NHẬN xét kết QUẢ của LIỆU PHÁP INSULIN LIỀU CAO TRONG điều TRỊ NGỘ độc cấp THUỐC CHẸN KÊNH CANXI và CHẸN BETA GIAO cảm

Hiệu quả trên huyết động của liệu pháp insulin liều cao trong điều trị ngộ độc cấp thuốc chẹn kênh canxi và thuốc chẹn beta...39 3.2.1.. Hiệu quả trên huyết động của liệu pháp insulin li

ĐINH TỰ VŨ NGỌC

NHËN XÐT KÕT QU¶ CñA LIÖU PH¸P INSULIN LIÒU CAO TRONG §IÒU TRÞ NGé §éC CÊP THUèC CHÑN K£NH CANXI Vµ CHÑN BETA GIAO C¶M

LUẬN VĂN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA II

HÀ NỘI – 2018

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NHËN XÐT KÕT QU¶ CñA LIÖU PH¸P INSULIN LIÒU CAO TRONG §IÒU TRÞ NGé §éC CÊP THUèC CHÑN K£NH CANXI Vµ CHÑN BETA GIAO C¶M

Chuyên ngành : Hồi sức cấp cứu

LUẬN VĂN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA II

Người hướng dẫn khoa học:

1 PGS.TS Hà Trần Hưng

2 PGS.TS Phạm Thị Vân Anh

HÀ NỘI – 2018DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

AV Atrioventricular: Nút nhĩ thất

BB Beta blocker: Thuốc chẹn beta giao cảm

SA Sinoatrial: Nút xoang

SR Sarcoplasmic reticulum: Lưới bào tương

SVR Systemic vascular resistance: Sức cản mạch hệ thống RyR Ryanodine recepter: Thụ thể ryanodine

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Tổng quan về ngộ độc thuốc chẹn kênh canxi, thuốc chẹn beta và liệu pháp insulin liều cao 3

1.1.1 Sinh lý sự co tế bào cơ tim và cơ trơn mạch máu 3

1.1.2 Thuốc chẹn kênh canxi 7

1.1.3 Thuốc chẹn beta giao cảm 12

1.1.4 Xử trí ngộ độc thuốc chẹn kênh canxi và chẹn beta 16

1.1.5 Liệu pháp insulin liều cao 21

1.2 Các nghiên cứu về liệu pháp insulin liều cao 25

1.2.1 Tình hình nghiên cứu trên thế giới 25

1.2.2 Tình hình nghiên cứu ở Việt Nam 25

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26

2.1 Đối tượng 26

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 26

2.2 Phương pháp nghiên cứu 26

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 26

2.2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 26

2.2.3 Cỡ mẫu 27

2.2.4 Phương pháp chọn mẫu 27

2.2.5 Các phương tiện nghiên cứu 27

2.2.6 Tiến hành nghiên cứu 27

2.2.7 Các biến số nghiên cứu 31

2.2.8 Phương pháp thu thập số liệu 33

2.2.9 Một số tiêu chuẩn 33

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 35

3.1 Đặc điểm chung của các bệnh nhân nghiên cứu 35

3.1.1 Đặc điểm tuổi và giới 35

3.1.2 Tiền sử bệnh tật 36

3.1.3 Căn cứ chẩn đoán và nguyên nhân, loại thuốc gây ngộ độc 36

3.1.4 Thời gian uống đến lúc xuất hiện triệu chứng và thời điểm nhập viện 38

3.1.5 Triệu chứng khi vào viện 38

3.1.6 Mức độ nặng trên lâm sàng theo thang điểm PSS 39

3.2 Hiệu quả trên huyết động của liệu pháp insulin liều cao trong điều trị ngộ độc cấp thuốc chẹn kênh canxi và thuốc chẹn beta 39

3.2.1 Một số đặc điểm của liệu pháp đã thực hiện 39

3.2.2 Đánh giá hiệu quả cải thiện huyết động của liệu pháp 42

3.2.3 Kết quả điều trị 48

3.3 Một số tác dụng không mong muốn của liệu pháp insulin liều cao 50

3.3.1 Hạ glucose máu 50

3.3.2 Hạ kali máu 51

Chương 4 : BÀN LUẬN 53

4.1 Đặc điểm chung của các bệnh nhân nghiên cứu 53

4.1.1 Đặc điểm tuổi, giới và tiền sử bệnh tật 53

4.1.2 Căn cứ chẩn đoán và nguyên nhân, loại thuốc gây ngộ độc 54

4.1.3 Thời gian uống đến lúc xuất hiện triệu chứng và thời điểm nhập viện 55

4.1.4 Triệu chứng khi vào viện và mức độ nặng trên lâm sàng theo PSS 56

4.2 Hiệu quả trên huyết động của liệu pháp insulin liều cao ngắn hạn trong điều trị ngộ độc cấp thuốc chẹn kênh canxi và thuốc chẹn beta 57

4.2.3 Một số kết quả điều trị 63

4.3 Một số tác dụng không mong muốn của liệu pháp insulin liều cao 65

4.3.1 Hạ glucose máu 65

4.3.2 Hạ kali máu 66

4.4 Hạn chế của nghiên cứu 67

KẾT LUẬN 68 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1: Các thuốc chẹn kênh canxi 8

Bảng 1.2: Phân loại thuốc chẹn beta giao cảm 13

Bảng 1.3: Giá trị ngưỡng và liều thấp nhất gây ngộ độc của thuốc chẹn beta 17 Bảng 1.4: Giá trị ngưỡng và liều thấp nhất gây độc của thuốc chẹn canxi 18

Bảng 3.1 Tiền sử bệnh lý bản thân 36

Bảng 3.2 Căn cứ chẩn đoán ngộ độc cấp 36

Bảng 3.3 Tác nhân ngộ độc 37

Bảng 3.4 Thời gian xuất hiện triệu chứng 38

Bảng 3.5 Thời gian vào viện sau uống thuốc 38

Bảng 3.6 Triệu chứng khi vào viện của bệnh nhân 38

Bảng 3.7 Mức độ nặng trên lâm sàng 39

Bảng 3.8 Thời điểm bắt đầu liệu pháp HDI 39

Bảng 3.9 Tổng thời gian dùng HDI 40

Bảng 3.10 Liều lượng insulin được sử dụng theo liệu pháp HDI trong 24h .40 Bảng 3.11 Các điều trị khác trong thực hiện liệu pháp 41

Bảng 3.12 Bổ sung Glucose và Kali trong HDI 24h 41

Bảng 3.13 Phân loại bệnh nhân theo HATĐ trong 24h điều trị liệu pháp 43

Bảng 3.14 Thời gian huyết áp tối đa ≥ 90 mmHg sau dùng HDI 43

Bảng 3.15 Phân loại bệnh nhân theo HATB trong 24h điều trị liệu pháp 44

Bảng 3.16 Thay đổi thuốc vận mạch trước và trong quá trình điều trị 46

Bảng 3.17 Kết quả điện điện tâm đồ của bệnh nhân 47

Bảng 3.18 Mối liên quan giữa mức độ cải thiện động sau dùng liệu pháp insulin liều cao sau 24h và mức độ nặng theo PSS 48

Bảng 3.19.Mối liên quan giữa sự cải thiện huyết động sau 24h dùng HDI và kết quả điều trị 49

Bảng 3.22 Mối liên quan giữa tổng thời gian HDI với biến chứng hạ glucose 50Bảng 3.23 Mối liên quan giữa phân loại liều duy trì với biến chứng hạ

glucose 51Bảng 3.24 Tần suất xuất hiện biến chứng hạ glucose máu 51Bảng 3.25 Tỷ lệ hạ glucose máu do HDI 51Bảng 3.26 Mối liên quan giữa tổng thời gian HDI với biến chứng hạ Kali 52Bảng 3.27 Mối liên quan giữa phân loại liều duy trì với biến chứng hạ kali.52Bảng 3.28 Tần suất xuất hiện biến chứng hạ glucose máu 52

