NGHIÊN cứu kết QUả bơm TINH TRùNG vào BUồNG tử CUNG ở NHữNG BệNH NHÂN vô SINH DO TINH TRùNG yếu

như tài chính, mang lại niềm hạnh phúc được làm cha, làm mẹ của cặp vợchồng vô sinh.Có nhiều phương pháp điều trị vô sinh như bơm tinh trùng vào buồng tửcung IUI, thụ tinh trong ống nghi

Người hướng dẫn khoa học

1 GS.TS.NGUYỄN VIẾT TIẾN

2 TS.LÊ HOÀNG

HÀ NỘI - 2017 LỜI CẢM ƠN

điều kiện và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn.

GS.TS Nguyễn Viết Tiến – Thứ trưởng Bộ Y tế, Giám đốc Bệnh viện

Việt đức, trưởng Bộ môn Phụ sản Trường Đại học Y Hà Nội người thầy đã hết lòng tận tụy, động viên, chỉ bảo và trực tiếp hướng dẫn giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn này.

PGS.TS Lê Hoàng – Giám đốc trung tâm hố trợ sinh sản Bệnh viện đa

khoa Tâm anh người thầy đã hết lòng tận tụy, động viên, chỉ bảo và trực tiếp hướng dẫn giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn này Tôi xin trân trọng cảm ơn các Giáo sư, Phó giáo sư, Tiến sĩ trong hội đồng thông qua đề cương và hội đồng chấm luận văn tốt nghiệp đã tận tình chỉ bảo, truyền đạt kiến thức quý báu giúp tôi hoàn thành luận văn này.

Xin trân trọng biết ơn:

Toàn thể các thầy cô giáo, bộ môn Phụ sản trường đại học Y Hà Nội, phòng kế hoạch tổng hợp, phòng nghiên cứu khoa học, thư viện trường đại học Y Hà Nội, thư viện bệnh viện Phụ Sản Trung Ương đã tạo điều kiện cho tôi hoàn thành luận văn đúng thời hạn.

Một phần không nhỏ cho sự thành công luận văn này là sự khích lệ động viên, chia sẻ và quan tâm sâu sắc của gia đình, người thân, anh em bạn bè và đồng nghiệp.

Tôi xin trân trọng cảm ơn!

Hà Nội, ngày 22 tháng 11 năm

2017

Sengchanh Phonemixay

Tôi là Sengchanh Phonemixay học viên lớp Cao học khóa 24Chuyên ngành: Sản phụ khoa xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫncủa: GS.TS Nguyễn Viết Tiến và PGS.TS Lê Hoàng

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đãđược công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơinghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày 22 tháng 11 năm 2017

Tác giả

Sengchanh Phonemixay

MỤC LỤC

1.2 Quá trình thụ tinh 3

1.2.1 Noãn bào 3

1.2.2 Sự phát triển của nang noãn 4

1.2.3 Tinh trùng và tinh dịch 5

1.2.4 Sự di chuyển của tinh trùng và noãn 11

1.2.5 Tình hình vô sinh 14

1.3 Những nguyên nhân gây vô sinh nam 15

1.3.1 Nguyên nhân trước tinh hoàn 15

1.3.2 Nguyên nhân tại tinh hoàn 16

1.3.3 Nguyên nhân sau tinh hoàn 18

1.4 Các phương pháp hỗ trợ sinh sản 19

1.4.1 Bơm tinh trùng vào buồng tử cung 19

1.4.2 Thụ tinh trong ống nghiệm 27

1.4.3 Tiêm tinh trùng vào bào tương noãn 28

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29

2.1 Đối tượng nghiên cứu 29

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 29

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 30

2.2 Phương pháp nguyên cứu 30

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 30

2.2.2 Địa điểm nghiên cứu 30

2.2.3 Thời gian nghiên cứu 31

2.2.4 Biến số nghiên cứu và kỹ thuật thu thập số liệu 31

2.2.5 Kỹ thuật thu thập thông tin và các bước tiến hành: 32

2.3 Thu thập và đánh giá kết quả: 36

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 38

3.1 Đặc điểm mẫu tinh dịch và một số yếu tố liên quan ở bệnh nhân nam vô sinh do tinh trùng yếu 38

