ĐÁNH GIÁ CHỨC NĂNG tâm THU THẤT TRÁI ở BỆNH NHÂN được điều TRỊ GHÉP tế bào gốc tại TRUNG tâm HUYẾT học TRUYỀN máu BỆNH VIỆN BẠCH MAI

Mục tiêu 2: Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng đến sự thay đổi chức năng tâm thu thất trái trên các bệnh nhân được điều trị ghép tế bào gốc...39 3.3.1.. Siêu âm tim là một thăm dò không x

-*** -MÃ THỊ THU HIỀN

ĐÁNH GIÁ CHỨC NĂNG TÂM THU THẤT TRÁI Ở BỆNH NHÂN ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠI TRUNG TÂM HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU BỆNH VIỆN BẠCH MAI

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2019

MÃ THỊ THU HIỀN

ĐÁNH GIÁ CHỨC NĂNG TÂM THU THẤT TRÁI Ở BỆNH NHÂN ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠI TRUNG TÂM HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU BỆNH VIỆN BẠCH MAI

DT : Thời gian giảm tốc độ của sóng đổ đầy đầu tâm trương

e’ : Sóng e’ ( vận tốc giãn cơ tim đầu tâm trương)

ET : Thời gian tăng tốc độ của sóng đổ đầy đầu tâm trương

GCS : Global Circumferential Strain (sức căng cơ tim toàn bộ theo chiều

chu vi)GLS : Global Longitudinal Strain (sức căng cơ tim toàn bộ theo chiều dọc)GRS : Global Radial Strain (sức căng cơ tim toàn bộ theo chiều bán kính)HLA : Kháng nguyên bạch cầu người

IVSd : Độ dày vách liên thất thì tâm trương

IVSs : Độ dày vách liên thất thì tâm thu

LVEF : Phân số tống máu thất trái

SR : Tốc độ căng (strain rate)

STE : Speckel tracking echocardiography (siêu âm đánh dấu mô)

VA : Vận tốc tối đa của sóng đổ đầy cuối tâm trương

Vd : Thể tích thất trái thì tâm trương

Vs : Thể tích thất trái thì tâm thu

VTIA : Tích phân vận tốc – thời gian của sóng đổ đầy cuối tâm trươngVTIE : Tích phân vận tốc – thời gian của sóng đổ đầy đầu tâm trương

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 3

TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Đại cương về ghép tế bào gốc 3

1.1.1 Khái niệm về ghép tế bào gốc 3

1.1.2 Chỉ định ghép tế bào gốc 4

1.1.3 Các bước tiến hành ghép tế bào gốc 6

1.2 Nhiễm độc cơ tim do hóa chất điều trị ung thư, các nghiên cứu trên thế giới và Việt Nam 10

1.2.1 Một số hóa chất điều trị trên bệnh nhân ghép tế bào gốc gây ảnh hưởng trên tim mạch 10

 Cyclophosphamide 10

 Etoposide 10

 BiCNU (Carmustine) 10

 Bulsufan 10

 Anthracycline (Doxorubicin) 10

1.2.2.Tình hình nghiên cứu trên thế giới và Việt Nam về nhiễm độc cơ tim .10

1.3 Siêu âm tim trong đánh giá chức năng thất trái 16

1.3.1 Đánh giá kích thước và chức năng tâm thu thất trái 16

1.3.2 Siêu âm tim đánh giá chức năng tâm trương thất trái 18

1.3.3 Siêu âm tim đánh dấu mô 2D 21

CHƯƠNG 2 24

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24

2.1 Đối tượng nghiên cứu 24

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 24

Các BN được lựa chọn vào nghiên cứu thỏa mãn các tiêu chuẩn sau: 24

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 24

2.2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 25

2.2.3 Cỡ mẫu nghiên cứu 25

2.2.4 Cách bước tiến hành nghiên cứu 25

2.2.5 Sơ đồ nghiên cứu 26

2.2.6 Phương pháp tiến hành siêu âm tim 27

2.2.6.3 Phương pháp tiến hành siêu âm 27

2.3 Các biến số nghiên cứu 29

2.3.1 Đặc điểm chung 29

2.3.2 Các thông số huyết học 29

2.3.3 Các thông số sinh hóa máu 29

2.3.4 Các thông số siêu âm tim 30

2.4 Một số tiêu chuẩn đánh giá sử dụng trong nghiên cứu 30

2.5 Sai số và khống chế sai số 31

2.6 Quản lý và phân tích số liệu 32

2.7 Đạo đức trong nghiên cứu 32

DỰ KIẾN KẾT QUẢ 34

3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 34

3.2 Mục tiêu 1: Theo dõi sự thay đổi chức năng tâm thu thất trái bằng siêu âm tim trên bệnh nhân được điều trị ghép tế bào gốc 37

3.2.1 Đặc điểm siêu âm tim trước điều trị ghép tế bào gốc 37

3.2.2 Đặc điểm siêu âm tim sau điều trị ghép tế bào gốc 38

3.3 Mục tiêu 2: Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng đến sự thay đổi chức năng tâm thu thất trái trên các bệnh nhân được điều trị ghép tế bào gốc 39

3.3.1 Mối liên quan của một số yếu tố đến sự giảm chức năng tâm thu thất trái sau điều trị 39

Bảng 3.14: Liên quan giữa phương pháp ghép với sự giảm chức năng tâm thu thất trái sau điều trị 39

Phương pháp ghép 39

Ghép tự thân 39

Ghép đồng loại 39

Bảng 3.15: Liên quan giữa phác đồ điều kiện hóa đến sự giảm chức năng tâm thu thất trái sau điều trị 39

Loại phác đồ 39

n= 22 39

n = 22 39

p 39

BEAM 39

Melphalan 39

Cy/BuE 39

Cy/Bu 39

Bảng 3.16: Mối liên quan giữa thời gian sau điều trị đến sự giảm chức năng tâm thu thất trái 40

Thời gian sau ghép tủy 40

n= 22 40

n = 22 40

p 40

1 tháng 40

1-12 tháng 40

>12 tháng 40 3.3.2 Mối liên quan của một số yếu tố đến sự giảm chức năng tâm trương thất

trái sau điều trị Error! Bookmark not defined.

