NHẬN xét kết QUẢ điều TRỊ BỆNH MAPLE SYRUP URINE tại BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

Nếu không được điềutrị, sự tích lũy của 3 axít amin leucine, isoleucine, valine và các keto acid củachúng dẫn tới bệnh lý não và thoái hóa thần kinh tiến triển ở trẻ nhỏ [1].. Nhiễm Cand

PHAN NGỌC

NHẬN XÉT KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH MAPLE SYRUP URINE TẠI BỆNH VIỆN

NHI TRUNG ƯƠNG

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

HÀ NỘI – 2019

PHAN NGỌC

NHẬN XÉT KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH MAPLE SYRUP URINE TẠI BỆNH VIỆN

NHI TRUNG ƯƠNG

Chuyên ngành: Nhi khoa

Với tất cả tấm lòng kính trọng và biết ơn, tôi xin chân thành cảm ơn:

PGS.TS Nguyễn Phú Đạt, giảng viên Bộ môn Nhi - Trường Đại học Y

Hà Nội, thầy là tấm gương sang về học tập và làm việc, tuy nghiêm khắcnhưng đầy trách nhiệm, thầy đã dạy bảo, hướng dẫn và tạo mọi điều kiện tốtnhất giúp tôi hoàn thành luận văn này

TS Nguyễn Ngọc Khánh – Khoa Nội tiết - Chuyển hóa - Di truyền

người thầy đã hướng dẫn, chỉ bảo tận tình cho tôi trong quá trình thực hiệnluận văn này

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:

Đảng ủy, Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học và Bộ môn Nhi, Trường Đại học Y Hà Nội đã giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi

trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu của tôi

Tập thể cán bộ, nhân viên khoa Nội tiết – chuyển hóa – di truyền,

Bệnh viện Nhi Trung ương luôn giúp đỡ, động viên tôi trong suốt quá trình

hoàn thiện luận văn này

Các bệnh nhân MSUD điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ương đã nhiệt

tình tham gia nghiên cứu, ủng hộ, khuyến khích tôi cố gắng hoàn thành luậnvăn này

Gia đình, người thân đã luôn bên cạnh cùng tôi chia sẻ những khó

khăn, động viên, khích lệ và hết lòng giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn này

Hà Nội, ngày 25 tháng 9 năm 2019

Tác giả luận văn

Phan Ngọc

Tôi là Phan Ngọc, học viên lớp Bác sĩ nội trú khóa 42, chuyên ngànhNhi khoa, Trường Đại học Y Hà Nội xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫncủa PGS.TS Nguyễn Phú Đạt và TS Nguyễn Ngọc Khánh

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đãđược công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơinghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kếtnày

Hà Nội, ngày 25 tháng 9 năm 2019

Tác giả luận văn

Phan Ngọc

aKIC Alpha-ketoisocaproic acid

BCAA Branched-chain aminoacids

(Các acid amin phân nhánh trong huyết tương)BCKAD Branched-chain α-ketoacid dehydrogenase complex

(phức hợp alpha ketoacid dehyrogenase phân nhánh)BCKAs Branched-chain ketoacids (ketoacids phân nhánh)GABA Gamma Aminobutyric acid

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Lịch sử phát hiện bệnh 3

1.2 Dịch tễ học 4

1.3 Cơ chế bệnh sinh 4

1.4 Các thể lâm sàng 7

1.4.1 Đặc điểm của MSUD dạng cổ điển 8

1.4.2 MSUD trung gian 11

1.4.3 MSUD gián đoạn 11

1.4.4 MSUD đáp ứng với Thiamin 11

1.4.5 Thể nhiễm toan lactic do thiếu hụt enzym E3 12

1.5 Cận lâm sàng 13

1.5.1 Định lượng acid amin trong máu: 13

1.5.2 Định lượng acid hữu cơ niệu: 14

1.5.3 Hoạt tính enzym BCKD 14

1.5.4 Xét nghiệm di truyền phân tử 14

1.6 Chẩn đoán 16

1.6.1 Các phương pháp chẩn đoán 16

1.6.2 Chẩn đoán xác định 18

1.6.3 Chẩn đoán phân biệt 19

1.7 Điều trị 20

1.7.1 Nguyên tắc điều trị 20

1.7.2 Hạn chế cung cấp cơ chất 20

1.7.3 Tăng cường hoạt động của các enzym hoặc yếu tố đồng vận 21

1.7.4 Tăng thải chất chuyển hóa độc 22

1.7.7 Phòng ngừa các đợt cấp tái phát 25

1.7.8 Ghép gan 26

1.8 Tiên lượng 27

1.9 Các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị 27

1.10 Tình hình nghiên cứu về Maple syrup urine disease 29

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 31

2.1 Đối tượng nghiên cứu 31

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 31

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 31

2.1.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh MSUD 31

2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 32

2.3 Phương pháp nghiên cứu 32

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 32

2.3.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 32

2.3.3 Các bước tiến hành nghiên cứu 32

2.3.4 Biến số, chỉ số và phương pháp thu thập số liệu 33

2.4 Các thuật toán, phần mềm sử dụng trong nghiên cứu 36

2.5 Đạo đức nghiên cứu 36

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 38

3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 38

3.2 Kết quả điều trị 42

3.2.1 Kết quả điều trị đợt cấp 42

3.2.2 Kết quả điều trị lâu dài 45

3.3 Một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị 47

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 51

4.2.1 Kết quả điều trị đợt cấp 55

4.2.2 Kết quả điều trị lâu dài 57

4.3 Một số yếu tố liên quan tới kết quả điều trị 59

KẾT LUẬN 63

KHUYẾN NGHỊ 64 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

TRONG MSUD .21

BẢNG 3.1 TỶ LỆ BỆNH NHÂN THEO PHÂN LOẠI THỂ BỆNH MSUD 38

BẢNG 3.2 ĐẶC ĐIỂM TUỔI XUẤT HIỆN TRIỆU CHỨNG VÀ THỜI GIAN CHẨN ĐOÁN MSUD 38

BẢNG 3.3 THÔNG TIN BỆNH NHÂN THEO NHÓM TUỔI 39

BẢNG 3.4 TIỀN SỬ TRẺ VÀ GIA ĐÌNH 39

BẢNG 3.5 TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG CỦA TRẺ THỜI ĐIỂM NHẬP VIỆN 40

BẢNG 3.6 CÁC XÉT NGHIỆM CẬN LÂM SÀNG KHÁC 42

BẢNG 3.7 THỜI ĐIỂM CHẨN ĐOÁN MSUD THEO CƠN CẤP 42

BẢNG 3.8 CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ TRONG ĐỢT CẤP 43

BẢNG 3.9 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ TRONG ĐỢT CẤP 44

BẢNG 3.10 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ LỌC MÁU Ở NHÓM BỆNH NHÂN THỂ CỔ ĐIỂN 44

BẢNG 3.11 CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ SAU ĐỢT CẤP 45

BẢNG 3.12 ĐÁNH GIÁ TÌNH TRẠNG PHÁT TRIỂN CÂN NẶNG TẠI THỜI ĐIỂM KẾT THÚC THEO DÕI 46

BẢNG 3.13 ĐÁNH GIÁ TÌNH TRẠNG PHÁT TRIỂN CHIỀU CAO TẠI THỜI ĐIỂM KẾT THÚC THEO DÕI 46

BẢNG 3.14 ĐÁNH GIÁ TÌNH TRẠNG PHÁT TRIỂN TÂM THẦN VẬN ĐỘNG TẠI THỜI ĐIỂM KẾT THÚC THEO DÕI 46

BẢNG 3.15 SỐ CƠN CẤP TÁI PHÁT TẠI THỜI ĐIỂM KẾT THÚC THEO DÕI 47 BẢNG 3.16 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM BỆNH VÀ TIỀN SỬ LIÊN QUAN

BẢNG 3.17 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG

TRONG ĐỢT CẤP LIÊN QUAN ĐẾN KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ TẠI THỜI ĐIỂM KẾT THÚC THEO DÕI 49

Bảng 3.18 Một số đặc điểm điều trị lâu dài liên quan đến kết quả tại thời

điểm kết thúc theo dõi 50

Năm 1954, lần đầu tiên J Menkes đã mô tả tình trạng rối loạn thầnkinh tiến triển ở một gia đình có 4 con bị bệnh với một hợp chất lạ trong nướctiểu, rối loạn này sau đó đã được xác định là MSUD [2] Vào những năm đầucủa thập kỷ 60, J Dancis đã xác định được MSUD là rối loạn chuyển hóa dothiếu enzym trong quá trình chuyển hóa nhóm axit amin chuỗi nhánh đặc hiệutích lũy trong các tổ chức mô do di truyền [3] Cùng thời gian này, CharlesDent và R Westall đã đưa ra các phương pháp điều trị MSUD đầu tiên Cáctác giả này đã phát triển các chế phẩm đặc biệt [4] Việc loại bỏ BCAA rakhỏi sữa và thức ăn là không thể, những đã có thể phát triển các hỗn hợp axitamin không có BCAA [5].

