ĐÁNH GIÁ mối LIÊN QUAN GIỮA đột BIẾN GEN BRAF v600e với một số đặc điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG của UNG THƯ BIỂU mô TUYẾN GIÁP THỂ NHÚ

Bên cạnh đó, nghiên cứu của Xing et al còn chỉ ra mối tương quan giữa đột biến BRAF V600E trong bệnh nhân UTBMTG thể nhú sơ cấp với sự kháng thuốc - mất khả năng hấp thụ iốt phóng xạ tro

TRẦN LINH GIANG

§¸NH GI¸ MèI LI£N QUAN GI÷A §éT BIÕN gen BRAF v600e VíI MéT Sè §ÆC §IÓM L¢M SµNG, CËN L¢M SµNG CñA UNG TH¦ BIÓU M¤ TUYÕN GI¸P THÓ NHó

LUẬN VĂN BÁC SĨ CHUYÊN KHOA II

HÀ NỘI – 2019

TRẦN LINH GIANG

§¸NH GI¸ MèI LI£N QUAN GI÷A §éT BIÕN gen BRAF v600e VíI MéT Sè §ÆC §IÓM L¢M SµNG, CËN L¢M SµNG CñA UNG TH¦ BIÓU M¤ TUYÕN GI¸P THÓ NHó

Chuyên ngành: Tai mũi họng

Mã số: 62725305

LUẬN VĂN BÁC SĨ CHUYÊN KHOA II

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS Lê Minh Kỳ

HÀ NỘI – 2019LỜI CẢM ƠN

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc và lời cảm ơn chân thành tới:

- Ban giám hiệu trường Đại học Y Hà Nội

- Phòng đào tạo Sau đại học trường Đại học Y Hà Nội

- Bộ môn Tai Mũi Họng Đại học Y Hà Nội

- Phòng xét nghiệm Y học Phân tử Học viện Quân Y

- Khoa Tai Mũi Họng Bệnh viện Bạch mai

Đã tạo mọi điều kiện thuận lợi để tôi học tập, nghiên cứu hoàn thành luận văn

Và đặc biệt em xin chân thành cảm ơn sâu sắc Thầy PGS.TS Lê Minh

Kỳ và TS.BS Hồ Hữu Thọ cùng toàn thể các cán bộ nhân viên phòng Y họcPhân tử - Học viện Quân Y đã giúp đỡ, hỗ trợ tôi hoàn thành luận văn này

Tôi xin cám ơn các Giáo sư, Tiến sĩ trong hội đồng chấm luận văn chotôi những ý kiến quý báu để luận văn được hoàn thiện hơn

Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám Đốc Bệnh viện hữunghị Việt Nam – CuBa, Đồng Hới đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi học tập

- Phòng quản lý Đào tạo Sau đại học – Trường Đại học Y Hà Nội

- Bộ môn Tai Mũi Họng

- Hội đồng chấm luận văn chuyên khoa II

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu khoa học được thực hiệndưới sự hướng dẫn của PGS.TS Lê Minh Kỳ và được sự cho phép của cáckhoa phòng, Ban lãnh đạo Bệnh viện Bạch Mai tiến hành điều tra nghiên cứu.Các số liệu, kết quả trong luận văn này là hoàn toàn trung thực, kháchquan và chưa từng được công bố trên bất cứ tài liệu nào

Hà Nội, ngày tháng 10 năm 2019

Học viên

Trần Linh Giang

UTBMTG Ung thư biểu mô tuyến giáp

PTC Papillary Thyroid Carcinoma

(ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú)cDNA Complementary DNA (DNA bổ sung)

CR1,2,3 Conserved Region 1,2,3

(Vùng bảo thủ 1,2,3)DNA Deoxyribonucleic acid

EGFR Epidemal Growth Factor Receptor

(Thụ thể tăng trưởng biểu bì)MAPK Mitogen Activated Protein Kinase

(Protein hoạt hóa phân bào)MEK Mitogen Extracellular Kinase

(Kinase của protein kinase hoạt hóa phân bào)MMP Matrix Metalloproteinase

MuS-RT Mutation Specific Reverse Transcription

(Phản ứng phiên mã ngược đặc hiệu)NIS Sodium/Iodide Symporter (Kênh vận chuyển Iod)PCR Polymerase Chain Reaction

(Phản ứng khếch đại chuỗi)RBD Ras Binding Domain (Miền gắn Ras)

RNA Ribonucleic acid

RT Reverse Transcription (Phiên mã ngược)

RTK Receptor Tyrosine Kinase

(Thụ thể tyrosine kinase)siRNA small interfering RNA

TIMP Tissue Inhibitor of MMP (Mô ức chế MMP)

VEGF: Vascular Endothelial Growth Factor

(Yếu tố tăng trưởng nội mạch)

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Tổng quan về ung thư tuyến giáp 3

1.1.1 Sơ lược về giải phẫu, sinh lý tuyến giáp 3

1.1.2 Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ 7

1.1.3 Đặc điểm lâm sàng 9

1.1.4 Đặc điểm cận lâm sàng 10

1.1.5 Chẩn đoán giai đoạn bệnh và các yếu tố tiên lượng 13

1.1.6 Điều trị ung thư tuyến giáp 15

1.1.7 Điều trị nội tiết 16

1.1.8 Điều trị tia xạ 17

1.1.9 Điều trị hoá chất 20

1.1.10 Điều trị ung thư giáp có di căn xa hoặc tái phát 20

1.2 Tổng quan về đột biến gen BRAF V600E 20

1.2.1 Con đường truyền tín hiệu MAPK 20

1.2.2 BRAF trong con đường truyền tín hiệu 23

1.2.3 Đột biến gen BRAF V600E 25

1.2.4 Cơ chế phân tử của đột biến gen BRAF V600E trong thúc đẩy sự tiến triển của UTBMTG thể nhú 25

1.2.5 Điều trị đích trong ung thư thư tuyến giáp thể nhú 27

1.3 Tình hình nghiên cứu đột biến gen BRAF V600Etrong ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú 28

1.3.1 Nước ngoài 28

1.3.2 Trong nước 28

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30

2.1 Đối tượng nghiên cứu 30

2.2 Phương pháp nghiên cứu 31

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: nghiên cứu mô tả tiến cứu với cỡ mẫu thuận tiện 31

2.2.2 Các bước tiến hành 31

2.2.3 Phương tiện nghiên cứu 31

2.3 Các Biến số/chỉ tiêu nghiên cứu 32

2.3.1 Đặc điểm chung 32

2.3.2 Các đặc điểm khối u tuyến giáp 33

2.3.4 Đặc điểm hạch cổ 34

2.3.5 Đối chiếu mối tương quan một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của ung thư tuyến giáp với kết quả xét nghiệm đột biến gen BRAF V600E 36

2.4 Phương pháp xử lý số liệu 38

2.5 Đạo đức nghiên cứu 38

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 39

3.1 Đặc điểm chung 39

3.1.1.Phân bố theo giới 39

3.1.2 Tuổi 39

3.1.3 Các yếu tố nguy cơ 40

3.1.4 Lý do đến khám 41

3.1.5 Triệu chứng cơ năng 42

3.2 Kết quả nghiên cứu về khối u tuyến giáp 43

3.2.1 Tỷ lệ phát hiện khối u tuyến giáp qua khám lâm sàng và siêu âm 43

3.2.2 Đặc điểm khối u tuyến giáp qua thăm khám lâm sàng 43

3.2.3 Đặc điểm khối u trên siêu âm 44

3.3 Kết quả nghiên cứu về hạch cổ 47

3.3.1 Tỷ lệ phát hiện hạch cổ trên lâm sàng và siêu âm 47

3.3.4 Phân loại TNM ung thư tuyến giáp của nhóm nghiên cứu 52

3.4 Đối chiếu mối liên quan giữa một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng với đột biến gen BRAF V600E 53

3.4.1 Đối chiếu kết quả xét nghiệm đột biến gen BRAF V600E với giới tính .53 3.4.2 Đối chiếu kết quả xét nghiệm đột biến gen BRAF V600E với yếu tố tuổi 54

3.4.3 Đối chiếu kết quả xét nghiệm đột biến gen BRAF V600E với yếu tố tiền sử gia đình có người bị ung thư tuyến giáp 54

3.4.4 Đối chiếu kết quả xét nghiệm đột biến gen BRAF V600E với một số tính chất khối u trên siêu âm 55

3.4.5 Đối chiếu kết quả xét nghiệm đột biến gen BRAF V600E với kích thước khối u trên siêu âm 56