… Error! Bookmark not defined 3.3.3 Mối liên quan của một số yếu tố đến sự giảm GLS sau điều trị Error! Bookmark not defined.

DỰ KIẾN BÀN LUẬN 41

4.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 41

4.2 Mục tiêu 1: Theo dõi sự thay đổi chức năng tâm thu thất trái bằng siêu âm tim trên bệnh nhân được điều trị ghép tế bào gốc 41

4.3 Mục tiêu 2: Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng đến sự thay đổi chức năng tâm thu thất trái trên các bệnh nhân được điều trị ghép tế bào gốc 41

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 42

DỰ KIẾN KHUYẾN NGHỊ 42

TÀI LIỆU THAM KHẢO 1

Bảng 3.1: Phân bố đối tượng nghiên cứu theo nhóm tuổi 34

Bảng 3.2: Phân bố đối tượng nghiên cứu theo giới tính 34

Bảng 3.3: Đặc điểm liều tích lũy của đối tượng nghiên cứu 34

Bảng 3.4: Đặc điểm ĐTĐ trước vào sau điều trị 35

Bảng 3.5: Đặc điểm xét nghiệm huyết học trước và sau điều trị 35

Bảng 3.6: Đặc điểm sinh hóa máu trước điều trị của đối tượng nghiên cứu 35

Bảng 3.7: Đặc điểm sinh hóa máu sau điều trị của đối tượng nghiên cứu 36

Bảng 3.8: Đặc điểm chức năng thất trái trước điều trị (n=22) 37

Bảng 3.9: Đặc điểm chức năng thất trái sau điều trị (n=22) 38

Bảng 3.10: Tỷ lệ giảm Δ EF có ý nghĩa (≥ 10%) sau điều trị ghép (n=22) 38

Bảng 3.13: Liên quan giữa tuổi, ferritin với sự giảm EF sau điều trị (n=22) 39

Hình 1.2 Minh họa cách đo EF bằng phương pháp Simpson 4B và 2B 18

Hình 1.3 Phương pháp đo thể tích nhĩ trái 19

Hình 1.4 Hình ảnh siêu âm Doppler mô đánh giá 20

vận động vòng van hai lá 20

Hình 2.1 Minh họa siêu âm TM 27

Hình 2.2: Mô tả cách đo phân số tống máu thất trái theo phương pháp Simpson 28

Hình 2.3 Minh họa đo thể tích nhĩ trái trên mặt cắt 2B và 4B từ mỏm 29

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hiện nay ung thư và các bệnh máu ác tính đang có xu hướng ngày cànggia tăng không chỉ ở nước ta mà còn trên toàn thế giới Theo thống kê của Tổchức nghiên cứu ung thư toàn cầu - GLOBOCAN, năm 2018 thế giới ước tính

có gần 18,1 triệu người mắc mới và hơn 9,5 triệu người tử vong vì ung thưcác loại [1] Tại Việt Nam, năm 2018 có hơn 164.000 trường hợp mắc mới vàhơn 114.000 trường hợp tử vong vì ung thư [1]

Gần đây, nhờ những tiến bộ mới trong các kĩ thuật chẩn đoán và điều trị,việc điều trị những bệnh lý này đã đạt được những bước tiến dài so với nhữngthập kỉ trước Tỉ lệ tử vong của các bệnh nhân ung thư ở Mỹ đã giảm trungbình 2,2% mỗi năm trong giai đoạn 10 năm từ 2007 đến 2016 Tỷ lệ bệnhnhân sống trên 5 năm sau điều trị tăng từ 64,4% giai đoạn 1995 - 2000 lên74% giai đoạn 2009 - 2015 [2]

Sự ra đời của phương pháp điều trị ghép tế bào gốc (còn gọi là ghép tủy),cùng với sự phát triển và đổi mới không ngừng của hóa trị liệu đã mang lại cơhội sống cho hàng ngàn bệnh nhân mắc bệnh máu ác tính như leucemia, đa utủy xương, u lympho ác tính…[3] Tuy nhiên, song song với việc tăng tỉ lệsống còn của các bệnh nhân này [4, 5] thì gánh nặng bệnh tật do tác dụng phụcủa hóa chất điều trị ung thư, mà thường gặp nhất là bệnh tim mạch do ngộđộc cơ tim như suy tim, bệnh mạch vành, rối loạn nhịp tim… cũng đang đặt

ra một bài toán mới đầy thách thức cho các bác sĩ lâm sàng [6]

Siêu âm tim là một thăm dò không xâm nhập, có thể tiến hành một cáchnhanh chóng, thuận tiện và lặp lại nhiều lần được sử dụng trên lâm sàng đểđánh giá và theo dõi chức năng thất trái ở bệnh nhân điều trị ung thư nóichung và bệnh nhân sau ghép tế bào gốc nói riêng [6-8]

Mặc dù đã có rất nhiều nghiên cứu được tiến hành trên thế giớinhằm làm rõ về chẩn đoán, điều trị, tiên lượng và dự phòng các bệnh lý

tim mạch gây ra do hóa chất điều trị ung thư nhưng cho đến nay, vẫnchưa có một sự đồng thuận hay khuyến cáo (guidelines) chính thức nàođược đưa ra

Từ năm 2012 đến nay, trung tâm Huyết học và Truyền máu bệnhviện Bạch Mai đã triển khai điều trị ghép tế bào gốc cho một số nhómbệnh nhân mắc các bệnh lý huyết học ác tính và đã thu được những kếtquả ban đầu rất khả quan Để góp phần theo dõi và phối hợp điều trị

giữa 2 chuyên khoa, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Đánh giá chức năng tâm thu thất trái ở bệnh nhân được điều trị ghép tế bào gốc tại trung tâm Huyết học - Truyền máu Bệnh viện Bạch Mai” với 2

mục tiêu:

1 Đánh giá chức năng tâm thu thất trái bằng siêu âm tim trên bệnh nhân được điều trị ghép tế bào gốc tại trung tâm Huyết học - Truyền máu Bệnh viện Bạch Mai.