Các biểu hiện lâm sàng của MSUD rất khác nhau giữa các bệnh nhân,tuy nhiên có 5 kiểu hình lâm sàng có thể được phân biệt dựa trên tuổi khởi phátbệnh, mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng và đáp ứng điều trị thiamine.Các kiểu hình lâm sàng bao gồm: thể cổ điển, thể trung bình, thể từng đợt, thểđáp ứng với thiamine và thể thiếu hụt Dehydrogenase Nếu không được điềutrị, sự tích lũy của 3 axít amin leucine, isoleucine, valine và các keto acid củachúng dẫn tới bệnh lý não và thoái hóa thần kinh tiến triển ở trẻ nhỏ [1] Sự ứđọng của 3 acid amin này và các acid cetonic tương ứng của chúng gây ra bệnhnão và thoái hoá thần kinh tiến triển không điều trị được ở trẻ nhỏ, từ đó gâynhững hậu quả nặng nề cho trẻ cũng như gánh nặng cho gia đình và xã hội

Chẩn đoán sớm và có chế độ ăn hợp lý sẽ giúp phòng ngừa các biếnchứng và đứa trẻ có thể phát triển trí thông minh bình thường Hiện nay,MSUD đã được bổ sung vào nhiều chương trình sàng lọc sơ sinh, và kết quả

sơ bộ chỉ ra rằng trẻ được chẩn đoán là MSUD khi chưa có triệu chứng có kếtquả tốt hơn so với những trẻ được chẩn đoán sau khi xuất hiện triệu chứng.Việc chẩn đoán MSUD sau sinh khó, bệnh có tỉ lệ tử vong cao [6]

Ở Việt Nam chưa có nghiên cứu nào đi sâu về MSUD Vì vậy, để gópphần chẩn đoán sớm MSUD, cải thiện kết quả điều trị làm giảm tỉ lệ tử vong,

di chứng và cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân, đề tài này tiến

hành nghiên cứu: “Nhận xét kết quả điều trị Maple syrup urine disease tại

Bệnh viện Nhi Trung ương” với hai mục tiêu sau:

1 Nhận xét kết quả điều trị bệnh Maple syrup urine tại Bệnh viện Nhi Trung ương

2 Tìm hiểu một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị của bệnh Maple syrup urine.

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Lịch sử phát hiện bệnh

Năm 1954, Menkes và cộng sự đã báo cáo 4 trường hợp trẻ nhũ nhi trongmột gia đình tử vong trong thời kì sơ sinh có biểu hiện tổn thương thần kinh

tiến triển [2] Cả 4 trường hợp đều khoẻ mạnh sau khi sinh và khởi phát triệu

chứng vào ngày thứ 3 đến ngày thứ 5, sau đó tiến triển nhanh chóng đến tửvong trong vòng 2 tuần Các dấu hiệu sớm nhất bao gồm bú kém, mất phản xạMonro và nhịp thở không đều Tiếp theo là các cơn co cứng toàn thể Các dấuhiệu thần kinh khu trú như liệt nửa người, rung giật nhãn cầu không được ghinhận Dịch não tuỷ ở cả 4 bệnh nhi đều bình thường về tế bào và nồng độglucose Thăm khám lâm sàng và các xét nghiệm đã loại trừ các nguyên nhânsang chấn sản khoa, nhiễm trùng thần kinh, các dị tật não bẩm sinh cũng nhưcác rối loạn chuyển hoá như hạ đường huyết, hạ canxi Các xét nghiệm thôngthường về nước tiểu không phát hiện gì đặc biệt

Điểm đặc biệt là nước tiểu của cả 4 bệnh nhi đều được mô tả có mùi đặcbiệt giống như mùi của siro phong Đây là loại siro được làm từ nhựa củacây phong, là một chất trong suốt và không mùi nhưng khi đun lên lại có mùiđặc trưng Vì vậy, bệnh này được đặt tên là “maple syrup urine disease” Năm 1960, Dancis và cộng sự đã chứng minh được những khiếm khuyếtenzym trong MSUD là ở mức các phản ứng khử nhóm carboxyl của các acid

Năm 1971, Scriver và cộng sự báo cáo trường hợp đầu tiên đáp ứng với

điều trị thiamine [9].

Năm 1978, phức hợp enzyme chuỗi nhánh alpha-keto acid

dehydrogenase được tinh chế và mô tả [10].

Năm 1989, biến thể di truyền đầu tiên liên quan đến MSUD đã được

phát hiện trong tiểu đơn vị E1a của phức hợp enzyme BCKD [11] Kể từ đó,

hơn 190 biến thể gây bệnh hoặc có khả năng gây bệnh khác nhau đã được xácđịnh trong các thành phần khác nhau của enzyme BCKD

Năm 1999, Hội Di truyền y khoa Hoa Kỳ đề nghị đưa MSUD vào danhsách những bệnh sàng lọc sơ sinh qua Tandem Mass và hiện nay, MSUD được

sàng lọc trên tất cả các tiểu bang của Hoa Kỳ [12].

1.2 Dịch tễ học

MSUD là bệnh hiếm với tỷ lệ mắc bệnh ước tính 1/185000 ở trẻ sơ sinh

sống [1], [13] MSUD là hậu quả của đột biến tích lũy (c.1312T>A) trong BCKDHA (E1a), tuy nhiên ở một số nhóm người Mennonite ở vùng

Pennsylvania, Kentucky, New York, Indiana, Wisconsin, Michigan, Iowa vàMissouri có tần suất mang gen MSUD cổ điển là 1:10 và tỷ lệ mắc bệnh là 1:380

trẻ sơ sinh [14].

1.3 Cơ chế bệnh sinh

Maple syrup urine disease (MSUD) là bệnh di truyền lặn nhiễm sắc thểthường (19q13.1-q13.2; 7q31-q32), bản chất của bệnh là do giảm hoạt độ củaα-ketoacid dehydrogenase chuỗi nhánh (branched-chain α-ketoaciddehydrogenase: BCKD) Đây là enzym thứ hai trong chu trình giáng hoá cácaxit amin chuỗi nhánh: leucine, isoleucine và valine (sơ đồ 1.1) [1] Các biếnthể gây bệnh song song trong các thành phần xúc tác của BCKD làm giảmhoạt độ của nó do đó làm gia tăng nồng độ các BCAA và gây ra độc tính cho

cơ xương cũng như là các tế bào não Qúa trình dị hóa các BCAA là cần thiết

cho chức năng sinh lý bình thường Bước đầu tiên liên quan đến chuyển hóacủa leucine, isoleucine, valine và các α-ketoacid có liên quan của chúng bằngaminotransferase chuỗi nhánh trong ty thể Không giống như hầu hết cácchuyển hóa axit amin khác, quá trình này phần lớn không diễn ra ở gan màthay vào đó là cơ xương [15] BCAA có thể tìm thấy trong chế độ ăn giàuprotein, và nằm trong 9 axit amin cần thiết cho cuộc sống, đóng vai trò quantrong trong tổng hợp protein, dẫn truyền tín hiệu tế bào và chuyển hóa glucose [16].

