.25 Cấu trúc của D1 theo XRD và sự sắp xếp D1 trong ô mạng cơ sở 93
Hình 3.26 Phổ NOESY của D1 94
Hình 3.27 Phổ +MS của D1 96
Hình 3.28 Phổ +MS của D2 98
Trang 11Hình 3.29 Phổ HMBC của D2 98
Hình 3.30 Phổ 1H NMR của D3 99
Hình 3.31 Phổ HMBC của D4 102
Hình 3.32 Phổ +MS, -MS và sơ đồ phân mảnh của D5 103
Hình 3.33 Phổ IR của D8 105
Hình 3.34 Một phần phổ giãn 1H NMR của D9 106
Hình 3.35 Phổ 13C NMR của D9 107
Hình 3.36 Một phần phổ HMBCcủa D9 107
Hình 3.37 Phổ +MS, -MS và sơ đồ phân mảnh của D9 110
Hình 3.38 Phổ 1H NMR của D12 111
Hình 3.39 Phổ HMBC của D12 112
Hình 3.40 Phổ IR của E0 116
Hình 3.41 Một phần phổ giãn1H NMR của E5 118
Hình 3.42 Một phần phổ HMBC của chất E5 120
Hình 3.43 Phổ +MS của E2 121
Hình 3.44 Một phần phổ 1H NMR và cấu tạo của E6 123
Hình 3.45 Phổ HSQC của E6 124
Hình 3.46 Phổ 1H NMR giãn của E8 126
Hình 3.47 Phổ HSQC của E8 127
Hình 3.48 Phổ 13C NMR của E8 127
Hình 3.49 Phổ hồng ngoại của G0 130
Hình 3.50 Phổ HMBC của G2 131
Hình 3.51 Một phần phổ giãn 1H NMR của G6 135
Hình 3.52 Một phần phổ giãn 1H NMR của G7 135
Hình 3.53 Một phần phổ HMBC của G8 139
Hình 3.54 Cấu trúc của G8 theo kết quả nhiễu xạ tia X đơn tinh thể 141
Hình 3.55 Độ dài liên kết (Å) ở hợp chất G8 141
Trang 12DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1 Tổng hợp dị vòng furoxan 3, 5 từ alkene 3
Sơ đồ 1.2 Tổng hợp dị vòng furoxan từ aldehyde, acid không no 3
Sơ đồ 1.3 Tổng hợp dị vòng furoxan từ methacrylic acid 4
Sơ đồ 1.4 Tổng hợp dị vòng furoxan từ styrene 4
Sơ đồ 1.5 Tổng hợp dị vòng furoxan từ alkene chứa vòng thơm 4
Sơ đồ 1.6 Tổng hợp và chuyển hóa dị vòng furoxan từ aldehyde không no 4
Sơ đồ 1.7 Tổng hợp dị vòng furoxan từ glyoxime 5
Sơ đồ 1.8 Tổng hợp dị vòng furoxan từ eugenol 6
Sơ đồ 1.9 Tổng hợp các dãy hợp chất azo, azomethine và amide 6
Sơ đồ 1.10 Tổng hợp và chuyển hóa dị vòng furoxan từ anethole 7
Sơ đồ 1.11 Tổng hợp dị vòng 1,2,5-oxadiazole từ safrole 7
Sơ đồ 1.12 Tổng hợp dị vòng quinazoline 57, 60 10
Sơ đồ 1.13 Tổng hợp dị vòng quinazoline 64 11
Sơ đồ 1.14 Tổng hợp dị vòng quinoline bằng một số phương pháp cổ điển 18
Sơ đồ 1.15 Tổng hợp dị vòng quinoline từ anthranilic acid 20
Sơ đồ 1.16 Chuyển hóa 5-chloro-8-hydroxyquinoline 21
Sơ đồ 1.17 Chuyển hóa 2-chloro-6-methoxyquinoline-3-carbaldehyde 21
Sơ đồ 1.18 Chuyển hóa quinoline 137 21
Sơ đồ 1.19 Chuyển hóa quinoline 140b 22
Sơ đồ 1.20 Tổng hợp (6-hydroxy-3-sulfoquinolin-7-yloxy)acetic acid từ eugenol 23 Sơ đồ 1.21 Tổng hợp một số quinoline nhiều nhóm thế 23
Sơ đồ 1.22 Sơ đồ tạo hydrazine và hydrazone 24
Sơ đồ 1.23 Sơ đồ tổng hợp Quinoline 156 24
Sơ đồ 1.24 Sơ đồ tổng hợp quinoline chứa dị vòng furoxan từ methyleugenol 24
Sơ đồ 2.1 Tổng hợp các chất đầu cho 5 dãy hợp chất A, B, D, E và G 31
Sơ đồ 2.2 Sơ đồ tổng hợp chất chìa khóa chứa dị vòng furoxan A0 32
Sơ đồ 2.3 Sơ đồ tổng hợp chất chìa khóa chứa dị vòng quinazoline (D1) 34
Sơ đồ 2.4 Sơ đồ tổng hợp chất chìa khóa E0 35
Trang 13Sơ đồ 3.1 Cơ chế phản ứng tạo amide A15 62
Sơ đồ 3.2 Quá trình tạo thành và chuyển hóa amide và imide từ succinic anhydride 65
Sơ đồ 3.3 Cơ chế đóng vòng quinoline theo phương pháp Döebner–Miler 69
Sơ đồ 3.4 Cơ chế phản ứng tạo alkene 80
Sơ đồ 3.5 Phản ứng của Am với tác nhân Wilsmeier-Haack 92
Sơ đồ 3.6 Giải thích phản ứng tạo vòng quinazolin D1 từ Am 92
Sơ đồ 3.7 Sự tạo ion giả phân tử của D1 và sự phân mảnh ở phổ +MS 96
Sơ đồ 3.8 Sự tạo thành D2 từ D1 97
Sơ đồ 3.9 Sơ đồ tạo D4 từ D1 100
Sơ đồ 3.10 Cơ chế phản ứng tạo thành D12 từ D2 114
Sơ đồ 3.11 Phản ứng tạo G1 và G2 từ G0 130
Sơ đồ 3.12 Phản ứng tạo G3 từ G0 133
Sơ đồ 3.13 Phản ứng tạo G4, G5 từ G0 133
Sơ đồ 3.14 Phản ứng tạo G6, G7 từ G0 134
Sơ đồ 3.15 Quá trình tạo G8 140
Trang 14MỞ ĐẦU
1 Lí do chọn đề tài
Hóa học dị vòng là một lĩnh vực rất quan trọng của hóa học hữu cơ Hiện nay sự gia tăng số lượng hợp chất hữu cơ chủ yếu do các hợp chất chứa dị vòng Nghiên cứu các hợp chất dị vòng tổng hợp từ các hợp chất có trong tinh dầu thực vật là hướng nghiên cứu mới và lí thú đang được nhiều nhà khoa học trên thế giới quan tâm Những hợp chất dị vòng này vừa có một phần cấu trúc riêng biệt của hợp chất thiên nhiên vừa
có một phần cấu trúc mới nên có thể có hoạt tính sinh học cao, do đó hy vọng tìm được những hợp chất có ứng dụng trong y dược
Các hợp chất chứa dị vòng furoxan (1,2,5-oxadiazole-2-oxide) có đặc tính giải phóng NO khi vào cơ thể nên gây tác dụng đối với hệ thống thần kinh điều khiển co dãn mạch máu có triển vọng trong điều trị bệnh tim mạch đang được quan tâm nghiên cứu [55], [105] Hiện nay việc một số hoạt chất giải phóng NO gồm hợp phần đồng vòng hay dị vòng gắn với vòng furoxan đang ở giai đoạn thử nghiệm lâm sàng như NO-aspirin [60], NO-steroid [104] và NO-ursodeoxycholic acid [58]