2 Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng đến chức năng tâm thu thất trái trên các bệnh nhân được điều trị ghép tế bào gốc.

1.1 Đại cương về ghép tế bào gốc

1.1.1 Khái niệm về ghép tế bào gốc

Tế bào gốc là tế bào nguyên thủy nhất của cơ thể, có thể biến đổithành nhiều tế bào của các cơ quan khác nhau Tế bào gốc tạo máu(HSC: Hematopoietic Stem Cell) là loại tế bào có thể biến đổi thànhcác tế bào máu mang chức năng khác nhau như: hồng cầu để vậnchuyển oxy, tiểu cầu để chống chảy máu, bạch cầu để tạo miễn dịchbảo vệ cơ thể Ở người lớn, tế bào gốc tạo máu gặp chủ yếu ở tủyxương, ngoài ra có thể gặp ở máu ngoại vi với một số lượng rất ít Ở trẻ

sơ sinh, tế bào gốc tạo máu có thể gặp ở máu trong dây rốn của trẻ (gọi

là máu dây rốn/máu cuống rốn)

Tế bào gốc tạo máu có thể sử dụng để ghép điều trị các bệnh vềmáu như ung thư máu, suy tủy xương, u lympho ác tính, tan máu bẩmsinh (thalassemia)… Tế bào gốc tạo máu dùng cho ghép có thể thuđược từ các nguồn: dịch chọc hút tủy xương, gạn tách từ máu ngoại vi,máu trong dây rốn, Khi ghép, các tế bào gốc mới này sẽ thay thế các

tế bào gốc tạo máu bệnh lý của cơ thể bệnh nhân và giúp cho bệnh nhânlui bệnh, thậm chí khỏi bệnh Ngoài ra, những lĩnh vực ứng dụng mớicủa tế bào gốc và tế bào gốc tạo máu còn đang được nghiên cứu nhưmiễn dịch chống ung thư, điều trị các bệnh nội khoa mạn tính ngoài hệtạo máu như đái tháo đường, tim mạch, xương khớp

Từ năm 1977 đến 1980 là giai đoạn có rất nhiều thành công trongnghiên cứu về ghép tế bào gốc đồng loài Cũng từ năm 1978, ghép tếbào gốc trong bệnh u lymphô ác tính bắt đầu có những thành công nhất

định Năm 1990, E.D Thomas đã được trao giải thưởng Nobel y họccho những nghiên cứu về ghép tế bào gốc

Đến năm 2000, hơn 500.000 ca ghép đã được thực hiện trên toànthế giới Cho đến bây giờ, ghép tế bào gốc đã được nghiên cứu ứngdụng trong nhiều bệnh lý, cả ác tính lẫn lành tính Một trong nhữngnhóm bệnh lành tính có thể ứng dụng ghép tế bào gốc đồng loài kháhiệu quả là suy tủy xương, khi sử dụng người hiến có HLA (khángnguyên bạch cầu người) phù hợp hoàn toàn với người nhận, nhất là từanh chị em ruột

Ghép tế bào gốc tạo máu tự thân là phương pháp lấy chính tế bàogốc của người bệnh ghép lại cho người bệnh, các tế bào gốc hỗ trợ vàgiúp phục hồi nhanh chóng hệ thống sinh máu của người bệnh sau hóatrị liệu liều cao, nhằm phòng tránh những biến chứng đe dọa tính mạngngười bệnh

Ghép tế bào gốc đồng loại là phương pháp truyền tế bào gốc tạomáu từ người nhà phù hợp HLA hoàn toàn hoặc không hoàn toàn cùnghoặc không cùng huyết thống, sau khi đã điều kiện hoá người bệnhbằng phác đồ diệt tuỷ hoặc không diệt tuỷ

Một số chỉ định chính trong ghép tế bào gốc bao gồm:

1.1.2.1 Đa u tủy xương:

Là chỉ định hàng đầu trong điều trị đa u tuỷ xương, thường dưới

65 tuổi Ngoài ra phải dựa trên thể trạng người bệnh, chức năng các cơquan và tình trạng bệnh Thời điểm ghép: sau điều trị tấn công đạt luibệnh hoàn toàn hoặc lui bệnh một phần, cần lựa chọn những ngườibệnh chưa điều trị các thuốc ảnh hưởng đến tế bào gốc nhưmelphalan…

1.1.2.2 U lympho không Hogdkin

- Tuổi < 65 tuổi;

- Phải có tiêu chuẩn đáp ứng với hoá chất trong đợt điều trị tấncông từ đầu hay sau khi tái phát điều trị cứu vãn trước khi ghép;

- Thời điểm chỉ định ghép là tùy từng thể như sau:

+ U lympho không Hogdkin thể tiến triển: U lympho khôngHogdkin tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL), U lympho tế bào T thể ngoại vi(PTCL), U lympho tế bào lớn biệt hoá (ALCL): Chỉ định ghép tự thânkhi kháng với điều trị từ đầu hoặc sau khi tái phát điều trị hàng 2 cóđáp ứng hoá chất hoặc ghép ngay sau khi lui bệnh đợt đầu nếu thuộcnhóm nguy cơ cao; U lympho không Hogdkin tế bào vùng rìa (MCL):Chỉ định ghép tự thân ngay sau khi điều trị tấn công đạt lui bệnh; Ulympho không Hogdkin tế bào T: Sau điều trị đáp ứng với hoá chấthàng 1 hoặc sau tái phát điều trị cứu vãn hàng 2 có đáp ứng với hoáchất

+ U lympho không Hogdkin thể âm thầm: U lympho thể nang; Ulympho tế bào dạng lympho và plasmo; U lympho tổ chức lympho liênquan màng nhày; U lympho tế bào lympho nhỏ; U lympho thể vùng rìalách: Chỉ định cho các trường hợp tái phát điều trị cứu vãn còn đápứng