Sơ đồ 1.1: Sơ đồ chuyển hoá của các axit amin chuỗi nhánh: leucine,

axit α-ketoisocaproic axit α-keto-β-methylvaleric axit α-ketovaleric

Phức hệ BCKD ty thể Isovaleryl-CoA α-methylbutyryl-CoA Isobutyryl-CoA

Sự điều hòa hoạt tính enzym phụ thuộc vào tình trạng phosphoryl củatiểu đơn vị E1, nó đặc hiệu bởi BCKDC kinase (BDK), làm bất hoạtBCKDC và bởi mitochondrial matrixresident type 2C phosphatase làm bấthoạt rõ

Rối loạn chuyển hóa BCAA có thể gây ra những bất thường trong tổnhợp glutamate dẫn đến các vấn đề thần kinh khác nhau ở bệnh nhân Kiểmsoát nồng độ các BCAA là chìa khóa để ngăn ngừa các triệu chứng này.Leucine và aKIC gây ra hội chứng thần kinh phức tạp, làm rối loạn quá trìnhtăng trưởng protein não, tổng hợp chất dẫn truyền thần kinh, điều hòa thể tích

tế bào, tăng trưởng nơron và tổng hợp myelin Độc tính thần kinh của leucinebắt nguồn một phần từ sự cản trở quá trình vận chuyển các axit amin trungtính lớn khác qua hàng rào máu-não, giảm sự cung cấp tryptophan,

methionine, tyrosine, phenylalanin, histidine, valin và threonine của não Sự

thiếu hụt axit amin não có hậu quả bất lợi đối với quá trình phát triển não bộ

và quá trình tổng hợp chất dẫn truyền thần kinh như dopamine, serotonin,norephinephrine và histamine

CH3 - CH - CH2 - CH - COOH acide -amino-isocaproic

Alpha-ketoisocaproic acid và các BCKA khác có thể gây độc tế bào do ảnhhưởng đến phản ứng chuyển hóa amin trong cơ và não Trong mô nuôi cấy vànão được truyền dịch, nồng độ aKIC ngoại bào lớn hơn 60µmol/L sẽ làm nghịchđảo phản ứng chuyển amin hóa trong tế bào hình sao, gây ra quá trình loại bỏ50% glutamat và glutamin và giảm aspartate và pyruvate Thiết hụt nghiêmtrọng glutamat, GABA và aspartate trong não đã quan sát được ở não của bê bịthiếu hụt BCKAD tự nhiên và ở não của trẻ sơ sinh bị MSUD sau khi tử vong Ởchuột thí nghiệm bị MSUD, quá trình tích lũy leucine và aKIC trong mô não đikèm với quá trình loại bỏ glutamat, GABA, pyruvate và dopamine, trong khialpha-ketoglutarate, alanin và lactate lại tăng

Tương tự như với chuyển hoá ở não, sự tăng nồng độ của các acid alphacetonic của acid amin chuỗi nhánh trong cơ và các mô khác đã làm phản ứngtrao đổi amin xảy ra theo chiều ngược lại gây tiêu thụ các acid amin khác của

mô, gián đoạn quá trình chuyển hoá năng lượng của tế bào

Ở người bị tổn thương não cấp tính do MSUD, lactate trong não tăng và

có thể có liên quan với sự gia tăng alpha-ketoisocaproic trong não [17] Ởchuột thí nghiệm, ATP và phosphocreatine trong não có nồng độ thấp và tỷ lệlactate so với pyruvate trong mô tăng 40 lần

1.4 Các thể lâm sàng

Có 5 thể lâm sàng riêng biệt của MSUD, không có sự tương quan kiểuhình kiểu gen [1] Tuy nhiên, các thể lâm sàng của MSUD có thể được phânloại dựa trên tuổi khởi phát, mức độ nghiêm trọng của các tiệu chứng, đápứng với việc bổ sung thiamine và các kết quả sinh hóa Thể cổ điển và thiếuhụt E3 thường xuất hiện trong thời kỳ sơ sinh trong khi các thể trung gian, thểgián đoạn và thể đáp ứng thiamine có thể xuất hiện bất cứ thời gian nào, Biểuhiện lâm sàng MSUD phụ thuộc vào hoạt độ còn lại của enzyme BCD, mặc

dù phân loại kiểu hình phụ thuộc và khả năng dung nạp leucine và đáp ứngchuyển hóa

1.4.1 Đặc điểm của MSUD dạng cổ điển

Mồ hôi có mùi đường cháy ngay sau khi sinh và mùi đường cháy trongnước tiểu vào thời điểm từ 5 đến 7 ngày tuổi Nếu không được điều trị trongvòng 48 giờ sau khi sinh, trẻ có biểu hiện kích thích, bú kém và có xetonniệu Lơ mơ, co giật và cử động ưỡn cong liên tục như “quờ quạng” và “đi xeđạp” là các triệu chứng khi được 4 đến 5 ngày tuổi và sau đó là hôn mê và suy

hô hấp trung tâm Chẩn đoán sớm trước khi có các triệu chứng thần kinh, làmgiảm đáng kể nguy cơ chậm phát triển tâm thần - vận động [18], [19]

Sau giai đoạn sơ sinh, khi trẻ bị nhiễm trùng, phẫu thuật, chấn thươnghoặc rối loạn tâm lý có thể gây ra tình trạng ngộ độc leucine cấp tính và thoái

hóa thần kinh do quá trình thoái hóa protein Ở trẻ sơ sinh và trẻ bú mẹ, ngộ

độc leucine gây biến đổi trạng thái tâm thần, rối loạn trương lực cơ và mấtđiều hòa Các dấu hiệu thần kinh của ngộ độc ở bệnh nhân lớn hơn rất thayđổi và có thể bao gồm suy giảm nhận thức, tăng động, lo âu, rối loạn giấcngủ, ảo giác, rối loạn tâm lý, rối loạn trương lực cơ, múa giật-múa vờn và rốiloạn điều hòa Khi nồng độ leucine và alpha-ketoisocaproic acid (aKIC) tronghuyết tương tăng, bệnh nhân trở nên ngày càng đờ đẫn và có thể dẫn đến hôn

mê Ở tất cả các bệnh nhân bị MSUD, buồn nôn và nôn là các triệu chứng phổbiến và là lý do làm trẻ phải nhập viện [20]

Ngộ độc leucine sẽ dẫn đến nguy cơ phù não Cơ chế của phù não ởMSUD chưa được hiểu rõ Phù não nặng và suy giảm thần kinh có liên quantrực tiếp với sự thay đổi nồng độ leucine trong huyết tương cùng với sự giảmnồng độ thẩm thấu trong máu Khi bệnh nhân bị MSUD nhập viện, nước tiểuthường bị cô đặc tối đa và nồng độ vasopressin trong huyết tương gia tăng(55±29pg/mL; bình thường <7pg/mL) Khi ngộ độc leucine tiến triển, giảiphóng vasopressin não có thể gây ra tăng nồng độ thẩm thấu cấp (do sự tích lũyBCAA, ketoacid, thể xetone và axit béo tự do trong máu) và nôn Sự bài tiết

BCKA ở thận đi kèm với sự mất natri trong nước tiểu và khi hiện tượng này cùngvới sự ức nước tự do trong thận (kháng bài niệu tăng), việc sử dụng dịch đẳngtương hoặc nhược trương có thể dẫn đến hạ natri huyết và phù não nặng [21].

Sự mất cân bằng axit amin kéo dài, đặc biệt nếu xảy ra trong những nămđầu phát triển não bộ sẽ dẫn đến những bất thường về cấu trúc và chức năngthần kinh [19] Thiếu tập trung, kích động và tăng động là các triệu chứng phổbiến ở trẻ trong độ tuổi đến trường và rối loạn tâm thần rất phổ biến ở trẻ vịthành niên và người trưởng thành Bệnh nhân bị MSUD cổ điển có thể trưởngthành với sự phát triển trí tuệ bình thường Tuy nhiên, suy giảm trí tuệ từ nhẹđến trung bình rất phổ biến ở người già Suy giảm nhận thức có liên quan trựctiếp với chỉ số axit amin cân bằng nội mô kéo dài và thiếu hụt axit amin thiếtyếu của não, chứ không phải do hoạt tính enzym BCKAD dư thừa hoặc mức

độ nghiêm trọng của rối loạn chuyển hóa [6]

Các triệu chứng về tâm thần ở những bệnh nhân MSUD:

Về trí thông minh: chỉ số IQ của những người bệnh MSUD trong độ

tuổi từ 5 – 35 tuổi được điều trị bằng chế độ ăn là 81 ± 19 và ở nhóm đượcghép gan là 90 ± 15 thấp hơn so với trung bình cùng lứa tuổi [19]

Rối loạn cảm xúc: 1 nghiên cứu cho thấy 36 bệnh nhân MSUD có tỉ lệ

gặp các rối loạn trầm cảm, lo âu, giảm chú ý cao hơn so với người bìnhthường cùng lứa tuổi [19] Thêm nữa, khi so sánh giữa những bệnh nhânMSUD nhưng không có triệu chứng lâm sàng trong suốt giai đoạn sơ sinh vớinhững trẻ sơ sinh có bệnh não tại thời điểm chẩn đoán thì khả năng mắcchứng lo âu trầm cảm sau này ở nhóm có bệnh não thời kì sơ sinh cao gấp 5 –