Hợp chất chứa dị vòng quinoline có phổ hoạt tính sinh học khá rộng Nhiều hợp chất quinoline được ứng dụng làm thuốc kháng sinh, kháng khuẩn, thuốc trị sốt rét [57], một
số dẫn chất khác được ứng dụng làm thuốc chống lao phổi [40], [91] Ngoài ra, các hợp chất quinoline còn có nhiều ứng dụng trong hóa học phân tích dùng phân tích kim loại bằng phương pháp trắc quang [37], phương pháp huỳnh quang [68]
Các hợp chất quinazoline và quinazolinone rất được chú trọng trong y dược
do hoạt tính sinh học phong phú của chúng Nhiều hợp chất loại quinazoline và quinazolinone có hoạt tính hạ huyết áp [16], kháng khuẩn và gây độc tế bào [69], kháng ung thư nhờ tác dụng ức chế đối với thymidylate synthase, poly-(ADP-ribose) polymerase (PARP) và thyrosine kinase [53] Hiện nay, một số thuốc chống tăng huyết
áp như piperazine monomethanessulfonate với tên biệt dược doxazosine mesylate); thuốc chống béo phì như ((RS)-dimethoxy-2-[4-(tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl)piperazin-1-
(1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)-4-(1,4-benzodioxan-2-ylcarbonyl)-yl]-quinazolin-4-amine tên biệt dược là terazosine) hay thuốc hạ huyết áp như
(2-[4-(2-furoyl)piperazin-1-yl]-6,7-dime thoxyquinazolin-4-amine với tên biệt dược là prazosin) có cấu trúc quinazoline đã được đưa ra thị trường [14], [98], [100]
Các hợp chất dị vòng loại furoxan, quinoline, quinazoline trước đây hầu như được tổng hợp từ sản phẩm của công nghiệp hóa chất, chủ yếu từ công nghệ hóa dầu
Trang 15Việc tổng hợp chúng từ nguồn tinh dầu thực vật, nguồn nguyên liệu tái tạo được là phù hợp với xu hướng của hóa học xanh Hướng nghiên cứu này hiện tại còn ít được chú ý, những công trình nghiên cứu hợp chất dị vòng tổng hợp từ nguồn tinh dầu thực vật còn tương đối ít
Chính vì vậy chúng tôi chọn đề tài:
“Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và chuyển hóa một số dãy hợp chất furoxan,
quinoline và quinazoline nhiều nhóm thế từ eugenol trong tinh dầu hương nhu ”
2 Mục đích, nhiệm vụ của luận án
- Mục đích:
Nghiên cứu, tổng hợp cấu trúc và chuyển hóa một số hợp chất mới chứa dị vòng furoxan, quinoline và quinazoline nhiều nhóm thế từ nguồn nguyên liệu thiên nhiên nhằm tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính sinh học cao hoặc có ứng dụng khác
các hợp chất có hoạt tính sinh học cao
3 Đối tƣợng và phạm vi nghiên cứu
- Đối tượng: Một số hợp chất mới chứa dị vòng furoxan, quinoline và quinazoline nhiều nhóm thế từ olefin nguồn gốc thực vật
- Phạm vi nghiên cứu: Nghiên cứu tổng hợp và tính chất, đặc biệt tính chất phổ, thăm dò hoạt tính sinh học của các hợp chất tổng hợp được
4 Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài
- Đã mở ra hướng tổng hợp một số dãy hợp chất dị vòng theo nguyên tắc của hóa học xanh nhờ tổng hợp được các chất chìa khóa từ eugenol
- Cung cấp nguồn dữ liệu chuẩn xác về phổ IR, NMR, MS của các hợp chất dị vòng phức tạp phục vụ cho nghiên cứu khoa học và giảng dạy hóa học
- Một vài hợp chất quinazoline tổng hợp được thể hiện độc tính tế bào cao Cấu trúc của chúng giúp định hướng cho việc tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính cao hơn
Trang 16CHƯƠNG I: TỔNG QUAN
1.1 DỊ VÒNG FUROXAN
1.1.1 Tổng hợp và chuyển hóa dị vòng furoxan trên thế giới
Các dẫn xuất chứa dị vòng furoxan (1,2,5-oxadiazole 2-oxide) hiện nay đang được nhiều nhà khoa học quan tâm vì phổ hoạt tính sinh học rộng của chúng Do đó, các phương pháp tổng hợp và chuyển hóa dị vòng này cũng trở nên phong phú và đa dạng Một trong những phương pháp cổ điển và phổ biến nhất là phương pháp tạo vòng furoxan từ alkene
Sheremetev và nhóm nghiên cứu đã tổng hợp dị vòng furoxan theo nhiều phương pháp khác nhau Đầu tiên là cộng N2O3 vào các alkene 1 tạo nitro oxime 2 rồi tách nước tạo furoxan 3 Nhóm tác giả cũng chuyển hóa ester không no 4 thành furoxan 5 chứa 2 nhóm ester [101]
Sơ đồ 1.1 Tổng hợp dị vòng furoxan 3, 5 từ alkene
Từ aldehyde, acid không no các tác giả Mu đã tổng hợp các hợp chất chứa dị
vòng furoxan 7, 8, 9 [88]; tác giả Cotelle tổng hợp hợp chất 11[35]
Sơ đồ 1.2 Tổng hợp dị vòng furoxan từ aldehyde, acid không no
Năm 2016, Fernandes và cộng sự đã tổng hợp hợp chất chứa dị vòng furoxan 13,
17 và chuyển hóa được các dãy hợp chất chứa dị vòng furoxan 14, 15, 18, 19 từ
methacrylic acid và styrene [56]
Trang 17Sơ đồ 1.3 Tổng hợp dị vòng furoxan từ methacrylic acid