Hình 1.1: Vai trò dòng Canxi sau khi qua kênh 5Hình 1.2: Tác dụng của BB và CCB trên co bóp cơ tim và cơ chế tác dụng

của các liệu pháp điều trị đặc hiệu 21

Biểu đồ 3.1 Phân loại nhóm tuổi của đối tượng 35

Biểu đồ 3.2 Đặc điểm giới tính của đối tượng nghiên cứu 36

Biểu đồ 3.3 Nguyên nhân ngộ độc cấp 37

Biểu đồ 3.4 Huyết áp tối đa và huyết áp trung bình trước và trong quá trình điều trị 24h 42

Biểu đồ 3.5 Thay đổi nhịp tim trước và trong quá trình điều trị 44

Biểu đồ 3.6 Thay đổi CVP trước và trong quá trình điều trị 45

Biểu đồ 3.7 Thay đổi Lactat trước và trong quá trình điều trị 45

Biểu đồ 3.8 Tỉ lệ bệnh nhân sử dụng thuốc vận mạch 46

Biểu đồ 3.9 Đặc điểm dùng vận mạch của bệnh nhân trong 24h HDI 47

Biểu đồ 3.10 Kết quả cải thiện huyết động sau 24h dùng HDI của BN 48

Biểu đồ 3.11 Kết quả sau quá trình điều trị tại bệnh viện 49

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ngộ độc thuốc chẹn kênh canxi (CCB) và thuốc chẹn beta giao cảm(BB) gây độc tính nặng trên hệ thống tim mạch bao gồm rối loạn nhịp tim,giảm co bóp cơ tim, giãn mạch hệ thống, tụt huyết áp và sốc tim, với tần xuấtmắc và tỷ lệ tử vong cao [1] Theo báo cáo của Hiệp hội các Trung tâm chốngđộc Hoa Kỳ, tình trạng ngộ độc 2 nhóm thuốc trên có xu hướng gia tăng vàphức tạp do xuất hiện các công thức thuốc giải phóng chậm cũng như mởrộng chỉ định điều trị và phối hợp điều trị giữa 2 nhóm, năm 2007 có 10084

ca quá liều thuốc chẹn kênh canxi trong đó có 435 ca mức độ trung bình đếnnặng và chẹn beta giao cảm có khoảng 200-400 ca ngộ độc trong đó tử vong20-40 ca/năm [2-3] Tại Việt Nam, số bệnh nhân ngộ độc thuốc chẹn kênhcanxi và chẹn beta vào Trung tâm chống độc bệnh viện Bạch Mai tuy sốlượng không lớn, nhưng ngày càng thường gặp hơn; và hầu hết các ca khi cóbiểu hiện độc tính tim mạch đều nặng, đe dọa tính mạng

Nhiều biện pháp điều trị ngộ độc thuốc chẹn kênh canxi và chẹn beta

đã được đề xuất và áp dụng như truyền dịch, truyền canxi, dùng glucagon,atropin, thuốc vận mạch, vasopresin, liệu pháp nhũ dịch lipid, đặt máy tạonhịp… [1-4-5] Tuy nhiên, các biện pháp điều trị thông thường trên thườngkhông cải thiện được tình trạng huyết động và đảm bảo cứu sống những bệnhnhân ngộ độc nặng; ngoài ra các can thiệp thường quy cũng có những bất lợinhư thuốc vận mạch catecholamin có thể làm tăng huyết áp và nhịp tim,nhưng cũng làm tăng sức cản mạch ngoại vi (SVR) có thể dẫn đến sự giảmcung lượng tim (CO) và giảm tưới máu của vi tuần hoàn; nhu cầu oxy của cơtim gia tăng có thể gây nguy hiểm trong điều kiện hạ huyết áp và giảm sự tuớimáu mạch vành [1-5-7]

Trong khi đó, gần đây các số liệu từ thực nghiệm trên động vật vànghiên cứu lâm sàng cho thấy liệu pháp insulin liều cao (high dose insulinHDI) có hiệu quả ổn định huyết động hơn các biện pháp thông thường, đượcủng hộ là liệu pháp điều trị đặc hiệu trong ngộ độc thuốc chẹn kênh canxi vàchẹn beta nặng [1-7-9] Do insulin luôn có sẵn ở các cơ sở y tế, các nghiêncứu cho tới nay đều cho thấy liệu pháp điều trị đặc hiệu này có hiệu quả, ít tácdụng không mong muốn nên đã được đưa vào các khuyến cáo điều trị.

Cơ chế đảo ngược độc tính tim mạch của insulin liều cao đã đượcchứng minh, bao gồm: tăng co bóp cơ tim, tăng vận chuyển glucose vào nộibào và giãn mạch [10-11] Các nghiên cứu trên mô hình động vật đã cho thấyinsulin liều cao cải thiện tỷ lệ sống cao hơn so với các biện pháp sử dụngcanxium, glucagon, vasopresin, thuốc vận mạch catecholamin [8-12-13] Hiệnnay, do tính chất đặc thù của ngộ độc nói chung khó thực hiện được các thửnghiệm lâm sàng có đối chứng, nhưng các bằng chứng từ các nghiên cứu loạt

ca bệnh, nghiên cứu gộp đã đưa dến khuyến cáo đồng thuận của các hiệp hộichống độc Mỹ, châu Âu và Úc khẳng định việc sử dụng liệu pháp insulin liềucao là điều trị đầu tay, đặc hiệu cho ngộ độc thuốc chẹn kênh canxi và chẹnbeta nặng hoặc có triệu chứng tim mạch [14-16]

Tại Trung tâm Chống Độc bệnh viện Bạch Mai, liệu pháp insulin liềucao đã được áp dụng một số năm ở tất cả bệnh nhân ngộ độc thuốc chẹn kênhcanxi và chẹn beta mức độ trung bình đến nặng Các nhận định lâm sàng banđầu cho thấy insulin liều cao có hiệu quả cải thiện huyết động và giúp cứusống bệnh nhân; tuy nhiên, chưa có nghiên cứu tổng kết và đánh giá

Do đó, chúng tôi tiến hành nghiên “Nhận xét kết quả của liệu pháp insulin liều cao trong điều trị ngộ độc cấp thuốc chẹn kênh canxi và thuốc chẹn beta giao cảm” với 2 mục tiêu:

1 Đánh giá hiệu quả trên huyết động của liệu pháp insulin liều cao ngắn hạn trong điều trị ngộ độc cấp thuốc chẹn kênh canxi và thuốc chẹn beta tại Trung tâm chống độc bệnh viện Bạch Mai.

2 Nhận xét các tác dụng không mong muốn của liệu pháp insulin liều cao.

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Tổng quan về ngộ độc thuốc chẹn kênh canxi, thuốc chẹn beta và liệu pháp insulin liều cao

Độc tính trên tim mạch khi uống quá liều thuốc chẹn kênh canxi vàchẹn beta ảnh hưởng trực tiếp đến các quá trình: co bóp cơ tim, giãn cơ trơnmạch máu, khử cực tế bào tạo nhịp và hệ thống dẫn truyền trong tim; cũngnhư liên quan chặt chẽ đến chuyển hóa, chuyển đổi sử dụng năng lượng của tếbào cơ tim ở trạng thái bình thường và bệnh lý, mà insulin đóng một vai trò

quan trọng trong đảo ngược các cơ chế độc trên [2-3-17] Ngoài ra, tăng

đường huyết là một biểu hiện của ngộ độc thuốc chẹn kênh canxi nặng do quáliều thuốc chẹn kênh canxi chặn kênh canxi kiểu L ở tế bào beta tiểu đảo tụylàm giảm sự giải phóng insulin và thuốc chẹn kênh canxi can thiệp vào sự vậnchuyển glucose vào tế bào qua phosphotidyl inositol 3 kinase

1.1.1 Sinh lý sự co tế bào cơ tim và cơ trơn mạch máu

Hoạt động của tim là kết hợp sự co, giãn của bào cơ tim tương ứng bởi

sự gia tăng và giảm nồng độ canxi nội bào được điều chỉnh chặt chẽ bởi hệthần kinh giao cảm