3.1.1 Phân bố tuổi 38

3.1.2 Loại vô sinh người do chồng 39

3.1.3 Thời gian vô sinh 39

3.1.4 Tiền sử liên quan đến người chồng vô sinh do tinh trùng yếu 40

3.1.5 Tỷ lệ sử dụng các chất kích thích liên quan đến người chồng vô sinh do tinh trùng yếu 40

3.1.6 Đặc điểm mẫu tinh dịch trước lọc rửa 41

3.1.7 Đặc điểm mẫu tinh dịch sau lọc rửa 42

3.1.8 Liên quan giữa độ di động tiến tới trước lọc rửa (%PR) và tỷ lệ có thai 44

3.1.9 Liên quan giữa mật độ tinh trùng sau lọc rửa và kết quả có thai 44

3.2 Kết quả bơm tinh trùng vào buồng tử cung ở những bệnh nhân vô sinh do chồng tinh trùng yếu 45

3.2.1 Đặc điểm tuổi vợ 45

3.2.2 Phân loại vô sinh ở người vợ 46

3.2.3 Tiền sử người vợ 46

3.2.4 Số vòi tử cung thông của người vợ 47

3.2.5 Phác đồ kích thích buồng trứng trong chu kỳ IUI 47

3.2.6 Số nang noãn trưởng thành 48

3.2.7 Đặc điểm niêm mạc tử cung ngày gây trưởng thành noãn 48

3.2.8 Kết quả bơm tinh trùng vào buồng tử cung 49

3.2.9 Liên quan giữa số nang noãn trưởng thành và tỷ lệ có thai 49

3.2.10 Liên quan giữa độ dày niêm mạc tử cung và tỷ lệ có thai 50

3.2.11 Mô hình hồi quy đa biến logistic liên quan đến tỷ lệ có thai 51

4.1.1 Phân bố tuổi người chồng vô sinh do tinh trùng yếu 52

4.1.2 Loại vô sinh người chồng 54

4.1.3 Thời gian vô sinh 55

4.1.4 Tiền sử liên quan đến người chồng vô sinh do tinh trùng yếu 56

4.1.5 Tỷ lệ sử dụng các chất kích thích liên quan đến người chồng vô sinh do tinh trùng yếu 57

4.1.6 Đặc điểm mẫu tinh dịch trước lọc rửa 59

4.1.7 Đặc điểm mẫu tinh dịch sau lọc rửa 61

4.1.8 Liên quan giữa độ di động tiến tới trước lọc rửa (%PR) và tỷ lệ có thai 62

4.1.9 Liên quan giữa mật độ tinh trùng sau lọc rửa và kết quả có thai 63

4.2 Kết quả bơm tinh trùng vào buồng tử cung ở những bệnh nhân vô sinh do chồng tinh trùng yếu 64

4.2.1 Đặc điểm người vợ có chồng vô sinh do tinh trùng yếu 64

4.2.2 Phân loại vô sinh người vợ và tiền sử người vợ 65

4.2.3 Phác đồ kích thích buồng trứng trong chu kỳ IUI 65

4.2.4 Số nang trưởng thành 67

4.2.5 Đặc điểm niêm mạc tử cung 68

4.2.6 Kết quả bơm tinh trùng vào buồng tử cung 68

4.2.7 Liên quan giữa số nang trưởng thành và tỷ lệ có thai 70

4.2.8 Liên quan giữa niêm mạc tử cung và tỷ lệ có thai 70

4.2.9 Mô hình hồi quy đa biến logistic liên quan đến tỷ lệ có thai 71

KẾT LUẬN 72

KIẾN NGHỊ 74 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

CHỮ VIẾT TẮT

(Intra uterine insemination)

IVF : Thụ tinh trong ống nghiệm (In vitro Fertilization)ICSI : Tiêm tinh trùng vào bào tương noãn

(Intra cytoplasmic sperm injection)

FSH : Follicle stimulating hormone

Bảng 3.1 Phân bố tuổi người chồng vô sinh do tinh trùng yếu 38

Bảng 3.2 Thời gian vô sinh 39

Bảng 3.3 Tiền sử liên quan đến người chồng vô sinh do tinh trùng yếu 40

Bảng 3.4 Tỷ lệ sử dụng các chất kích thích liên quan đến 40

Bảng 3.5 Đặc điểm mẫu tinh dịch trước lọc rửa 41

Bảng 3.6 Phân nhóm độ di động tiến tới trước lọc rửa 41

Bảng 3.7 Phân nhóm tổng số tinh trùng di động tiến tới trong mẫu 42

Bảng 3.8 Đặc điểm tinh dịch sau lọc rửa 42

Bảng 3.9 Đặc điểm mật độ tinh trùng sau lọc rửa 43

Bảng 3.10 Tỷ lệ sống tinh trùng sau lọc rửa 43

Bảng 3.11 Liên quan giữa độ di động tiến tới trước lọc rửa và tỷ lệ có thai44 Bảng 3.12 Liên quan giữa mật độ tinh trùng sau lọc rửa và kết quả có thai 44 Bảng 3.13 Đặc điểm tuổi vợ 45