1.1.2.3 Bệnh Hodgkin

- Tuổi: Dưới 60 tuổi

- Chẩn đoán xác định bệnh Hodgkin

- Thời điểm chỉ định ghép: Các người bệnh kháng thuốc hoặc sau táiphát

1.1.2.4 Lơ xê mi cấp dòng tủy

- Không có người cho là anh chị em ruột phù hợp HLA để ghép đồngloại;

- Tuổi: Dưới 50 tuổi

- Lơ xê mi cấp dòng tuỷ nhóm nguy cơ trung bính hoặc cao sauđiều trị lui bệnh hoàn toàn đợt 1 hoặc nhóm nguy cơ thấp tái phát điềutrị đạt lui bệnh hoàn toàn đợt

- Lơ xê mi cấp thể M3 tái phát sau điều trị đạt lui bệnh về ditruyền (PML/RAR α âm tính)

1.1.3 Các bước tiến hành ghép tế bào gốc

1.1.3.1 Lựa chọn nguồn tế bào gốc: Có thể lựa chọn từ tuỷ xương hay máu

ngoại vi Tuy nhiên, trong ghép tự thân chủ yếu sử dụng nguồn tế bào gốc từmáu ngoại vi

1.1.3.2 Huy động, thu gom và lưu trữ bảo quản tế bào gốc máu ngoại vi

a Huy động tế bào gốc ở người bệnh:

Có một số phương pháp sau:

- Thuốc kích thích bạch cầu như:

+ G-CSF đơn thuần: Liều 10 µg/ kg/ ngày chia 2 lần cách nhaumỗi 12 giờ Đếm số lượng tế bào CD34+ từ ngày thứ 4, khi số lượng tếbào CD34+ ở máu ngoại vi > 1020 tế bào/ µl thì tiến hành gạn tế bàogốc máu ngoại vi

+ G-CSF phối hợp plerixafor (AMD3100): G-CSF liều 5µg/kg/ngày trong 4 ngày đầu Tiếp sau đó: Plerixafor: 0,24mg/kg/ngàytiêm dưới da ngày 1 lần, sau 4 ngày kiểm tra CD34+ ở máu ngoại vinếu > 10-20 tế bào/µl thì tiến hành gạn tế bào gốc; lưu ý không đượcquá 40mg/ngày

- Phối hợp hoá chất và G-CSF: Chỉ định khi tiên lượng huy động

tế bào gốc kém nếu chỉ sử dụng G-CSF đơn thuần

+ Với đa u tuỷ xương: Cyclophosphamide (liều 2-4g/ m2, 1 lần)phối hợp với GCSF (thường bắt đầu từ ngày thứ 6 sau điều trị hoáchất) Thời điểm đạt huy động tế bào thông thường sau 10-20

+ Với U lympho Hodgkin và không Hodgkin: Sau đợt điều trị cứuvãn người bệnh tái phát hoặc sau đợt cuối điều trị tấn công bằng cácphác đồ: ICE, IEV, DHAP hoặc ESHAP kết hợp G-CSF để huy động tếbào gốc

+ Với Lơ xê mi cấp: Cytarabine 2g/m2 x 2 lần/ngày (cách 12 giờ)trong 4 ngày liên tiếp Đến ngày 14 sau truyền hoá chất: G-CSF vớiliều 10 µg/kg/ngày chia 2 lần cách nhau mỗi 12 giờ cho đến khi kiểmtra CD34+ máu ngoại vi thì tiến hành gạn tế bào gốc

b Gạn tách và thu gom tế bào gốc máu ngoại vi

- Tiến hành gạn tách bằng hệ thống máy tách tế bào và kết thúcthu gom khi số lượng CD34+ ≥ 2x106/kg cân nặng người bệnh nếu kếhoạch ghép 1 lần; còn khi có kế hoạch ghép 2 lần thì liều thấp nhất cầnthu gom là ≥ 4x106/kg cân nặng người bệnh

c Lưu trữ và bảo quản tế bào gốc

- Khối tế bào gốc được bảo quản và lưu trữ ở nhiệt độ 2°C đến8°C (trong thời hạn 72 giờ) hoặc:

- Lưu trữ và bảo quản ở điều kiện âm sâu (-196oC)

1.1.3.3 Điều kiện hoá cho người bệnh

- Đa u tủy xương:

+ Nếu tuổi dưới 65, thể trạng lâm sàng tốt và chức năng gan, thậnbính thường: melphalan liều 200mg/m2 da, truyền tĩnh mạch trong 1giờ

+ Nếu tuổi trên 65, thể trạng lâm sàng tốt hoặc người bệnh có suythận độ I-II: melphalan liều 140mg/m2 da, truyền tĩnh mạch trong 1giờ

- U lympho ác tính không Hodgkin: Phác đồ BEAM hoặc LEED + BEAM: Carmustine (BCNU) 300 mg/m2/ngày truyền TM(trong 2 giờ) ngày -7; Etoposide (Vepesid) 200 mg/m2/ngày truyền TMngày -6, -3; Cytarabine 200 mg/m2/ngày truyền TM ngày -6, -3;Melphalan 140mg/ m2/ngày Truyền tĩnh mạch ngày -2

+ LEED: Melphalan 130mg/m2/ngày truyền TM ngày -1;Etoposide (Vepesid) 250 mg/m2/ngày truyền TM ngày -4, -3,-2;Cyclophosphamide 60 mg/kg/ngày truyền TM ngày -4, -3;Dexamethazone 40mg/ngày truyền TM ngày -4 đến -1

+ Phác đồ điều kiện hoá gồm sự kết hợp hoá chất (BEAM) vớiđiều trị miễn dịch đồng vị phóng xạ (radioimmumotherapy): zevalin(ibritumomab tiuxetan), I-tositumomab hay Y- iritumomab; vàrituximab