1.1.1.1 Vai trò kênh canxi và dòng canxi nội bào.

Có nhiều loại kênh canxi, bao gồm các loại L, N, P, T, Q và R, có thểtìm thấy bên trong lưới bào tương hoặc trên màng tế bào, đặc biệt là ở môthần kinh và mô tiết

Kênh canxi hoạt động tphụ thuộc điện thế kiểu L (long acting) có nhiềutrong cơ tim và cơ trơn thành mạch

Trong thời kỳ tâm thu, các kênh canxi L trên màng tế bào cơ tim mở rađáp ứng với khử cực tế bào (pha 2 của điện thế hoạt động) cho phép canxi vào

tế bào theo garient nồng độ Tăng nồng độ canxi nội bào xảy ra sau khi mởcác kênh canxi kiểu L kích hoạt việc mở kênh canxi hoạt động với thụ thểtrên lưới bào tương, được gọi là thụ thể ryanodine (RyR), dẫn đến sự phóngthích lượng canxi lớn từ lưới nội bào - hiện tượng được gọi là sự phóng thíchcanxi phụ thuộc vào canxi Sau khi được phóng thích khỏi lưới nội bào, canxinội bào kết hợp với troponin C và cho phép sự tương tác giữa actin-myosintạo ra sự co tế bào cơ tim Sức co mạnh hay yếu tỷ lệ với lượng canxi phóngthích từ lưới nội bào trong quá trình khử cực, một phần phụ thuộc vào mức độ

dự trữ canxi lưới nội bào [18-19]

Trong thời gian tâm trương, một số bơm ion chủ động loại bỏ canxi từ

tế bào chất Quan trọng nhất trong số này là canxi-ATPase ở lưới nội bào canthiệp vào việc bơm canxi từ tế bào chất vào lưới nội bào và bơm vận chuyểncanxi-natri trao đổi một ion canxi với 3 ion natri Canxi-ATPase của lưới nộibào rất quan trọng để duy trì các lượng canxi của lưới nội bào và được sinh rakhi kích thích thụ thể beta adrenergic Khi nồng độ canxi giảm trong thời giantâm trương, canxi sẽ tách ra khỏi troponin, và sự giãn cơ xảy ra [18]

Ngoài vai trò trong co bóp cơ tim, dòng canxi cũng rất quan trọng trongdẫn truyền cơ tim Dòng canxi đóng một vai trò quan trọng trong tự khử cực(giai đoạn 4) của điện thế hoạt động trong nút xoang Sự xâm nhập của dòngcanxi cũng cho phép dẫn truyền các xung điện trong hệ thống dẫn truyền củatim, đặc biệt là nút nhĩ thất (AV) [18]

Trong cơ trơn động mạch, dòng canxi kích thích myosin light-chairkinase qua calmodulin, kích hoạt liên kết myosin và actin, tạo ra sự co tế bào

cơ [18]

Hình 1.1: Vai trò dòng Canxi sau khi qua kênh.[20]

VOC; kênh hoạt động theo điện áp SR: lưới bào tương.

1.1.1.2 Vai trò của các receptor beta- adrenergic

Receptor beta-adrenergic gồm 3 loại chính: beta1 có nhiều trên cơ tim,

tế bào cận cầu thận; beta2 có nhiều trên cơ trơn mạch máu, cơ trơn phế quản,

cơ vân; và beta3 ít biết đến, có trên mô mỡ và tim

Mọi receptor beta đều kích thích adenylcyclase thông qua các protein G

và làm tăng AMP vòng (cAMP) ngoài ra còn kích thích kênh canxi cảm ứngvới điện thế của tế bào cơ vân và cơ tim [21]

Trong điều kiện bình thường, nhịp tim được xác định bởi tốc độ tự khửcực tâm trương của các tế bào tạo nhịp, thường là tế bào nút xoang Kích thíchbeta-adrenergic làm tăng đáng kể tốc độ tự khử cực tế bào tạo nhịp bằng cáchphosphoryl hóa các protein SR và phosphoryl hóa trực tiếp cAMP ở các tếbào tạo nhịp tim Sự khử cực của các tế bào trong nút xoang bắt đầu một dòngđiện di chuyển từ tế bào sang tế bào, dọc theo những con đường chuyên biệtcủa hệ thông dẫn truyền thần kinh tim, để khử cực toàn bộ tim Sự khử cựcnày liên quan đến sự gia tăng dòng canxi vào nội bào [22]

Thụ thể beta1 adrenergic kết hợp với protein G, khi receptor được kíchthích sẽ kích hoạt adenylcyclase Điều này làm tăng sản xuất cAMP nội bào,

liên kết và kích hoạt protein kinase A và các protein kinase phụ thuộc cAMPkhác Protein kinase A lần lượt phosphoryl hóa các protein quan trọng trong

tế bào cơ bao gồm phospholamban, kênh canxi phụ thuộc điện thế L, thụ thểryanodine (RyR), và troponin C[23] Phosphoryl hóa của kênh canxi loại Llàm tăng co bóp bằng cách tăng dòng canxi vào nội bào trong mỗi lần khử cực

tế bào, kích hoạt sự phóng thích Ca2+ từ lưới nội bào Phosphoryl hóa của cáckênh RyR dẫn đến phóng thích nhanh Ca2+ từ lưới nội bào Phospholamban ứcchế canxiATPase của lưới nội bào Phosphoryl hoá phospholamban loại bỏ sự

ức chế này và làm tăng hoạt tính của canxiATPase, làm tăng Ca2+ dự trữ tronglưới nội bào và do đó tăng co bóp Tăng hoạt tính của canxiATPase lưới nộibào cũng dẫn đến việc loại bỏ nhanh canxi trong tế bào chất, giúp giãn tế bào

cơ tim trong thì tâm trương Phosphoryl hóa troponin C giải phóng Ca2+ từliên kết với troponin C do đó tăng cường sự giãn của tế bào cơ tim [24]

Ngoài ra, kích thích beta1 adrenergic làm tăng tiết renin dẫn đến tănghuyết áp; Kích thích beta2 adrenergic gây giãn cơ trơn động mạch làm giảmsức cản mạch ngoại vi và giảm huyết áp Kích thích beta3 có thể giảm co bóp

cơ tim [21]

1.1.1.3 Vai trò của chuyển hóa và sử dụng năng lượng nền.

Trong điều kiện bình thường, cơ tim sử dụng năng lượng nền từ chuyểnhóa acid béo tự do Trong tình trạng stress, nguồn năng lượng cơ bản đượcchuyển đổi sang cacbonhydrat Mức độ sốc càng lớn thì nhu cầu vềcarbohydrat càng lớn

Mặt khác cơ tim chịu đựng chuyển hóa yếm khí kém Trong tình trạngstress, thiếu hụt cacbonhydrat và oxy tế bào làm nặng hơn suy chức năng cơtim [2-3-17]

1.1.2 Thuốc chẹn kênh canxi

1.1.2.1 Lịch sử

Thuốc chẹn kênh canxi lần đầu tiên được đưa ra thị trường tại Hoa Kỳvào cuối những năm 1970 Thuốc được sử dụng cho nhiều bệnh, bao gồmtăng huyết áp, đau thắt ngực ổn định, loạn nhịp tim, đau đầu migraine, vàchứng Raynaud

1.1.2.2 Phân loại

Các thuốc chẹn kênh canxi có tác dụng dược lý bằng cách đối khángvới các kênh canxi phụ thuộc điện thế L và được phân thành ba nhóm cấu trúchóa học Mỗi nhóm lại được phân làm các thế hệ liên quan đến công thứcphóng thích nhanh hoặc kéo dài

Mỗi nhóm liên kết một vùng khác nhau của tiểu đơn vị alpha của kênhcanxi Cấu trúc và vị trí liên kết quyết định tác dụng ưu tiên của mỗi nhómtrên cơ tim hoặc cơ trơn mạch máu (Bảng 1.2) [20]

Verapamil và diltiazem có tác động ức chế mạnh trên mô nút xoang vànút nhĩ thất, trong khi nhóm các dihydropyridin có ít tác động trên cơ tim ởliều điều trị Verapamil và diltiazem được sử dụng trong điều trị tăng huyết

