THEO dõi sự THAY đổi CHỨC NĂNG tâm THU THẤT TRÁI TRÊN các BỆNH NHÂN được điều TRỊ GHÉP tế bào gốc

Siêu âm tim là một thăm dò không xâm nhập, có thể tiến hành một cáchnhanh chóng, thuận tiện và lặp lại nhiều lần được khuyến cáo chỉ định trongnghiên cứu cũng như thường quy trên lâm sàn

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hiện nay ung thư và các bệnh máu ác tính đang có xu hướng ngày cànggia tăng không chỉ ở nước ta mà còn trên toàn thế giới Theo thống kê của Tổchức nghiên cứu ung thư toàn cầu - GLOBOCAN, năm 2018 thế giới ước tính

có gần 18,1 triệu người mắc mới và hơn 9,5 triệu người tử vong vì ung thưcác loại [1] Tại Việt Nam, năm 2018 có hơn 164.000 trường hợp mắc mới vàhơn 114.000 trường hợp tử vong vì ung thư [1]

Gần đây, nhờ những tiến bộ mới trong các kĩ thuật chẩn đoán và điều trị,việc điều trị những bệnh lý này đã đạt được những bước tiến dài so với nhữngthập kỉ trước Tỉ lệ tử vong của các bệnh nhân ung thư ở Mỹ đã giảm trungbình 2,2% mỗi năm trong giai đoạn 10 năm từ 2007 đến 2016 Tỷ lệ bệnhnhân sống trên 5 năm sau điều trị tăng từ 64,4% giai đoạn 1995 - 2000 lên74% giai đoạn 2009 - 2015 [2]

Sự ra đời của phương pháp điều trị ghép tế bào gốc (còn gọi là ghép tủy),cùng với sự phát triển và đổi mới không ngừng của hóa trị liệu đã mang lại cơhội sống cho hàng ngàn bệnh nhân mắc bệnh máu ác tính như leucemia, đa utủy xương, u lympho ác tính…[3] Tuy nhiên, song song với việc tăng tỉ lệsống còn của các bệnh nhân này [4, 5] thì gánh nặng bệnh tật do tác dụng phụcủa hóa chất điều trị ung thư, mà thường gặp nhất là bệnh tim mạch do ngộđộc cơ tim như suy tim, bệnh mạch vành, rối loạn nhịp tim… cũng đang đặt

ra một bài toán mới đầy thách thức cho các bác sĩ lâm sàng [6]

Siêu âm tim là một thăm dò không xâm nhập, có thể tiến hành một cáchnhanh chóng, thuận tiện và lặp lại nhiều lần được khuyến cáo chỉ định trongnghiên cứu cũng như thường quy trên lâm sàng để đánh giá và theo dõi chứcnăng thất trái ở bệnh nhân điều trị ung thư [6-8]

Mặc dù đã có rất nhiều nghiên cứu được tiến hành trên thế giới nhằmlàm rõ về chẩn đoán, điều trị, tiên lượng và dự phòng các bệnh lý tim mạchgây ra do hóa chất điều trị ung thư nhưng cho đến nay, vẫn chưa có một sự

đồng thuận hay khuyến cáo (guidelines) chính thức nào được đưa ra Ở ViệtNam, chưa có nhiều nghiên cứu về các vấn đề tim mạch liên quan đến các liệupháp điều trị ung thư, đặc biệt là trên nhóm bệnh nhân được điều trị ghép tế

bào gốc Vì vậy chúng tôi quyết định tiến hành nghiên cứu “Theo dõi sự thay đổi chức năng tâm thu thất trái trên các bệnh nhân được điều trị ghép tế bào gốc” với 2 mục tiêu:

1 Theo dõi sự thay đổi chức năng tâm thu thất trái bằng siêu âm tim trên bệnh nhân được điều trị ghép tế bào gốc.

2 Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng đến sự thay đổi chức năng tâm thu thất trái trên các bệnh nhân được điều trị ghép tế bào gốc.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đại cương về ghép tế bào gốc

1.1.1 Khái niệm về ghép tế bào gốc

Tế bào gốc là tế bào nguyên thủy nhất của cơ thể, có thể biến đổi thànhnhiều tế bào của các cơ quan khác nhau Tế bào gốc tạo máu (HSC:Hematopoietic Stem Cell) là loại tế bào có thể biến đổi thành các tế bào máumang chức năng khác nhau như: hồng cầu để vận chuyển oxy, tiểu cầu đểchống chảy máu, bạch cầu để tạo miễn dịch bảo vệ cơ thể Ở người lớn, tế bàogốc tạo máu gặp chủ yếu ở tủy xương, ngoài ra có thể gặp ở máu ngoại vi vớimột số lượng rất ít Ở trẻ sơ sinh, tế bào gốc tạo máu có thể gặp ở máu trongdây rốn của trẻ (gọi là máu dây rốn/máu cuống rốn)

Tế bào gốc tạo máu có thể sử dụng để ghép điều trị các bệnh về máunhư ung thư máu, suy tủy xương, u lympho ác tính, tan máu bẩm sinh(thalassemia)… Tế bào gốc tạo máu dùng cho ghép có thể thu được từ cácnguồn: dịch chọc hút tủy xương, gạn tách từ máu ngoại vi, máu trong dâyrốn, Khi ghép, các tế bào gốc mới này sẽ thay thế các tế bào gốc tạo máubệnh lý của cơ thể bệnh nhân và giúp cho bệnh nhân lui bệnh, thậm chí khỏibệnh Ngoài ra, những lĩnh vực ứng dụng mới của tế bào gốc và tế bào gốctạo máu còn đang được nghiên cứu như miễn dịch chống ung thư, điều trị cácbệnh nội khoa mạn tính ngoài hệ tạo máu như đái tháo đường, tim mạch,xương khớp

Từ năm 1977 đến 1980 là giai đoạn có rất nhiều thành công trongnghiên cứu về ghép tế bào gốc đồng loài Cũng từ năm 1978, ghép tế bào gốctrong bệnh u lymphô ác tính bắt đầu có những thành công nhất định Năm