Bảng 3.14 Tiền sử người vợ 46

Bảng 3.15 Phác đồ kích thích buồng trứng 47

Bảng 3.16 Số nang noãn trưởng thành 48

Bảng 3.17 Đặc điểm niêm mạc tử cung ngày gây trưởng thành noãn 48

Bảng 3.18 Kết quả bơm tinh trùng vào buồng tử cung 49

Bảng 3.19 Liên quan giữa số nang noãn trưởng thành và tỷ lệ có thai 49

Bảng 3.20 Liên quan giữa độ dày niêm mạc tử cung và tỷ lệ có thai 50

Bảng 3.21 Mô hình hồi quy đa biến logistic liên quan đến tỷ lệ có thai 51

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.3 Số vòi tử cung thông của người vợ 47

Hình 1.2 Cấu tạo tinh trùng 6 Hình 1.3 Kỹ thuật bơm tinh trùng vào buồng tử cung 25 Hình 1.4 Hiện tượng thụ tinh trong IUI 26

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trong cuộc sống của loài người để tồn tại hoặc duy trì và phát triển nòigiống từ đời này sang đời khác được là nhờ sự sinh sản Tuy nhiên không phảicặp vợ chồng nào cũng có khả năng có thai và sinh con bình thường, vớinhiều lý do khác nhau nhiều cặp vợ chồng không có khả năng có thai, họ sẽphải đối mặt với nhiều áp lực của gia đình và xã hội vì vậy vô sinh không chỉ

là đơn thuần là một loại bệnh lý của y học mà còn là một vấn đề lớn của xãhội , họ cần đến sự hố trợ sinh sản để phát hiện sớm và điều trị có hiệu quảgiúp những cặp vợ chồng có cơ hội có con bằng biện pháp này hay biên phápkhác phù hợp với hoàn cảnh của họ, góp phần xây dựng gia đình hạnh phúc

mà còn góp phần vào sự phát triển hài hòa của xã hội

Nguyên nhân và những yếu tố ảnh hưởng tới vô sinh vô cùng phức tạpnguyên nhân vô sinh có thể là do nam giới hoặc nữ giới hoặc cả 2 vợ chồng.Theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO) có khoảng 6 – 12% các cặp vợ chồng vôsinh Ở Việt Nam theo nghiên cứu của Nguyễn Viết Tiến và Ngô Văn Toànnăm 2009 cho thấy tỷ lệ vô sinh chung là 7,7%, trong đó có 3,9% vô sinhnguyên phát và 3,8% là vô sinh thứ phát [1], kết quả nghiên cứu của một sốtác giả cho thấy 40% trường hợp vô sinh do người vợ, 40% là do ngườichồng, 20% là do cả 2 vợ chồng [2]

Nguyên nhân vô sinh nữ khó khăn và phức tạp hơn vô sinh nam, các xétnghiệm thăm dò nhiều khi còn phụ thuộc vào chu kỳ kinh nguyệt, khác vôsinh do nam phương pháp chính để chẩn đoán vô sinh nam thường dựa trênkết quả của tinh dịch đồ theo tiêu chuẩn WHO bao gồm các chỉ số về thể tíchtinh dịch, mật độ tinh trùng, tỷ lệ tinh trùng di động, tỷ lệ tinh trùng hình dạngbình thường… Phân tích tinh dịch của người chồng của các cặp vô sinh làmột xét nghiệm rất cần thiết, dễ làm, giá thành không cao Thông qua xétnghiệm tinh dịch sẽ giúp có định hướng đúng trong việc sử dụng các biênpháp điều trị nhằm đem lại hạnh phúc cho những cặp vợ chồng vô sinh, giúpviệc điều trị vô sinh đúng nguyên nhân, giảm đi sự tốn kém về thời gian cũng

như tài chính, mang lại niềm hạnh phúc được làm cha, làm mẹ của cặp vợchồng vô sinh.