áp, giảm nhu cầu oxy cơ tim, kiểm soát tần số thất trong rung nhĩ, và để loại

bỏ các cơn nhịp nhanh thất Dihydropyridin thường được sử dụng để điều trịcác bệnh mạch máu ngoại biên như tăng huyết áp, hiện tượng Raynaud, cơnPrinzmetal, đau đầu vận mạch, co thắt mạch

Một nhóm thuốc chẹn kênh canxi thứ tư, đôi khi được gọi là "khôngchọn lọc", bao gồm mibefradil và bepridil, thuốc không còn tồn tại ở Hoa Kỳ

vì các tác dụng không mong muốn của thuốc

Bảng 1.1: Các thuốc chẹn kênh canxi[20]

1.1.2.3 Dược động học

Tất cả các thuốc chẹn kênh canxi đều được hấp thu tốt qua đường uống vàqua quá trình oxy hóa ở gan chủ yếu qua hệ thống enzym cytochrom P450(isoenzyme CYP3A4) [5] Norverapamil, được hình thành bởi N-demethyl hóaverapamil, là chất chuyển hoá hoạt động duy nhất và giữ lại 20% hoạt tính củahợp chất gốc Diltiazem chủ yếu là deacetyl hóa thành deacetyldiltiazem có hoạttính tối thiểu, được loại bỏ qua đường mật Sau dùng liều lặp lại, cũng như quáliều, các enzym gan này trở nên bão hòa, làm giảm chuyển hóa bước đầu và tănghấp thu hệ thống lượng thuốc dạng hoạt động, góp phần kéo dài thời gian bánthải Tác dụng này dã được báo cáo cụ thể trong các trường hợp quá liều cácthuốc chẹn kênh canxi khác nhau [5]

Tất cả các thuốc chẹn kênh canxi đều gắn protein cao Thể tích phân bốlớn đối với verapamil (5,5 lít/kg) và diltiazem (5,3 lít/kg), và nhỏ hơn đối vớinifedipin (0,8 L/kg) Điều trị ngộ độc thuốc chẹn kênh canxi bằng thẩm táchmáu không có giá trị do các đặc tính này [5]

Tương tác thuốc: CYP3A4 chuyển hóa hầu hết các thuốc chẹn kênhcanxi, cũng chịu trách nhiệm oxy hóa ban đầu của nhiều chất khác Verapamil

và diltiazem tác dụng cạnh tranh trên isoenzym này và có thể làm giảm sựgiải phóng của nhiều loại thuốc khác bao gồm carbamazepin, cisaprid,quinidin, các chất ức chế reductase A (HMGCoA), cyclosporin [5]

1.1.2.4 Cơ chế tác dụng và ngộ độc

Cơ chế tác dụng của các thuốc chẹn kênh canxi liên quan đến sự ức chếcác kênh canxi phụ thuộc điện thế kiểu L trên màng tế bào cơ tim và cơ trơnmạch máu, ngăn chặn dòng canxi vào nội bào, làm giảm nồng độ canxi nộibào, ảnh hưởng đến hàng loạt con đường gây co cơ dựa vào nồng độ canxinhư đã mô tả trong sinh lý co cơ tim và cơ trơn mạch máu[2-3-17]

Trong cơ tim, giảm dòng canxi dẫn đến giảm lực co bóp Ngoài ra,chậm phục hồi của các kênh canxi chậm trong nút xoang và nút nhĩ thất dẫnđến giảm nhịp tim và dẫn truyền Trong cơ trơn mạch máu, nồng độ canxi nộibào giảm sút gây giãn mạch và hạ huyết áp

Sự khác biệt về tác dụng dược lý giữa các thuốc chẹn kênh canxi trên

cơ tim và cơ trơn mạch là kết quả của sự tương đồng khác nhau của chúng đốivới các kênh canxi kiểu L khác nhau Trong cơ tim, verapamil có tác động rõnhất, trong khi diltiazem có ít hơn và dihydropyridin thường không có tác động ởliều điều trị

Ngoài ra, sự phong tỏa dòng Ca2+ và sự phục hồi kênh Canxi trong cơtim của verapamil và diltiazem tăng lên khi tần số mở kênh tăng lên Do đó,trong một mô thường xuyên co bóp như cơ tim, tác dụng ức chế củaverapamil và diltiazem sẽ tăng lên Trong mô mạch ngoại vi, dihydropyridin

có tác dụng giãn mạch mạnh nhất, verapamil tiếp theo và diltiazem tác dụngyếu nhất Dihydropyridin liên kết kênh canxi tốt nhất ở mức âm của điện thếnghỉ của màng ít hơn Bởi vì điện thế nghỉ của tế bào cơ tim (-90 mV) thấphơn so với cơ trơn mạch máu (-70mV), dihydropyridin liên kết mạnh hơntrong mô mạch ngoại vi

Tóm lại, verapamil có hiệu quả nhất trên nhịp tim và giảm huyết áp,trong khi dihydropyridin làm giảm đáng kể sức cản mạch máu Do cácdihydropyridin có hiệu lực cơ tim hạn chế ở nồng độ điều trị, phản xạ của

receptor áp lực vẫn còn và gây tăng nhẹ nhịp tim Isradipin là chấtdihydropyridin duy nhất có tác dụng ức chế lên nút xoang đủ lớn để hủy bất

kỳ phản ứng tim nhanh phản xạ nào

Giảm co bóp cơ tim và sự giãn mạch ngoại vi gây nhịp tim chậm và hạhuyết áp

+ Ngộ độc thuốc chẹn kênh canxi là sự mở rộng tác dụng điều trị củacác thuốc này Do đó, ngoài những yếu tố ngộ độc chung như liều uống, thờigian uống, nguyên nhân ngộ độc, tuổi và bệnh lý nền, những yếu tố quyếtđịnh biểu hiện ngộ độc bao gồm nhóm thuốc, vị trí tác động và công thứcphóng thích nhanh hay kéo dài

Các thuốc chẹn kênh canxi có tác động cơ tim đáng kể (verapamil,diltiazem) ảnh hưởng đến co bóp và nhịp tim Các tác động ức chế co bóp cơtim có thể rất nặng nề, đặc biệt với verapamil Co bóp thất trái có thể bị ứcchế hoàn toàn Bệnh nhân ban đầu có thể không có triệu chứng nhưng xấu đinhanh chóng và gây ra sốc tim nặng Sự tạo nhịp và dẫn truyền trên cơ tim cóthể suy giảm, gây nhịp chậm xoang và block nhĩ thất các mức độ Trong ngộđộc thuốc chẹn kênh canxi, nhịp tim chậm và hạ huyết áp là 2 dấu hiệu quantrọng nhất [2-3-17]

Ngược lại, nifedipin và các dihydropyridin khác do sự liên kết giới hạnvới cơ tim, có thể tạo ra nhịp tim nhanh phản xạ hoặc nhịp tim "bình thường".Dấu hiệu nhịp tim chậm xảy ra ở những bệnh nhân uống liều cao, ngộ độcnặng Biểu hiện ngộ độc quan trọng của nhóm dihydropyridin là giãn mạch hệthống gây tụt huyết áp mạnh

Mặc dù các ca tử vong thường liên quan nhiều hơn với verapamil vàdiltiazem nhưng chúng vẫn xảy ra với các dihydropyridin

Một điều lưu ý là tác động chọn lọc trên thụ thể bị mất khi dùng quáliều, và tất cả các thuốc chẹn kênh canxi có thể gây ra nhịp tim chậm, hạhuyết áp, sốc và tử vong [2-3-17]

Các biểu hiện thần kinh trung ương liên quan đến mức độ suy timmạch Triệu chứng ban đầu thường gồm lâng lâng, mệt mỏi và chóng mặt, khicác bệnh nhân ngộ độc nặng có thể biểu hiện rối loạn ý thức, hôn mê và tửvong Biểu hiện thần kinh trung ương nặng, độc lập là hiếm gặp, và nếu suy

hô hấp hoặc hôn mê xuất hiện mà không có hạ huyết áp nặng thì nên xem xétngộ độc phối hợp hoặc các nguyên nhân rối loạn ý thức khác [2-3-17]