1990, E.D Thomas đã được trao giải thưởng Nobel y học cho những nghiêncứu về ghép tế bào gốc

Đến năm 2000, hơn 500.000 ca ghép đã được thực hiện trên toàn thếgiới Cho đến bây giờ, ghép tế bào gốc đã được nghiên cứu ứng dụng trongnhiều bệnh lý, cả ác tính lẫn lành tính Một trong những nhóm bệnh lành tính

có thể ứng dụng ghép tế bào gốc đồng loài khá hiệu quả là suy tủy xương, khi

sử dụng người hiến có HLA (kháng nguyên bạch cầu người) phù hợp hoàntoàn với người nhận, nhất là từ anh chị em ruột

Ghép tế bào gốc tạo máu tự thân là phương pháp lấy chính tế bào gốccủa người bệnh ghép lại cho người bệnh, các tế bào gốc hỗ trợ và giúp phụchồi nhanh chóng hệ thống sinh máu của người bệnh sau hóa trị liệu liều cao,nhằm phòng tránh những biến chứng đe dọa tính mạng người bệnh

Ghép tế bào gốc đồng loại là phương pháp truyền tế bào gốc tạo máu từngười nhà phù hợp HLA hoàn toàn hoặc không hoàn toàn cùng hoặc khôngcùng huyết thống, sau khi đã điều kiện hoá người bệnh bằng phác đồ diệt tuỷhoặc không diệt tuỷ

1.1.2 Chỉ định ghép tế bào gốc

- Các bệnh ác tính về máu: Đa u tủy xương, u lympho không Hodgkin,lơxêmi cấp dòng tủy

- Các bệnh u bướu: Ung thư vú, buồng trứng, phổi, u tế bào mầm…

- Các bệnh tự miễn: Lupus ban đỏ rải rác, xơ hoá hệ thống, viêm khớpdạng thấp, xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch…

Một số chỉ định chính trong ghép tế bào gốc bao gồm:

1.1.2.1 Đa u tủy xương:

Là chỉ định hàng đầu trong điều trị đa u tuỷ xương, thường dưới 65 tuổi.Ngoài ra phải dựa trên thể trạng người bệnh, chức năng các cơ quan và tìnhtrạng bệnh Thời điểm ghép: sau điều trị tấn công đạt lui bệnh hoàn toàn hoặc

lui bệnh một phần, cần lựa chọn những người bệnh chưa điều trị các thuốcảnh hưởng đến tế bào gốc như melphalan…

1.1.2.2 U lympho không Hogdkin

- Tuổi < 65 tuổi;

- Phải có tiêu chuẩn đáp ứng với hoá chất trong đợt điều trị tấn công từđầu hay sau khi tái phát điều trị cứu vãn trước khi ghép;

- Thời điểm chỉ định ghép là tùy từng thể như sau:

+ U lympho không Hogdkin thể tiến triển: U lympho không Hogdkin tếbào B lớn lan tỏa (DLBCL), U lympho tế bào T thể ngoại vi (PTCL), Ulympho tế bào lớn biệt hoá (ALCL): Chỉ định ghép tự thân khi kháng với điềutrị từ đầu hoặc sau khi tái phát điều trị hàng 2 có đáp ứng hoá chất hoặc ghépngay sau khi lui bệnh đợt đầu nếu thuộc nhóm nguy cơ cao; U lympho khôngHogdkin tế bào vùng rìa (MCL): Chỉ định ghép tự thân ngay sau khi điều trịtấn công đạt lui bệnh; U lympho không Hogdkin tế bào T: Sau điều trị đápứng với hoá chất hàng 1 hoặc sau tái phát điều trị cứu vãn hàng 2 có đáp ứngvới hoá chất

+ U lympho không Hogdkin thể âm thầm: U lympho thể nang; Ulympho tế bào dạng lympho và plasmo; U lympho tổ chức lympho liên quanmàng nhày; U lympho tế bào lympho nhỏ; U lympho thể vùng rìa lách: Chỉđịnh cho các trường hợp tái phát điều trị cứu vãn còn đáp ứng

- Không có người cho là anh chị em ruột phù hợp HLA để ghép đồngloại;

- Tuổi: Dưới 50 tuổi

- Lơ xê mi cấp dòng tuỷ nhóm nguy cơ trung bính hoặc cao sau điều trịlui bệnh hoàn toàn đợt 1 hoặc nhóm nguy cơ thấp tái phát điều trị đạt lui bệnhhoàn toàn đợt

- Lơ xê mi cấp thể M3 tái phát sau điều trị đạt lui bệnh về di truyền(PML/RAR α âm tính)

1.1.3 Các bước tiến hành ghép tế bào gốc

1.1.3.1 Lựa chọn nguồn tế bào gốc: Có thể lựa chọn từ tuỷ xương hay máu

ngoại vi Tuy nhiên, trong ghép tự thân chủ yếu sử dụng nguồn tế bào gốc từmáu ngoại vi

1.1.3.2 Huy động, thu gom và lưu trữ bảo quản tế bào gốc máu ngoại vi

a Huy động tế bào gốc ở người bệnh:

Có một số phương pháp sau:

- Thuốc kích thích bạch cầu như:

+ G-CSF đơn thuần: Liều 10 µg/ kg/ ngày chia 2 lần cách nhau mỗi 12giờ Đếm số lượng tế bào CD34+ từ ngày thứ 4, khi số lượng tế bào CD34+ ởmáu ngoại vi > 1020 tế bào/ µl thì tiến hành gạn tế bào gốc máu ngoại vi + G-CSF phối hợp plerixafor (AMD3100): G-CSF liều 5 µg/kg/ngàytrong 4 ngày đầu Tiếp sau đó: Plerixafor: 0,24mg/kg/ngày tiêm dưới da ngày