- U lympho ác tính Hodgkin: Phác đồ BEAM

- Lơ xê mi cấp dòng tuỷ: Busulfan 1mg/kg/lần x 4lần/ngày hoặc0,8mg/kg/lần x 4lần/ngày, truyền tĩnh mạch Ngày -7,-6,-5,-4; Etoposide

60 mg/m2/ngày, truyền TM Ngày -3 G-CSF 10 µg/kg/ngày, chia 2 lầntiêm dưới da từ ngày 0 đến khi bạch cầu hồi phục

1.1.3.4 Truyền tế bào gốc

a Quy trình truyền tế bào gốc

- Truyền sau khi kết thúc điều kiện hóa 24 giờ Nếu truyền tươi tếbào gốc nguồn gốc từ tuỷ xương hoặc máu ngoại vi: Tốc độ truyền 40-

50 giọt/ phút; nếu truyền tế bào gốc bảo quản âm sâu: Truyền càngnhanh càng tốt sau khi rã đông

- Dự phòng biến chứng và các phản ứng bằng methylprednisolon

và thuốc kháng histamin

b Một số những biến chứng và hướng dẫn xử trí

 Biến chứng chảy máu

- Những người bệnh có nguy cơ chảy máu là: Giảm tiểu cầu nặng,tiền sử mới phẫu thuật, viêm bàng quang chảy máu

- Với người bệnh có nguy cơ cao, khối tế bào gốc tuỷ xương nênđược cô đặc và rửa để loại heparin hoặc sử dụng ACD (acid citratedextrose) thay thế heparin khi bảo quản

- Xử trí: Trung hoà heparin: 1mg protamine có thể trung hoà đƣợckhoảng 100 đơn vị heparin, liều tối đa là 50mg và tốc độ truyền khôngđƣợc quá 5mg/ phút

- Do các cytokin được tiết ra trong quá trình thu gom, xử lý và bảoquản: Sốt mức độ nhẹ không kèm rét run, huyết áp tụt hay những triệuchứng gợi ý nhiễm trùng Nên truyền hết khối tế bào gốc, xử trí hạ sốt

 Quá tải dịch: Tránh biến chứng quá tải dịch bằng cách truyền chậm vàcho thêm lợi tiểu d Độc chất bảo quản tế bào gốc (DMSO)

- Biểu hiện: Nôn, buồn nôn, mẩn ngứa, đau đầu, thay đổi huyết áp vànhịp tim; xử lý bằng cách truyền chậm tế bào gốc Nếu huyết áp tụt cầnphải tăng truyền dịch muối với tốc độ nhanh, cân nhắc cho dopamine

1.1.3.5 Theo dõi sau ghép tế bào gốc tự thân

- Chăm sóc người nhận ghép: Chăm sóc toàn diện; Theo dõi xétnghiệm tổng phân tích tế bào máu hàng ngày, các xét nghiệm chứcnăng gan, thận 3 ngày/lần

- Chống nhiễm khuẩn, nhiễm nấm: Người bệnh nằm trong phòng vôkhuẩn Sử dụng kháng sinh dự sinh phòng khi bạch cầu trung tình dưới0,5G/L Khi người bệnh có sốt: sử dụng kháng sinh phổ rộng và mạnhphối hợp; điều chỉnh kháng sinh theo kháng sinh đồ

- Sử dụng thuốc kích bạch cầu (G-GSF): Khi số lượng tuyệt đối bạchcầu trung tình dưới 0,5G/L

- Dinh dưỡng: Đảm bảo vô trùng và vệ sinh dinh dưỡng tuyệt đối

- Truyền chế phẩm máu: dựa trên xét nghiệm của người bệnh

1.1.3.6 Đánh giá người bệnh để ra viện

- Người bệnh không sốt, không cần dinh dưỡng qua đường tĩnhmạch;

- Không cần truyền tiểu cầu hay ít hơn 1lần/2 tuần;

- Số lượng tuyệt đối bạch cầu trung tính (ANC) > 1G/L

1.2 Nhiễm độc cơ tim do hóa chất điều trị ung thư, các nghiên cứu trên thế giới và Việt Nam

1.2.1 Một số hóa chất điều trị trên bệnh nhân ghép tế bào gốc gây ảnh hưởng trên tim mạch

Những tác dụng phụ trên tim mạch do hóa chất điều trị ung thư,

mà đáng chú ý nhất là tình trạng rối loạn chức năng tim và suy tim còn gọi là nhiễm độc cơ tim - đã được phát hiện từ rất sớm ngay từ thậpniên 70, khi Anthracycline, một kháng sinh chống u, bắt đầu được sửdụng trong các phác đồ hóa chất điều trị ung thư [9] Trải qua nhiềuthập kỉ với nỗ lực nghiên cứu của các nhà khoa học từ nhiều nơi trênthế giới nhưng cho đến nay vẫn chưa có một tiêu chuẩn chính thức vàđầy đủ để định nghĩa hay chẩn đoán xác định tình trạng này

-Ngộ độc cơ tim do thuốc điều trị ung thư lần đầu được quan sát vàghi nhận trong một nghiên cứu của Von Hoff và cộng sự năm 1979, với2,2% số bệnh nhân ung thư ở tuổi trưởng thành được điều trị bằngDoxorubicin có biểu hiện một tình trạng suy tim sung huyết đặc trưngbởi các triệu chứng lâm sàng phù phổi và quá tải dịch Nghiên cứu nàycũng cho thấy tỉ lệ xuất hiện suy tim sung huyết có sự phụ thuộc vàoliều tích lũy của Doxorubicin, với một sự gia tăng mạnh về tỷ lệ suytim ở liều tích lũy là 550 mg/m² Sự tích luỹ của Anthracycline là mộtyếu tố lâm sàng để dự đoán sự phát triển của suy tim [10] Một phântích gộp hồi cứu trên 3 thử nghiệm ung thư vú và ung thư phổi củaSwain và cộng sự còn ghi nhận tỉ lệ suy tim sung huyết cao hơn và tỉ lệnày phụ thuộc liều tích lũy với kết quả lần lượt là 4,7%, 26% và 48%tương ứng với liều Doxorubicin 400, 500 và 700 mg/m2 da [11] TheoCascales và cộng sự, khi phân tích mẫu sinh thiết cơ tim bệnh nhân sửdụng nhóm anthracycline và nhóm chứng thì thấy có hiện tượng xơ hóalan tỏa, xơ hóa từng mảng, hoại tử mảng, hoại tử cơ tim, khác biệt có ýnghĩa thống kê so với nhóm chứng [12]