10 lần

Giảm tập trung chú ý và tăng động: tỉ lệ tích luỹ suốt đời về rối loạn

tăng động giảm chú ý là 54 % các bệnh nhân MSUD điều trị bằng liệu phápdinh dưỡng, 82 % các bệnh nhân được điều trị bằng ghép gan và không cómối liên quan đến tình trạng bệnh nhân thời điểm được chẩn đoán

Các rối loạn vận động: trong số 17 bệnh nhân người lớn độ tuổi trung

bình là 27.5 tuổi, có 12 bệnh nhân (chiếm 70.6%) có các rối loạn về vận độngnhư run cơ, cơn xoắn vặn, tư thế bất thường khi khám lâm sàng [21] .Parkinson và các tic vận động đơn giản cũng được quan sát thấy trên nhữngbệnh nhân MSUD Tuy vậy các khuyết tật vận động ít gặp nếu bệnh nhânMSUD được điều trị và quản lý thích hợp từ giai đoạn sơ sinh

Các hậu quả khác của MSUD có thể gồm có [6]:

Thiếu hụt axit amin thiết yếu do quá trình điều trị: Thiếu máu, viêm

da đầu chi, rụng tóc, chậm tăng trưởng, lo âu và mệt mỏi là các biến chứngcủa thiếu hụt mạn tính leucine, isoleucine hoặc valin

Suy dinh dưỡng do điều trị: Các chế phẩm tổng hợp điều trị MSUD có

bán trên thị trường cung cấp một lượng một số vi chất và khoáng chất và sửdụng dầu ăn chứa ít hoặc không chứa axit béo omega-3 (linolenic, EPA,DHA) Thiếu hụt kẽm, selen và axit béo omega-3 là các triệu chứng phổ biến

ở bệnh nhân bị MSUD cổ điển Một số nghiên cứu đã đề cập đến thiếu hụtaxit folic và selen ở bệnh nhân được sử dụng bằng chế phẩm điều trị MSUD

Loãng xương: Ở 90% vị thành niên bị MSUD cổ điển, mật độ khoáng

chất trong xương của xương quay và cổ xương đùi thấp so với trẻ cùng độtuổi không bị bệnh

Nhiễm Candida ở miệng và thực quản tái phát: Nhiễm Candida là rất

phổ biến ở bệnh nhân bị MSUD nằm viện và có thể là do tác dụng ức chế tếbào T do sự gia tăng nồng độ leucine trong huyết tương hoặc suy giảm miễndịch do bệnh khác hoặc do quá trình điều trị là kết quả việc việc hấp thuBCAA không đầy đủ

Viêm tụy cấp: Trong quá trình điều trị ngộ độc leucine, viêm tụy cấp có

thể phát triển vào ngày thứ hai hoặc ba sau khi nhập viện khi nồng độ leucinetrong huyết tương trở lại bình thường [6]

1.4.2 MSUD trung gian

Bệnh nhân có hoạt tính BCKAD từ 3% đến 30% có thể có biểu hiện bìnhthường trong giai đoạn sơ sinh, tuy nhiên vẫn có mùi đường cháy trong nướctiểu hoặc mồ hôi và chỉ số axit amin trong huyết tương bất thường kéo dài.Bệnh nhân bị MSUD thể trung gian thường ăn kém và chậm phát triển tronggiai đoạn nhũ nhi, hoặc có thể biểu hiện muộn hơn với các dị tật trí não Phầnlớn bệnh nhân bị MSUD thể trung gian được chẩn đoán trong độ tuổi từ 5tháng đến 7 tháng Các bệnh nhân này có nguy cơ bị các biến chứng cấp tính

và mạn tính tương tự như bệnh nhân bị dạng cổ điển Ngộ độc leucine, phùnão nặng và tử vong có thể xảy ra nếu bệnh nhân bị MSUD trung gian bị cácrối loạn chuyển hóa nghiêm trọng Nguyên tắc điều trị cơ bản của thể MSUDtrung gian giống với các nguyên tắc điều trị cơ bản của thể MSUD cổ điển

1.4.3 MSUD gián đoạn

Trẻ bị MSUD gián đoạn có quá trình tăng trưởng và phát triển trí tuệbình thường trong giai đoạn sơ sinh và thơ ấu Khi khỏe mạnh, trẻ thườngdung nạp lượng leucine ăn vào bình thường và chỉ số axit amin trong huyếttương và axit hữu cơ trong nước tiểu bình thường hoặc chỉ tăng BCAA nhẹ.Khi nhiễm trùng hoặc bị các rối loạn sinh lý khác, bệnh nhân có thể xuất hiệncác triệu chứng lâm sàng và sinh hóa của MSUD cổ điển, trong một vàitrường hợp hiếm có thể bị hôn mê và tử vong

1.4.4 MSUD đáp ứng với Thiamin

Thể đáp ứng thiamine là một kiểu hình hiếm gặp liên quan đến các biếnthể gây bệnh trong DBT mã hóa cho tiểu đơn vị E2 của enzyme BCKD Nóichung, những bệnh nhân này có hoạt tính enzym BCKAD dư thừa tới 40% sovới mức bình thường và không có biểu hiện bệnh trong giai đoạn sơ sinh,nhưng sau này có biểu hiện lâm sàng tương tự với dạng MSUD trung gian.Bệnh nhân MSUD đáp ứng với thiamin được điều trị bằng thiamin (liều từ 10đến 1000mg /ngày) cùng với hạn chế BCAA trong chế độ ăn [9] Dựa trên dữ

liệu in vitro, Chuang và cộng sự đã đưa ra một mô hình sinh hóa về khả năngđáp ứng thiamine liên quan đến các đột biến cụ thể trong tiểu đơn vị E2 củaBCKD [22] Do đó, việc bổ sung thiamine là cần thiết ở bệnh nhân MSUD đểxác minh các biến thể gây đột biến enzyme BCKDHB.

1.4.5 Thể nhiễm toan lactic do thiếu hụt enzym E3.

Dihydrolipoamide dehydrogenase hoạt động như là tiểu đơn vị E3 cho

ba phức hợp enzyme ty lạp thể: phức hợp BCKD, α KGDH, PDH Thể thiếuhụt E3 là một thể rất hiếm của MSUD, với tổng số bệnh nhân được báo cáo là

dưới 20 [23] Biểu hiện lâm sàng gần như không thể phân biệt được với thể

trung gian, ngoại trừ đi kèm với nhiễm toan lactic Bên cạnh các dấu hiệu sinhhóa của MSUD, ở những bệnh nhân này có tăng lactate, alanine và α

Sơ sinh Mùi khét ngọt trong dịch tiết

(nước tiểu, ống tai…)

Bú kémKích thích, li bìOpisthotonusLoạn trương lực cơ khu trúHôn mê

Suy hô hấp do ức chế trung khu hôhấp

Tăng acid amin chuỗi nhánh trong máu

Test DNPH nước tiểu (+)

Tương tự như thể cổđiển nhưng mức độ

ít nghiêm trọng hơn

3%-30%

Nồng độ acid amin chuỗi nhánh khi khoẻ mạnh bình thường

Xét nghiệm tương tựthể cổ điển vào các đợt mất bù

Tương tự thể trung bình Cải thiện nồng độ

acid amin chuỗi nhánh khi điều trị bằng thiamine

2%-40%

Tóm tắt các thể lâm sàng của MSUD [1]

1.5 Cận lâm sàng

1.5.1 Định lượng acid amin trong máu:

Tăng nồng độ leucin trong máu Isoleucine và valine cũng thường tăng, tuynhiên đôi khi bình thường hoặc giảm Mức độ tăng cao của leucin thường đi kèmvới giảm nồng độ các acid amin khác như alanine, glutamate, glutamine,tryptophan, methionine, histidine, phenylalanine và tyrosine [21], [25]

Tăng nồng độ allo- isoleucine tăng cao (> 5 mcmol/L), một chất chuyểnhoá đặc biệt xuất hiện trong tất cả các thể của MSUD [25]

Tadem mass (MS/MS): dựa trên giọt máu thấm khô trong chương trìnhsàng lọc sơ sinh trong độ tuổi từ 24 giờ đến 48 giờ định lượng tỷ lệ nồng độcủa (leucine + isoleucine) với alanine và phenylalanine Cần lưu ý rằng vìleucine- isoleucine và hydroxypholinemia không thể phân biệt được bằngphương pháp quang phổi hối, trẻ sơ sinh tăng hydroxyprolinemia đơn độc sẽcho kết quả dương tính với MSUD nhưng kết quả phân tích axit amin máu sẽchỉ cho thấy tăng hydroxyproline (kết quả sàng lọc sơ sinh dương tính giả)