1 lần, sau 4 ngày kiểm tra CD34+ ở máu ngoại vi nếu > 10-20 tế bào/µl thìtiến hành gạn tế bào gốc; lưu ý không được quá 40mg/ngày

- Phối hợp hoá chất và G-CSF: Chỉ định khi tiên lượng huy động tế bàogốc kém nếu chỉ sử dụng G-CSF đơn thuần

+ Với đa u tuỷ xương: Cyclophosphamide (liều 2-4g/ m2, 1 lần) phốihợp với GCSF (thường bắt đầu từ ngày thứ 6 sau điều trị hoá chất) Thời điểm

đạt huy động tế bào thông thường sau 10-20

+ Với U lympho Hodgkin và không Hodgkin: Sau đợt điều trị cứu vãnngười bệnh tái phát hoặc sau đợt cuối điều trị tấn công bằng các phác đồ:ICE, IEV, DHAP hoặc ESHAP kết hợp G-CSF để huy động tế bào gốc

+ Với Lơ xê mi cấp: Cytarabine 2g/m2 x 2 lần/ngày (cách 12 giờ) trong

4 ngày liên tiếp Đến ngày 14 sau truyền hoá chất: G-CSF với liều 10µg/kg/ngày chia 2 lần cách nhau mỗi 12 giờ cho đến khi kiểm tra CD34+ máungoại vi thì tiến hành gạn tế bào gốc

b Gạn tách và thu gom tế bào gốc máu ngoại vi

- Tiến hành gạn tách bằng hệ thống máy tách tế bào và kết thúc thu gomkhi số lượng CD34+ ≥ 2x106/kg cân nặng người bệnh nếu kế hoạch ghép 1lần; còn khi có kế hoạch ghép 2 lần thì liều thấp nhất cần thu gom là ≥4x106/kg cân nặng người bệnh

c Lưu trữ và bảo quản tế bào gốc

- Khối tế bào gốc được bảo quản và lưu trữ ở nhiệt độ 2°C đến 8°C(trong thời hạn 72 giờ) hoặc:

- Lưu trữ và bảo quản ở điều kiện âm sâu (-196oC)

1.1.3.3 Điều kiện hoá cho người bệnh

- Đa u tủy xương:

+ Nếu tuổi dưới 65, thể trạng lâm sàng tốt và chức năng gan, thận bínhthường: melphalan liều 200mg/m2 da, truyền tĩnh mạch trong 1 giờ

+ Nếu tuổi trên 65, thể trạng lâm sàng tốt hoặc người bệnh có suy thận

độ I-II: melphalan liều 140mg/m2 da, truyền tĩnh mạch trong 1 giờ

- U lympho ác tình không Hodgkin: Phác đồ BEAM hoặc LEED

+ BEAM: Thuốc Liều Đường dùng Ngày dùng Carmustine (BCNU)

300 mg/m2/ngày Truyền tĩnh mạch (trong 2 giờ) ngày 7 Etoposide (Vepesid)

200 mg/m2/ngày Truyền tĩnh mạch ngày 6 3 Cytarabine 200 mg/m2/ngàyTruyền tĩnh mạch ngày 6 3 Melphalan 140mg/ m2/ngày Truyền tĩnh mạchNgày 2

+ LEED: Thuốc Liều Đường dùng Ngày dùng Melphalan130mg/m2/ngày Truyền tĩnh mạch Ngày -1 Etoposide (Vepesid) 250mg/m2/ngày Truyền tĩnh mạch Ngày -4, -3,-2 Cyclophosphamide 60mg/kg/ngày Truyền tĩnh mạch Ngày -4, -3 Dexamethazone 40mg/ngàyTruyền tĩnh mạch Ngày -4 đến -1

+ Phác đồ điều kiện hoá gồm sự kết hợp hoá chất (BEAM) với điều trịmiễn dịch đồng vị phóng xạ (radioimmumotherapy): zevalin (ibritumomabtiuxetan), I-tositumomab hay Y- iritumomab; và rituximab

- U lympho ác tình Hodgkin: Phác đồ BEAM

- Lơ xê mi cấp dòng tuỷ: Busulfan 1mg/kg/lần x 4lần/ngày Hoặc0,8mg/kg/lần x 4lần/ngày, truyền tĩnh mạch Ngày -7,-6,-5,-4 + Etoposide 60mg/m2/ngày, truyền tĩnh mạch Ngày -3 G-CSF 10 µg/kg/ngày, chia 2 lầnTiêm dưới da Từ ngày 0 đến khi bạch cầu hồi phục

1.1.3.4 Truyền tế bào gốc

a Quy trình truyền tế bào gốc

- Truyền sau khi kết thúc điều kiện hóa 24 giờ Nếu truyền tươi tế bàogốc nguồn gốc từ tuỷ xương hoặc máu ngoại vi: Tốc độ truyền 40-50 giọt/phút; nếu truyền tế bào gốc bảo quản âm sâu: Truyền càng nhanh càng tốt saukhi rã đông

- Dự phòng biến chứng và các phản ứng bằng methylprednisolon vàthuốc kháng histamin

b Một số những biến chứng và hướng dẫn xử trí

• Biến chứng chảy máu

- Những người bệnh có nguy cơ chảy máu là: Giảm tiểu cầu nặng, tiền

sử mới phẫu thuật, viêm bàng quang chảy máu

- Với người bệnh có nguy cơ cao, khối tế bào gốc tuỷ xương nên được

cô đặc và rửa để loại heparin hoặc sử dụng ACD (acid citrate dextrose) thaythế heparin khi bảo quản

- Xử trí: Trung hoà heparin: 1mg protamine có thể trung hoà đƣợckhoảng 100 đơn vị heparin, liều tối đa là 50mg và tốc độ truyền không đƣợcquá 5mg/ phút

• Sốt

- Do nhiễm trùng khối tế bào gốc: sốt cao, có thể có sốc nhiễm khuẩn;