Co giật, thiếu máu não, thiếu máu cục bộ và suy thận sớm xảy ra khi cóbiểu hiện tim mạch do thuốc chẹn kênh canxi gây ra

Tổn thương phổi cấp cũng liên quan đến ngộ độc thuốc chẹn kênhcanxi Mặc dù cơ chế không được biết, giãn mạch nhanh trước mao mạch cóthể gây tăng áp lực thủy tĩnh, làm tăng vận chuyển mao mạch phổi và cuốicùng là phù phổi

Các triệu chứng tiêu hóa, như buồn nôn và nôn có thể gặp nhưng khôngphổ biến

Tăng đường huyết thường gặp ở bệnh nhân bị ngộ độc thuốc chẹn kênhcanxi nặng Phóng thích insulin từ các tế bào beta tiểu đảo tụy phụ thuộc vàodòng canxi thông qua kênh canxi kiểu L Trong quá liều thuốc chẹn kênhcanxi, kênh này bị chặn, làm giảm sự giải phóng insulin gây thiếu insulin tuầnhoàn Thiếu insulin tuần hoàn này làm giảm chuyển hóa carbohydrat trongtim bằng cách ngăn chặn hấp thu và sử dụng glucose của cơ tim Ngoài ra, cácbằng chứng còn cho thấy thuốc chẹn kênh canxi can thiệp vào sự vận chuyểnglucose vào tế bào qua con đường phosphotidyl inositol 3 kinase (con đườngtín hiệu qua trung gian tế bào của insulin) Do sự giảm insulin tuần hoàn và

ức chế hấp thu glucose thông qua con đường enzym, glucose vào tế bào chỉcòn phụ thuộc vào nồng độ và không đủ hỗ trợ nhu cầu cơ tim Giảm sinhnăng lượng kết hợp với giảm lượng canxi vào tế bào sẽ dẫn đến ức chế co bóp

và tạo nhịp [2-3-17]

Thuốc chẹn kênh canxi còn ức chế của pyruvat dehydrogenase, enzymchịu trách nhiệm chuyển pyruvat thành acetylcoenzym A (acetyl-CoA) Kếtquả là pyruvat được chuyển thành lactat, thay vì acetyl-CoA để đi vào chutrình Krebs Lactat sau đó tích lũy Suy co bóp cơ tim và giãn mạch ngoại vigây ra sốc nặng Khi đó toan chuyển hóa sẽ tiến triển Toan chuyển hóa tănglactat là biểu hiện của thuốc chẹn kênh canxi nặng [2-3-17].

Các chế phẩm (dạng phóng thích ngay hoặc kéo dài) ảnh hưởng đến sựxuất hiện triệu chứng và thời gian của tác dụng độc Với các công thức phóngthích thường, triệu chứng thường xuất hiện trong vòng 2 đến 3 giờ sau uống.Tuy nhiên, với các sản phẩm giải phóng chậm, các dấu hiệu hoặc triệu chứngban đầu có thể trì hoãn trong khoảng từ 6 đến 8 giờ, có báo cáo xuất hiện chậmđến 15 giờ Ngoài ra, với việc uống dạng có chất làm bền vững hoạt chất, thờigian bán thải kéo dài và độc tính có thể tới hơn 48 giờ

Bệnh lý nền kèm theo và cao tuổi là hai yếu tố ảnh hưởng xấu đến cả tỷ

lệ biến chứng và tử vong ở bệnh nhân bị ngộ độc thuốc chẹn kênh canxi.Bệnh nhân cao tuổi và những người có bệnh tim mạch như suy tim, nhạy cảmhơn với các tác dụng độc trên cơ tim Ngay cả ở liều điều trị, những ngườinày thường xuất hiện triệu chứng suy nhược nhẹ, như chóng mặt và mệtmỏi Một hoặc hai viên của bất kỳ thuốc chẹn kênh canxi nào có thể gây ngộđộc đáng kể ở trẻ nhỏ

1.1.3 Thuốc chẹn beta giao cảm

1.1.3.1 Lịch sử

Giả thuyết của Ahlquist vào nǎm 1948 cho rằng các tác động sinh lýcủa các catecholamin được thực hiện gián tiếp bằng hoạt hoá hoặc ức chế cácthụ thể đặc hiệu là alpha và beta Phát hiện này dẫn đến việc phát triển cácchất đối kháng tại các thụ thể này sẽ ảnh hưởng đến tác dụng của cáccatecholamin Mặc dù các chất đối kháng các thụ thể alpha đặc hiệu đã có ở

đầu những nǎm 1950 (thí dụ: phentolamin và phenoxybenzamin), nhưng mãiđến tận nǎm 1967 một thuốc chẹn beta là propranolol mới được đưa ra thịtrường Tiếp theo là các thuốc ức chế cũng như các thuốc kích thích chọn lọcbeta1 và beta2 Hiện nay, trên thị trường có ít nhất 15 thuốc chẹn beta, được sửdụng rộng rải trong lâm sàng, đặc biệt trong điều trị suy tim mạn tính còn bù

và bệnh lý mạch vành

1.1.3.2 Phân loại

Việc phân loại các thuốc chẹn beta dựa trên các tác dụng dược lý củacác thuốc trong nhóm, bao gồm: tính chọn lọc trên các thụ thể betaadrenergic, tác dụng ổn định màng, hoạt tính nội tại kích thích thụ thể betaadrenergic Điều này thực sự quan trọng trong thực hành lâm sàng cũng nhưtrong đánh giá độc tính của thuốc chẹn beta khi quá liều (Bảng 1.2)

Bảng 1.2: Phân loại thuốc chẹn beta giao cảm[20]

EsmololAtenolol

Cường nội tại

beta

AlprenololOxpenolol Pindolol

AcebutololMetoprololPractolol

1.1.3.3 Dược động học

Các đặc tính dược động học của thuốc đối kháng beta adrenergic phụthuộc phần lớn vào khả năng tan trong lipid Propranolol là chất tan tronglipid nhất, và atenolol là chất tan trong nước nhất Sinh khả dụng đường uống

dao động từ khoảng 25% (propranolol) đến gần 100% (pindolol vàpenbutolol) [2], [5].

Các thuốc tan lipid cao qua màng lipid nhanh và tập trung vào mô mỡ.Những tính chất này cho phép chúng xâm nhập nhanh vào hệ thống thần kinhtrung ương và thường dẫn đến thể tích phân bố lớn Ngược lại, thuốc tan trongnước cao qua màng lipid kém, phân phối trong nước trong cơ thể, và có khuynhhướng có độc tính thần kinh trung ương thấp hơn Thể tích phân bố dao động

từ khoảng 1 L/kg (atenolol) đến hơn 100 L/kg đối với carvedilol [2], [5]

Thuốc chẹn beta tan trong lipid, gắn protein cao và do đó ít thải trừ quathận Thường cần chuyển hóa ở gan trước khi có thể được loại bỏ và có xuhướng tích tụ ở bệnh nhân suy gan Ngược lại, Thuốc chẹn beta tan trongnước có xu hướng bị hấp thụ chậm, gắn protein thấp và thải trừ qua thận.Chúng có xu hướng tích tụ ở bệnh nhân suy thận Esmolol, mặc dù hòa tantrong nước, được chuyển hóa nhanh chóng bằng các esterase hồng cầu vàkhông tích tụ trong suy thận Nửa đời sống của esmolol khoảng 8 phút Thờigian bán thải của các thuốc chẹn beta khác từ khoảng 2 giờ (oxprenolol) đến

beta-Khả năng hủy beta giao cảm là tác dụng chung duy nhất của tất cả cácthuốc chẹn beta:

 Trên cơ tim, thuốc chẹn beta ức chế hàng loạt phản ứng phosphorylhóa các myocyte protein nội bào quan trọng, dẫn đến giảm nồng độ

canxi trong nội bào và kết quả cuối cùng là giảm co bóp cơ tim,giảm phát nhịp và dẫn truyền (hủy beta 1).