3.4.6 Đối chiếu kết quả xét nghiệm đột biến BRAF V600E với di căn hạch 56

3.4.7 Đối chiếu kết quả xét nghiệm đột biến BRAF V600E với sự phân bố ung thư trên các thùy giáp 57

3.4.8 Đối chiếu kết quả xét nghiệm đột biến BRAF V600E và tình trạng tái phát ung thư 57

Chương 4: BÀN LUẬN 58

4.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 58

4.1.1 Giới và tuổi 58

4.1.2 Các yếu tố nguy cơ 59

4.2 Đặc điểm chẩn đoán khối u và hạch cổ trong ung thư tuyến giáp 60

4.2.1 Lý do đến khám 60

4.2.2 Triệu chứng cơ năng 61

4.2.3 Đặc điểm chẩn đoán u tuyến giáp 62

4.3 Mối liên quan giữa một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng với đột

biến gen BRAF V600E 70

4.3.1 Đối chiếu giữa đột biến BRAF V600E với giới tính 704.3.2 Đối chiếu sự liên quan giữa đột biến BRAF V600E với yếu tố tuổi 714.3.3 Đối chiếu mối liên quan giữa đột biến BRAF V600E với yếu tố tiền sử gia

đình 714.3.4 Đối chiếu mối liên quan giữa đột biến BRAF V600E với một số đặc điểm

khối u trên siêu âm 724.3.5 Đối chiếu mối liên quan giữa đột biến BRAF V600E với kích thước khối u

trên siêu âm 724.3.6 Đối chiếu mối liên quan giữa đột biến BRAF V600E với tình trạng di căn

hạch cổ 734.3.7 Đối chiếu mối liên quan giữa đột biến BRAF V600E với tình trạng di căn

thùy đối diện 744.3.8 Đối chiếu mối liên quan giữa đột biến BRAF V600E với tình trạng tái phát 75

KẾT LUẬN 77 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Y

Bảng 3.2: Sự phân bố theo nhóm tuổi 39

Bảng 3.3 Các yếu tố nguy cơ 40

Bảng 3.4 Bảng lý do đến khám 41

Bảng 3.5 Triệu chứng cơ năng 42

Bảng 3.6 Tỷ lệ phát hiện khối u tuyến giáp 43

Bảng 3.7 Đặc điểm khối u tuyến giáp qua thăm khám lâm sàng 43

Bảng 3.8 Đặc điểm phân bố khối u tuyến giáp trên siêu âm 44

Bảng 3.9 Kích thước khối u tuyến giáp trên siêu âm 45

Bảng 3.10 Đặc điểm khối u tuyến giáp qua siêu âm 45

Bảng 3.11 Kết quả xét nghiệm tế bào và mô bệnh học khối u 46

Bảng 3.12 Tỷ lệ phát hiện hạch cổ 47

Bảng 3.13 Phân bố nhóm hạch trên siêu âm 48

Bảng 3.14 Kích thước hạch trên siêu âm 48

Bảng 3.15 Kết quả xét nghiệm tế bào 49

Bảng 3.16 Kết quả mô bệnh học các nhóm hạch cổ 49

Bảng 3.17 Số lượng các nhóm hạch cổ di căn 50

Bảng 3.18 Phân bố các nhóm hạch cổ di căn 51

Bảng 3.19 Phân loại TNM của nhóm nghiên cứu 52

Bảng 3.20 Kết quả xét nghiệm đột biến gen BRAF V600E 53

Bảng 3.21 Đối chiếu kết quả xét nghiệm đột biến BRAF V600E với giới tính 53

Bảng 3.22 Đối chiếu kết quả đột biến BRAF V600Evới yếu tố tuổi 54

Bảng 3.23 Đối chiếu kết quả xét nghiệm đột biến gen BRAF V600E với yếu tố tiền sử gia đình 54

Bảng 3.24 Đối chiếu kết quả xét nghiệm đột biến gen BRAF V600E với một số đặc điểm khối u trên siêu âm 55

Bảng 3.26 Đối chiếu kết quả xét nghiệm đột biến BRAF V600E với di căn

hạch 56Bảng 3.27 Đối chiếu kết quả xét nghiệm đột biến BRAF V600E với sự

phân bố ung thư trên các thùy giáp 57Bảng 3.28 Đối chiếu kết quả xét nghiệm đột biến BRAF V600E với tình

trạng tái phát ung thư 57

Hình 1.2 Giải phẫu hạch vùng cổ 5

Hình 1.3 Phân chia vùng hạch cổ theo Green và cộng sự 6

Hình 1.4: Các giai đoạn của chu trình tế bào .21

Hình 1.5: Con đường truyền tín hiệu MAPK 22

Hình 1.6: Các vùng cấu trúc trên protein BRAF 23

Hình 1.7: Protein BRAF ở trạng thái bất hoạt 24

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư tuyến giáp là ung thư nội tiết phổ biến nhất và có tỉ lệ mắctăng nhanh ở nhiều nơi trên thế giới [1] Ước tính có khoảng 122.803 caung thư tuyến giáp xảy ra trên thế giới vào năm 2000, trong đó có khoảng8.570 ca tử vong [2] Tại mỹ, theo số liệu của viện Ung thư Quốc gia,năm 2013 có 60.220 ca ung thư tuyến giáp được chẩn đoán và 1850 trườnghợp tử vong do căn bệnh này Tại Việt Nam theo thống kê cho thấy ỷ lệ mắcUTTG chiếm tỷ lệ 1,9/100000 dân ở Hà Nội, và ở TP Hồ Chí Minh, tỷ lệ mắc ở

nữ là 2,6/100000 dân và ở nam là 1,5/100000 dân [3]

UTTG có nhiều loại mô bệnh học khác nhau, chúng xuất phát từ tế bàonang, cận nang và tổ chức liên kết, tế bào miễn dịch Hiện nay mô bệnh học gồm

4 loại chính được sử dụng trong thực hành lâm sàng và nghiên cứu là ung thưbiểu mô tuyến giáp (UTBMTG) thể nhú, ung thư thể nang, ung thư thể tủy vàung thư không biệt hóa Trong đó ung thư thể biệt hóa là ung thư thể nhú và ungthư thể nang có tiên lượng tốt do đáp ứng rất tốt với điều trị I131 Đặc biệt, PTC làthường gặp nhất với tỷ lệ 80% và có xu hướng phát triển chậm

Điều trị UTBMTG thể nhú thường phối hợp nhiều phương pháp nhưphẫu thuật, điều trị bằng I131, điều trị hormon đem lại kết quả rất tốt và làlựa chon đầu tiên cho liệu trình điều trị trên những bệnh nhân này Tuynhiên, UTBMTG thể nhú cũng có tỷ lệ tái phát đáng kể, khoảng 10% sau

10 năm, 30% sau 30 năm và 35% sau 40 năm theo dõi sau điều trị ban đầu.Trong số những bệnh nhân tái phát cục bộ, 74% tái phát ở hạch lympho cổ,20% ở tuyến giáp 6% ở khí quản hoặc cơ và 7% chết do ung thư [2].Và cómột tỷ lệ nhỏ trong những bệnh nhân UTTG thể biệt hóa tái phát, di cănkhông đáp ứng với I131 Do vậy, việc điều trị trở nên khó khăn

Khi phân tích số liệu trên lượng mẫu lớn từ nhiều bài báo thống kê trước

đó trên 1118 ca PTC, Tufano R.P et al đã cho thấy tỉ lệ tái phát khối u ở bệnh

nhân mang đột biến gen BRAF V600E là 24.9% và bệnh nhân không mang

đột biến là 12.6% [4] Trong khi nghiên cứu của Xing et al trên 1849 bệnh

nhân ở 7 quốc gia từ năm 1978 đến năm 2011 đã chỉ ra đột biến BRAF V600E

làm gia tăng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân UTBMTG thể nhú, 5.3% ở bệnh nhânUTBMTG thể nhú mang đột biến so với 1.1% ở bệnh nhân UTBMTG thể nhúkhông mang đột biến, trong đó 80.4% số ca PTC tử vong là bệnh nhân mangđột biến [5] Bên cạnh đó, nghiên cứu của Xing et al còn chỉ ra mối tương

quan giữa đột biến BRAF V600E trong bệnh nhân UTBMTG thể nhú sơ cấp

với sự kháng thuốc - mất khả năng hấp thụ iốt phóng xạ trong khối u tái phátdẫn đến thất bại trong điều trị và tăng tỉ lệ tử vong [6] Đến thời điểm hiệntại, chúng ta chỉ mới phát hiện cơ chế chủ yếu của hiện tượng kháng I131 là do

đột biến gen BRAF V600E này

Tại Việt Nam, hiện nay chưa có nhiều nghiên cứu về đột biến gen BRAF

V600E trong tiên lượng nguy cơ kháng I131 ở bệnh nhân UTBMTG thể nhú,cũng như giúp phân tầng nguy cơ và quản lý bệnh nhằm giảm thiểu nguy cơtái phát và tỷ lệ tử vong Vì vậy, nghiên cứu này tiến hành với hai mục tiêu:

1 Xác định tỷ lệ đột biến gen BRAF V600E bằng phương pháp phiên

mã ngược đặc hiệu alen MuS - RT.