- xử trí: Cấy bệnh phẩm lấy từ túi tế bào gốc và điều trị kháng sinh phổrộng ngay từ đầu cho đến khi cấy máu âm tình hay cho đến khi xác địnhnguyên nhân gây bệnh

- Do các cytokin được tiết ra trong quá trình thu gom, xử lý và bảo quản:Sốt mức độ nhẹ không kèm rét run, huyết áp tụt hay những triệu chứng gợi ýnhiễm trùng Nên truyền hết khối tế bào gốc, xử trí hạ sốt

• Quá tải dịch: Tránh biến chứng quá tải dịch bằng cách truyềnchậm và cho thêm lợi tiểu d Độc chất bảo quản tế bào gốc(DMSO)

- Biểu hiện: Nôn, buồn nôn, mẩn ngứa, đau đầu, thay đổi huyết áp vànhịp tim; xử lý bằng cách truyền chậm tế bào gốc Nếu huyết áp tụt cần phảităng truyền dịch muối với tốc độ nhanh, cân nhắc cho dopamine

1.1.3.5 Theo dõi sau ghép tế bào gốc tự thân

- Chăm sóc người nhận ghép: Chăm sóc toàn diện; Theo dõi xét nghiệmtổng phân tích tế bào máu hàng ngày, các xét nghiệm chức năng gan, thận 3

ngày/lần

- Chống nhiễm khuẩn, nhiễm nấm: Người bệnh nằm trong phòng vôkhuẩn Sử dụng kháng sinh dự sinh phòng khi bạch cầu trung tình dưới0,5G/L Khi người bệnh có sốt: sử dụng kháng sinh phổ rộng và mạnh phốihợp; điều chỉnh kháng sinh theo kháng sinh đồ

- Sử dụng thuốc kích bạch cầu (G-GSF): Khi số lượng tuyệt đối bạch cầutrung tình dưới 0,5G/L

- Dinh dưỡng: Đảm bảo vô trùng và vệ sinh dinh dưỡng tuyệt đối

- Truyền chế phẩm máu: dựa trên xét nghiệm của người bệnh

1.1.3.6 Đánh giá người bệnh để ra viện

- Người bệnh không sốt, không cần dinh dưỡng qua đường tĩnh mạch;

- Không cần truyền tiểu cầu hay ít hơn 1lần/2 tuần;

- Số lượng tuyệt đối bạch cầu trung tính (ANC) > 1G/L

1.2 Cơ chế ngộ độc cơ tim do các hóa chất điều trị ung thư, các nghiên cứu trên thế giới và Việt Nam

1.2.1 Một số hóa chất điều trị trên bệnh nhân ghép tế bào gốc gây ảnh hưởng trên tim mạch

Những tác dụng phụ trên tim mạch do hóa chất điều trị ung thư, mà đángchú ý nhất là tình trạng rối loạn chức năng tim và suy tim – hay còn gọi lànhiễm độc cơ tim đã được phát hiện từ rất sớm ngay từ thập niên 70, khiAnthracycline – một kháng sinh chống u – bắt đầu được sử dụng trong cácphác đồ hóa chất điều trị ung thư [9] Trải qua nhiều thập kỉ với rất nhiều nỗlực nghiên cứu của các nhà khoa học từ nhiều nơi trên thế giới nhưng cho đếnnay vẫn chưa có một tiêu chuẩn chính thức và đầy đủ để định nghĩa hay chẩnđoán xác định tình trạng này.

Ngộ độc cơ tim do thuốc điều trị ung thư lần đầu được quan sát và ghinhận trong một nghiên cứu của Von Hoff và cộng sự năm 1979, với 2,2% sốbệnh nhân ung thư ở tuổi trưởng thành được điều trị bằng Doxorubicin cóbiểu hiện một tình trạng suy tim sung huyết đặc trưng bởi các triệu chứng lâmsàng phù phổi và quá tải dịch Nghiên cứu này cũng cho thấy tỉ lệ xuất hiệnsuy tim sung huyết có sự phụ thuộc vào liều tích lũy của Doxorubicin, vớimột sự gia tăng mạnh về tỷ lệ suy tim ở liều tích lũy là 550 mg/m² Sự tích luỹcủa Anthracycline là một yếu tố lâm sàng để dự đoán sự phát triển của suytim[10] Một phân tích gộp hồi cứu trên 3 thử nghiệm ung thư vú và ung thưphổi của Swain và cộng sự còn ghi nhận tỉ lệ suy tim sung huyết cao hơn và tỉ

lệ này phụ thuộc liều tích lũy với kết quả lần lượt là 4,7%, 26% và 48% tươngứng với liều Doxorubicin 400, 500 và 700 mg/m2 da [11] Theo Cascales vàcộng sự, khi phân tích mẫu sinh thiết cơ tim bệnh nhân sử dụng nhómanthracycline và nhóm chứng thì thấy có hiện tượng xơ hóa lan tỏa, xơ hóatừng mảng, hoại tử mảng, hoại tử cơ tim khác biệt có ý nghĩa thống kê so vớinhóm chứng [12]

Ngoài Anthracycline với tác dụng và cơ chế gây nhiễm độc cơ tim đã

được tìm hiểu và chứng minh tương đối rõ ràng qua rất nhiều nghiên cứu vàthử nghiệm lâm sàng [6, 13-15], còn một số lượng không nhỏ các tác nhânhóa học cũng được cho là có liên quan đến nhiễm độc cơ tim nhưng chưađược nhận biết và tìm hiểu một cách đầy đủ như các hóa chất nhóm Alkylgồm Cyclophosphamide, Ifosfamide, Cisplatin, Carmustine, Busulfan,… vàcác hóa chất khác như Cytarabine, fluorouracil,…[16, 17]