Ngoài Anthracycline với tác dụng và cơ chế gây nhiễm độc cơ tim

đã được tìm hiểu và chứng minh tương đối rõ ràng qua rất nhiều nghiên

cứu và thử nghiệm lâm sàng [6, 13-15], còn một số lượng không nhỏcác tác nhân hóa học cũng được cho là có liên quan đến nhiễm độc cơtim nhưng chưa được nhận biết và tìm hiểu một cách đầy đủ như cáchóa chất nhóm Alkyl gồm Cyclophosphamide, Ifosfamide, Cisplatin,Carmustine, Busulfan,… và các hóa chất khác như Cytarabine,fluorouracil,…[16, 17] Nhiễm độc cơ tim do Cyclophosphamide tươngđối hiếm gặp và chủ yếu gặp ở bệnh nhân dùng liều cao (>180mg/kg)trước khi ghép tủy [18] Suy tim thường xảy ra trong vòng vài ngày saukhi dùng thuốc và các yếu tố nguy cơ bao gồm: tổng liều bolus, tuổicao, điều trị phối hợp các thuốc khác và chiếu xạ trung thất [18].Docetaxel, một loại thuốc thường sử dụng trong điều trị ung thư vútrong phác đồ phối hợp với anthracycline, cyclophosphamide hoặctrastuzumab, cũng có thể làm tăng tỷ lệ mắc suy tim Tuy nhiên việcxác định mức độ đóng góp vào hậu quả suy tim cuối cùng của từng tácnhân riêng lẻ trong các phác đồ đa hóa trị này là rất khó [19]

Sự ra đời của kĩ thuật ghép tế bào gốc - HematopoieticStem Cell Transplant (tên gọi cũ là ghép tủy xương – BoneMarrow Transplant) cùng với những tiến bộ khác trong chiếnlược điều trị ung thư đã giúp cho số lượng bệnh nhân sống sótsau ghép tế bào gốc tăng lên đáng kể, với con số ước tínhkhoảng 108.900 người tại Mỹ vào năm 2009, và dự kiến sẽtăng lên tới 502.000 người vào năm 2030 dựa trên dữ liệu từTrung tâm đăng ký cấy ghép máu và tủy quốc tế [20] Phác đồ

‘’điều kiện hóa’’ hay phác đồ chuẩn bị là một phần thiết yếu của quá trìnhghép vì chúng tạo ra sự ức chế miễn dịch cho phép sự cấy ghép và giúp loại

bỏ các khối u tiềm ẩn Các phác đồ này có thể bao gồm sự phối hợp của hóatrị liệu và/hoặc xạ trị, mà một số trong số đó đã được biết là có tác dụng gây

độc cho tim Các protocol khác nhau được sử dụng tùy thuộc vào tình trạngcủa người bệnh, nguy cơ từ chối điều trị và bệnh lý tiềm ẩn, thường bao gồmmột vài sự kết hợp của chiếu xạ toàn thân, busulfan, cytarabine, fludarabine,cyclophosphamide, idarubicin, thiotepa và/hoặc melphalan [21].

Các nhà thực hành lâm sàng cần phải biết về các hóa chất và phơinhiễm phóng xạ mà bệnh nhân đã được điều trị trước đó, những điều trịnày có thể tạo thành các yếu tố nguy cơ đáng kể phát triển độc tính trên

cơ tim trong và sau quá trình ghép tế bào gốc Một ví dụ điển hình làAnthracycline, một thuốc thường sử dụng trong điều trị các bệnh lýhuyết học ác tính như u lympho ác tính, leucemia, đã được biết là gâyđộc cơ tim đáng kể với biểu hiện là rối loạn chức năng thất trái và suytim [22, 23] Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng những bệnh nhân cònsống sau ghép tế bào gốc có nguy cơ giảm thời gian sống kì vọng donhiều yếu tố, bao gồm bệnh tái phát, nhiễm trùng, bệnh ghép chống chủ

và các bệnh lý tim mạch [24]

Nhiễm độc cơ tim liên quan đến ghép tế bào gốc được chia làm 2 nhóm theothời gian xuất hiện: Nhóm xuất hiện sớm xảy ra trong quá trình ghép và nhómxuất hiện muộn sau khi ghép tế bào gốc

Các nghiêm cứu đã chỉ ra rằng tỷ lệ mắc của nhiễm độc cơ tim nói chungtrong quá trình ghép tế bào gốc dao động quanh mức trung bình (trongkhoảng 0,9 -8,9% tùy thuộc vào từng nghiên cứu [25-28]), bao gồm các biếnchứng nặng và nguy cơ tử vong, như suy tim sung huyết, các biến cố độngmạch, viêm màng ngoài tim, và rối loạn nhịp Sự khác biệt đáng kể trong địnhnghĩa nhiễm độc cơ tim giữa các nghiên cứu đã dẫn đến những tỷ lệ nhiễmđộc cơ tim thu được là rất khác nhau Một nghiên cứu hồi cứu trên 2821 bệnhnhân được điều trị ghép tế bào gốc tại Đại học Minnesota từ năm 1977 đến