2 Phân tích mối liên quan giữa đột biến gen BRAF V600E với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú.

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Tổng quan về ung thư tuyến giáp

1.1.1 Sơ lược về giải phẫu, sinh lý tuyến giáp

1.1.1.1 Giải phẫu tuyến giáp

a) Hình thể ngoài

Tuyến giáp ôm quanh gần hết khí quản, nằm ở giữa phía trước dướicủa cổ Gồm hai thùy bên nối với nhau bởi eo giáp

Hình 1.1: Hình ảnh giải phẫu của tuyến giáp [7]

- Thùy bên: Hình tháp tam giác, có ba mặt Mặt trước ngoài liên quanvới cân cơ vùng dưới móng Mặt sau liên quan với mạch, thần kinh vàtuyến cận giáp Mặt trong liên quan với khí quản, thực quản (ở phía sau),với dây thần kinh quạt quặt ngược mà chủ yếu là dây quặt ngược trái Donhững liên quan này khi bị chèn ép do khối u sẽ gây khó thở, khàn tiếng,nuốt vướng

- Eo giáp: Dính vào vòng sụn khí quản 2-3 nên nó di chuyển theothanh khí quản ta nuốt Đây là một đặc điểm giúp ta phân biệt khối u củatuyến giáp với các khối u khác ở cổ.

+ Động mạch giáp dưới: Tách từ động mạch dưới đòn tới thùy giápchia ra các nhánh cho phần dưới của tuyến giáp và tuyến cận giáp

- Tĩnh mạch: Các tĩnh mạch của tuyến giáp tạo nên một đám rối ởmặt trước ngoài mỗi thùy (giữa vỏ và bao giáp) Từ đây xuất phát các tĩnhmạch giáp trên và tĩnh mạch giáp giữa đổ vào tĩnh mạch cảnh trong

Trong quá trình phẫu thuật tuyến giáp việc khống chế mạch máu chủđộng sẽ hạn mất máu đến mức tối đa

c) Thần kinh

Dây thần kinh X: Ở vùng cổ trước, dây X đi sau động mạch và tĩnh mạchcảnh bao gồm các nhánh bên:

- Dây thanh quản trên: Chạy vòng quanh, sau đó bắt chéo mặt trong của

động mạch cảnh trong tới bờ trên xương móng chia làm 2 nhánh trong và ngoài :+ Nhánh trong: chạy ngang vào màng giáp-móng và tận hết ở thanh quản+ Nhánh ngoài: Là nhánh dưới của dây thanh quản trên, nếu bị tổnthương dẫn đến khó nói do mất sự điều chỉnh âm thanh [8]

- Dây thanh quản dưới phải: Sinh ra từ dây X ở chỗ bắt chéo với phần

đầu tiên của động mạch dưới đòn Chạy quặt ngược lên ở trong mặt bên củakhí quản, trước thực quản, đi sau dây chằng bên Berry, vào trong thanh quản

ở bờ dưới bó nhẫn- hầu của cơ căng màn hầu dưới Dây quặt ngược thườngphân chia ở chỗ bắt chéo với nhánh của động mạch giáp dưới Chỉ có nhánhvào thanh quản mới là nhánh vận động

- Dây thanh quản dưới trái: Tách ra từ dây X ở bờ dưới quai động mạch chủ.

Phẫu thuật tuyến giáp cần phải tránh làm tổn thương dây thần kinh thanhquản quặt ngược, vì tổn thương thần kinh sẽ làm liệt dây thanh, bệnh nhân có thểkhàn tiếng hoặc mất tiếng

Vùng V: Hạch thượng đòn và tam giác sau

Vùng VI: Hạch khoang trung tâm gồm: Hạch trước thanh quản, hạchtrước khí quản, hạch cạnh khí quản

Vùng VII: Hạch trung thất trên

Hình 1.3 Phân chia vùng hạch cổ theo Green và cộng sự [9]

Tuyến giáp chứa mạng bạch huyết dày đặc nối với nhau ở vùng eo, rờituyến giáp đi theo các mạch máu lớn của tuyến

Mạch bạch huyết ở phía trên theo động mạch giáp trên, mạch bạch huyếtphía dưới theo động mạch giáp dưới và tĩnh mạch giáp giữa Dòng Lymphoban đầu có xu hướng đi vào hạch nhóm VI cùng bên Ở cực trên thùy tháp và

eo tuyến, hạch bạch huyết dẫn lưu lên phía trên, đi vào hạch nhóm II và nhómIII, hệ bạch huyết ở cực dưới ban đầu dẫn lưu vào hạch nhóm VI sau đó vàonhóm IV và nhóm VII

Di căn hạch Lympho thường xẩy ra theo thứ tự : ban đầu đi tới hạch nhóm

VI cùng bên sau đó di chuyển lên hạch cổ bên cùng bên rồi đi đến những hạch cổbên ở bên đối diện.Tuy nhiên vẫn xẩy ra di căn kiểu nhảy cách

Những hạch nhóm VI cùng bên thường gặp nhất đối với UTTG thể nhú.Những hạch Lympho nhóm VI cùng bên di căn tới 69% trong số những bệnhnhân di căn hạch

- Hạch cổ bên, bên đối diện có 10-20% hạch di căn

- Hạch cổ bên cùng bên (II - III - IV – V) gặp 37,54% số bệnh nhân dicăn hạch

- Giữa đám rối bạch huyết trong niêm mạc khí quản và của tuyến giáp có

sự thông thương trực tiếp với nhau Điều này giải thích những trường hợpUTTG có di căn sớm vào hạch trước khí quản (tương ứng với eo giáp)

- Động mạch cảnh chung là mốc để phân biệt khoang bạch huyết trungtâm với khoang bên và đó là những khoang thường được tiến hành nạo véthạch trong UTTG

Trong quá trình phẫu thuật UTTG cần phải lấy triệt để các nhóm hạch cónguy cơ cao ung thư di căn, đặc biệt nhóm hạch cổ VI cùng bên

1.1.1.2 Sinh lý tuyến giáp

Tế bào nang tuyến bài tiết hai hormon: Thyroxin (Tetraiodothyronin -T4)

và Triiodothyronine (T3), hai hormon này có nhiều chức năng quan trọng đốivới đời sống con người Nó làm cơ thể phát triển thông qua việc làm sụnliên hợp chuyển thành xương, thúc đẩy sự trưởng thành, phát triển nãotrong thời kì bào thai và trong những năm đầu sau khi sinh Làm cơ quansinh dục phát triển (khi cơ thể còn non), cơ quan sinh dục hoạt động (khi

cơ thể trưởng thành) Thyroxin tham gia vào quá trình chuyển hóa vậtchất của cơ thể, điều hòa thần kinh giao cảm, phó giao cảm, điều hòa thânnhiệt và có ảnh hưởng tới nhịp đập của tim

Điều hòa bài tiết hormon tuyến giáp bởi nồng độ TSH của tuyến yên.TSH kích thích tuyến giáp bài tiết T3 ,T 4, do vậy nếu TSH tăng thì T3,T4 sẽbài tiết nhiều

Ngoài ra, các tế bào cận nang tiết ra Calcitonin là hormon tham gia trongchuyển hóa canxi [10]

1.1.2 Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ

Đa số các trường hợp UTTG không tìm được nguyên nhân bệnh sinh,tuy nhiên người ta thấy có một số yếu tố nguy cơ liên quan tới bệnh bao gồm:

- Bệnh nhân có tiền sử xạ trị vùng cổ hoặc tiền sử tiếp xúc, chiếu tia Xhay các tia liên quan tới máy chụp CT

- Chế độ ăn thiếu Iodin làm tăng nguy cơ mắc các bướu giáp đơn thuầncũng như ung thư tuyến giáp thể nang.