Có nhiều phương pháp điều trị vô sinh như bơm tinh trùng vào buồng tửcung (IUI), thụ tinh trong ống nghiệm (IVF) hay tiêm tinh trùng vào bàotương noãn (ICSI), trong đó phương pháp bơm tinh trùng vào buồng tử cung

là phương pháp phổ biến đơn giản, ít nguy hiểm, chi phí thấp, đạt hiệu quảcao, phù hợp với hoàn cảnh thực tiến hiện nay Vì kỹ thuật này có thể triểnkhai rộng rãi đến tuyến tỉnh và các trung tâm y tế có cán bộ được đào tạo và

có đủ trang thiết bị đáp ứng cho kỹ thuật này

Theo Branigan (1999) thì số lượng tinh trùng di động và tỷ lệ tinh trùng

di động cao rất có giá trị cho sự thụ thai và tỷ lệ thành công của phương phápIUI [3] Theo Nguyễn Viết Tiến và Hố Sỹ Hùng (2010) tỷ lệ có thai liên quanchặt chẽ với mật độ tinh trùng tỷ lệ có thai cũng tăng cùng với tổng số tinhtrùng [4] Tuy nhiên, đối với bác sỹ lâm sàng, quan trọng hơn phải biết mốiliên hệ giữa chất lượng tinh trùng ban đầu với tỷ lệ mang thai trước khi xử lýmẫu cho IUI để tránh điều trị không hiệu quả Không nên thực hiện việc bơmtinh trùng vào buồng tử cung khi chất lượng tinh trùng quá kém để có thểchấp nhận được khả năng thụ thai [5]

Tại bệnh viện Phụ sản Trung Ương đã thực hiện kỹ thuật IUI > 30 nămnay và có những thống kê về tỷ lệ có thai, các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả

có thai và ngưỡng chỉ số tinh dịch đồ của phương pháp IUI, và liệu rằng cáckết quả đó thay đổi như thế nào sau các năm?

Xuất phát từ cơ sở khoa học và nhu cầu thực tiến tôi tiến hành nghiên cứu

đề tài: “Nghiên cứu kết quả bơm tinh trùng vào buồng tử cung ở những bệnh nhân vô sinh do tinh trùng yếu” nhằm giải quyết các mục tiêu sau:

1 Mô tả mẫu tinh dịch và một số yếu tố liên quan ở bệnh nhân vô sinh

do tinh trùng yếu

2 Nhân xét kết quả bơm tinh trùng vào buồng tử cung ở những bệnh nhân có chồng bị tinh trùng yếu

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Định nghĩa về vô sinh

Theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO), vô sinh là trạng thái không có thaisau một năm chung sống vợ chồng mà không dùng một biện pháp tránh thainào [2], [6]

Đối với những trường hợp mà nguyên nhân vô sinh đã tương đối rõ ràngthì việc tính thời gian không còn được đặt ra, hoặc với các cặp vợ chồng mà

vợ trên 35 tuổi, sau 6 tháng mong muốn có con mà không có thai cũng đãđược coi là vô sinh, cần được khám và điều trị sớm

Vô sinh nguyên phát (vô sinh 1) là chưa có thai lần nào, còn vô sinh thứphát (vô sinh 2) là trong tiền sử đã từng có thai ít nhất 1 lần mang thai, sinh,sẩy hoặc phá thai kế hoạch, quá thời hạn một năm sau đó muốn có thai màvấn không có thai trở lại

Vô sinh nam là trường hợp mà nguyên nhân vô sinh do người chồng, cònngười vợ bình thường Vô sinh nữ là trường hợp mà nguyên nhân do người

vợ, còn người chồng bình thường

Vô sinh không rõ nguyên nhân mà trường hợp các kết quả nghiên cứulâm sang và các xét nghiệm thăm dò cho thấy hoàn toàn bình thường nhưngkhông phát hiện thấy nguyên nhân nào gây ra vô sinh [7]

kinh chỉ có khoảng 400-500 nang nguyên thủy phát triển thành nang trưởngthành, còn phần lớn thoái hóa và teo đi Nang nguyên thủy phát triển dầnthành nang graaf Trong nang graaf có noãn và các tế bào hạt.

Noãn trưởng thành có đường kính từ 100-150µm Noãn được phóng ra

từ nang graaf đem theo nhiều lớp tế bào hạt bao bọc xung quanh

Cấu tạo của noãn có vỏ bọc gọi là màng trong suốt Noãn chứa nguyênsinh chất và một nhân to lệch sang bên Khi noãn được phóng ra ngoài thì loavòi trứng hứng lấy noãn và đưa về vòi trứng [8]

1.2.2 Sự phát triển của nang noãn

Sự phát triển của nang noãn diễn ra trong một khoảng thời gian rất dài,khoảng 90 ngày, từ 2 tháng trước đó, trong đó có thời kỳ đầu (khoảng 60 ngàyđầu) nang noãn phát triển không phụ thuộc vào hormone FSH, có khoảng 20-