1.5.2 Định lượng acid hữu cơ niệu:

Tăng bài tiết các acid alpha-hydroxy và alpha- ketonic của các acidamin chuỗi nhánh xuất hiện ở trẻ sau 48 đến 72 giờ tuổi Phân tích nước tiểu

có thể định lượng bằng kĩ thuật phổ sắc kí (GCMS) hoặc định tính bằng testdinitrophenylhydrazine (DNPH test)

Xét nghiệm thể cetonic trong nước tiểu: là một xét nghiệm không đặchiệu cho bệnh MSUD nhưng khi ceton niệu dương tính ở giai đoạn sơ sinh làmột dấu hiệu gợi ý rõ ràng bất thường về chuyển hoá

Định lượng glucose máu và ammoniac máu: hạ đường huyết và tăngammoniac máu không phải là dấu hiệu thường gặp ở bệnh nhân bị MSUD

1.5.4 Xét nghiệm di truyền phân tử

Ba gen liên quan đến MSUD [13], [27]:

BCKDHA Gen dưới đơn vị BCKA decarboxylase (E1) alpha; MSUD

Tỷ lệMSUD do

Phươngpháp xét

Đột biếnphát hiện

Tần suấtphát hiện đột

đột biến ởgen này nghiệm

biến nhờ xétnghiệm gen

> 98%

Phân tích đột biến gen

c.1312T>A Đột biến

BCKDHA ở một số nhóm MennoniteMSUD

typ 1B BCKDHB

35% Phân tích

trình tự

Biến thể trình tự bao gồm c.548G>Cc.832G>Ac.1114G>T

>98%

Phân tích đột biến đích

c.548G>Cc.832G>Ac.1114G>TMSUD týp

2

trình tự

Biến thể trình tự

diễn biến nặng nhanh, có nguy cơ tử vong cao hoặc để lại di chứng, nhất là dichứng chậm phát triển trí tuệ, tâm thần Vì vậy đã có nhiều nghiên cứu vềphương pháp chẩn đoán bệnh RLCHBS càng sớm càng tốt để hạn chế tử vong

và di chứng [28]

Hiện nay, có ba phương pháp chẩn đoán các bệnh RLCHBS:

- Chẩn đoán trước sinh (CĐTS)

- Sàng lọc nguy cơ cao (SLNCC)

- Sàng lọc sơ sinh (SLSS) [29], [30]

SLNCC, SLSS là những lĩnh vực mới bắt đầu phát triển ở Việt Nam

1.6.1.1 Chẩn đoán trước sinh

Có thể chẩn đoán trước sinh MSUD bằng cách đo lường hoạt độenzyme BCKD ở tế bào ối nuôi cấy hoặc sinh thiết gai rau, bằng cách phântích đột biến hoặc đo độ tập trung của BCAA trong dịch ối Tuy nhiên, phântích phân tử là đáng tin cậy nhất, do đó đây là phương pháp thường được sửdụng để chẩn đoán trước sinh Chẩn đoán trước sinh thường được thực hiêntrong khoảng thời gian từ 15 đến 18 tuần mang thai hoặc chorionic villus

sampling (CVS) trong khoảng thời 12 tuần mang thai [1].

1.6.1.2 Phương pháp sàng lọc nguy cơ cao

Sàng lọc nguy cơ cao RLCHBS là phương pháp sử dụng các kỹ thuậtTandem Mass, GC/MS để sàng lọc cho các đối tượng có nguy có cao Các đốitượng có nguy cơ cao RLCHBS là các trẻ sinh ra trong các gia đình đã có anhchị em ruột tử vong không rõ nguyên nhân, nhiều trẻ trong gia đình tử vongvới bệnh cảnh tương tự nhưng chưa xác định được nguyên nhân, các trẻ sinh

ra trong các gia đình có trẻ nhũ nhi đột tử không rõ nguyên nhân, anh chị emruột chậm phát triển tâm thần, vận động chưa xác định được nguyên nhân, sảythai nhiều lần tự phát không rõ nguyên nhân SLNCC đã được phát triển Hoa

Kỳ từ những năm 1960 và sau đó phát triển rộng ra nhiều nước Với SLNCC,

trẻ bệnh có thể được phát hiện khi mới có biểu hiện triệu chứng nhẹ, kịp thời

bổ sung những thiếu hụt trong cơ thể, trẻ có thể sống gần như bình thường,

giảm được tỷ lệ tử vong và di chứng Tại Việt Nam, các bệnh RLCH amino

axít, axít hữu cơ và axít béo mới chỉ được bắt đầu tiến hành SLNCC tại Bệnhviện Nhi Trung ương từ 2005

1.6.1.3 Phương pháp sàng lọc sơ sinh mở rộng

Sàng lọc sơ sinh mở rộng là phương pháp sàng lọc một số bệnh rối loạnchuyển hóa bẩm sinh bằng kỹ thuật Tandem Mass cho tất cả các trẻ sơ sinh.Chương trình sàng lọc sơ sinh mở rộng được bắt đầu từ năm 1990 nhờ côngtrình phát triển kỹ thuật Tandem MS của Edwin Naylor đã giúp phát hiện rất

nhiều bệnh rối loạn chuyển hóa [31], [32] Cho tới nay, hầu hết các nước phát

triển trên thế giới đã có chương trình sàng lọc sơ sinh mở rộng này Số lượngloại bệnh được sàng lọc phụ thuộc tùy từng nước, tại Nhật Bản đã có 19 bệnh

được sàng lọc và tại bang Virginia, Mỹ là 29 bệnh [33], [34]

Kể từ khi MSUD có thể điều trị bằng cách hạn chế BCAAs ( hoặc điềutrị bằng Thiamine ở thể đáp ứng) kết quả thường là rất tốt nếu được phát hiện

và điều trị trong vài ngày đầu đời, SLSS đã được khuyến cáo Sàng lọcMSUD hiện được kết hợp trong các chương trình SLSS trên khắp nước Mỹ,năm tỉnh Canada, 22 quốc gia châu ÂU, hai quốc gia Mỹ Latinh ( Costa Rica

và Uruguay) và 8 quốc gia khu vực châu Á- Thái Bình Dương [8], [35].SLSS cho MSUD được tiến hành từ năm 1964 [8]

Phương pháp lấy máu gót chân là phương pháp thuận tiện nhất đối vớitrẻ sơ sinh trong chương trình sàng lọc, dễ ứng dụng và nguy cơ biến chứngthấp Giọt máu được lấy vào giấy thấm Guthrie Xét nghiệm sàng lọc axitamin bằng xét nghiệm quang phổ kế tiếp (MS/MS) vết máu khi thu đượctrong khoảng thời gian từ 24 đến 48 giờ sau khi sinh có thể định lượng tỷ số

nồng độ trong máu toàn phần của (leucine + isoleucine) với alanin vàphenylalanin [6].

1.6.2 Chẩn đoán xác định

Khẳng định chẩn đoán ở trẻ mới sinh bị nghi ngờ có MSUD dựa trên

biểu hiện lâm sàng, chủng tộc, tiền sử gia đình, cần tiến hành quy trình xétnghiệm như sau:

Ngửi mồ hôi hoặc nước tiểu để xem có mùi đường cháy hay không saukhi sinh 12 đến 24 giờ

Cho phép ăn protein sau khi sinh và xác định đặc điểm axit amin tronghuyết tương bằng MS/MS sau 18 đến 24 giờ sau khi sinh

Nếu chỉ số axit amin trong huyết tương nghi ngờ, lặp lại xét nghiệmtrong thời gian từ 24 đến 36 giờ sau sinh

Nếu chẩn đoán MSUD, bắt đầu điều trị bằng chế độ ăn và tiến hành phântích trình tự DNA gen mã hóa tiểu đơn vị BCKAD

Phân tích axit hữu cơ trong nước tiểu bị methoxi hóa bằng sắc ký khí –phổ khối để phát hiện BCKA và khẳng định chẩn đoán MSUD Xét nghiệmbằng chất thử DNPH (trộn các thể tích DNPH và nước tiểu bằng nhau) rấtnhanh chóng và cung cấp các thông tin tương tự nhưng không có độ nhạy ởtrẻ sơ sinh và không được sử dụng là xét nghiệm sàng lọc cho đến khi trẻđược 48 đến 72 giờ tuổi, cho đến thời điểm này nồng độ leucine trong huyếttương thường vượt quá 1000µmol/L