- Tiền sử mắc các bệnh tuyến giáp mạn tính như viêm tuyến giáp mạntính Hashimoto hoặc viêm tuyến giáp bán cấp De Quervain…có nguy cơ caomắc ung thư tuyến giáp

- Trong ung thư tuyến giáp thể tủy, có liên quan chặt chẽ với tính chấtgia đình và di truyền Thường những bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể tủythường nằm trong bệnh cảnh đa u nội tiết MEN 2, trong đó có 2 dưới nhómMEN 2a và MEN 2b

+ MEN 2a bao gồm: ung thư tuyến giáp thể tủy, u tế bào ưa chrom tiếtAdrenalin tại tuyến thượng thận và u tuyến cận giáp

+ MEN 2b bao gồm: ung thư tuyến giáp thể tủy, u tế bào ưa chrom và u

xơ thần kinh hay gặp ở niêm mạc và đường tiêu hóa, đặc biệt là ở lưỡi

- Yếu tố di truyền và nguồn gốc gen:

+ Hiện nay người ta đã biết đến một số đột biến gen sinh ung thư tuyếngiáp, tuy nhiên vai trò chắc chắn của chúng còn chưa được chứng minh Độtbiến gen RET nằm trên NST số 10, gen BRAF và gen PTC có thể sinh ungthư tuyến giáp thể nhú và thể tủy, gen RAS có thể sinh ung thư tuyến giáp thểnang Phần lớn các đột biến này chủ yếu xảy ra trên các đoạn ADN kiểm soát

sự sao chép và nhân đôi tế bào

+ Ngoài ra còn có một số yếu tố nguy cơ cao khác liên quan tới gen sinhung thư như đột biến gen APC gây bệnh đa polip có tính chất gia đình, độtbiến gen PTEN gây bệnh ung thư đường niệu và ung thư vú, đột biến genPRKAR1A gây rối loạn chức năng các tuyến nội tiết lành tính

Ngoài ra một số tác giả Việt Nam ghi nhận 1 số yếu tố nguy cơ khác nhưngười sống ở vùng biển, nơi có chế độ ăn giàu iod hoặc người có tiền sửBasedow khi có u đặc tuyến giáp thì dễ nghi ngờ ung thư tuyến giáp [11]

1.1.3 Đặc điểm lâm sàng

Ung thư tuyến giáp thường tiến triển âm thầm Phần lớn là thể nhú và ít

có biểu hiện lâm sàng

* Triệu chứng cơ năng

- Trong giai đoạn đầu, triệu chứng cơ năng thường nghèo nàn, ít có giátrị Đa số bệnh nhân đến khám vì xuất hiện khối u giáp, điều quan trọng cầnghi nhận hoàn cảnh, thời gian phát hiện, sự thay đổi mật độ và thể tích u.+ U lớn nhanh gợi ý ung thư (đặc biệt u gần đáy tuyến) nhưng lưu ýnhững u tuyến và nang cũng có thể to nhanh

+ Trường hợp xuất huyết trong u thường gây đau cấp tính và to nhanh.+ Ở thể giả viêm của UTTG, tuyến giáp to toàn bộ, đau, sốt [2]

- Giai đoạn muộn hoặc khối u lớn xâm lẫn thường có biểu hiện nuốtvướng, khó thở, khàn tiếng Hoặc ung thư thể không biệt hóa phát triểnnhanh, u to dính với mô xung quanh, xâm lẫn khí quản gây nghẹt thở

* Triệu chứng thực thể

- U có thể biểu hiện một hay nhiều nhân với đặc điểm u cứng, bờ rõ, bềmặt nhẵn hay gồ ghề, di động theo nhịp nuốt

- U có thể ở một thùy, eo hoặc cả hai thùy

- Khi u lớn thường có biểu hiện: khối u cứng, cố định, đỏ da, sùi loéthoặc chảy máu

- Hạch cổ: đa số hạch cùng bên (Có thể hạch cổ đối bên hoặc hai bên)

Hạch dãy cảnh, thượng đòn, dưới hàm, dưới cằm, hạch gai Với đặcđiểm hạch rắn, di động, không đau

- Một số trường hợp có hạch trước khi tìm thấy u nguyên phát Ở ngườitrẻ, hạch cổ xuất hiện gợi ý UTTG ngay cả khi không sờ thấy u tuyến giáp,nhưng thực ra UTTG đã có thể có nhiều năm

- Một số bệnh nhân đến vì một di căn xa phổi, não, xương, gan… quathăm khám mới phát hiện được u giáp [12]

1.1.4 Đặc điểm cận lâm sàng

* Tế bào học

Đây là xét nghiệm có giá trị cao, cho kết quả nhanh và tương đối an toànnhằm xác định chắc chắn thể loại tổn thương và có thái độ xử lý chắcchắn.Thường áp dụng kỹ thuật chọc hút bằng kim nhỏ tại u hoặc tại hạch Kỹthuật này triển khai từ năm 1958 và lợi ích đã được nhấn mạnh bởi nhiều tácgiả Thông thường tế bào học tại u có giá trị cao đối với ung thư tuyến giápthể nhú, và độ nhậy không cao trong ung thư tuyến giáp thể nang [13]

* Siêu âm tuyến giáp:

Đây là kỹ thuật chẩn đoán có giá trị cao, cho phép xác định vị trí, kíchthước, số lượng, hình thái và sự xâm lấn khối u tuyến giáp và hạch cổ Trênhình ảnh siêu âm khối ung thư tuyến giáp thường có các dấu hiệu hình ảnhnhân đặc giảm âm, ranh giới không rõ, có tăng sinh mạch mạnh, có thể có vôihóa trong khối

Hiện nay việc sử dụng TIRADS (Thyroid Imaging Reporting and DataSystem) đánh giá các khối u tuyến giáp khá phổ biến, đây là hệ thống phânloại đã được đề xuất bởi Horvath et al, với một đề nghị sửa đổi từ Jin Kwak

et al (2011) Hệ thống này được chia làm 6 loại từ Tirads I – Tirads VI

- TIRADS 1: tuyến giáp bình thường

- TIRADS 2: tổn thương lành tính

- TIRADS 3: có thể tổn thương lành tính

- TIRADS 4: tổn thương đáng ngờ (4a, 4b, 4c với sự gia tăng nguy cơ ác tính)

- TIRADS 5: có thể tổn thương ác tính (nguy cơ hơn 80% bệnh ác tính)

- TIRADS 6: bệnh ác tính đã được chứng minh làm sinh thiết

* Chụp X – Quang, cắt lớp vi tính và cộng hưởng từ

- Chụp tư thế cổ thẳng – nghiêng thông thường xem khối u có chèn épvào khí quản, thực quản có bị đẩy hoặc xâm lẫn không

- Chụp X – quang phổi, xương tìm tổn thương thứ phát [14].

- Chụp cắt lớp vi tính và cộng hưởng từ: Có thể đánh giá chính xác hơn

vị trí của u nguyên phát cũng như mức độ xâm lấn của u cho phép định hướngchẩn đoán u lành hay ác và đánh giá hạch cổ tốt hơn so với siêu âm [14]

* Xạ hình tuyến giáp và xạ hình toàn thân và PET-CT với FDG 18

- Chụp xạ hình tuyến giáp: thường sử dụng I131, I - 123 hoặc Tc99mpetechnetate (Tc99mO4) Xạ hình cho thấy hình ảnh, chức năng của tuyếngiáp và nhân giáp Phần lớn UTTG không bắt xạ và biểu hiện bằng hình ảnhnhân lạnh, có nhiều khả năng ác tính hơn nhân nóng Tỷ lệ ác tính trên cácnhân lạnh là 5-15% Tuy nhiên, nhân lạnh trên xạ hình cũng có thể là u lành, nangtuyến Vì vậy, chụp xạ hình ít có giá trị xác định bản chất u nhưng có thể bỏ sótnhững khối u có kích thước nhỏ hơn 1cm do độ phân giải hạn chế [14]

- Xạ hình toàn thân: rất có ích trong việc phát hiện di căn xa nhưng chỉ

có giá trị khi đã cắt giáp toàn phần

- PET-CT với FDG 18: hoạt chất phóng xạ hay được dùng trong PET CT

là FDG 18 Trong PET CT với FDG 18 tại mô ung thư tuyến giáp thườngbiểu hiện với nồng độ hoạt chất phóng xạ (SUV) cao hơn bình thường đặcbiệt là với những tổn thương di căn xa Hai phương pháp này thường được sửdụng trong theo dõi sau điều trị nhằm phát hiện tái phát, di căn Đặc biệt làkhi các tổn thương tái phát nhỏ, thậm chí không phát hiện trên lâm sàng, siêu