 Trên huyết áp, thuốc chẹn beta làm hạ huyết áp do ức chế tiết renin(hủy beta 1).Tác dụng này bị đối kháng ở những thuốc không chọnlọc do hiệu ứng hủy beta2 gây co mạch ngoại biên

 Trên chuyển hóa, thuốc chẹn beta ức chế hủy glycogen và hủy lipid.Các thuốc có tác dụng ổn định màng như propranol, alprenolol,oxprenolol, acebutolol, metropolol, practolol làm giảm tính thấm của màng tếbào với trao đổi ion nên có tác dụng chống loạn nhịp tim, giống quinidin

Một số thuốc có hoạt tính nội tại, kích thích một phần receptor beta khigắn vào receptor đó, có thể hạn chế tác dụng làm giảm nhịp tim, giảm co bóp

cơ tim, giảm co thắt phế quản của chính nó

Nhiều thuốc chẹn beta đối lập với tất cả tác dụng cường giao cảm củareceptor beta1 và beta2 Nhưng một số thuốc có tính chọn lọc chỉ phong tỏađược một trong hai receptor Metroprolol, atenolol tác dụng chọn lọc trênbeta1 hay chọn lọc trên tim, hạn chế được tác dụng co thắt khí quản, co mạchngoại vi Butoxacin đứng đầu trong chất chẹn beta tác dụng chọn lọc beta2, ít

Tính ổn định màng có thể làm tăng thêm độc tính trên tim bằng cáchgây ra chậm dẫn truyền, kéo dài khoảng QRS, làm tăng nguy cơ rung thất Sự

kết hợp các tác dụng, như thấy với propranolol, có thể làm tăng đáng kể mức

độ độc và điều trị phức tạp

Triệu chứng ngộ độc tim mạch nặng hơn ở những bệnh nhân có tìnhtrạng bệnh lý tim tiềm ẩn, đặc biệt suy tim và những bệnh nhân dùng cácthuốc làm giảm dẫn truyền tim hoặc co bóp cơ tim khác

Suy hô hấp sau khi dùng thuốc chẹn beta adrenergic thường xảy ra ởnhững bệnh nhân bị hạ huyết áp và hôn mê Co thắt phế quản không phổ biếnsau khi dùng quá liều thuốc chẹn beta và chỉ xuất hiện ở những bệnh nhânnhạy cảm [2], [5] Bệnh nhân có bệnh đường hô hấp có thể bị co thắt phếquản nặng sau khi sử dụng các thuốc chẹn beta do làm mất tác dụng giãn phếquản trung gian qua beta2 adrenergic

Catecholamin ức chế sự phân hủy của tế bào mast qua beta2 Việc ảnhhưởng lên quá trình này có thể dẫn tới các biểu hiện nguy kịch sau phản ứngphản vệ [2], [5]

Biểu hiện thần kinh trung ương như sảng, hôn mê và co giật xảy ra phổbiến nhất ở BN có tình trạng tụt huyết áp nặng nhưng cũng có thể xảy ra vớihuyết áp bình thường, đặc biệt khi uống các thuốc dễ tan trong lipid hơn nhưpropranolol [2], [5]

Hạ đường huyết có thể làm phức tạp việc điều trị ngộ độc thuốc chẹnbeta ở trẻ em, nhưng không phổ biến ở người lớn bị ngộ độc cấp tính [2], [5]

Các triệu chứng độc thường xảy ra trong vòng 2-6h sau uống quá liều,

có thể chậm hơn với sotalol và các chế phẩm giải phóng chậm [2], [5]

1.1.4 Xử trí ngộ độc thuốc chẹn kênh canxi và chẹn beta

1.1.4.1 Xác định liều độc và các yếu tố ảnh hưởng đến mức độ độc

Bất kỳ loại thuốc nào có thể có hại nếu liều đủ lớn Xác định một liềuđộc độc nhất định đối với một cá thể nhất định là khó khăn do sự biến đổi vềcác yếu tố đặc trưng của bệnh nhân như tuổi tác, di truyền học, tình trạng sứckhoẻ và các thuốc uống gần đây Các yếu tố này nên được tính đến khi thiết lậpmột liều độc Bảng 1.3, 1.4 trình bày giá trị ngưỡng và liều thấp nhất gây ngộđộc, với giả định bệnh nhân chỉ uống hoặc chẹn kênh canxi, hoặc chẹn betagiao cảm mà không có sự phối hợp [5], [25-26] Nói chung, thuốc chẹn beta có

độ tan trong lipid thấp không có hiệu quả ổn định màng tế bào an toàn hơn

Trong số các thuốc chẹn kênh canxi, các thuốc mới hơn nói chung an toàn hơn

so với diltiazem hoặc verapamil

Bảng 1.3: Giá trị ngưỡng và liều thấp nhất gây ngộ độc của thuốc chẹn

Carvedilol

Người lớn

Trẻ em

50 mg0.5 mg/kg

1050 mgKhông có báo cáo

Metoprolol succinat (ER)

450 mg2.5 mg/kg

7500 mgdKhông có báo cáo

7500 mgdKhông có báo cáo

Nadolol

Người lớn

Trẻ em

320 mg2.5 mg/kg

Không có báo cáoKhông có báo cáo

Người lớn

Trẻ em

30 mgBất kể liều nào

Không có báo cáo

Bảng 1.4: Giá trị ngưỡng và liều thấp nhất gây độc của thuốc chẹn

30 mg0,4 mg/kg

Bepridil

Người lớn

Trẻ em

300 mgBất kể liều nào (Any dose)

Không có báo cáo (NC )NC

NC NC

Isradipin

Người lớn

Trẻ em

20mg0,1mg/kg

NC2,5 mg/kg

Nicardipin

50 mg

200 mg2,8 mg/kg

Nimodipin

Người lớn

Trẻ em

60 mgAny dose

NC NC

Nisoldipin

Người lớn

Trẻ em

30 mgAny dose

NC NC

lớn hơn để hấp thụ ban đầu Khi đánh giá khả năng ngộ độc, ngoài biểu hiệnlâm sàng, còn cần đánh giá nguyên nhân uống quá liều của bệnh nhân

1.1.4.2 Xử trí bệnh nhân ngộ độc

Các bệnh nhân ngộ độc không triệu chứng có điện tim bình thường vàuống các sản phẩm không phóng thích chậm có thể được theo dõi tại việntrong 4 giờ với thuốc chẹn kênh canxi và 6h với thuốc chẹn beta Bệnh nhânquá liều sản phẩm phóng thích chậm nên được theo dõi ít nhất 24h Bệnhnhân ngộ độc thuốc chẹn kênh canxi và chẹn beta có triệu chứng phải đượctheo dõi và điều trị tại viện cho đến khi hết triệu chứng [1], [5]

Điều trị theo nguyên tắc điều trị ngộ độc đường uống thông thường, saukhi kiểm soát đường thở, hô hấp và tuần hoàn, các biện pháp hạn chế hấp thuchất độc cần thực hiện bao gồm rửa dạ dày, than hoạt đa liều hoặc rửa ruộttoàn bộ

Mục tiêu chính trong xử trí ngộ độc nặng và sốc do ngộ độc thuốc chẹnkênh canxi và chẹn beta là khôi phục huyết động ổn định Điều trị ban đầuthường là truyền TM dung dịch muối (10-20 mL/kg) dưới dạng liều bolus, để

bù giảm thể tích tương đối do giãn mạch và đảm bảo áp lực đổ đầy thất.Atropin 0,5-1 mg TM nếu có tác nhịp chậm Tuy nhiên, các phương pháp điềutrị này cho thấy thường không đủ hiệu quả ở ngộ độc thuốc chẹn canxi vàchẹn beta mức độ trung bình đến nặng [1], [4], [5], [7]

Các liệu pháp sử dụng canxi liều cao, glucagon, thuốc tăng co bóp cơtim, thuốc vận mạch (catecholamin), vasopressin, được chứng minh có hiệuquả cải thiện huyết động ban đầu nhưng không bền vững, không cải thiện tỷ

lệ tử vong và có thể có tác dụng bất lợi với cung lượng tim và nhu cầu oxy cơtim [1], [4], [5], [7]

Các biện pháp hỗ trợ cơ học như đặt máy tạo nhịp, bóng đối xung độngmạch chủ , ECMO cũng được đề xuất áp dụng

Các liệu pháp điều trị có triển vọng khác như liệu pháp insulin liều cao,nhũ dịch lipid; trong đó insulin liều cao nổi lên là liệu pháp đặc hiệu đảongược độc tính tim mạch trong ngộ độc thuốc chẹn kênh canxi và chẹn betanặng [15].