Nhiễm độc cơ tim do Cyclophosphamide tương đối hiếm gặp và chủ yếugặp ở bệnh nhân dùng liều cao (>180mg/kg) trước khi ghép tủy [18] Suy timthường xảy ra trong vòng vài ngày sau khi dùng thuốc và các yếu tố nguy cơbao gồm: tổng liều bolus, tuổi cao, điều trị phối hợp các thuốc khác và chiếu

xạ trung thất [18] Docetaxel, một loại thuốc thường sử dụng trong điều trịung thư vú trong phác đồ phối hợp với anthracycline, cyclophosphamide hoặctrastuzumab, cũng có thể làm tăng tỷ lệ mắc suy tim Tuy nhiên việc xác địnhmức độ đóng góp vào hậu quả suy tim cuối cùng của từng tác nhân riêng lẻtrong các phác đồ đa hóa trị này là rất khó [19]

Sự ra đời của kĩ thuật ghép tế bào gốc - Hematopoietic StemCell Transplant (tên gọi cũ là ghép tủy xương – Bone MarrowTransplant) cùng với những tiến bộ khác trong chiến lược điềutrị ung thư đã giúp cho số lượng bệnh nhân sống sót sau ghép

tế bào gốc tăng lên đáng kể, với con số ước tính khoảng108.900 người tại Mỹ vào năm 2009, và dự kiến sẽ tăng lêntới 502.000 người vào năm 2030 dựa trên dữ liệu từ Trungtâm đăng ký cấy ghép máu và tủy quốc tế [20] Phác đồ ‘’điềukiện hóa’’ hay phác đồ chuẩn bị là một phần thiết yếu của quá trình ghép vìchúng tạo ra sự ức chế miễn dịch cho phép sự cấy ghép và giúp loại bỏ các

khối u tiềm ẩn Các phác đồ này có thể bao gồm sự phối hợp của hóa trị liệuvà/hoặc xạ trị, mà một số trong số đó đã được biết là có tác dụng gây độc chotim Các protocol khác nhau được sử dụng tùy thuộc vào tình trạng của ngườibệnh, nguy cơ từ chối và bệnh lý tiềm ẩn, thường bao gồm một vài sự kết hợpcủa chiếu xạ toàn thân, busulfan, cytarabine, fludarabine, cyclophosphamide,idarubicin, thiotepa và/hoặc melphalan [21].

Các nhà thực hành lâm sàng cũng cần biết về các hóa chất và phơi nhiễmphóng xạ mà bệnh nhân đã được điều trị trước đó, những điều trị này có thểtạo thành các yếu tố nguy cơ đáng kể phát triển độc tính trên cơ tim trong vàsau quá trình ghép tế bào gốc Một ví dụ điển hình là Anthracycline, mộtthuốc thường sử dụng trong điều trị các bệnh lý huyết học ác tính như ulympho ác tính, leucemia, đã được biết là gây độc cơ tim đáng kể với biểuhiện là rối loạn chức năng thất trái và suy tim [22, 23] Nhiều nghiên cứu đãchỉ ra rằng những bệnh nhân sống sót sau ghép tế bào gốc có thời gian sống kìvọng giảm do nhiều yếu tố, bao gồm bệnh tái phát, nhiễm trùng, bệnh ghépchống chủ và các bệnh lý tim mạch [24]

Nhiễm độc cơ tim liên quan đến ghép tế bào gốc được chia làm 2 nhóm theothời gian xuất hiện: Sớm xảy ra trong quá trình ghép và muộn sau khi ghép tếbào gốc

Các nghiêm cứu đã chỉ ra rằng tỷ lệ nhiễm độc cơ tim nói chung trong quátrình ghép tế bào gốc ở mức độ trung bình (trong khoảng 0,9 -8,9% tùy thuộcvào từng nghiên cứu [25-28]), bao gồm các biến chứng nặng và nguy cơ tửvong, như suy tim sung huyết, các biến cố động mạch, viêm màng ngoài tim,

và rối loạn nhịp Sự khác biệt đáng kể trong định nghĩa nhiễm độc cơ tim giữacác nghiên cứu đã dẫn đến những tỷ lệ nhiễm độc cơ tim thu được là rất khácnhau Một nghiên cứu hồi cứu trên 2821 bệnh nhân được điều trị ghép tế bào

gốc tại Đại học Minnesota từ năm 1977 đến 1997 đã báo cáo một tỷ lệ nhiễmđộc cơ tim là 0,9%, với định nghĩa nhiễm độc cơ tim là sự phát triển của tìnhtrạng suy tim, chèn ép màng ngoài tim, ngừng tim do rung thất và rối loạnnhịp tim [25] Tương tự, Fujimaki và cộng sự đã báo cáo rằng 3trong số 80 (3,8%) bệnh nhân ghép tế bào gốc được điều trịtại Trung tâm Ung thư Kanagawa ở Nhật Bản từ năm 1994 đến

1999 với phác đồ điều trị gồm thiotepa, cyclophosphamide vàchiếu xạ toàn thân bị nhiễm độc tim nghiêm trọng với tìnhtrạng suy tim sung huyết, và cả 3 bệnh nhân sau đó đã tửvong Sự suy giảm LVEF trước đó, liều anthracycline tích lũy

và phác đồ điều kiện đa hóa trị liệu liệu có tương quan với cácbiến chứng tim mạch [28] Kupari và cộng sự đã đánh giá tỷ lệmắc suy tim sung huyết ở 45 bệnh nhân được điều trị ghéptủy và phát hiện có 4 trong tổng số 45 BN (chiếm 8,9%) xuấthiện suy tim sung huyết 1 tháng sau khi được điều trịCyclophosphamide và chiếu xạ toàn thân [27]