âm và CT scan [13]

* Chẩn đoán sinh học

Định lượng Calcitonin, CEA trong máu đối với bệnh nhân ung thư thể tủy

để biết bệnh còn sót lại, tái phát hay di căn khi chưa có biểu hiện lâm sàng vàdùng xét nghiệm này để tầm soát những thành viên trong gia đình Định lượngThyroglobulin trong máu thường không phân biệt được u lành hay u ác tính [13]

* Sinh thiết

- Sinh thiết chẩn đoán mô bệnh học (MBH) trước mổ: Đây là phương

pháp cho phép có chẩn đoán xác định trước mổ và được tiến hành dưới sựhướng dẫn của siêu âm, nhưng chưa được tiến hành rộng rãi bởi nguy cơchảy máu

- Sinh thiết chẩn đoán giải phẫu bệnh tức thì trong mổ (áp tế bào, cắt

lạnh): rất phổ biến và gần như trở thành thường quy có giá trị cao trong việcquyết định phương pháp phẫu thuật

Đây là phương pháp giúp phẫu thuật viên quyết định cách thức phẫuthuật Theo Mc Henry và cộng sự cho thấy sinh thiết tức thì với các khối uđặc có độ nhậy 93%, độ đặc hiệu 100% và độ chính xác lên tới 97% [15].Trong khi với tổn thương dạng nang theo nghiên cứu của Mulcahy và cộng sựcho thấy kết hợp chọc hút kim nhỏ và sinh thiết tức thì bỏ sót tới 30% ung thưtuyến giáp thể nang [16]

Hình ảnh mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú:

Về vi thể, bao giờ u cũng có cấu trúc nhú Hình ảnh chiếm ưu thế là cácnhú gồm lưới mô liên kết – mao mạch nâng đỡ, nhân tế bào biểu mô có xuhướng tự che phủ, nhạt màu, gọi là “nhân thủy tinh mờ” Bào tương sáng hay

ưa acid Hầu như bao giờ cũng gặp cấu trúc túi tuyến, đôi khi còn chiếm ưuthế Những vật thể calci, hình cầu (u thể cát, cầu calci đá nhỏ) hay gặp trongung thư biểu mô nhú song rất hiếm gặp ở các tổn thương khác Tính chất đặctrưng nữa là xu hướng lan tràn theo đường bạch huyết Ung thư biểu mô tuyếngiáp có 1 biến thể cấu trúc là ung thư biểu mô nhú xơ cứng không vỏ bọc(thầm lặng) Là một loại cấu trúc của ung thư biểu mô nhú Đường kínhthường dưới 1 cm và tiềm ẩn về lâm sàng, chỉ phát hiện được sau khi có dicăn hạch cổ Loại u này xâm nhiễm nhu mô giáp kế cận và có 1 trung tâm xơđôi khi chứa cầu calci

* Các xét nghiệm chức khác thường không có giá trị chẩn đoán

1.1.5 Chẩn đoán giai đoạn bệnh và các yếu tố tiên lượng

Phân loại TNM và giai đoạn bệnh theo Hiệp hội chống ung thư thế giới

(UICC) và Hiệp hội Ung thư Hoa kỳ (AJCC) - 2010 [13] [17]

T - Khối u nguyên phát

Tx: u nguyên phát không xác định được

To: không có bằng chứng của khối u nguyên phát

T1: u có đường kính < 2cm, giới hạn trong TG

T1a: u có đường kính < 1cm

T1b: u có đường kính từ 1 - 2cm

T2: u có đường kính 2 - 4cm, giới hạn trong TG

T3: u lớn có đường kính > 4cm, vẫn nằm trong giới hạn của TG hoặc ukích thước bất kỳ có vi xâm lấn ra ngoài TG ( như xâm lấn cơ ức giáp hoặc tổchức xung quanh TG )

T4: T4a: khối u kích thước bất kỳ phá vỡ vỏ TG xâm lấn tổ chức dưới

da, thanh quản, khí quản, thực quản hoặc TK TQQN

T4b: u kích thước bất kỳ xâm lấn cân trước sống và bao cảnh hoặc cácmạch máu trung thất

Tất cả các u giáp thể không biệt hoá được coi là T4

T4a : ung thư giới hạn trong TG

T4b: ung thư xâm lấn ra ngoài TG trên đại thể

N - Hạch vùng

Nx: Không xác định được hạch vùng

N0: Không di căn hạch vùng

N1: Di căn hạch vùng

N1a: Di căn hạch cổ cùng bên

N1b: Di căn hạch cổ hạch cổ hai bên, đường giữa hoặc hạch cổ đối bên,trung thất

Bảng 1.1 Phân loại giai đoạn bệnh theo AJCC 2010 [17]

Ung thư biểu mô thể nhú hoặc thể nang Giai đoạn Bệnh nhân < 45 tuổi Bệnh nhân > 45 tuổi

T bất kỳ, N1, Mo

T bất kỳ, N bất kỳ, M1Ung thư TG thể tủy

T bất kỳ, N1, Mo

T bất kỳ, N bất kỳ, M1Ung thư TG không biệt hóa, tất cả mọi trường hợp đều giai đoạn IV

Bên cạnh việc phân loại MBH, phân loại TNM và giai đoạn bệnh, nhiềutác giả cũng đề cập đến các đặc điểm liên quan đến tiên lượng bệnh bao gồmnhững đặc điểm của khối u (kích thước u, mức độ xâm lấn, type tế bào …),các đặc điểm về giải phẫu bệnh, tuổi, giới, tiền sử gia đình… sự có mặt củahạch vùng và di căn xa, phương pháp phẫu thuật

Dựa vào các thang điểm khác nhau, các nghiên cứu chia các bệnh nhânthành nhóm các bệnh nhân có nguy cơ cao (high - risk patients) với tỷ lệ tử

vong, tái diễn cao hay nhóm bệnh nhân có nguy cơ thấp (low - risk patients) với

tỷ lệ tử vong và tái phát rất thấp, từ đó lựa chọn chiến thuật điều trị thích hợp Nghiên cứu của Mayo Clinic sử dụng các thang điểm EORTC, TNM,AMES, AGES cho phép phân biệt các nhóm bệnh nhân nguy cơ thấp với tỷ lệ

tử vong sau 20 năm là 1% với các bệnh nhân có nguy cơ cao tỷ lệ tử vong 30

- 40% [17] Theo hướng dẫn của mạng lưới theo dõi ung thư Hoa Kỳ(NCCN), nhóm UTTG biệt hóa có nguy cơ cao gồm những bệnh nhân có độtuổi dưới 15 hoặc trên 45, nam giới, có tiền sử gia đình mắc ung thư, khối ulớn hơn 4 cm, khối u ở cả 2 thùy, xâm lấn bao tuyến, mạch máu, di căn hạch,

di căn xa, đặc điểm là tế bào Hurthle, tế bào lớn, nhân teo, xơ hóa lan tỏa,hoại tử, tổ chức ung thư không bắt I131[18]

1.1.6 Điều trị ung thư tuyến giáp

Ngày nay các tác giả đồng ý rằng phẫu thuật là phương pháp được lựachọn đầu tiên cho UTTG nói chung cũng như UTTG thể nhú nói riêng, mặc

dù mức độ rộng rãi của phẫu thuật vẫn còn nhiều bàn cãi Tuy nhiên hầu hếtcác tác giả đều cho rằng phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp kết hợp với nạo véthạch cổ là phương pháp điều trị tối ưu nhất, hạn chế tối đa nguy cơ tái phátsau mổ Liệu pháp nội tiết dựa trên cơ sở sinh lý bệnh được sử dụng, cũngnhư việc dùng đồng vị phóng xạ, hay xạ ngoài để điều trị bổ trợ sau phẫuthuật Điều trị bằng hoá chất thường không mang lại hiệu quả, nên hiện nay ítdùng để điều trị cho UTTG thể biệt hóa

1.1.6.1 Điều trị phẫu thuật

* Các phương pháp phẫu thuật và chỉ định [19] [13]

Có nhiều phương pháp phẫu thuật khác nhau tuỳ thuộc vào vị trí u, kíchthước u, số lượng u, tuổi và tình trạng di căn, cũng như nhóm bệnh nhân có nguy

cơ cao (tuổi > 45, kích thước u > 4cm, vỏ bao bị xâm lấn, nhiều ổ) và nhóm nguy

cơ thấp (tuổi < 45, kích thước u < 1cm, chưa xâm lấn vỏ bao, một ổ)

- Lấy u tuyến giáp đơn thuần: Không được áp dụng vì thường không lấy

đủ rìa mô lành xung quanh

- Cắt thùy giáp có u: Đây là phẫu thuật tối thiểu trong ung thư tuyếngiáp, được áp dụng với u có kích thước nhỏ, hiện nay cũng ít được sử dụng.