Sơ đồ 1.4 Tổng hợp dị vòng furoxan từ styrene
Từ alkene 20, Dutra và cộng sự đã tổng hợp được hợp chất chứa dị vòng furoxan
21 và chuyển hóa hợp chất này được các dẫn xuất 22, 23 [48]
Sơ đồ 1.5 Tổng hợp dị vòng furoxan từ alkene chứa vòng thơm
Serafim và cộng sự cũng đã tổng hợp dị vòng furoxan 25 từ aldehyde không no
24 và chuyển hóa thu được dãy hợp chất 26 [99]
Sơ đồ 1.6 Tổng hợp và chuyển hóa dị vòng furoxan từ aldehyde không no
Trang 18Phương pháp tổng hợp dị vòng furoxan bằng phản ứng oxi hóa 1,2-dioxime cũng được nhiều nhà khoa học trên thế giới quan tâm Đầu tiên là Godovikova và các
cộng sự tổng hợp được vòng furoxan 27 bằng cách cho glyoxime tác dụng với N2O4trong dung môi CH2Cl2 ở 35 - 38 oC [61]
Cũng xuất phát từ glyoxime, Konstantinova và cộng sự đã tổng hợp được hợp
chất bis[1,2,5]oxadiazole di-N-oxide [73] Đầu tiên là cho dichloro-glyoxime 28 tác
dụng với Na2S/H2SO4 thu được hợp chất 1,4-dithiane-2,3,5,6-tetrone tetraoxime 29 sau
đó oxi hóa hợp chất 29 bằng HNO3 thu được hỗn hợp hai đồng phân 30a, 30b thuộc
loại bis[1,2,5]oxadiazole di-N-oxide
Sơ đồ 1.7 Tổng hợp dị vòng furoxan từ glyoxime Ngoài hai phương pháp thông dụng trên, nhiều tác giả còn tổng hợp vòng furoxan từ nitrile oxide hoặc đề hidrat hóa α-nitro ketoxime Tác giả Crosby và
cộng sự cũng đã tiến hành tổng hợp furoxan 32 từ α-nitro ketoxime 31 với xúc tác
SO3 trong DMF [36]
Một phương pháp hiệu quả và chọn lọc tổng hợp 3-alkyl-4-arylfuroxan 34 từ α-nitro ketoxime 33 được Zhao và cộng sự đề xuất năm 2015 thông qua quá trình
sulfonyl hóa [116]
Trang 191.1.2 Tổng hợp và chuyển hóa dị vòng furoxan ở Việt Nam
Với phổ hoạt tính sinh học rộng, các hợp chất furoxan không chỉ thu hút sự chú ý của các nhà khoa học trên thế giới mà còn thu hút sự chú ý của các nhà khoa học trong nước Đặc biệt, việc tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng furoxan xuất phát từ tinh dầu thực vật được nghiên cứu nhiều
Từ eugenol trong tinh dầu hương nhu nhóm nghiên cứu của Giáo sư Nguyễn Hữu
Đĩnh đã tổng hợp chất furoxan 35 theo sơ đồ 1.8 được công bố ở công trình [44]
Sơ đồ 1.8 Tổng hợp dị vòng furoxan từ eugenol
Nitro hóa hợp chất furoxan 35 bằng nitric acid trong sulfuric acid thu được hỗn hợp đẳng phân tử của hai hợp chất dinitro 36 và 37 Khi thực hiện nitro hóa trong acetic acid đã thu được dẫn xuất mononitro 38 Vị trí của các nhóm nitro ở các hợp chất 36, 37 đã được nhóm nghiên cứu xác định nhờ phổ 1H NMR và phổ HMBC Hợp
chất 39 đã được nhóm nghiên cứu sử dụng làm chất chìa khóa chuyển hóa thành các dãy hợp chất 40, 41, 42 trong các công trình [7] và [44]
Sơ đồ 1.9 Tổng hợp các dãy hợp chất azo, azomethine và amide
Trang 20Ngoài ra, nhóm nghiên cứu của Giáo sư Nguyễn Hữu Đĩnh còn tổng hợp và chuyển hóa hợp chất furoxan từ anethole trong tinh dầu hồi Vì anethole chiếm gần
90% khối lượng trong tinh dầu hồi nên được dùng trực tiếp để điều chế hợp chất 43
và sau đó tạo ra các hợp chất nitro và amino 44, 45
Sơ đồ 1.10 Tổng hợp và chuyển hóa dị vòng furoxan từ anethole
Hợp chất 45 được dùng làm chất chìa khóa cho việc tổng hợp các dãy hợp chất chứa dị vòng furoxan Nhóm nghiên cứu cũng đã acetyl hóa chất chìa khóa 45 bằng
chloride acid hoặc anhydride đã thu được dãy các amide [45] Trong các công trình [9]
và [46] nhóm nghiên cứu đã khảo sát các phản ứng với các tác nhân trong các điều kiện khử khác nhau và tìm được phương pháp thuận lợi khử muối diazonium thành hydrazine
Một số dãy hợp chất chứa dị vòng 1,2,5-oxadiazole cũng đã được nhóm nghiên cứu của Giáo sư Nguyễn Hữu Đĩnh tổng hợp từ safrole trong tinh dầu xá xị như các
hợp chất 46, 47, 48 theo sơ đồ 1.11 Hợp chất 48 được sử dụng làm chất chìa khóa để
tổng hợp nhiều dãy hợp chất azo, azomethine, hydrazine, hydrazone chứa dị vòng furoxan [5], [6], [10] và [47]
Sơ đồ 1.11 Tổng hợp dị vòng 1,2,5-oxadiazole từ safrole
Trang 211.1.3 Ứng dụng của hợp chất chứa dị vòng furoxan
Với phổ hoạt tính sinh học rộng như kháng khuẩn, kháng nấm, chống các tế bào ung thư các dẫn xuất của furoxan từ lâu đã luôn được các nhà khoa học chú ý Ngoài
ra các hợp chất chứa dị vòng furoxan còn có tính chất đặc biệt là khả năng giải phóng
NO trong điều kiện sinh lí giống nitroglycerol và nitroprusside sodium
Ferioli và cộng sự cho thấy dung dịch 0,1 mM của một dãy dẫn xuất furoxan trong đệm phosphate pH=7,4 (pH của máu đông mạch) không tự giải phóng NO Tuy nhiên, khi cho thêm 5 mM L-cysteine thấy NO được giải phóng, sau đó NO kích thích hoạt động của enzyme cyclase guanylate Tác giả cũng đã thử nghiệm đối với thỏ và thấy rằng các hợp chất 3,4-phenylcyanofuroxan và 3,4-Dicyanofuroxan có khả năng làm giãn động mạch vành lớn hơn 3-10 lần so với Nitroglycerine [55]