Một biến chứng tim mạch khác quan sát được xảy ratrong quá trình ghép là các rối loạn nhịp tim Một nghiên cứuhồi cứu trên 1177 bệnh nhân trưởng thành được điều trị ghép

tế bào gốc trong vòng 10 năm đã xác định được một tỷ lệ5,2% số bệnh nhân xuất hiện ít nhất một loại rối loạn nhịptrong hoặc sau ghép, thường gặp nhất là rung nhĩ, cuồng nhĩ,nhịp nhanh trên thất [29] Trong nghiên cứu này, các tác giảcũng phát hiện ra rằng việc xuất hiện rối loạn nhịp tim sauđiều trị ghép tế bào gốc có thể dự đoán một tỷ lệ gia tăng thờigian phải nhập viện, tăng khả năng cần phải điều trị tích cực,

và tăng nguy cơ tử vong (với OR 3.5) trong vòng 1 năm saughép

Nhiễm độc cơ tim muộn nhiều năm sau ghép tế bào gốc được mô tả rõ

và dường như phổ biến hơn so với nhiễm độc cơ tim sớm Trong một nghiêncứu, Armenia và cộng sự đã tính được tỷ lệ mắc suy tim sung huyết ở bệnhnhân ít nhất 1 năm sau điều trị ghép tế bào gốc là 11,7% với thời gian trungbình khởi phát suy tim sung huyết là 3 năm sau ghép [30] Armenia và cộng

sự sau đó cũng đã báo cáo rằng tỷ lệ mắc suy tim sung huyết trong số 1244bệnh nhân còn sống sau ghép tế bào gốc tự thân từ năm 1988 đến 2002 tạitrung tâm này là 4,8% sau 5 năm và 9,1% sau 15 năm Việc có điều trịAnthracycline trước ghép và các bệnh lý đi kèm làm tăng đáng kể nguy cơsuy tim [31] Nhiễm độc cơ tim được xác định là một nguyên nhân gây tửvong đáng kể ở các bệnh nhân điều trị ghép tế bào gốc Một nghiên cứu tiếnhành trên 854 bệnh nhân còn sống sau ghép tế bào gốc tự thân cho kết quả cácbiến cố tim mạch chiếm 2,4% tỷ lệ tử vong muộn (>2 năm sau ghép) [5] Cònvới các bệnh nhân ghép tế bào gốc đồng loài, tỷ lệ tử vong muộn do tim mạch

là 3% [4]

Chiến lược giúp sàng lọc và phát hiện sớm tình trạng ngộ độc cơ tim ởcác bệnh nhân điều trị ung thư bao gồm các phương tiện chẩn đoán hình ảnhtim (siêu âm tim, xạ hình tim, cộng hưởng từ tim), điện tâm đồ và các markersinh học (Troponin T, NTpro-BNP) [6] Ngộ độc cơ tim cận lâm sàng thườngđược xác định trên chẩn đoán hình ảnh là rối loạn chức năng tâm thu thất tráikhông có triệu chứng lâm sàng với sự sụt giảm của tống máu thất trái > 10%tới một giá trị của EF <50% [32, 33] Sử dụng tiêu chí này, một nghiên cứucủa Schwartz và cộng sự sử dụng chụp xạ hình cơ tim (MUGA) để đánh giá

phân suất tống máu (EF) đã xác định được tỉ lệ ngộ độc tim do Anthracyclinelần lượt là 9%, 18%, 38% và 65% bệnh nhân tương ứng với mức liều tích lũy

là 250, 350, 450 và 550 mg/m2 Nghiên cứu này cũng xác định được 14,8%(220 trong số 1487) bệnh nhân ung thư được điều trị bằng doxorubicin có bấtthường phân số tống máu có nguy cơ cao sẽ khởi phát một tình trạng suy timlâm sàng về sau, từ đó đề xuất việc đánh giá phân số tống máu thất trái để dựbáo suy tim lâm sàng Nghiên cứu của Armenia và cộng sự đã báo cáo mộtkết quả với 7,1% bệnh nhân sau điều trị ghép tế bào gốc xuất hiện suy timsung huyết với LVEF trung bình là 37%, và tất cả các bệnh nhân đều có sự sụtgiảm EF trên 15% so với trị số EF trước ghép [31]

Tuy nhiên nếu chỉ dựa vào đánh giá LVEF trên siêu âm như một triệuchứng cận lâm sàng về ngộ độc cơ tim thì sẽ gặp phải vấn đề do việc đo lườngđược thực hiện bằng các kỹ thuật siêu âm tim khác nhau, mỗi kỹ thuật cónhững hạn chế riêng Thavendiranathan và cộng sự báo cáo sự thay đổi tốithiểu của EF có thể phát hiện được lần lượt bằng các phương pháp siêu âmtim 2D hai mặt phẳng, siêu âm tim 2D ba mặt phẳng và siêu âm tim 3D trêncùng một người quan sát lần lượt là 9%, 10% và 4,8%; trong khi đó, sự thayđổi này trên các nhà quan sát khác nhau là 13%, 16% và 6% [33] Như vậyđánh giá sự biến thiên của LVEF dựa trên các phương pháp siêu âm tim khácnhau (siêu âm tim 2D, siêu âm tim 3D) sẽ cho những kết quả quan sát đượckhác nhau, và rất phụ thuộc vào người làm siêu âm Để khắc phục hạn chếnày, nhiều kĩ thuật đo lường tin cậy hơn đã được phát triển nhằm phát hiệnsớm những biến đổi trên cấu trúc tim trước khi có sự sụt giảm của phân sốtống máu thất trái Hình ảnh biến dạng cơ tim và biến dạng Doppler là mộtcông cụ đầy hứa hẹn và việc sử dụng nó nên được xem xét bất cứ khi nào cóthể Một số nghiên cứu gần đây đã chỉ ra giá trị của hình ảnh biến dạng đểphát hiện sớm rối loạn chức năng LV thứ phát sau điều trị ung thư [22, 34]

Sử dụng kĩ thuật đánh dấu mô cơ tim trên siêu âm 2D, một nghiên cứu trên 80bệnh nhân u lympho ác tính không Hodgkin và leucemia sau điều trị ghép tủy

đã phát hiện được sự thay đổi theo thời gian của chỉ số sức căng toàn bộ cơtim theo chiều dọc (global longitudinal strain – GLS) với điểm cut-off là-18,4% tại thời điểm 1 tháng sau điều trị có thể dự báo tình trạng ngộ độc cơtim với sự sụt giảm EF < 53% ở thời điểm 1 năm sau ghép, độ nhạy 84,6% và