- Cắt tuyến giáp gần toàn bộ: Phương pháp cắn gần hết tuyến giáp, chỉ đểlại một ít nhu mô giáp với mục đích nội tiết sau mổ Tuy nhiên với tính chất

di căn ngay từ khi khối u còn rất nhỏ, vì vậy cắt thùy tuyến giáp có u hay cắtgần toàn bộ tuyến giáp có thể có nguy cơ bỏ sót thương tổn, hơn nữa việcđiều trị bổ trợ sau mổ với I131 là khó khăn do I131 tập chung chủ yếu tại môtuyến giáp làm giảm khả năng tiêu diệt tế bào ung thư di căn

- Cắt tuyến giáp toàn bộ: Đây là phương pháp phẫu thuật phổ biến nhấtvới ung thư tuyến giáp thể nhú, mổ cắt toàn bộ tuyến giáp kết hợp với sinhthiết làm giải phẫu bệnh tức thì đối với hạch cổ 2 bên, từ kết quả đó kết hợpvới hình ảnh đại thể trong quá trình phẫu thuật để đưa ra quyết định là có nênhay không nên nạo vét hạch cổ, một bên hay hai bên Mặc dù cho kết quả rấttốt, tuy nhiên có nhiều nguy cơ tai biến, biến chứng trong và sau mổ, điều nàyđòi hỏi phẫu thuật viên phải có kinh ngiệm và tay nghề rất cao, hơn nữa sauđiều trị bệnh nhân phải dùng hormon tuyến giáp suốt đời

- Phẫu thuật ung thư tuyến giáp bằng kỹ thuật mới đó là kỹ thuật phẫuthuật hở bằng dao siêu âm thế hệ mới Focus Kỹ thuật này có ưu điểm là dùngsóng siêu âm để làm đông đặc các mạch máu, vừa cắt vừa cầm máu, ít gây tổnthương hoặc biến chứng các bộ phận xung quanh vết mổ Ngoài ra, sẽ rútngắn 50% thời gian phẫu thuật, giảm thời gian nằm viện của người bệnh từ 1tuần còn 2 ngày, giảm chi phí điều trị đáng kể

1.1.7 Điều trị nội tiết

“Curling (1850) miêu tả hiện tượng suy giáp, Reverdin (1882) gây hộichứng nhược giáp thực nghiệm bằng cách cắt tuyến giáp toàn bộ, hội chứngnày được điều trị thành công bằng tinh chất tuyến giáp năm 1890 Năm 1914Kendall cô lập được hormon tuyến giáp (Thyroxine) được tổng hợp đầu tiên

bởi Harrington và Barger năm 1927.

Qua nhiều năm nghiên cứu đã chứng minh UTTG thể biệt hoá (nhú,nang) đáp ứng tốt với điều trị hormon: TSH là một hormon của tuyến yên cótác dụng kích thích sự phát triển của tế bào giáp lành và ác Dùng hormon T4

hoặc T3 liều cao (200 g) để ức chế sự tiết ra TSH của tuyến yên, do đó làmgiảm tỉ lệ tái phát tại chỗ và di căn xa Crile (1985) đã ghi nhận đây là mộtphương pháp điều trị hỗ trợ với mục đích ngăn ngừa tái phát sau mổ, mang lại

sự phục hồi tạm thời, đôi khi là lâu dài khi có các di căn.” [20]

1.1.8 Điều trị tia xạ

1.1.8.1 Đồng vị phóng xạ I 131 [21] [22]

I-131 (cone gọi là iod phóng xạ) là một đồng vị phóng xạ nhân tạo đượcsinh ra từ phản ứng phân hạch hạt nhân nguyên tử uranium hay plutonium, cótính dễ bay hơi, tính phóng xạ mạnh và thời gian bán hủy đến 8 ngày

Khi phân hủy, I131 sẽ phóng thích ra bức xạ ion hóa beta và sẽ tác độnglên các mô ở vùng tuyến giáp I131 có tính chất tương tự như iod thông thường,

dễ hòa tan trong nước nên chúng dễ dàng được hấp thu vào cơ thể thông quađường tiêu hóa thông qua chuỗi thức ăn hoặc hô hấp trực tiếp từ không khí

- Việc điều trị I131 là phương pháp cơ bản được chỉ định điều trị choUTTG thể biệt hóa nhằm mục đích:

+ Tiêu diệt phần mô giáp còn sót lại sau mổ

+ Bệnh nhân phẫu thuật không triệt căn hoặc tái phát tại chỗ

+ Có di căn xa

+ Không có dấu hiệu tái phát trên lâm sàng mà có Thyroglobulin tăngsau mổ

- Tuy nhiên, trước khi xạ trị bệnh nhân bắt buộc phải được phẫu thuật cắt

bỏ toàn bộ tuyến giáp và nạo vét hạch, phải được chụp xạ hình toàn thân để

đánh giá mức độ lan tràn và di căn của bệnh Liều lượng điều trị, thời gianđiều trị phụ thuộc vào tình trạng sức khỏe người bệnh, giai đoạn bệnh vàbệnh nhân được ngừng điều trị bằng nội tiết 4 tuần để đảm bảo iod có thể tậpchung vào tế bào ung thư với nồng độ cao nhất.

- Liều thường dùng:

+ Di căn hạch: 120 – 150 mCi I131 để hủy mô giáp và hạch di căn

+ Di căn xa: liều 150 – 250 mCi – 6 tháng sau nhắc lại cho đến khi sạchhết ổ di căn

+ Di căn xương: Điều trị bằng I131 kết hợp với xạ trị từ ngoài vào

Quy trình điều trị bằng I-131 khá đơn giản Bệnh nhân sau khi được chẩnđoán xác định và có chỉ định điều trị sẽ được uống I-131 dưới dạng dung dịchlỏng hoặc dưới dạng viên con nhộng Sau đó được trở về sinh hoạt tại gia đình

và có thể đi lại trên các phương tiên giao thông công cộng như xe buýt, taxi,tàu hoả

Nếu điều trị liều lên đến 1000m Ci mà ổ di căn vẫn còn thì nên cân nhắc

kỹ việc điều trị tiếp Hiện có một số tác giả điều trị cho đến khi nào hết di cănmới thôi bằng việc tăng liều Tuy vậy, điều này còn phụ thuộc vào sức chịuđựng của người bệnh

Tác dụng phụ thường gặp nhất là nôn mửa (50% các trường hợp), xảy ravài giờ sau uống I131 (7-12h), tự ổn định trong vòng 24 – 36h Thay đổi vị giácxảy ra ngay vào ngày uống I131, tự ổn định trong vòng 24-36h Viêm tuyếnmang tai (30% các trường hợp) xảy ra trong vòng 24h sau uống liều (100 -150mCi), giảm dần trong vòng 7 ngày

Nếu bệnh nhân điều trị liều cao có thể có những biến chứng: Ức chế tuỷxương hoặc ung thư thứ phát, nhưng rất hiếm khi xảy ra khi liều dưới 1000mCi.Tuy nhiên nếu biến chứng xảy ra của việc điều trị bằng I131 thì khá nặng

nề Trong những ngày đầu cần theo dõi tình trạng viêm nhiễm Đối với liều

thông thường thì không có biến chứng, song với liều từ 500 hoặc 600 mCiđến 1000 mCi đôi khi dẫn đến bệnh bạch cầu thứ phát Đối với việc điều trịliều cao, điều quan trọng là phải chú ý đến là việc ngắt quãng giữa các đợtđiều trị.