1997 đã báo cáo một tỷ lệ nhiễm độc cơ tim là 0,9%, với định nghĩa nhiễm

độc cơ tim là sự phát triển của tình trạng suy tim, chèn ép màng ngoài tim,ngừng tim do rung thất và rối loạn nhịp tim [25] Tương tự, Fujimaki vàcộng sự đã báo cáo rằng 3 trong số 80 (3,8%) bệnh nhânghép tế bào gốc được điều trị tại Trung tâm Ung thưKanagawa ở Nhật Bản từ năm 1994 đến 1999 với phác đồđiều trị gồm thiotepa, cyclophosphamide và chiếu xạ toànthân bị nhiễm độc tim nghiêm trọng với tình trạng suy timsung huyết, và cả 3 bệnh nhân sau đó đã tử vong Sự suygiảm LVEF trước đó, liều anthracycline tích lũy và phác đồđiều kiện đa hóa trị liệu có tương quan với các biến chứng timmạch [28] Một nghiên cứu khác của Kupari và cộng sự đãđánh giá tỷ lệ mắc suy tim sung huyết ở 45 bệnh nhân đượcđiều trị ghép tủy và phát hiện có 4 trong tổng số 45 BN(chiếm 8,9%) xuất hiện suy tim sung huyết trong vòng 1tháng sau khi được điều trị Cyclophosphamide và chiếu xạtoàn thân [27]

Một biến chứng tim mạch khác quan sát được xảy ratrong quá trình ghép là các rối loạn nhịp tim Một nghiêncứu hồi cứu trên 1177 bệnh nhân trưởng thành được điềutrị ghép tế bào gốc theo dõi trong vòng 10 năm đã xácđịnh được một tỷ lệ 5,2% số bệnh nhân xuất hiện ít nhấtmột loại rối loạn nhịp trong hoặc sau ghép, thường gặpnhất là rung nhĩ, cuồng nhĩ, nhịp nhanh trên thất [29].Trong nghiên cứu này, các tác giả cũng phát hiện ra rằngviệc xuất hiện rối loạn nhịp tim sau điều trị ghép tế bàogốc có thể dự đoán một tỷ lệ gia tăng thời gian phải

nhập viện, tăng khả năng cần phải điều trị tích cực, vàtăng nguy cơ tử vong (với OR 3.5) trong vòng 1 năm saughép

Nhiễm độc cơ tim muộn xuất hiện nhiều năm sau ghép tế bào gốcđược mô tả tương đối rõ và dường như phổ biến hơn so với nhiễm độc

cơ tim sớm Trong một nghiên cứu, Armenia và cộng sự đã tính được

tỷ lệ mắc suy tim sung huyết ở bệnh nhân ít nhất 1 năm sau điều trịghép tế bào gốc là 11,7% với thời gian trung bình khởi phát suy timsung huyết là 3 năm sau ghép [30] Armenia và cộng sự sau đó cũng đãbáo cáo rằng tỷ lệ mắc suy tim sung huyết trong số 1244 bệnh nhân cònsống sau ghép tế bào gốc tự thân từ năm 1988 đến 2002 tại trung tâmnày là 4,8% sau 5 năm và 9,1% sau 15 năm Việc có điều trịAnthracycline trước ghép và các bệnh lý đi kèm làm tăng đáng kể nguy

cơ suy tim [31] Nhiễm độc cơ tim được xác định là một nguyên nhângây tử vong đáng kể ở các bệnh nhân điều trị ghép tế bào gốc Mộtnghiên cứu tiến hành trên 854 bệnh nhân còn sống sau ghép tế bào gốc

tự thân cho kết quả các biến cố tim mạch chiếm 2,4% tỷ lệ tử vongmuộn (>2 năm sau ghép) [5] Còn với các bệnh nhân ghép tế bào gốcđồng loài, tỷ lệ tử vong muộn do tim mạch là 3% [4]

Chiến lược giúp sàng lọc và phát hiện sớm tình trạng nhiễm độc

cơ tim ở các bệnh nhân điều trị ung thư bao gồm các phương tiện chẩnđoán hình ảnh tim (siêu âm tim, xạ hình tim, cộng hưởng từ tim), điệntâm đồ và các marker sinh học (Troponin T, NTpro-BNP) [6] Ngộ độc

cơ tim cận lâm sàng thường được xác định trên chẩn đoán hình ảnh làrối loạn chức năng tâm thu thất trái không có triệu chứng lâm sàng với

sự sụt giảm của tống máu thất trái > 10% tới một giá trị của EF <50%

[32, 33] Sử dụng tiêu chí này, một nghiên cứu của Schwartz và cộng

sự sử dụng chụp xạ hình cơ tim (MUGA) để đánh giá phân suất tốngmáu (EF) đã xác định được tỉ lệ ngộ độc tim do Anthracycline lần lượt

là 9%, 18%, 38% và 65% bệnh nhân tương ứng với mức liều tích lũy là

250, 350, 450 và 550 mg/m2 Nghiên cứu này cũng xác định được14,8% (220 trong số 1487) bệnh nhân ung thư được điều trị bằngDoxorubicin có bất thường phân số tống máu thất trái sẽ có nguy cơcao khởi phát một tình trạng suy tim lâm sàng về sau, từ đó đề xuấtviệc đánh giá phân số tống máu thất trái để dự báo suy tim lâm sàng.Nghiên cứu của Armenia và cộng sự đã báo cáo một kết quả với 7,1%bệnh nhân sau điều trị ghép tế bào gốc xuất hiện suy tim sung huyết vớiLVEF trung bình là 37%, và tất cả các bệnh nhân đều có sự sụt giảmLVEF trên 15% so với trước ghép [31]

Tuy nhiên nếu chỉ dựa vào đánh giá LVEF trên siêu âm như là mộttriệu chứng cận lâm sàng của nhiễm độc cơ tim thì sẽ gặp phải vấn đề do việc