độ đặc hiệu 71,9% [35]

1.3 Siêu âm tim trong đánh giá chức năng thất trái

1.3.1 Đánh giá kích thước và chức năng tâm thu thất trái

Trên thực hành lâm sàng và nghiên cứu các thông số đánh giá chức năngtâm thu thất trái chủ yếu sử dụng các thông số trên siêu âm TM và siêu âm 2D

1.3.1.1 Trên siêu âm TM

Ưu điểm: cho thấy độ phân giải thành thất theo thời gian Siêu âm TMdùng để đo đạc các kích thước và độ dày của thành thất Tuy nhiên hạn chếcủa siêu âm TM là không đo được chính xác đường kính ngoài ra trongtrường hợp có rối loạn vận động của vùng thất trái thì việc đánh giá bằng siêu

âm TM không chính xác Tuy nhiên ưu thế nhanh, đơn giản dễ thực hiện đã cónhiều dữ liệu được công bố nên siêu âm TM và 2D vẫn được áp dụng rộngrãi Các thông số đánh giá CNTT trên siêu âm tim TM

- Dd: đường kính cuối tâm trương thất trái

- Ds: đường kính cuối tâm thu thất trái

- Độ dày vách liên thất thì tâm thu (IVSs), thì tâm trương (IVSd)

-Độ dầy thành sau thất trái thì tâm thu (LPWs), thì tâm trương (LPWd)

Từ đó ước tính được các thông số thể tích thất trái thì tâm thu Vs, thì tâmtrương Vd, chỉ số co ngắn sợi cơ (%D), và EF theo các công thức sau:

Hình 1.1 Cách đo các thông số đường kính thất trái

• %D = (Dd - Ds)/Dd x100 (%)

• Vd, Vs: áp dụng công thức Teichholz

V = 7D3 (2,4 + D)

Trong đó : V: thể tích thất trái thì tâm thu (Vs), tâm trương (Vd)

D: Đường kính thất trái cuối tâm trương (Dd) và cuối tâm thu (Ds)

• Phân số tống máu EF

Được coi là chỉ số tâm thu tin cậy nhất, được ứng dụng rộng rãi nhấttrong tim mạch, được tính dựa trên chỉ số thể tích thất trái

EF = (Vd - Vs)/Vd x 100 (%)

Vd: thể tích thất trái cuối tâm trương,

Vs: thể tích thất trái cuối tâm thu

1.3.1.2 Trên siêu âm 2D

Các thông số đánh giá CNTT trên siêu âm 2D bao gồm các thông số thểtích thất trái cuối tâm trương (Vd), thể tích thất trái cuối tâm thu (Vs), từ đótính được thông số EF theo công thức:

Hình 1.2 Minh họa cách đo EF bằng phương pháp Simpson 4B và 2B

Ưu điểm của phương pháp này là thích hợp cho mọi hình dạng của thấttrái, nhất là trong những BN có rối loạn vận động vùng hoặc buồng thất trái bịbiến dạng Tuy nhiên phương pháp này cũng có nhược điểm là vùng mỏm cóthể khó quan sát và bị rút ngắn, nội mạc có thể không rõ và phải đo thể tíchthất trái cuối tâm trương, cuối tâm thu trong cùng một chu chuyển tim

1.3.2 Siêu âm tim đánh giá chức năng tâm trương thất trái

Các thông số thường được sử dụng đánh giá chức năng tâm trương thấttrái trong các nghiên cứu và thực hành lâm sàng bao gồm: thể tích nhĩ trái, tỷ

lệ E/A, vận tốc sóng e’(vách và bên) trên siêu âm Doppler mô tại vòng vanhai lá, tỷ lệ E/e’

1.3.2.1 Thể tích nhĩ trái

Đo thể tích nhĩ trái thường thu được từ mặt cắt 4 buồng và 2 buồng từmỏm phương pháp vẽ đường viền nội mạc

Hình 1.3 Phương pháp đo thể tích nhĩ trái

Thể tích nhĩ trái bình thường khi chỉ số thể tích nhĩ trái< 34ml/m²

1.3.2.2 Tỷ lệ giữa tốc độ tối đa của dòng đổ đầy đầu tâm trương so với dòng

đổ đầy cuối tâm trương (tỷ lệ E/A)

Sóng E tương ứng với dòng đổ đầy nhanh đầu tâm trương

Sóng A tương ứng với dòng đổ đầy nhanh cuối tâm trương

Vận tốc sóng E phản ánh chênh áp nhĩ trái và thất trái trong kỳ tâm trươngsớm và do đó bị ảnh hưởng bởi tiền gánh và thể tích tâm trương thất trái Vận tốcsóng A phản ánh chênh áp nhĩ trái và thất trái trong kỳ tâm trương muộn và do

đó bị ảnh hưởng bởi độ cứng thất trái và sự co bóp nhĩ trái

Doppler dòng chảy qua van 2 lá thu được bằng Doppler xung với cửa sổDoppler được đặt tại đầu mút của bờ tự do của van 2 lá trên mặt cắt 4 buồng timnhìn từ mỏm tim Các thông số đánh giá phổ Doppler của van hai lá bao gồm:

- Vận tốc tối đa của sóng đổ đầy đầu tâm trương (VE)

- Vận tốc tối đa của sóng đổ đầy cuối tâm trương (VA)

Từ đó đánh giá các chỉ số:

- Tỷ lệ E/A: tỷ lệ giữa tốc độ tối đa của dòng đổ đầy đầu tâm trương

so với dòng đổ đầy cuối tâm trương

1.3.2.3 Vận tốc sóng e’ vận tốc giãn cơ tim đầu tâm trương, tỷ lệ E/e’

Nguyên lý: các tổ chức cơ tim vận động với vận tốc rất thấp nên không ghiđược phổ Doppler trên siêu âm Doppler thông thường Bằng phương pháp lọc để

loại trừ các tín hiệu Doppler có vận tốc cao và phóng đại tín hiệu Doppler có vậntốc thấp, ta có thể thu được hình ảnh Doppler của tổ chức cơ tim.