Kết quả nghiên cứu của Tubiana và cộng sự (1985) so sánh giữa 2phương pháp có sử dụng I131 và không sử dụng I131 thấy tỉ lệ sống thêm khôngbệnh tương ứng là 80% và 73% sau 5 năm

- Do bản chất UTTG thể nhú có nhiều ổ và khả năng di căn hạch ngay từsớm, do vậy hầu hết các tác giả đều đồng ý nên điều trị I131 một cách thườngquy sau mổ cho thể loại ung thư này Đối với trường hợp ung thư có di căn xa(xương, phổi) thì I 131 vẫn đáp ứng rất tốt với điều trị, đặc biệt là loại có bắtiod phóng xạ Theo Maxon (1990), Sisson (1996): Tỉ lệ sống thêm 5 năm với

di căn xa có bắt iod là 60% so với 30% khối di căn không bắt iod

1.1.8.2 Xạ trị ngoài

- Xạ trị ngoài trong ung thư tuyến giáp thể biệt hoá nói chung là một vấn

đề còn nhiều tranh luận Phương pháp này ít được sử dụng ở đa số các trungtâm điều trị ung thư ở Mỹ Viện Goustave Roussy (Pháp) là một trong nhữngtrung tâm lớn có nhiều kinh nghiệm trong vấn đề này Theo nghiên cứu củaTubiana và Schlumberger (1985) cho thấy có hiệu quả trong việc kiểm soáttại vùng với UTTG thể biệt hoá Tỉ lệ tái phát là 43% sau phẫu thuật khôngtriệt để đơn thuần so với 16% phẫu thuật không triệt để có xạ trị và 19% sauphẫu thuật triệt để đơn thuần so với 9% kết hợp với xạ trị ngoài

- Xạ trị ngoài là chỉ định không thể thiếu trong di căn xương nhưngkhông phẫu thuật được, hoặc di căn cột sống, hoặc nền sọ mà không bắt iodphóng xạ Chỉ định cho các trường hợp phẫu thuật không lấy hết được tổ chứcung thư, có nguy cơ tái phát, ung thư thể không biệt hoá hoặc phối hợp với

I131 để tăng hiệu quả của iod phóng xạ vì các u lớn khó kiểm soát đơn thuầnbằng I131, hoặc không thể phẫu thuật được Liều tia thường từ 50-60 Gy baogồm vùng tuyến giáp, hạch cổ và trung thất

1.1.9 Điều trị hoá chất

Hoá chất ít được áp dụng trong điều trị ung thư tuyến giáp vì hiệu quảkém, nhất là loại biệt hoá Thường dùng hoá chất kết hợp với xạ trị ngoàitrong điều trị ung thư thể không biệt hoá Loại hoá chất hay được sử dụng làDoxorubicin đơn thuần hoặc phối hợp với Cisplatin [4]

1.1.10 Điều trị ung thư giáp có di căn xa hoặc tái phát

Có di căn xa nhưng có thể cắt bỏ được nên tiến hành cắt tuyến giáp toàn

bộ kết hợp với điều trị hormon và I131 Hoá chất không có hiệu quả nhiều, chỉ

áp dụng khi mô di căn không bắt xạ Xạ trị ngoài thường áp dụng cho di cănxương Trường hợp di căn đơn độc, có thể phẫu thuật cắt bỏ khối u di căn

1.2 Tổng quan về đột biến gen BRAF V600E

1.2.1 Con đường truyền tín hiệu MAPK

Chu trình tế bào gồm một chuỗi các sự kiện có trình tự dẫn tới sự phânbào, bắt đầu bằng việc tế bào mới hình thành và kết thúc bằng việc phân chia

tế bào mẹ thành hai tế bào con giống nhau [23] Đối các với sinh vật nhânchuẩn, chu kỳ tế bào phức tạp hơn so với các sinh vật nhân sơ và các giai

đoạn của chu kỳ tế bào (Hình 1) được kiểm soát bởi một bộ máy điều hòa

chặt chẽ, không chỉ điều phối các sự kiện khác nhau của chu trình tế bào màcòn liên kết chu trình tế bào với các tín hiệu ngoại bào bằng các con đườngtruyền tín hiệu nội bào để kiểm soát sự tăng sinh tế bào

Hình 1.4: Các giai đoạn của chu trình tế bào [23]

Chu trình phân chia của hầu hết các tế bào nhân chuẩn được chia thành bốn pha: M, G1, S, và G2 Pha M (mitosis) thường đi kèm với sự phân chia tế bào chất S là khoảng thời gian mà quá trình sao chép DNA xảy ra Tế bào phát triển trong kì trung gian (interphase), bao gồm G1, S, và G2 Độ dài tương đối của các chu kỳ tế bào được trình bày ở đây là điển hình của chu trình tế bào ở động vật có vú.

Một trong những con đường truyền tín hiệu nội bào là con đường kinaseRAS – RAF – MEK – ERK – MAP (MAPK) đáp ứng với các tín hiệu ngoạibào như các yếu tố tăng trưởng, hormone, cytokines [24], có chức năng tế bàoquan trọng như tăng sinh, phát triển, biệt hóa, chết theo chương trình, và tạokhối u khi hoạt động bất thường [1] [25] [26] Nói cách khác, con đường nàychuyển tiếp tín hiệu ngoại bào đến nhân thông qua hoạt hóa chuỗi truyền tín

hiệu (Hình 2).

Hình 1.5: Con đường truyền tín hiệu MAPK [1]

Con đường truyền tín hiệu MAPK được kích hoạt bởi các chất gắn là cáctín hiệu phân bào thông qua thụ thể tyrosine kinase trên màng tế bào (RTK) [1] [25] [27] Khi chất gắn gắn vào RTKs dẫn đến sự dimer hóa và sự tựphosphoryl hóa đặc hiệu đuôi tyrosine trong nội bào của thụ thể cho phépnhận biết các yếu tố xuôi dòng adaptor GRB2 và yếu tố trao đổi nucleotideGuanine – SOS và kích hoạt protein RAS bằng cách liên kết RAS với GTP(GTP – RAS) GTP – RAS tương tác và thúc đẩy hoạt động của họ proteinkinase RAF RAF trải qua một quá trình phức tạp để làm thay đổi cấu hìnhprotein và được hoạt hóa, sau đó phosphoryl hóa kích hoạt hai protein MEK:MEK1 và MEK2 MEK1/2 được hoạt hóa sẽ phosphoryl hóa và kích hoạt lầnlượt hai protein ERK: ERK1 và ERK2 ERK1/2 hoạt hóa sẽ phosphoryl hóacác phân tử protein điều hòa trong nhân, cuối cùng dẫn đến sự thay đổi biểu

hiện của nhiều gen khác nhau liên quan đến tăng sinh, tăng trưởng, tồn tại của

tế bào và phát triển khối u Kết quả làm thay đổi hoạt động sinh học của tếbào [1] [25] [26] [27]

1.2.2 BRAF trong con đường truyền tín hiệu

Ở động vật có vú, có ba loại protein RAF là: A-RAF, B-RAF và C-RAFđều có thể kích hoạt MEK nhưng thực hiện chức năng khác nhau trong cơ thể [25] Cả ba loại đều có chung ba vùng bảo thủ là: CR1 (domain gắn RAS(RBD) và domain giàu cysteine (CRD)), CR2 (domain điều hòa đầu N), CR3(domain xúc tác kinase đầu C) và một số vị trí điều hòa phosphoryl hóa khác

(Hình 3) [26] Trong các loại RAF – BRAF tồn tại nhiều nhất và là chất kích

hoạt mạnh nhất của con đường MAPK trong nhiều tế bào Do đó, BRAF có

tầm quan trọng đặc biệt trong ung thư ở người, đặc biệt ở những bệnh cho

thấy tỷ lệ cao của đột biến BRAF [1]

Hình 1.6: Các vùng cấu trúc trên protein BRAF [1]

CR1, CR2, CR3: các vùng bảo thủ của protein BRAF; RBD: vị trí tương tác với protein RAS; S429, T440, S365, D449, S446, T559, S602, S729: một

số vị trí axit amin điều hòa phosphoryl hóa trên protein BRAF

Ở người, gen BRAF nằm trên NST số 7 (7q34), gồm 21 exon mã hóa cho protein kinase serine/threonine BRAF dài 766 axit amin - thành phần của con đường truyền tín hiệu MAPK Đột biến trên gen BRAF liên quan đến một hội

chứng tim mạch với đặc điểm khiếm khuyết tim, chậm phát triển trí tuệ vàkhuôn mặt đặc trưng Đột biến trên gen này cũng liên quan đến nhiều loại ungthư như ung thư đại trực tràng, ung thư hắc tố da, ung thư phổi tế bào khôngnhỏ, ung thư biểu mô phổi, ung thư tuyến giáp thể nhú [28]

BRAF bất hoạt do cấu trúc của chính nó khi hình thành tương tác kị nước

ở chuỗi G596 – V600 của loop hoạt hóa và G464 – V471 của P loop (vị trígắn ATP) tạo cấu hình không gian khiến chuỗi xúc tác không thể tương tác

với ATP (Hình 4) Vì vậy, sự phosphoryl hóa vị trí T599 phá vỡ tương tác kị nước, BRAF tương tác được với ATP và hoạt hóa [26]

Hoạt hóa BRAF là quá trình phức tạp trên màng – nơi BRAF trải qua sự phosphoryl hóa ở nhiều điểm và tương tác với protein RAS BRAF hoạt hóa

cảm ứng phosphoryl hóa 2 vị trí S217 và S221 trong domain hoạt hóa củaMEK1/2 Sau đó, ERK1/2 được hoạt hóa bởi phosphoryl hóa bởi MEK ở vịtrí T202 và Y204 rồi kích hoạt cơ chất trong nhân và tế bào chất (chủ yếu làprotein trong nhân) và phosphoryl hóa nhiều yếu tố phiên mã để điều hòa biểu

hiện gen [26].