Fernandes và cộng sự cho thấy các dẫn xuất furoxan 49, 50, 51 đều có thể tạo ra
NO cho phép ở mức từ 0,16% đến 43,55% Trong đó hợp chất 50 (p-), 51 (o-,m-, p-)
cho thấy các giá trị MIC90 dao động từ 1,03 - 11,82 µM Hơn nữa, bốn hợp chất này có khả năng chống lại chủng MDR-TB (lao đa kháng thuốc) với các giá trị MIC90 nằm trong khoảng từ 7,0 - 50,0 µM và là các hợp chất được sử dụng trong điều trị nhiễm trùng lao, bao gồm cả chống lại chủng kháng thuốc [56]
Tác giả Dutra và cộng sự cũng cho thấy một số hợp chất furoxan tổng hợp được
có khả năng tạo ra NO trong khoảng từ 7,8% đến 27,4% Trong số đó, các hợp chất 52,
53 (o-, m-) và 54 là các chất có tiềm năng trong điều trị bệnh nhiễm trùng (da, niêm
mạc) do ký sinh trùng leishmania (do L amazonesis) gây ra [48]
Các hợp chất này hoạt động mạnh hơn ít nhất gấp 1,6 lần so với pentamidine
được sử dụng làm chất chống lại các promastigote (ngoại bào) Các hợp chất 52 và 53
Trang 22(o-) (IC50 =2,97µ M), thể hiện hoạt tính chống lại L amazonensis cao hơn so với thuốc
amphotericin B (IC50 =3,22µ M) Các hợp chất 52, 53 (o-, p-) và 54 hoạt động mạnh
hơn đối với các amastigote (nội bào) so với amphotericin B
Nhằm tăng hoạt tính hoặc mở rộng phổ hoạt tính của vòng furoxan nhiều nhà khoa học đã định hướng phát triển nghiên cứu điều chế thuốc bằng cách gắn kết vòng furoxan với các dị vòng khác Việc gắn kết dị vòng furoxan với dị vòng khác
có thể được thực qua cầu amino, amino methyl hay oxigen Điển hình là các nhóm tác giả nghiên cứu vòng furoxan kết hợp với dị vòng imidazole [26], [35], [56], [88] Trong số đó có nhiều hợp chất có khả năng kháng một số chủng vi khuẩn
Helicobacter pylori (H.pylori) với giá trị MIC50 <0,0039 µg/ml như trong công trình [27] Ngoài ra, Cena và cộng sự đã thực hiện gắn vòng furoxan với aspirin và cho thấy một số dẫn xuất đã thể hiện chống viêm tối đa, có khả năng chống đông tụ tiểu cầu do khả năng giải phóng NO và không hoạt động như các sản phẩm aspirine trong huyết thanh người [32]
Bên cạnh hướng gắn dị vòng furoxan với các dị vòng khác, thì việc gắn kết vòng furoxan với các hợp chất thiên nhiên cũng thu được nhiều kết quả thú vị Chẳng hạn dãy hợp chất chứa dị vòng furoxan gắn kết với oridonin được thực hiện bởi Li và cộng
sự [77] Kết quả thử nghiệm trên 4 dòng ung thư cho thấy hợp chất thể hiện hoạt tính mạnh nhất đạt giá trị IC50 đối với tế bào ung thư K562 ở nồng độ 1,82 µM, đối với MGC-803 ở 1,81 µM, đối với Bel-7402 ở 0,86 µM
Li và cộng sự đã tổng hợp dãy dẫn xuất steroid-furoxan mới với hợp chất glycosyl hoặc 3-methoxy [78] Hầu hết trong số chúng cho thấy khả năng chống ung thư đáng kể với các giá trị IC50 ở cấp độ nanomole Đặc biệt có hợp chất cho thấy độc tính tế bào mạnh nhất với các giá trị IC50 là 0,0007 - 0.034 và 0,0011-0,008 µM
3-Năm 2017, Fang và cộng sự đã tổng hợp một loạt dẫn xuất furoxan triterpenoid saponin
Trang 23Tất cả các hợp chất đều giải phóng NO, đặc biệt là hợp chất 55 đã thể hiện độc
tính mạnh (IC50 = 1,6 – 6,5 µM) chống lại bốn dòng tế bào khối u ở người
(SMMC-7721, NCI-H460, U251, HCT-116) Hơn nữa, hợp chất 55 còn có khả năng làm tan
máu yếu với ức chế mạnh sự tăng trưởng khối u đối với chuột [54]
Ngoài ra, các hợp chất chứa dị vòng furoxan còn được dùng làm chất đầu trong tổng hợp hữu cơ theo [101]
1.2 DỊ VÒNG QUINAZOLINE
1.2.1 Tổng hợp và chuyển hóa dị vòng quinazoline trên thế giới
Quinazoline là dị vòng ngưng kết giữa nhân pyrimidine và nhân benzene nhưng
do pyrimidine là vòng kém bền nên để tổng hợp dị vòng quinazoline thường xuất phát
từ chất đầu chứa vòng benzene
Các nhà khoa học đã tổng hợp dị vòng này chủ yếu theo ba phương pháp đó là:
từ một chất đầu, hai chất đầu hoặc ba chất đầu
Để tổng hợp dị vòng quinazoline từ một chất đầu thì chất đầu đó phải có sẵn các nguyên tử N1, C2, N3 và C4 Lin và cộng sự đã tổng hợp dãy hợp chất chứa dị
vòng quinazoline 57 từ hợp chất đầu là amidine 56 có đủ N1-C2-N3-C4 với xúc tác
là I2 hoặc K2S2O8 [81]
Dãy hợp chất quinazoline 60 được tổng hợp bằng phản ứng khép vòng giữa
C2 và N3 có sẵn ở hợp chất 2-(1-azidoalkyl)phenylisocyanide 59 bởi tác giả Ezaki
và cộng sự [52]
Sơ đồ 1.12 Tổng hợp dị vòng quinazoline 57, 60
Trang 24Dãy hợp chất quinazolone 62 cũng được tổng hợp từ amide 61 với xúc tác NaOH bởi tác giả Cakici Sau đó dãy hợp chất quinazolone 62 được chuyển hóa thành dãy quinazoline 64 [31]
Sơ đồ 1.13 Tổng hợp dị vòng quinazoline 64
Nếu phản ứng khép vòng được thực hiện với 2 chất đầu thì hai chất đó cũng phải hội