1.6.3 Chẩn đoán phân biệt

Các vấn đề cần loại trừ ở trẻ sơ sinh bị tổn thương não bao gồm ngạt khisinh, hạ glucose máu, trạng thái động kinh, vàng da nhân, viêm màng não mủ

và viêm não Một số rối loạn chuyển hóa sơ sinh có biểu hiện tổn thương não

sơ sinh bao gồm:

Hội chứng tăng tạo xeton

Rối loạn chu trình ure

Tổn thương não do glyxin

Tăng axit propionic hoặc methylmalonic huyết (hiếm)

Trong số các rối loạn này, MSUD là bệnh duy nhất có mùi đường cháytrong ráy tai và xét nghiệm DNPH nước tiểu dương tính Định lượng axitamin trong huyết tương, acylcarnitine trong huyết thanh, axit hữu cơ nướctiểu, nồng độ amoniac trong huyết tương và nồng độ lactat trong huyết tương

sẽ giúp chẩn đoán phân biệt Phân tính axit amin trong huyết tương giúp chẩnđoán MSUD và phân biệt tình trạng lâm sàng một cách nhanh chóng

4,5-dimethyl-3-hydroxy-2[5H]-furanone (sotolone) là chất được cho là

có vai trò trong mùi đặc trưng của MSUD [36], chất này cũng được tìm thấytrong xi-rô, cỏ cari và cây cần núi Việc người mẹ ăn cỏ cari trong thời gianmang thai sẽ dẫn đến việc nhầm lẫn là trẻ bị MSUD [37] Benzoin bôi ngoài

da, thường được sử dụng trong đơn vị hồi sức cấp cứu sơ sinh, cũng tạo ramùi đường cháy mạnh mẽ

Đột biến gen DLD, gen mã hóa dưới đơn vị E3, đi kèm với thiếu hụt

lipoamide dehydrogenase (E3), tạo ra một kiểu hình khác Trẻ sơ sinh bị bệnh

bị giảm trương lực, chậm phát triển, múa giật và tổn thương não kiểu Leigh.Hoạt tính enzym BCKAD là từ 0% đến 25% hoạt tính đối chứng Tăng nồng

độ BCAA trong huyết tương, axit lactic máu và tăng alanin huyết trung bình.Trong hầu hết các trường hợp, rối loạn này gây tử vong ở trẻ sơ sinh

1.7 Điều trị

1.7.1 Nguyên tắc điều trị

Với tính chất từng đợt cấp tính mất bù ngay từ thời kỳ sơ sinh hoặc vàitháng sau sinh nên điều trị bệnh cần được tiến hành càng sớm càng tốt nhằmlập lại cân bằng chuyển hóa trong cơ thể

Trong các đợt cấp mất bù, cũng như các tình huống cấp cứu khác, việccần thiết phải đảm bảo ngay lập tức theo thứ tự là: thiết lập đường thở thôngthoáng, đảm bảo thông khí, đảm bảo tuần hoàn.

Dựa trên cơ chế bệnh sinh, các nhà khoa học đã xây dựng thành nguyêntắc thống nhất trên thế giới để điều trị các bệnh RLCHBS:

- Hạn chế cung cấp cơ chất

- Tăng cường hoạt động của các enzym hoặc các yếu tố đồng vận enzym

- Tăng khả năng thải các chất chuyển hóa độc

- Cung cấp các chất chuyển hóa thiếu

Ngoài các cơn cấp: MSUD là bệnh rối loạn quá trình chuyển hoá proteinnên chế độ ăn hàng ngày là hạn chế protein Đồng thời, chế độ ăn vẫn phảiđảm bảo cung cấp năng lượng cho trẻ phát triển bình thường Do đó, chế độ

ăn phải tăng lượng tinh bột (chiếm 55 - 60% tổng số lượng calo) và tănglượng lipid (chiếm 40 -50% tổng số lượng calo) [40]

Bảng 1.1 Nhu cầu protein, acid amin chuỗi nhánh trong MSUD [41]

Để đảm bảo hạn chế các cơ chất đưa vào, hiện nay công nghệ sản xuất

đã tạo ra những loại sữa và chế phẩm đặc biệt cho mỗi loại chuyển hóa bẩmsinh, trong đó những chất mà cơ thể đang dư thừa không chuyển hóa được bịloại bỏ Sữa BCAD: Sữa không có axít amin isoleucine, leucine và valinedùng cho bệnh nhân bị mắc MSUD

1.7.3 Tăng cường hoạt động của các enzym hoặc yếu tố đồng vận

Để cải thiện tình trạng thiếu các enzym do đột biến gây ra, các chất đồngvận làm tăng cường hoạt động của các enzym có thể được sử dụng Một sốloại thuốc đã được nghiên cứu và đưa vào sử dụng [9], [38], [40]

Pyridoxine được chỉ định cho các trường hợp co giật không rõ nguyênnhân hoặc co giật không đáp ứng với thuốc chống co giật thông thường Liềuban đầu ở trẻ em: 100 mg tiêm tĩnh mạch, sau đó 2-10 mg tiêm bắp hoặc uống10-100mg/ngày

Vitamin B1: 10-100mg/kg/ngày

Với sự phát triển của công nghệ sinh học, di truyền phân tử cũng như kỹthuật ngoại khoa, y học đã phát triển những phương pháp khác như ghép tuỷxương hoặc ghép gan, thận hoặc liệu pháp thay thế enzym, liệu pháp gen đểđiều trị cho bệnh nhân [38]

1.7.4 Tăng thải chất chuyển hóa độc

Những chất chuyển hóa trung gian bị ứ đọng là nguyên nhân gây ra tìnhtrạng nhiễm độc cho cơ thể như tăng amoniac … Cần phải giải quyết thật nhanhtình trạng nhiễm độc để tránh làm tổn thương các cơ quan như gan, thận, não,mắt, … Thuốc điều trị tăng amoniac máu là Sodium phenylbutyrate và sodiumbenzoate (Ammonul) Thuốc được chỉ định khi tăng amoniac máu cao

>200µmol/l với liều 250mg/kg/24 giờ truyền tĩnh mạch liên tục [38], [40].Phương pháp thẩm phân phúc mạc và phương pháp lọc máu được chỉđịnh trong các trường hợp ammoniac máu tăng trên 500µmol/l hoặc tình trạngnhiễm toan nặng khó điều trị hoặc tình trạng bệnh nhân nặng có xu hướngthoái triển

Lọc máu tĩnh mạch tĩnh mạch liên tục (continuous veno-venoushemofiltration- CVVH) rất có hiệu quả trong mục đích loại bỏ các chất hòatan và được chỉ định cho các bệnh nhân có mất cân bằng điện giải hoặc rốiloạn kiềm toan nặng hay ure máu tăng cao có hoặc không có quá tải dịch Lọcmáu liên tục có thể thanh thải BCAA và các chất chuyển hóa của chúng.Trong lọc máu, độ thanh thải phụ thuộc chủ yếu vào khối lượng phân tử củachất cần làm sạch và gradient khuếch tán Là chất có khối lượng phân tử thấp,BCAA dễ dàng thẩm tách, trên thưc tế, mức lọc của nó xấp xỉ với mức lọc củaure Do đó, nồng độ BCAA tăng cao có thể nhanh chóng giảm xuống mức antoàn, hạn chế mức độ độc hại của hệ thống BCAAs và cũng cho phép điềuchỉnh rối loạn thăng bằng toan kiềm và điện giải

Thẩm phân phúc mạc cũng làm giảm nồng độ BCAA ở bệnh nhânMSUD Ưu điểm của phương pháp thẩm phân phúc mạc là dễ làm với sơsinh, sẵn có tại nhiều trung tâm y tế nhưng nhược điểm của thẩm phân phúcmạc là tốc độ chậm, khả năng đào thải chất độc kém, dễ nhiễm trùng hơn lọcmáu, đặc biệt là lọc máu liên tục Chính vì vậy, xu hướng hiện nay là sử dụngphương pháp lọc máu liên tục để đào thải chất độc

1.7.5 Cung cấp chất chuyển hóa thiếu [6]

Khi quá trình chuyển hóa thông thường bị rối loạn gây thiếu các chấtchuyển hóa cần thiết cho cơ thể Biện pháp tăng cường hoạt động của cácenzym và các yếu tố đồng vận chỉ khắc phục được phần nào tình trạng thiếu