Hình 1.7: Protein BRAF ở trạng thái bất hoạt (Nguồn PBD)

P-loop (màu cam) tương tác kị nước với loop hoạt hóa (màu xám) để tạo cấu hình bất hoạt Axit amin phenylalanine ở vị trí 595 (màu đỏ) block liên kết kị nước của ATP (màu vàng).

Sự kích hoạt bất thường con đường MAPK thông qua kích hoạt các thayđổi di truyền, đã được quan sát trong nhiều loại ung thư ở người Trong đó,

đột biến BRAF được phát hiện là một trong những nguyên nhân chính gây

kích hoạt bất thường con đường MAPK trong các loại ung thư ở người [1]

Chẳng hạn, đột biến gen BRAF V600E là dấu ấn sinh học tốt cho tiên lượng

xấu ung thư đại trực tràng (mCRC) và là mục tiêu của các thuốc điều trị đích

[29] Đột biến gen BRAF V600E dẫn đến đáp ứng kém với các thuốc ức chế

thụ thể EGFR ở các bệnh nhân ung thư đại trực tràng giai đoạn muộn [29] và

tác động của đột biến gen BRAF V600E đối với đáp ứng điều trị của các

thuốc ức chế tyrosin kinase đang được nghiên cứu [30] Hơn nữa, một số chất

ức chế BRAF mới như vemurafenib được chứng minh có tác dụng điều trị

bệnh nhân có khối u chứa đột biến BRAF V600E như ung thư da [31]

1.2.3 Đột biến gen BRAF V600E

Đột biến nhầm nghĩa soma hoạt hóa BRAF [29] được báo cáo trong

nhiều loại ung thư ở người với tần số 8% tổng tất cả các loại khối u [32] vàgặp nhiều nhất ở ung thư da (~ 70%), ung thư tuyến giáp (30% - 70%), ungthư buồng trứng (15% -30%) và ung thư đại trực tràng (5% - 20%) [27]

Các nghiên cứu về đột biến BRAF trong ung thư người đã xác định được hơn 40 đột biến gen BRAF Hơn nữa, tất cả đột biến gen BRAF đều xảy ra ở

domain kinase [1], trong đó 90% đột biến BRAF xảy ra ở exon 15 với đột biến

điểm T1799A (GTG → GAG), làm thay đổi axit amin valin thảnh axitglutamic (V600E) dẫn đến thay đổi cấu hình protein BRAF và hoạt hóa

kinase BRAF [27], từ đó tăng hoạt động của con đường MAPK

1.2.4 Cơ chế phân tử của đột biến gen BRAF V600E trong thúc đẩy sự tiến triển của UTBMTG thể nhú

Khả năng tạo khối u của đột biến BRAF V600E đã được chứng minh

trong chuột chuyển gen phát triển PTC cùng với sự biểu hiện đích của protein

BRAF V600E trong tuyến giáp [16] Hơn nữa khi chuyển nhiễm một chất ức

chế làm giảm biểu hiện BRAF - một siRNA - đã ức chế sự tăng trưởng, tăng sinh của tế bào UTBMTG thể nhú mang đột biến gen BRAF V600E [1] [27]

Chứng tỏ rằng, đột biến gen BRAF V600E thúc đẩy sự xâm lấn của tế bào

UTBMTG thể nhú

a Methyl hóa bất thường và làm im lặng gen ức chế khối u

Nghiên cứu gần đây cho thấy mối tương quan chặt chẽ giữa đột biến

BRAF V600E với sự tăng methyl hoá bất thường và làm im lặng một số gen

ức chế khối u quan trọng trong UTBMTG thể nhú như TIMP3, DAPK,SLC5A8 và RARβ2 [1] Sự methyl hóa những gen ức chế khối u này cũngtương quan với nhiều đặc điểm lâm sàng nguy cơ cao như xâm lấn ngoại vituyến giáp, di căn hạch bạch huyết và giai đoạn tiến triển III/IV của bệnhnhân UTBMTG thể nhú

b Tăng biểu hiện của các phân tử thúc đẩy tạo khối u

Nghiên cứu trên cũng cho thấy sự tăng biểu hiện của thụ thể yếu tố tăngtrưởng nội mạch (VEGF) ở bệnh nhân UTBMTG thể nhú mang đột biến gen

BRAF V600E [1] cùng với sự methyl hóa gen TIMP3 gây tác dụng kép trong

sự xâm lấn, xâm lấn ngoại vi tuyến giáp, di căn và tiến triển của khối u Bêncạnh đó, sự biểu hiện quá mức của chất nền ngoại bào MMP trong dòng tế

bào chứa đột biến BRAF V600E cho thấy vai trò của hệ thống MMP trong PTC có đột biến BRAF V600E, thúc đẩy sự tiến triển và di căn của tế bào ung

thư bằng cách hình thành mạch máu và phá hủy chất nền ngoại bào

c Làm im lặng gen chuyển hóa iốt trong UTBMTG thể nhú

Hiệu quả điều trị ung thư tuyến giáp bằng iốt phóng xạ phụ thuộc vàokhả năng tế bào ung thư thu nhận và tích lũy iốt phóng xạ, do đó, dựa vào sựtoàn vẹn của hệ thống chuyển hóa iốt của tế bào tuyến giáp Quá trình nàyliên quan đến kênh vận chuyển iốt trên màng nền của tế bào tuyến giáp (NIS)

giúp vận chuyển iốt vô cơ từ máu vào tế bào, kênh vận chuyển iốt/cloride độclập với natri SLC26A4 (pendrin) giúp vận chuyển iốt vào nang tuyến giáp,thyroperoxidase (TPO), thyroglobulin (Tg) và thụ thể hoocmon tuyến giáp

(TSHR) Theo một số nghiên cứu mô miễn dịch, biểu hiện của các gen

chuyển hóa iốt của một số yếu tố TSHR, TPO, NIS, Tg và pendrin trong các

khối u PTC nguyên phát hoặc tái phát mang đột biến BRAF V600E thường bị suy giảm hoặc mất đi [1] [26] Nhưng khi ngừng sự biểu hiện của BRAF

V600E hoặc ức chế con đường MAPK bằng cách sử dụng chất ức chế như

vemurafenib hoặc BRAF siRNA có thể khôi phục sự biểu hiện của các gen này [26] [27] [33] Sự methyl hóa do đột biến BRAF V600E được chứng minh

là cơ chế trung gian gây im lặng các gen chuyển hóa iốt trong tuyến giáp, giảithích lí do sự mất khả năng hấp thụ iốt phóng xạ trong UTBMTG thể nhú táiphát [1] và con đường MAPK đóng vai trò quan trọng trong điều hòa các genchuyển hóa iốt ở tuyến giáp bằng cách điều hòa biểu hiện DNAmethyltransferase để im lặng gen thông qua methyl hóa promoter [26]

1.2.5 Điều trị đích trong ung thư thư tuyến giáp thể nhú

Phần lớn bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú đều được chữakhỏi bằng cách kết hợp phẫu thuật với iod phóng xạ và điều trị kéo dài vớiliều hormon giáp trên mức sinh lý để ức chế sản xuất TSH nội sinh Tuynhiên, những bệnh nhân với bệnh cảnh xâm lấn hoặc di căn thì không đáp ứngvới iod phóng xạ nên có tiên lượng xấu hơn, cho nên những protein kinaseliên quan đến bệnh sinh ung thư của ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú trởthành những cái đích trị liệu hấp dẫn Mới đây, việc phát hiện biến đổi củaBRAF và RET ở những tổ chức giáp hút sinh thiết bằng kim nhỏ (FNAB:Fine Neddle Aspiration Biopsies) đã được sử dụng thành công như một công

cụ phân tử trợ giúp để cải thiện chẩn đoán trước mổ của ung thư biểu môtuyến giáp thể nhú [34] Hơn nữa 70% ung thư tuyến giáp thể nhú có đột biến