đo lường được thực hiện bằng các kỹ thuật siêu âm tim khác nhau, mỗi kỹthuật có những hạn chế riêng Thavendiranathan và cộng sự báo cáo sự thayđổi tối thiểu của LVEF có thể phát hiện được lần lượt bằng các phương phápsiêu âm tim 2D hai mặt phẳng, siêu âm tim 2D ba mặt phẳng và siêu âm tim3D trên cùng một người quan sát lần lượt là 9%, 10% và 4,8%; trong khi đó,

sự thay đổi này trên các nhà quan sát khác nhau là 13%, 16% và 6% [33].Như vậy đánh giá sự biến thiên của LVEF dựa trên các phương pháp siêu âmtim khác nhau (siêu âm tim 2D, siêu âm tim 3D) sẽ cho những kết quả quansát được khác nhau, và rất phụ thuộc vào người làm siêu âm Để khắc phụchạn chế này, nhiều kĩ thuật đo lường tin cậy hơn đã được phát triển nhằm pháthiện sớm những biến đổi trên cấu trúc tim trước khi có sự sụt giảm của phân

số tống máu thất trái Hình ảnh biến dạng cơ tim và biến dạng Doppler là một

công cụ đầy hứa hẹn và việc sử dụng nó nên được xem xét bất cứ khi nào cóthể Một số nghiên cứu gần đây đã chỉ ra giá trị của hình ảnh biến dạng đểphát hiện sớm rối loạn chức năng thất trái thứ phát sau điều trị ung thư [22,34] Sử dụng kĩ thuật đánh dấu mô cơ tim trên siêu âm 2D, một nghiên cứutrên 80 bệnh nhân u lympho ác tính không Hodgkin và leucemia sau điều trịghép tủy đã phát hiện được sự thay đổi theo thời gian của chỉ số sức căng toàn

bộ cơ tim theo chiều dọc (global longitudinal strain – GLS) với điểm cut-off

là -18,4% tại thời điểm 1 tháng sau điều trị có thể dự báo tình trạng nhiễm độc

cơ tim với sự sụt giảm EF < 53% ở thời điểm 1 năm sau ghép, độ nhạy 84,6%

và độ đặc hiệu 71,9% [35]

1.3 Siêu âm tim trong đánh giá chức năng thất trái

1.3.1 Đánh giá kích thước và chức năng tâm thu thất trái

Trên thực hành lâm sàng và nghiên cứu các thông số đánh giáchức năng tâm thu thất trái chủ yếu sử dụng các thông số trên siêu âm

TM và siêu âm 2D

1.3.1.1 Trên siêu âm TM

Ưu điểm: cho thấy độ phân giải thành thất theo thời gian Siêu âm

TM dùng để đo đạc các kích thước và độ dày của thành thất Tuy nhiênhạn chế của siêu âm TM là không đo được chính xác đường kính ngoài

ra trong trường hợp có rối loạn vận động của vùng thất trái thì việcđánh giá bằng siêu âm TM không chính xác Tuy nhiên ưu thế nhanh,đơn giản dễ thực hiện đã có nhiều dữ liệu được công bố nên siêu âm

TM và 2D vẫn được áp dụng rộng rãi Các thông số đánh giá CNTTtrên siêu âm tim TM

- Dd: đường kính cuối tâm trương thất trái

- Ds: đường kính cuối tâm thu thất trái

- Độ dày vách liên thất thì tâm thu (IVSs), thì tâm trương (IVSd)

-Độ dầy thành sau thất trái thì tâm thu (LPWs), thì tâm trương(LPWd)

Từ đó ước tính được các thông số thể tích thất trái thì tâm thu Vs,thì tâm trương Vd, chỉ số co ngắn sợi cơ (%D), và EF theo các côngthức sau:

Hình 1.1 Cách đo các thông số đường kính thất trái

%D = (Dd - Ds)/Dd x100 (%)

Vd, Vs: áp dụng công thức Teichholz

V = 7D3 (2,4 + D)

Trong đó : V: thể tích thất trái thì tâm thu (Vs), tâm trương (Vd)

D: Đường kính thất trái cuối tâm trương (Dd) và cuối tâm thu (Ds)

Phân số tống máu EF

Được coi là chỉ số tâm thu tin cậy nhất, được ứng dụng rộng rãinhất trong tim mạch, được tính dựa trên chỉ số thể tích thất trái

EF = (Vd - Vs)/Vd x 100 (%)

Vd: thể tích thất trái cuối tâm trương,

Vs: thể tích thất trái cuối tâm thu

1.3.1.2 Trên siêu âm 2D

Các thông số đánh giá CNTT trên siêu âm 2D bao gồm các thông

số thể tích thất trái cuối tâm trương (Vd), thể tích thất trái cuối tâm thu(Vs), từ đó tính được thông số EF theo công thức:

EF = (Vd - Vs)/Vd x 100 (%)

Trên siêu âm 2D thể tích thất trái được đánh giá theo phương phápSimpson Theo phương pháp này người ta coi thể tích tim là tổng thểtích của 20 khối cắt vuông góc với trục dài của tim với hình ảnh thấttrái được lấy từ thiết đồ 4 hoặc 2 buồng từ mỏm, đo các chỉ số ở 2 thì:cuối tâm trương và cuối tâm thu.

Hình 1.2 Minh họa cách đo EF bằng phương pháp Simpson 4B và 2B

Ưu điểm của phương pháp này là thích hợp cho mọi hình dạng củathất trái, nhất là trong những BN có rối loạn vận động vùng hoặc buồngthất trái bị biến dạng Tuy nhiên phương pháp này cũng có nhược điểm

là vùng mỏm có thể khó quan sát và bị rút ngắn, nội mạc có thể không

rõ và phải đo thể tích thất trái cuối tâm trương, cuối tâm thu trong cùngmột chu chuyển tim

1.3.2 Siêu âm tim đánh giá chức năng tâm trương thất trái

Các thông số thường được sử dụng đánh giá chức năng tâm trươngthất trái trong các nghiên cứu và thực hành lâm sàng bao gồm: thể tíchnhĩ trái, tỷ lệ E/A, vận tốc sóng e’(vách và bên) trên siêu âm Doppler

mô tại vòng van hai lá, tỷ lệ E/e’

1.3.2.1 Thể tích nhĩ trái

Đo thể tích nhĩ trái thường thu được từ mặt cắt 4 buồng và 2buồng từ mỏm phương pháp vẽ đường viền nội mạc