tụ đủ các nguyên tử N1, C2, N3 và C4 Trên cơ sở đó, Omar và cộng sự đã tổng hợp dãy
quinazoline 67 nhờ phản ứng của benzylamine 65 và amidine 66 [92]
Cũng từ hai hợp phần đầu, tác giả Zhang và cộng sự đã tổng hợp dãy hợp chất
chứa dị vòng quinazoline 70 từ amine 68 và hợp chất 69 [117]
Derabli và cộng sự đã tổng hợp dãy 1,2-dihydroquinazoline 74 từ 2-aminobenzo
phenone thế 71, aldehyde 72 và amonium acetate với xúc tác là 4-(N,N-dimethyl
amino)pyridine (DMAP) [38]
Còn khi sử dụng xúc tác nano CuFe2O4 tác giả Baghbanian và cộng sự đã tổng
hợp được dãy hợp chất quinazoline 75 [23]
Trang 25Dãy quinazoline 77 được tác giả Bhat tổng hợp theo phương pháp tổng hợp xanh: không dùng dung môi và xúc tác nhờ dùng orthoester 76 thay cho aldehyde 72 [28]
Năm 2014, Bhuyan và cộng sự đã tổng hợp dãy hợp chất 2,4diaryltetrahydro
-quinazolinone 79 thực hiện trong điều kiện gia nhiệt và vi sóng Trong tổng hợp này, hai phân tử aldehyde 72 đã phản ứng với NH3 rồi với nhóm NH2 của β-naphtylamine
78 tạo ra hợp chất loại arylamidine, sau đó là sự khép vòng từ C4 vào vị trí α của vòng
naphtalene [29]:
1.2.2 Tổng hợp và chuyển hóa dị vòng quinazoline ở Việt Nam
Ở Việt Nam có nhóm của Trương Ngọc Tuyền và cộng sự đã tổng hợp và nghiên cứu hoạt tính sinh học của một số dẫn chất thế ở vị trí 3 của 2-methyl-6-bromo-4(3H)-quinazolinone [2], nhóm của GS.TS Nguyễn Văn Tuyến đã tổng hợp dẫn xuất của erlotinib N-(3-ethylnylphenyl)-7,8-dyhydro-[1,4]dioxino[2,3-g]quinazoline-4-amine [8], hay tổng hợp và đánh giá khả năng kháng 3 dòng ung thư biểu bì (KB), ung thư biểu mô tế bào gan (Hep-G2) và ung thư phổi (Lu) của các dẫn xuất lai giữa 4-anilinoquinazoline và triazole [66]
Trang 261.2.3 Ứng dụng của hợp chất chứa dị vòng quinazoline
Các hợp chất loại quinazoline và quinazolinone có hoạt tính sinh học phong phú như hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, kháng viêm, chống sốt rét, chống HIV, kháng virus, chống nấm và chống ung thư nhờ tác dụng ức chế đối với thymidylate synthase, poly-(ADP-ribose) polymerase (PARP) và thyrosine kinase, do đó rất được quan tâm
1.2.3.1 Hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm và kháng virut
Đầu tiên phải kể đến hoạt tính kháng khuẩn, kháng virus và kháng nấm Các nhà khoa học đã phát hiện hoạt tính kháng khuẩn của dẫn xuất của quinazoline và quinazolinone, đặc biệt đối với các chủng Gram (+) và kháng nấm thông qua tương tác của chúng với thành tế bào và cấu trúc DNA Bedi và cộng sự cho thấy hợp chất
quinazoline 80 thể hiện hoạt tính kháng S sonnei, E faecalis, và P aeruginosa mạnh hơn ciprofloxacin Các dẫn xuất quinazoline 81 và 82 thể hiện hoạt tính kháng vi khuẩn Gram
+ K pneumoniac tốt hơn so với ciprofloxacine Ngoài ra, hoạt tính kháng S aureus và E
faecalis của hợp chất 81 còn thể hiện vượt trội hơn so với ciprofloxacine [25]
Một số quinazoline có hoạt tính kháng virus như hợp chất 83 thể hiện kháng virus
cytomegalovirus ở chuột với giá trị IC50 1,6 µM [97], hợp chất 84 thể hiện hoạt tính kháng
virus herpes và virus vaccinia [75] Trong khi đó, nhóm nghiên cứu của Xu cho thấy hợp
chất 85 có khả năng ức chế cao đối với nhiều loại nấm như G zeae, C mand- shurica, F oxysporum [114] Tác giả Ye và cộng sự cho thấy hợp chất 86 thể hiện hoạt tính chống vi
trùng cao (E tenella ở gà) và là chất tiềm năng để phát triển thuốc chống sốt rét [115]
Trang 27Tác giả Ghorab và cộng sự đã chỉ ra rằng, các hợp chất 87, 88, 89 (MIC 0,192 -
0,239 µmol/ml) chống lại vi khuẩn S marcescens tốt hơn so với ampicilline (MIC
0,248 µmol/ml) [62]
Đối với chủng vi khuẩn P.mirabilis, hợp chất 89 (MIC 0,207 µmol/ml) hoạt
động mạnh hơn so với ampicilline còn hợp chất 90 (MIC 0,249 µmol/ml) hoạt động
tương tự ampiciline Ngoài ra, khả năng kháng chủng B cereus của các hợp chất 91,
92, 89 (MIC 0,183 - 0,225µmol/ml) mạnh hơn so với ampiciline [62]
1.2.3.2 Hoạt tính kháng ung thư
Hiện nay, có rất nhiều thuốc kháng ung thư có cấu trúc khung quinazoline Điển hình là N-(3-chloro-4-fluorophenyl)7-methoxy-6-(3-morpholin-4-ylpropoxy) quinazo
line-4-amine với tên biệt dược là Gefitinib 93 được dùng làm thuốc chữa một số loại
ung thư và 6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-amine với tên biệt dược là Erlotinib
94 được dùng làm thuốc chữa trị ung thư phổi, ung thư tuyến tụy
Trang 28Cơ chế kháng ung thư của các hợp chất quinazoline đã được nghiên cứu và đề xuất gồm bốn loại: 1) Ức chế hệ thống enzyme sửa chữa DNA; 2) Ức chế thụ thể yếu