1.1.5 Liệu pháp insulin liều cao (HDI)

1.1.5.1 Giới thiệu

Kể từ trường hợp thành công ban đầu được báo cáo vào năm 1999,insulin liều cao thường được sử dụng trong ngộ độc thuốc chẹn kênh canxi vàchẹn beta như biện pháp hồi sức cuối cùng sau khi các phương pháp điều trịkhác đã được thử hoặc thất bại và trong khoảng liều chung là 0,5-2,0 U/kg/h

Đến nay nhiều nghiên cứu trên động vật, báo cáo loạt ca lâm sàng vànghiên cứu gộp đã ủng hộ insulin liều cao (với liều bolus tĩnh mạch 0,5-1,0 U/

kg, liều duy trì 1,0-10 U/kg/h) là liệu pháp đầu tay, cải thiện huyết động và tỷ

lệ tử vong trong điều trị ngộ độc thuốc chẹn kênh canxi và chẹn beta có biểuhiện độc tính tim mạch và sốc tim[1], [5], [8], [9], [16]

Hình 1.2: Tác dụng của BB và CCB trên co bóp cơ tim và cơ chế tác dụng

của các liệu pháp điều trị đặc hiệu[20]

1.1.5.2 Cơ chế tác động

Insulin liều cao cải thiện huyết động trong quá liều thuốc chẹn kênh canxi

và chẹn beta bởi một số cơ chế tác dụng chính, bao gồm kích thích co bóp cơ tim,tăng vận chuyển và sử dụng glucose nội bào của cơ tim, giãn mạch hệ thống

Insulin đã được chứng minh là có tác dụng kích thích co cơ tim[10-11].Tác dụng kích thích này được biết đến thông qua nhiều con đường khác nhau.Nghiên cứu các đáp ứng co cơ và cơ chế dẫn truyền tín hiệu của insulin trong cơtim người cho thấy insulin có tác dụng kích thích co cơ tim phụ thuộc vào nồng

độ, bao hàm cả phụ thuộc và không phụ thuộc Ca2+; tác động kích thích co cơphụ thuộc một phần vào chất chuyển hóa nền; Và hiệu quả co cơ liên quan đếncon đường phosphatidylinositol-3-kinase, tăng nồng độ canxi nội bào do tăngcường bơm trao đổi Na+/Ca2+ và tăng Ca2+ lưới nội bào tương [11]

Các tác động gây tăng co bóp của insulin cũng do việc hỗ trợ chuyểnhóa của tim trong sốc Insulin hỗ trợ hấp thu và sử dụng carbohydrat trong cơtim, là nguồn nhiên liệu cơ bản của tim trong stress Ngoài ra, việc sử dụnginsulin ngoại sinh có thể giúp vượt qua được sự đề kháng insulin và tình trạngthiếu hụt insulin do ức chế giải phóng insulin từ tế bào beta trong loại ngộ độccấp này[13] Insulin cũng ức chế chuyển hóa acid béo tự do, liệu pháp insulincũng làm giảm lactat, rất có thể bằng cách khôi phục hoạt tính pyruvatdehydrogenase Bằng cách này, lactat đóng vai trò như một nguồn năng lượngsau khi chuyển sang pyruvat và sau đó là acetyl-CoA vào chu trình Krebs.Tác dụng trên chuyển hóa này cung cấp năng lượng hoạt động cho cơ tim,cũng như cải thiện tình trạng toan máu [2-3-17]

Insulin là chất làm giãn mạch hệ thống, mạch vành, mạch phổi Tácdụng giãn mạch là do tăng hoạt tính nitric oxide synthase (eNOS) nội mạcthông qua ảnh hưởng của insulin trên con đường PI3K (đường tín hiệu nội bàochính của insulin)[13] Rối loạn chức năng vi mạch là biểu hiện chính của sốctim, và insulin tăng cường tưới máu ở mao mạch và tiền mao mạch Tác độngnày xuất hiện nhanh chóng, độc lập với tổng dòng máu cung cấp cho giườngmạch, và có thể đạt mức độ đổ đầy mao mạch tương tự như khi vận độngcơ[27] Trong hệ thống nuôi cấy tế bào, liều cao insulin cần thiết để tăng hoạttính của eNOS, và để tạo ra những tác động giãn mạch đặc biệt này Giảm sứccản mạch máu do các cơ chế này (độc lập với hoạt động co cơ) làm tăng cunglượng tim [27]

Tăng co bóp cơ tim, tăng cung lượng tim, tăng tưới máu mạch vành màkhông tăng nhu cầu sử dụng oxy cơ tim giúp insulin liều cao cải thiện huyết động

do ngộ độc thuốc chẹn kênh canxi và chẹn beta một cách hiệu quả và bền vững

Tác dụng không mong muốn của liệu pháp thường bao gồm hạ đườngmáu và hạ kali máu do chuyển vào trong tế bào Điều này hoàn toàn đượckiểm soát bằng truyền tĩnh mạch glucose và bù kali cùng với việc theo dõi sátnồng độ huyết thanh trong suốt quá trình điều trị

1.1.5.3 Liều và cách dùng

Không có hướng dẫn điều trị hoàn toàn đồng thuận về liều insulintrong ngộ độc nặng và sốc do ngộ độc thuốc chẹn kênh canxi và chẹn beta.Một trong những khuyến cáo được dùng phổ biến của Hoa Kỳ là: bolus 0,5-1đơn vị/kg, sau đó truyền liên tục với tốc độ 0,5-1 đơn vị/kg/giờ, có thể đượcđiều chỉnh theo đáp ứng; Insulin có thể tăng liều lên đến 10 đơn vị/kg /h [14],[28], [29], [30], [31], [32]

Một liều bolus glucose 0,5 g/kg có thể được dùng với insulin liều đầu ởnhững bệnh nhân có glucose máu nhỏ hơn 400 mg/dL (<22mmol/L) Nên truyền

glucose liên tục (0,5 g/kg/giờ) Khuyến cáo dùng dung dịch glucose ưu trươngqua đường truyền tĩnh mạch trung tâm Đích là duy trì lượng đường trong máu

từ 5,5 đến 14 mmol/L Tuy nhiên, những bệnh nhân bị quá liều chẹn kênh canxi

có thể bị tăng đường huyết mặc dù dùng insulin liều cao Glucose máu nên đượckiểm tra mỗi 20 phút trong giờ đầu tiên, và sau đó có thể kiểm tra hàng giờ, vớimục tiêu duy trì mức đường huyết ở mức trên của bình thường [14], [28], [29],[30], [31], [32] Gần đây, có thể theo dõi đường máu liên tục bằng cách cấy thiết

bị dưới da bệnh nhân, kết quả đường máu sẽ được đo theo thời gian thiết lập vàbáo kết quả về máy theo dõi, đảm bảo việc kiểm soát đường huyết liên tục vàtránh tình trạng hạ đường huyết khi dùng insulin liều cao

Insulin liều cao bắt đầu tác dụng trong khoảng 15-45 phút, nhưng có thểchậm tới vài giờ [8], [29] Sau khi bắt đầu, liệu pháp insulin vẫn tiếp tục chođến khi đạt được ổn định huyết động Thời gian điều trị và liều insulin điều trịthích hợp điều chỉnh theo tình trạng huyết động của bệnh nhân, với mục tiêuduy trì nhịp tim ít nhất trên 60 lần/phút huyết áp tâm thu ít nhất trên 90 mmHg,nước tiểu > 0,5ml/kg/h, giảm và cắt được vận mạch nếu đã dùng trước liệu pháp[14],[28], [29], [30], [31], [32] Các báo cáo ca lâm sàng đã ghi lại thời lượngthay đổi của insulin liều cao, từ 9 giờ đến 49 giờ [33], [34]

Cần bổ sung glucose trong suốt thời gian dùng insulin liều cao vàtrong 24 giờ sau khi ngừng điều trị; kali máu nên được kiểm tra hàng giờtrong quá trình chuẩn liều insulin và sau đó có thể được 6 giờ một lần khi đãchuẩn được liều insulin và điện giải ổn định; việc bổ sung kali tĩnh mạch làcần thiết khi nồng độ giảm xuống dưới 3.0 mEq/L, với mục tiêu duy trì nồng

tụt huyết áp xấu đi ở những bệnh nhân ngộ độc thuốc chẹn kênh canxi vớiviệc rút insulin sớm và đã cải thiện khi dùng lại insulin sau đó [2-3-17].