đó Vì vậy phải cung cấp thêm các chất chuyển hóa thiếu cho cơ thể

Cung cấp các axit amin thiết yếu và không thiết yếu không BCAA: 3,5g/kg/ngày

2,5-Cung cấp các chế phẩm bổ sung axit amin đặc hiệu trong khi bị rối loạnchuyển hóa:

Isoleucine và valin: 20-120mg/kg/ngày; liều lượng sẽ được điều chỉnhmột cách cần thiết theo các giai đoạn kéo dài từ 12 đến 24 giờ để đạt được cácmục tiêu đối với nồng độ isoleucine và valin trong huyết tương (400 đến600µmol/L) và để tối ưu tốc độ điều chỉnh leucine trong huyết tương

Glutamin và alanin Tổng số liều lượng: 150-400 mg/kg/ngày, phụ thuộcvào tuổi và tình trạng lâm sàng

1.7.6 Điều trị triệu chứng

Những biểu hiện triệu chứng của RLCH là do hệ thống nội môi bị rốiloạn, cơ thể bị nhiễm độc như nhiễm toan chuyển hóa, tăng amoniac máu, rốiloạn điện giải

1.7.6.1 Điều trị toan chuyển hoá

Điều trị toan chuyển hoá khi pH< 7,1 Với những trường hợp có toan hôhấp đi kèm thì chỉ bù khi toan hô hấp đã được giải quyết Lượng Bicarbonatnên chỉ được bù bằng ½ lượng thiếu tính theo BE theo công thức sau:

Bù theo công thức:

1.7.6.2 Chống rối loạn điện giải

Các rối loạn điện giải có thể gặp là hạ natri, hạ kali, hạ canxi, tăng kali máu

Để phòng phù não, nồng độ natri máu cần duy trì từ 140- 145 mmol/l.Khi Natri máu < 125mmol/l, điều trị hạ Natri theo công thức:

X(mEq)=0,6xPx(140-[NA+])

X: lượng Natri cần bù, P: cân nặng của bệnh nhân, [Na+]:

nồng độ Natri máu bệnh nhân

Bù ½ lượng Natri cần bù trong 4 giờ đầu, ½ còn lại duy trì tiếptrong 20 giờ

Tốc độ bù chỉ nên để 5 mEq/kg/giờ Điện giải đồ cần được kiểm tra sau 3 giờ

Hạ kali: Tình trạng hạ kali hay gặp trong nhiễm toan chuyển hóa do bùbicarbonate Khi kali máu <2,5mmol/l, nên bù kali đường tĩnh mạch Chú ýkhông được bù Kali tốc độ nhanh [38], [39], [40]

1.7.6.3 Chống phù não

Giảm áp lực thẩm thấu máu hơn 8 mosm/l mỗi ngày có thể làm giảmthoát vị não gây tử vong ở trẻ sơ sinh hoặc trẻ MSUD Bệnh nhân cần đượcđánh giá chức năng thần kinh thường xuyên để theo dõi tình trạng phù não

Manitol 20%: 0,5g/kg/lần (tĩnh mạch trong 30 phút), 8 giờ sau có thể nhắc lạinếu còn dấu hiệu tăng áp lực nội sọ [40].

1.7.6.4 Điều trị các bệnh lý kèm theo

Điều trị các bệnh lý kèm theo là rất cần thiết vì đây là nguyên nhân gâykhởi phát cơn cấp Nguyên nhân thường gặp là do nhiễm trùng đường hô hấphoặc tiêu hóa

1.7.6.5 Hạ sốt

Sốt sẽ làm tăng chuyển hóa trong cơ thể vì vậy đảm bảo thân nhiệt bìnhthường cho bệnh nhân chuyển hóa là rất quan trọng

1.7.7 Phòng ngừa các đợt cấp tái phát

Bệnh nhân phải tuân thủ chặt chẽ chế độ ăn và thuốc điều trị Để tránh tình

trạng mất bù về chuyển hóa, phải điều trị sớm các đợt ốm Mục tiêu của quản

lý chế độ ăn uống cho trẻ sơ sinh mới được chẩn đoán bao gồm:

Tốc độ tăng trưởng chiều cao, cân nặng, vòng dầu và phát triển tâm thầnvận động bình thường được đánh giá bằng các công cụ sàng lọc phát triển hợp

lý [19]

Dung nạp leucine, isoleucine, valine phù hợp với tuổi, với sự ổn định củaBCAA cũng như tỷ lệ nồng độ BCAA trong máu Tránh sự thiếu hụt các axitamin thiết yếu, axit béo và các vi chất Nguồn cung cấp sữa tại nhà bao gồmsữa không BCAA, sữa mẹ hoặc sữa bột như một nguồn cung cấp protein tựnhiên Nếu sữa không có BCAA chưa được bổ sung glutamine và alanine,chúng có thể dùng riêng như một loại bột kết hợp Ở bệnh nhân MSUD thể cổđiển dung nạp leucine tính theo mg/g/ngày là 65-85 đối với trẻ sơ sinh, 20-40đối với trẻ em và 10-15 với người lớn [25] Bổ sung Isoleucine và valien khicần thiết để duy trì nồng lộ leucine-valine trong huyết tương từ 0.5 trở xuống

và tỷ lệ leucine-isoleucine xấp xỉ 2 Kiểm soát nồng độ leucine trong huyết

tương 150-300 µmol/l, nồng độ isoleucine xấp xỉ nồng độ leucine và nồng độvaline ít nhất gấp đôi nồng độ leucine.

Tần suất theo dõi nồng độ axit amin thay đổi theo tuổi, sự ổn định traođổi chất cũng như dựa trên thực hành lâm sàng từng khu vực Đối với trẻ sơsinh phát triển nhanh, nên theo dõi hàng tuần hoặc hai lần mỗi tuần Tần suấttheo dõi axit amin tương quan trực tiếp với sự phát triển trí tuệ [19]

1.7.8 Ghép gan

Ghép gan ở những bệnh nhi MSUD thể cổ điển đã được điều trị rất thànhcông, loại bỏ những hạn chế về chế độ ăn uống và bảo vệ bệnh nhân tránhkhỏi những đợt cấp mất bù khi có bệnh khác kèm theo [42], [43] Trong môtnghiên cứu có cỡ mẫu là 52 bệnh nhân thể cổ điển đã được ghép gan, tất cảđều có thể thực hiện chế độ ăn kiêng không hạn chế [25], [44] Những rủi roliên quan đến phẫu thuật và sử dụng thuốc ức chế miễn dịch cũng tương tựnhư các quần thể ghép gan khác, không có rối loạn ý thức hay thiếu hụt thầnkinh tiến triển [19], [44] Cho đến nay, không có nghiên cứu lớn nào về ghépgan ở nguời trưởng thành Cấy ghép gan không phải là chỉ định rộng rãi đểđiều trị ở bệnh nhân MSUD thể cổ điển, nhưng các nghiên cứu đã chỉ ra tínhhiệu quả của biện pháp này, và cần được cân nhắc đến ỏ những bệnh nhân khóđiều trị

Gan của những người hiến tạng vừa mới qua đời là nguồn ghép quantrọng nhất, nhưng khi hạn chế người hiến, thì có thể sử dụng gan của nhữngngười thân Điều quan trọng là, cơn nhiễm độc mất bù chuyển hóa vẫn có thểxảy ra ở những bênh nhân ghép gan [45] Nói chung, điều chỉnh cân năngdung nạp leucine dễ hơn ở những bệnh nhân trẻ tuổi Giả thuyết được đạt ra là

ở những người nhận vị thành niên và người lớn có khuynh hướng tiêu thụnhiều protein hơn và thường ít kiểm soát lượng acid amin hằng ngày của họ.Một lý do khác có thể liên quan đến việc giảm dung nạp leucine trong chế độ

ăn uống từ thời thơ ấu đến tuổi trưởng thành [25]

1.8 Tiên lượng

Bệnh nhân MSUD có thể phát triển bình thường nếu chẩn đoán được trướcsinh hoặc SLSS hoặc SLNCC và can thiệp từ khi bệnh nhân chưa có biểu hiệnlâm sàng [20] Nồng độ leucine huyết tương trong sáu năm đầu đời gián tiếptương quan với điểm IQ lúc 6 tuổi [46] Một số bệnh nhân MSUD thể cổ điển ởtuổi đi học có thể có điểm IQ thấp hơn, mặc dù mối tương quan giữa kiểm soáttrao đổi chất và hiệu quả nhận thức chưa được thiết lập rõ rang