tố tăng trưởng biểu bì (EGFR); 3) Ức chế tổng hợp thymidylate và 4) ức chế đối với enzyme tubulin polymerase [69] Một số hướng nghiên cứu thường hướng vào một trong bốn loại ức chế trên, tuy nhiên nhiều nghiên cứu thử nghiệm trực tiếp trên các dòng ung thư mà không chỉ rõ cơ chế tác dụng của hoạt chất
El-Azab và cộng sự đã thử nghiệm hoạt tính chống ung thư của một loạt dẫn xuất chứa khung quinazoline chống lại ba dòng tế bào: tế bào ung thư biểu mô tuyến
vú ở người (MCF-7), tế bào gan người (HEPG2) và tế bào cổ tử cung của người (HELA) Nhiều hợp chất được thử nghiệm cho thấy hoạt động mạnh mẽ và chọn lọc chống lại ung thư vú (MCF-7) với giá trị IC50 3,35 – 6,81 µg/ml [53] Các hợp chất
95b; 96a,b,c thể hiện kháng ung thư mạnh với cả 3 dòng tế bào MCF-7, HEPG2,
HELA với giá trị IC50 3,35 – 5,59 µg/ml Hợp chất 95a có khả năng kháng tế bào
MCF-7 cao với giá trị IC50 là 3,76 µg/ml và dòng tế bào HELA với giá trị IC50 là 3,56 µg/ml
Các hợp chất 97, 98a,b có khả năng gây độc tế bào đối với dòng MCF-7 với giá
trị IC50 tương ứng là 1,08; 1,98 và 0,13 nmol [15] Trong công trình [18], Al-obaid và cộng sự đã đánh giá khả năng ức chế một số dòng tế bào ung thư bạch cầu, khối u
buồng trứng, ung thư vú của một dãy chất chứa vòng quinazoline, các hợp chất 99,
100 là những hợp chất ức chế hiệu quả có giá trị IC50 trung bình đối với các dòng là
Trang 2910,3 và 16,9 µM
Tác giả Al-Omary đã tổng hợp và đánh giá khả năng ức chế DHFR, kháng khuẩn
và chống ung thư của dãy hợp chất quinazoline Các hợp chất 101a,b,c,d,e và 102 là
chất ức chế DHFR hoạt động với phạm vi IC50 là 0,4101 µM Các hợp chất 101c và
101e cho thấy hoạt động chống ung thư ở nồng độ ức chế tối đa 50% sự tăng sinh tế
bào lần lượt là 11,2 và 24,2 µM [19]
1.2.3.3 Hoạt tính chống viêm, giảm đau và chống sốt rét
Tác giả Alafeefy và cộng sự đã chứng minh các hợp chất 103, 104 đều thể
hiện hoạt tính kháng viêm, giảm đau mạnh hơn so với chất chuẩn indomethacin
[20] Trong khi đó, hợp chất 105 và 106 có tác dụng kháng viêm tương đương với
chất chuẩn indomethacin [24]
Trang 30Các dẫn xuất 107a,b đã được đánh giá về hoạt tính chống co thắt đối với ký sinh
trùng sốt rét ở người P.falciparum trong công trình [109] Các hợp chất này cho thấy hoạt động tốt đối với P.falciparum (IC50 là 1,9 và 0,9 µM) trong khi đó giá trị IC50 của quinine là 0,5 µM
1.2.3.4 Hoạt tính chống oxy hóa và hạ huyết áp
Dãy gồm 40 dẫn xuất triazoloquinazoline được Al-Salahi và cộng sự nghiên cứu khả năng chống oxi hóa Kết quả cho thấy tất cả các dẫn xuất triazoloquinazoline thử nghiệm đều có hoạt tính chống oxi hóa dao động từ yếu đến trung bình và cao Trong
đó các hợp chất 108, 109, 110 có hoạt động chống oxy hóa mạnh [21]
Một loạt các dẫn xuất quinazoline 111, 112, 113 được coi là chất đối kháng
đối với thụ thể hormone tập trung melanin Các hợp chất này đã được đánh giá cho khả năng chống tăng huyết áp trong cơ thể Tất cả các hợp chất thử nghiệm đều có hoạt tính chống tăng huyết áp đáng kể; 3-benzyl-2-methyl-3H-[1,2,4]triazolo[5,1-b]quinazoline-9-one thể hiện hoạt động hạ huyết áp nhiều hơn so với thuốc prazocine [96]
Trang 311.3 DỊ VÒNG QUINOLINE
1.3.1 Tổng hợp và chuyển hóa dị vòng quinoline
1.3.1.1 Tổng hợp và chuyển hóa dị vòng quinoline trên thế giới
Dị vòng quinoline đã được tổng hợp bằng nhiều phương pháp khác nhau mang tên các nhà hóa học nổi tiếng như: Skraup, Doebner Miller, Friedlander, Pfitzinger, Conrad-Limpach và Combes [11] Skraup tiến hành tổng hợp từ các amine và acrolein thu được vòng quinoline không có nhóm thế ở nhân pyridine Doebner-von Miller và Combes tổng hợp vòng quinoline có nhóm thế ở nhân pyridine bằng cách dùng các
acrolein thế và β-diketone thay cho acrolein Các phương pháp tổng hợp này dùng
H2SO4 đặc làm xúc tác và thực hiện ở điều kiện nhiệt độ 120 – 140 oC, sản phẩm thu được thường lẫn nhiều chất do đó khó tách được chất sạch
Sơ đồ 1.14 Tổng hợp dị vòng quinoline bằng một số phương pháp cổ điển Khi sử dụng phương pháp cổ điển, các tác giả thường dùng chất oxy hóa là nitrobenzene cũng là một trong những nguyên nhân dẫn đến việc tạo thành nhiều chất khác nhau như polymer trong hỗn hợp sản phẩm Để thu được quinoline sạch hơn, khi
sử dụng phương pháp này các nhà khoa học đã dùng các chất oxy hóa thay thế khác như
Trang 32As2O5, I2, muối sắt (III), và m-nitrobenzensulfonic acid hoặc muối của nó Điển hình là
tác giả Billah và cộng sự sử dụng xúc tác I2 cho phản ứng tổng hợp quinoline từ
o-anisidine 114 và 3-ethylcrotonaldehyde tổng hợp được quinoline 115 [30]
Sử dụng xúc tác I2 tác giả Lin và cộng sự cũng đã tổng hợp được nhiều dẫn xuất
quinoline 117 từ các chất đầu là imine và aldehyde [80]