Thất bại của liệu pháp có thể là do việc bắt đầu điều trị insulin chậm, áp dụngnhư biện pháp cứu cánh cuối cùng, theo kết quả của một số báo cáo [34], [35]

1.2 Các nghiên cứu về liệu pháp insulin liều cao

1.2.1 Tình hình nghiên cứu trên thế giới

Mặc dù còn thiếu các nghiên cứu lâm sàng tiến cứu có đối chứng so sánhhiệu quả của insulin liều cao với các phương pháp điều trị thông thường khác,một số nghiên cứu thực nghiệm trên động vật đã chứng minh ích lợi của insulinliều cao trong việc đạt được sự ổn định huyết động Một loạt các nghiên cứu trênchó của Kline và các cộng sự đã chứng minh được sự cải thiện huyết động bằnginsulin liều cao sau khi uống verapamil [12], [13] Tỷ lệ sống cao hơn trong cácnghiên cứu động vật khác nhau khi insulin liều cao được dùng trong sốc do quáliều thuốc chẹn kênh canxi và chẹn beta [36], [37]

Một nghiên cứu cơ bản xuất sắc trên tế bào cơ tim người phân lập doDirk Von Lewinski và cộng sự công bố năm 2005 đã cho thấy insulin có dụngkích thích co cơ tim người bằng nhiều con đường [11]

Ở người, một số báo cáo ca lâm sàng đã ghi nhận thành công ổn địnhhuyết động bằng liệu pháp insulin liều cao sau những điều trị ban đầu thất bại[14], [30]

Nhiều báo cáo tổng quan, đồng thuận dựa trên bằng chứng, đã khuyếnnghị hiệu quả insulin liều cao trong ngộ độc BB và CCB nặng hoặc có triệuchứng tim mạch ở mức 1D [7] ,[9], [15], [16]

1.2.2 Tình hình nghiên cứu ở Việt Nam

Còn thiếu nghiên cứu đã công bố liên quan đến vấn đề này

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu

Tất cả các BN ngộ độc thuốc chẹn kênh canxi và chẹn beta được điềutrị tại Trung tâm chống độc bệnh viện Bạch Mai từ tháng 6/2013 đến tháng10/2018

Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

– Tiêu chuẩn chẩn đoán ngộ độc thuốc chẹn kênh canxi và thuốc chẹn beta:

 Bệnh nhân uống thuốc chẹn kênh canxi hoặc chẹn beta quá liều điều trị, và/hoặc

 Xét nghiệm độc chất nước tiểu, dịch dạ dày thấy thuốc chẹn kênh canxi

và chẹn beta

Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân ngộ độc đồng thời các chất độc, các nhóm thuốc khác.

- Bệnh nhân và người nhà không đồng ý tham gia nghiên cứu (phầntiến cứu)

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả hồi cứu kết hợp tiến cứu loạt ca bệnh

2.2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

Nghiên cứu tại Trung tâm chống độc bệnh viện Bạch Mai

Nghiên cứu hồi cứu các bệnh nhân điều trị từ tháng 6/2013 đến tháng6/2017, nghiên cứu tiến cứu từ 7/2017 đến tháng 10/2018

2.2.3 Cỡ mẫu

Nghiên cứu loạt ca bệnh, cỡ mẫu thuận tiện

2.2.4 Phương pháp chọn mẫu

Tất cả các bệnh nhân được chẩn đoán ngộ độc chẹn kênh canxi hoặcchẹn beta được điều trị tại Trung tâm chống độc BVBM từ tháng 6/2013-tháng 10/2018 đều được chọn vào nghiên cứu

2.2.5 Các phương tiện nghiên cứu

 Xét nghiệm đường máu mao mạch tại giường bằng máy Accu-Chek

2.2.6 Tiến hành nghiên cứu

* Hồi cứu hồ sơ bệnh án của tất cả các BN được chẩn đoán ngộ độc thuốc

chẹn kênh canxi và chẹn beta được điều trị từ tháng 6/2013 đến tháng6/2017

* Tiến cứu từ tháng 7/2017 đến tháng 10/2018

- Lựa chọn tất cả BN đủ tiêu chuẩn chẩn đoán ngộ độc cấp thuốc chẹnkênh canxi và chẹn beta theo tiêu chuẩn trên

- BN hoặc người đại diện về mặt pháp lí cho BN đồng ý tham gia nghiên cứu.

Các bệnh nhân có chỉ định liệu pháp insulin liều cao khi có biểu hiện tim mạch mức độ trung bình hoặc nặng theo điểm PSS [38] (phụ lục 1): cụ

thể có một trong các tiêu chuẩn sau:

- Rối loạn nhịp tim: Nhịp chậm xoang, nhịp thoát bộ nối, block nhĩ thất,

QRS giãn, nhanh thất, rung thất

- Giảm chức năng cơ tim

- Tụt huyết áp chưa có sốc: Huyết áp tâm thu < 90 mmHg, chưa có dấuhiệu giảm tưới máu ngoại vi

- Sốc

Phác đồ áp dụng tại Trung tâm chống độc

Phác đồ insulin liều cao:

- Truyền nhanh TM glucose 0,5 g/kg (100-150ml dung dịch glucose 20%),

trừ khi glucose máu > 22 mmol/L

- Insulin nhanh bolus 0,5-1 đơn vị/kg

- Liều tiếp theo:

• Truyền insulin nhanh TM bắt đầu từ 0,5 đơn vị/kg/h và tăng dần 0,5đơn vị/kg/h mỗi 30 phút đến khi đạt đích điều trị Liều tối đa có thể tới 10 đơnvị/kg/h

• Glucose bắt đầu 0,5 g/kg/h truyền tĩnh mạch, điều chỉnh liều để duytrì glucose máu 5,5 - 14 mmol/L

Bolus 0,5g/kg khi glucose <3,9 mmol/l

Dùng dung dịch glucose 20% để giảm bớt nguy cơ quá tải dịch

Kali clorua:

Kali máu < 2,5mmo/l: truyền 20-40mmEq/h

Kali máu từ 2,5-3,5 mmol/l: truyền 10-20mEq/h

Kali máu 3,5-5,3 mmol/l: bổ xung kali vào dịch truyền, hoặc truyềntĩnh mạch 10-20 mEq/4-6h

 Đảm bảo được huyết áp (Huyết áp tâm thu > 90 mmHg)

 Giảm, ngừng thuốc vận mạch nếu đã sử dụng trước HDI

 Nhịp tim > 60/phút, điều chỉnh được các bất thường dẫn truyền tim

 Nước tiểu > 0,5ml/kg/h

 Giảm lactat máu, cải thiện toan máu

 Cải thiện tri giác

- Giảm dần liều insulin sau khi đạt đích Thời gian ngừng liệu pháp tùythuộc vào liều lượng, chế phẩm bệnh nhân sử dụng cũng như bệnh lý nền củabệnh nhân

- Glucose truyền duy trì giảm dần sau khi ngừng insulin 6-24h