Siêu âm Doppler mô được thực hiện ở mặt cắt 4 buồng từ mỏm để đánhgiá vận động của vòng van hai lá Vì mỏm tim tương đối cố định suốt chuchuyển tim cho nên vận động của vòng van hai lá là số đo đại diện tốt cho sự

co theo chiều dọc và sự giãn theo chiều dọc của toàn bộ thất trái

Hình 1.4 Hình ảnh siêu âm Doppler mô đánh giá

vận động vòng van hai lá

Để đo vận động của cơ tim theo chiều dọc, cửa sổ Doppler được đặt ở

cơ tâm thất ngay gần vòng van hai lá Một chu chuyển tim được thể hiện bằng

3 sóng: Sóng S (vận tốc cơ tim tâm thu), sóng e’ (vận tốc giãn cơ tim đầu tâmtrương), a’ vận tốc cơ tim do nhĩ bóp

Để đánh giá chức năng tâm trương thất trái khuyến cáo sử dụng tín hiệuDoppler mô vận động vòng van hai lá ở cả vùng vách, thành bên và giá trịtrung bình của chúng để tránh ảnh hưởng của chức năng vùng cơ tim đến vậntốc vận động của vòng van Tỷ lệ E/e’có vai trò quan trọng trong đánh giáchức năng tâm trương thất trái Tăng thư giãn thất trái làm tăng vận tốc sónge’, suy thư giãn thất trái làm giảm vận tốc sóng e’ Sóng a’ đánh giá chứcnăng tâm thu nhĩ trái và áp lực cuối tâm trương thất trái, do đó tăng co bópcủa nhĩ trái dẫn đến tăng vận tốc sóng a’, trong khi đó tăng áp lực cuối tâmtrương thất trái làm giảm vận tốc sóng a’

Tỷ lệ E/e’ là một chỉ số quan trọng nhưng bị ảnh hưởng bởi tuổi, các

bệnh lý tim mạch khác Tuy nhiên khi tỷ lệ E/e’ < 8 thường phản ánh áp lực

đổ đầy thất trái bình thường Trong khi đó tỷ lệ E/e’ > 15 thường đi kèm vớitình trạng tăng áp lực đổ đầy thất trái Khi giá trị này từ 8 – 15 thì nên sử dụngthêm các thông số siêu âm khác để đưa ra kết luận về chức năng tâm trươngthất trái

Suy tim tâm trương có thể được chẩn đoán khi có các dấu hiệu triệuchứng của suy tim kèm theo phân số tống máu bảo tồn, có bằng chứng kháchquan của rối loạn chức năng tâm trương và tăng áp lực đổ đầy thất trái

Sơ đồ 1.1 Phân độ rối loạn chức năng tâm trương thất trái trong thực

hành theo Hội Siêu âm Tim Hoa Kỳ 2015 1.3.3 Siêu âm tim đánh dấu mô 2D

Kỹ thuật siêu âm tim đánh dấu mô 2D (Speckle trackingechocardiography 2D - STE 2D) cho phép đo lường các thông số về cơ họccủa tim bằng cách theo dõi sự chuyển động của các đốm (mô cơ tim) được gọi

là sự biến dạng cơ tim (biến dạng và tốc độ biến dạng) trong mặt phẳng hìnhảnh Các thông số đo được bằng STE đã được chứng minh tính giá trị khi sosánh với trắc vi siêu âm và cộng hưởng từ

Nguyên lý cơ bản của kỹ thuật siêu âm tim đánh dấu mô 2D là: đánh dấumột số điểm trên một vùng cơ tim sau đó theo dõi sự chuyển động của cácđiểm này theo một hướng nhất định (từ đáy đến mỏm tim) Các dao động nàyđược biểu thị thành đồ thị.

Định nghĩa sức biến dạng: sức biến dạng hay còn gọi là sức căng(strain) là một đặc tính cơ học mô tả sự biến dạng của các vật Sự biến dạngđịnh nghĩa đơn giản là phân số thay đổi chiều dài so với chiều dài ban đầu Sựbiến dạng không có đơn vị và được mô tả bằng phần trăm Biến dạng có thể là

số dương hoặc số âm, nó thể hiện sự dài ra hoặc rút ngắn lại Khi một vật vớichiều dài ban đầu L0 được kéo dài hay nén lại được chiều dài mới là L, sứccăng quy ước được định nghĩa bằng công thức Lagrangian:

ε = L - L0L0Trong đó: ε: Sức căng

L0: chiều dài ban đầuL: chiều dài tại thời điểm đoĐịnh nghĩa về tốc độ biến dạng (SR): là tốc độ của sự thay đổi về biến dạng vàđược tính bằng 1/sec.Tốc độ biến dạng là đạo hàm thời gian của sức căng:

έ=

SR có giá trị âm khi ngắn lại (tâm thu) và có giá trị dương khi dài ra (tâm trương).Thực tế cơ tim biến dạng theo ba hướng cùng lúc: biến dạng theo trụcdọc, biến dạng theo chiều bán kính và biến dạng theo chu vi

- Sức căng cơ tim theo chiều dọc (Global Longitudinal Strain - GLS):

mô tả trực tiếp sự biến dạng cơ tim từ đáy đến đỉnh, phân tích theo chiềudọc ở các mặt cắt 4 buồng, 2 buồng, trục dài, quan sát được cả các vùng(theo 17 vùng thất trái) và thu được các giá trị sức căng của từng vùng Sứccăng theo chiều dọc gần đây đã được công nhận như 1 chỉ số đánh giá chứcnăng toàn bộ thất trái

- Sức căng cơ tim theo chiều bán kính (Global Radial Strain - GRS): mô

tả trực tiếp biến dạng cơ tim theo chiều bán kính, hướng về trung tâm của