Để phản ứng xảy ra được êm dịu hơn và đạt hiệu suất cao hơn, nhiều nhà khoa học đã cải tiến phương pháp tổng hợp Skraup–Döebner–Miller bằng cách thực hiện phản ứng trong một hệ dị pha [83], [95] Hệ dị pha này bao gồm một pha hữu cơ (toluene, heptane, xylene ) và một pha dung dịch acid (HCl 6M, tosylic acid) Điều kiện tổng hợp này làm giảm mạnh sự trùng hợp của các aldehyde, đồng thời phản ứng đạt hiệu suất cao ngay cả khi không có chất oxy hóa
Reynolds và cộng sự đã tổng hợp một dãy các dẫn xuất quinoline 119 từ amine 118
bằng phản ứng dị pha của dung dịch HCl–toluene với hiệu suất có thể đạt 57% [95]
Từ 2-Aminobenzandehyde 120 và 2-Methylindole 121 với xúc tác BF3.Et2O trong methylcyanide tác giả Min đã tổng hợp được hợp chất 122 với hiệu suất 88% [87]
Trang 33Một phương pháp tương tự tổng hợp Friedländer, trong đó sản phẩm trung gian
là o-aminobenzandehyde không tách riêng mà ngay lập tức chuyển hoá tại chỗ tạo thành quinoline được McNaughton và Miller phát triển [84], [85] Đầu tiên là khử o-
nitrobenzandehyde 123 sau đó là quá trình ngưng tụ với các ketone 124 với sự có mặt
của SnCl2/ZnCl2/EtOH tạo thành các dẫn xuất của quinoline 125
Cũng từ 2-Aminobenzaldehyde 126 (hoặc 2-Nitrobenzaldehyde được khử bởi Fe/HCl) cho tác dụng với hỗn hợp Methyl cyanoacetate 127 và amine 128 trong môi
trường base trên cơ sở phản ứng Friedländer, Wang và cộng sự đã tổng hợp được hơn
40 hợp chất 2-Aminoquinoline-3-carboxamide 129 [110]
Tác giả Abdelwahid và cộng sự đã tổng hợp dãy quinoline-4-carbaxylic acid
131 với hiệu suất cao từ các dẫn xuất của isatin 130 và các methyl ketone với xúc
tác KOH [13]
Jentsch và cộng sự cũng đã tổng hợp một dãy hợp chất chứa dị vòng quinoline
134 từ anthranilic acid 132, sau đó tác giả đã chuyển hóa dãy hợp chất quinoline thông
qua quá trình thủy phân cyanohydrine 133 theo sơ đồ 1.15 [70]
Sơ đồ 1.15 Tổng hợp dị vòng quinoline từ anthranilic acid
Trang 34Gen Fu và cộng sự đã tổng hợp 13 hợp chất oxazino quinoline và 6 dẫn xuất quinoline từ việc chuyển hóa 5-chloro-8-hydroxyquinoline trên cơ sở phản ứng Mannich với hiệu suất 50-90% [64]
Sơ đồ 1.16 Chuyển hóa 5-chloro-8-hydroxyquinoline Năm 2019, George và cộng sự đã chuyển hoá 2-chloro-6-methoxyquinoline-3-
carbaldehyde 136 thành các dãy chất chứa dị vòng quinoline theo các sơ đồ sau [63]:
Sơ đồ 1.17 Chuyển hóa 2-chloro-6-methoxyquinoline-3-carbaldehyde
Sơ đồ 1.18 Chuyển hóa quinoline 137
Trang 35Sơ đồ 1.19 Chuyển hóa quinoline 140b
1.3.2 Tình hình tổng hợp và chuyển hóa dị vòng quinoline ở Việt Nam
1.3.2.1 Dị vòng quinoline từ eugenoxyacetic acid
Các phương pháp đóng vòng quinoline truyền thống thường sử dụng nguyên liệu
là những hóa chất tổng hợp và thường không tạo ra ngay những hệ quinoline nhiều nhóm thế Nhiều nhóm thế thường được đưa vào sau khi đã tạo được vòng quinoline
Vì vậy, để tạo ra các hợp chất quinoline nhiều nhóm thế có ích thì việc tìm ra những phương pháp đóng vòng quinoline mới, hữu hiệu, rẻ và “xanh” (sử dụng nguyên liệu tái tạo được) là rất cần thiết
Từ eugenol nhóm nghiên cứu của Giáo sư Nguyễn Hữu Đĩnh đã thực hiện được
sự đóng vòng quinoline theo sơ đồ 1.20 Loại hợp chất aci-quinone Ao được coi là sản
phẩm trung gian trong quá trình nổ của chất nổ loại trinitrophenol, nên trong các nghiên cứu lý thuyết loại hợp chất này cũng được nghiên cứu nhiều, tuy nhiên cho đến nay chưa
Trang 36có tác giả nào cô lập được nó bằng thực nghiệm Lần đầu tiên, nhóm nghiên cứu đã tách
được một chất loại aci-quinone là Ao ở dạng chất rắn màu vàng, đã ghi phổ IR, 1
H NMR, 13C NMR của nó [41], [42]
Sơ đồ 1.20 Tổng hợp (6-hydroxy-3-sulfoquinolin-7-yloxy)acetic acid từ eugenol
Khử hợp chất aci-quinone Ao bằng natridithionide đã thu được sulfoquinoline-7-yloxy)acetic acid 144 Đây là một phương pháp tạo vòng quinoline hoàn toàn mới, đồng thời hợp chất 144 là hợp chất mới chưa gặp trong các tài liệu từ trước tới nay Hợp chất 144 được dùng làm chất chìa khóa để tổng hợp hàng loạt hợp
(6-hydroxy-3-chất quinoline nhiều nhóm thế như ở sơ đồ 1.21 theo tác giả [41], [42]
Sơ đồ 1.21 Tổng hợp một số quinoline nhiều nhóm thế
Đáng chú ý là hợp chất 144 thể hiện hoạt tính kháng kí sinh trùng sốt rét ở mức
độ trung bình và các hợp chất ở sơ đồ trên đều dễ tạo phức màu với nhiều kim loại chuyển tiếp Đặc biệt, các tác giả [43] đã phát hiện phản ứng thế nucleophile ở dẫn
xuất N-methyl quinoline nhiều nhóm thế Điểm mới là ở chỗ phản ứng này cho sản
phẩm 151a-d mà không phải là 152a-d
Trang 37Tiếp tục nghiên cứu phản ứng thế nucleophile này, tác giả [1] đã thực hiện các phản ứng thế khác theo sơ đồ 1.22