Đánh giá bệnh án của 35 bệnh nhân MSUD có tuổi trung bình là 16.3cho thấy 61% bệnh nhân trưởng thành sống độc lập với sự hòa nhập tốt với xãhội và 56% bệnh nhân cần tiếp tục chăm sóc tâm lý hoặc tâm thần thườngxuyên hoặc không thường xuyên [47] Có nhiều trường hợp mang thai thànhcông ở bệnh nhân MSUD [48]

Cơn cấp mất bù có thể dẫn đến tổn thương não, thậm chí là tử vong ngaytrong giai đoạn sơ sinh và đòi hỏi các biện pháp điều trị kịp thời để tránh các

di chứng thần kinh

Với hi vọng của liệu pháp ghép tủy hoặc ghép gan và liệu pháp gen,bệnh nhân có thể khỏi được bệnh trong tương lai

1.9 Các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị

Theo E.R.Naughten và cộng sự (1982) cho rằng yếu tố quan trọng nhấtảnh hưởng đến kết quả điều trị là thời gian chẩn đoán xác định kể từ khi xuấthiện triệu chứng đầu tiên Kết quả điều trị kém ở trẻ sơ sinh được chẩn đoánMSUD sau 7 ngày và rất kém sau 14 ngày Không thể tiên lượng được kết quảnếu chẩn đoán chậm từ 3 đến 14 ngày [49]

Lý do thứ hai của kết quả điều trị kém ở bệnh nhân MSUD là chăm sóctheo dõi không đầy đủ Nhiễm trùng và chấn thương sẽ gây ra các rối loạnsinh hóa nhanh và đáng kể, thường cần sự thay đổi phương pháp điều trị đểngăn ngừa nhiễm độc chuyển hóa Tác dụng không mong muốn của MSUD

lên sức khỏe của bệnh nhân chỉ có thể phòng ngừa được nếu có sự kết hợp tốtgiữa chăm sóc sức khỏe toàn diện và kiểm soát chuyển hóa ở tất cả các lứatuổi Chất lượng của việc kiểm soát chế độ ăn sau giai đoạn sơ sinh là rất khóđánh giá Nồng độ BCAA trong huyết tương không được xác định thườngxuyên trong các giai đoạn nhiễm trùng tái phát và giá trị riêng biệt có thể gây

ra sự hiểu sai về chất lượng của quá trình kiểm soát do nồng độ BCAA thayđổi rất rộng ngay cả khi đứa trẻ khỏe mạnh [20], [49]

Lý do thứ ba trong kết quả điều trị kém trẻ bị MSUD là do việc kiểmsoát tình trạng thiếu acid amin thiết yếu cấp và mạn tính kém Biểu hiện lâmsàng của việc thiếu isoleucine và valine mạn tính ở MSUD lần đầu tiên được

mô tả và điều trị thành công bằng cách bổ sung isoleucine và valine nhiềunăm trước đây Tuy nhiên, nhu cầu quan trọng của việc bổ sung isoleucine vàvaline trong nhiễm độc chuyển hóa cấp thường bị bỏ qua Trong giai đoạn đầucủa trẻ sơ sinh bị nhiễm độc chuyển hóa cấp, quá trình tổng hợp protein nộibào cao cần phải được kích hoạt để sử dụng lượng leucine dư thừa và nhờ đógiảm lượng leucin trong huyết tương và trong mô Dựa trên nghiên cứu củaChritensen, nồng độ isoleucine và valine trong huyết tương cần đạt trênkhoảng sinh lý (500 đến 800 µmol/l) khi bắt đầu điều trị đợt cấp để cạnh tranhhiệu quả với nồng độ leucine vận chuyển ra tế bào Nồng độ isoleucine vàvaline trong huyết tương cao có thể gây ra mức độ ngộ độc nhỏ, nhưng nếukhông cung cấp đủ isoleucine, valine và các acid amin thiết yếu cho quá trìnhtổng hợp protein ở trong giai đoạn mất bù chuyển hóa cấp sẽ làm chậm tốc độgiảm leucine và kéo dài sẽ gây ra tổn thương não [14]

Hậu quả của tình trạng thiếu acid amin thiết yếu trong MSUD rất phứctạp 9 acid amin: phenylalanine, tryptophan, leucine, methionine, isoleucine,tyrosine, histidine, valine và threonine sẽ vào não và các cơ quan khác nhờchất vận chuyển acid amin trung tính L1 Leucine có ái lực cao với chất vận

chuyển này, trong khi đó tyrosine, histidine, valine và threonine có ái lực thấpđối với chất vận chuyển này Nồng độ leucine trong huyết tương cao, chủ yếu

do quá trình dị hóa nội sinh, sẽ gây ra tốc độ hấp thu thấp và hiện tượng thiếucác acid amin trung tính cấu hình L khác nội bào ở các mô khác, đặc biệt lànão Nguy cơ đặc biệt của não trong quá trình vận chuyển không cân bằng L-acid amin trung tính là đặc biệt quan trọng Vai trò của hiện tượng thiếu L-acid amin trung tính trong hội chứng thần kinh cấp của MSUD được phát hiệnnhờ D.Holmes Morton (2002) về hiện tượng loạn trương lực Điều trị nhanhrối loạn trương lực ở bệnh nhân sau khi bổ sung tyrosine và điều chỉnh tỷ lệleucine/ tyrosine huyết tương cho thấy rối loạn trương lực cơ trong MSUD cóthể là do thiếu tyrosine cấp, thứ phát là do thiếu dopamine trong thể vân Múavờn, nhậy cảm với phenothiazine và rối loạn giảm tập trung là các vấn đềkhác thường gặp ở bệnh nhân MSUD và điều này cho thấy rằng quá trìnhtổng hợp của norepinephrine bị ức chế có thể có vai trò quan trọng trong bệnh

lý thần kinh của bệnh Không chỉ tyrosine có ái lực thấp với L1-NHA-t màchế phẩm và hỗn hơp acid amin dùng đường tĩnh mạch để kiểm soát MSUDcũng chứa hàm lượng rất thấp tyrosine do độ tan hạn chế của nó [49]

1.10 Tình hình nghiên cứu về Maple syrup urine disease

Nghiên cứu tại Brazil trong hai thập kỉ từ năm 1992 tới năm 2011doHerber và cộng sự [50] trên 83 bệnh nhân từ 75 gia đình cho thấy độ tuổitrung bình khi bắt đầu có triệu chứng là 10 ngày, trong khi tuổi trung bình lúcchẩn đoán là 60 ngày Những bệnh nhân được chẩn đoán sớm thường liênquan tới tiền sử gia đình bất thường, tại thời điểm chẩn đoán những bệnh nhânnày có biểu hiện lâm sàng nhẹ hơn nhưng kết quả điều trị không tốt hơn sovới những bệnh nhân chẩn đoán muộn Nhìn chung, 98,8% bệnh nhân chậmphát triển tâm thần và thần kinh

MSUD là rối loạn chuyển hóa bẩm sinh hay gặp nhất ở Philipines J.Y.Le

và cộng sự thấy trong số 21 bệnh nhân được chẩn đoán là MSUD từ năm

1999 đến năm 2004, tuổi xuất hiện triệu chứng đầu tiên là 2 đến 14 ngày(trung bình 5 ngày), thời gian đưa ra chẩn đoán là từ 6 ngày đến 11 tháng(trung bình 39 ngày), mùi đường cháy có ở hầu hết bệnh nhân, tỉ lệ tử vong là24% [51]

Philippe Jouvet và cộng sự nghiên cứu trên 12 bệnh nhân MSUD đượcđiều trị bằng thay đổi chế độ dinh dưỡng và lọc máu tĩnh mạch- tĩnh mạchliên tục ngoài cơ thể - CECRT, kết quả 11 trong 12 bệnh nhân sống sót và 1bệnh nhân tử vong đột ngột [52]

Về điều trị, hầu hết các bệnh nhân được truyền glucose liều cao, kiểm soátchế độ ăn và điều trị triệu chứng Có một số bệnh nhân được lọc máu liên tục.Tại Việt Nam, Nghiên cứu của Trần Thị Chi Mai và cộng sự (2017) trên

808 bệnh nhân nghi ngờ RLCHBS tại Bệnh viện Nhi Trung ương đã phát hiện

26 bệnh nhân mắc MSUD và đây là RLCHBS hay gặp nhất trong thời giannghiên cứu từ năm 2011 - 2015 Nghiên cứu cho thấy rằng có 21 bệnh nhânthể cổ điển và 5 bệnh nhân thể trung gian, 16/26 bệnh nhân sống có biếnchứng chậm phát triển tinh thần mức độ nhẹ tới trung bình