Sơ đồ 1.22 Sơ đồ tạo hydrazine và hydrazone
1.3.2.2 Dị vòng quinoline từ methyleugenol
Gần đây tác giả [7] đã tổng hợp được hợp chất 156 từ methyleugenol theo sơ đồ 1.23 Tuy nhiên, hiệu suất tổng hợp 156, 157 còn rất thấp và chưa chuyển hóa được
thành các dẫn xuất của chúng
Sơ đồ 1.23 Sơ đồ tổng hợp Quinoline 156
Cũng từ methyleugenol tác giả [7] đã tổng hợp hợp chất chứa đồng thời vòng quinoline và vòng furoxan theo sơ đồ 1.24
Sơ đồ 1.24 Sơ đồ tổng hợp quinoline chứa dị vòng furoxan từ methyleugenol
Trang 381.3.3 Ứng dụng của hợp chất chứa dị vòng quinoline
1.3.3.1 Ứng dụng trong y dược
Quinoline là một trong những khung dị vòng quan trọng thể hiện hoạt tính sinh học mạnh như kháng khuẩn, kháng nấm, chống sốt rét, chống viêm và chống các tế bào ung thư Nhiều chất được sử dụng rộng rãi làm thuốc chữa bệnh Các hợp chất quinoline được sử dụng rộng rãi làm chất đầu để tổng hợp các hợp chất có lợi ích về y học, đặc biệt là với thuốc chống sốt rét và chống vi khuẩn
Hệ thống các hợp chất chứa vòng quinoline được sử dụng làm thuốc điều trị sốt rét một cách hiệu quả, điển hình như quinine, chloroquine, mefloquine được đề cập trong các công trình [71], [76], [89]
Các hợp chất quinoline cũng thể hiện khả năng kháng khuẩn và kháng nấm hiệu quả Trong số các chất có hoạt tính cao được nghiên cứu, các dẫn xuất của 2-alkylquinoline, furoquinoline và quinolone là các dẫn xuất phổ biến nhất Điển hình như chimanine B, cusparine, kolbisine, aurachin D [57], [65], [90]
Năm 2017, Egu và cộng sự đã nghiên cứu dãy các chất quinolinequinone và nhận
thấy khả năng chống lại vi khuẩn E coli và S aureaus với giá trị MIC khoảng 1,6-25
mg/ml Bốn trong số đó là 165, 166, 167, 168 ức chế ở mức khá tốt với giá trị MIC là
1,6-12,5 mg/ml thấp hơn so với thuốc ampicilline với giá trị 20-23 mg/ml [49]
Trang 39Tác giả Gen Fu và cộng sự đã chỉ ra rằng hợp chất 135t thể hiện hoạt tính kháng
khuẩn cao, với các chủng Gram(+) và Gram(-) giá trị MIC là 0,125-8 µg/ml Với cấu
tạo đặc biệt của hợp chất 135t là vừa chứa khung quinoline vừa chứa khung quinolone
đã làm cho chất này có tính kháng khuẩn ở diện rộng [64]
Ngoài khả năng kháng khuẩn, nấm, nhiều hợp chất quinoline còn được nghiên cứu về hoạt tính gây độc tế bào Điển hình như công bố của tác giả Wissner và cộng sự cho thấy có nhiều dẫn xuất quinoline có khả năng ức chế thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô (EGFR), ức chế thụ thể yếu tố tăng trưởng thượng bì (HER-2) và ức chế tăng sinh đối với các dòng tế bào ung thư biểu bì (A431), ung thư vú (SKBR3), ung thư đại
trực tràng (SW620) [113] Trong đó, Pelitinib 169 thể hiện hoạt tính với giá trị IC50 từ 0,01- 1,23 µM, chất này đã được chọn cho các nghiên cứu bổ sung ở người để điều trị
ung thư Hơn nữa, Cherian và cộng sự đã chỉ ra hợp chất Neratinib 170 là chất ức chế
EGFR, có thể được sử dụng làm chất bổ trợ cho những bệnh nhân ung thư vú giai đoạn đầu [33]
Trang 40George và cộng sự đã cho thấy khả năng gây độc các dòng tế bào ung thư MCF-7 (ung thư biểu mô tuyến vú), Hela (ung thư cổ tử cung) và DLD-1 (ung thư đại trực tràng) rất hiệu quả của một số hợp chất chứa dị vòng quinoline tổng hợp được Hiệu quả nhất là
các chất 171, 172 với giá trị IC50 lần lượt là 0,413; 0,218; 1,055 và 0,038; 0,120; 2,254µM [63] Năm 2019, Abdelwahid và cộng sự đã chứng tỏ hợp chất 2-methylquinoline-4-
carboxylic acid 173 có khả năng kháng ký sinh trùng L donovani (IC50 =1,49 µg/mL) cao gấp 5 lần so với thuốc sodium stibogluconate (IC50 =1,49 µg/mL) [13]
Ngoài ra, tám hợp chất 137, 138, 139 , 141a, 142b, 142c và 143a thể hiện khả
năng vượt trội chống lại tế bào ung thư dòng DLD1 (đại trực tràng), được đánh giá có hiệu quả như chất ức chế EGFR và an toàn cho các dòng tế bào bình thường Trong
đó, các hợp chất 141b, 137 và 142c thể hiện ức chế ở cấp độ nano với giá trị IC50 lần lượt là 31,80; 37,07 và 42,52 nM so với Gefitinib (IC50 = 29,16 nM) [63]
1.3.3.2 Ứng dụng trong hóa phân tích
Nhiều dẫn xuất của quinoline có khả năng tạo phức với các ion kim loại nên có nhiều ứng dụng trong hóa học phân tích Điển hình là Snazoxs được dùng làm chất chỉ thị xác định Zn2+, Cd2+, Ni2+ [86] Ferron có khả năng tạo phức rất mạnh với ion Ga3+[82], ngoài ra chất này còn được dùng làm chất chỉ thị xác định Sn2+ bằng phương pháp chiết trắc quang [22]
Ngoài ra, 8-hydroxyquinoline với Al3+ tạo thành phức chất có khả năng phát quang [93]; phức với Cu2+ có khả năng ức chế enzyme phân hủy protein trong tế bào ung thư ở người [37]; phức với La3+ có khả năng phát huỳnh quang [68]