50 nang noãn được tuyến chọn nhưng phần lớn trong số đó sẽ bị thoái triển đi.Chỉ đến thời kỳ cuối sự phát triển này mới phụ thuộc vào FSH, hormone nàychịu trách nghiệm kiểm soát sự biệt hóa và phát triển của nang noãn và kíchthích các nang được tuyến chọn tiếp tục biệt hóa [10]

Vào đầu mỗi chu kỳ kinh nguyệt nồng độ FSH của tuyến yên được bàitiết tăng dần lên kích thích các nang noãn phát triển bước vào giai đoạn nang

sơ cấp, có kích thước khoảng 200 µm

Vào ngày thứ 5 - 7 chỉ có những nang noãn có nhiều recepter cảm thuvới FSH mới nhận được nhiều FSH và phát triển vượt trội lên thành nang thứcấp có kích thước khoảng 500 µm

Nang noãn trước phóng noãn căng tròn, chứa dịch nang Noãn gắn vàothành nang bởi một cuống là các tế bào hạt gọi là gò noãn Trên siêu âm đầu

dò tần số cao có thể thấy được gò noãn trước phóng noãn 36 giờ Hiện tượngphóng noãn xảy ra khoảng 34 – 36 giờ sau đỉnh LH, khi noãn đạt kích thướctrung bình 20 mm, noãn trong nang noãn giải phóng ra di chuyển theo vòi tửcung về buồng tử cung [11]

Nang noãn chín là một nang có hốc (nang rỗng), có các thành phần [12] :

- Vỏ nang ngoài cấu tạo bởi các sợi liên kết, chỉ có tác dụng bọc lấy nang

- Vỏ nang trong cá nhiều mạch máu, là một tuyến nội tiết, có khả năngchế tiết estrogen

- Màng tế bào hạt có 10-15 lớp tế bào hạt

- Noãn trưởng thành đã phân bào giảm số và có 22 nhiễm sắc thể thân vàmột nhiễm sắc thể giới X

- Hốc nang có chứa dịch nang trong có estrogen

- Noãn có vỏ bọc gọi là màng trong suốt, noãn chứa nguyên sinh chất vàmột nhân to lệch sang bên [13]

Hình 1.1 Sự phát triển nang noãn

1.2.3 Tinh trùng và tinh dịch

1.2.3.1 Tinh trùng

Sự sinh sản tinh trùng xảy ra ở tất cả các ống sinh tinh trong suốt đờisống sinh dục của nam giới Dưới tác dụng của hormone hướng sinh dục củatuyến yên, khoảng 15 tuổi tinh hoàn bắt đầu sinh sản tinh trùng và chức năngnày được duy trì suốt cuộc đời

Tất cả các giai đoạn tạo thành tinh bào, tiền tinh trùng và tinh trùng đềuxảy ra trong tế bào sertoli Chính tế bào sertoli nuôi dưỡng, bảo vệ và kiểmsoát quá trình sản sinh tinh trùng

Toàn bộ quá trình sản sinh tinh trùng từ tế bào mầm (tinh nguyên bàonguyên thủy) thành tinh trùng mất 64 ngày [14].

Ở nam giới, một nửa tinh trùng có bộ nhiễm sắc thể là 23,X; một nửa là23,Y Giới tính của thế hệ con được xác định bởi loại tinh trùng nào được thụtinh với noãn [15]

Tinh trùng bình thường:

Đầu tinh trùng hình bầu dục, bờ đều, chiều dài của đầu khoảng 4 - 5 µm,chiều rộng khoảng 2,5 - 3,5 µm, tỷ lệ chiều dài đầu/chiều rộng đầu bằng 1,5 -1,75 µm Acrosome rõ nét chiếm khoảng 40 -70% thể tích đầu, không cókhông bào lớn trong acrosome và không có quá hai không bào nhỏ Thân tinhtrùng phải mảnh mai và rộng khoảng 1 µm, dài gấp 1,5 lần chiều dài đầu.Đuôi dài khoảng 45 µm, thẳng và nhỏ hơn cổ Đánh giá một tinh trùng bìnhthường thì tất cả các thành phần của tinh trùng phải bình thường [10]

Hình 1.2 Cấu tạo tinh trùng

1.2.3.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến số lượng và sự hình thành tinh trùng

Có rất nhiều yếu tố khác nhau ảnh hưởng tới quá trình hình thành tinhtrùng và số lượng tinh trùng các yếu tố này có thể cố định nhưng cũng có thểchỉ thoáng qua, chính vì vậy kết quả cũng thay đổi khác nhau giữa các lần xétnghiệm tinh dịch đồ

Thuốc kháng sinh có thể làm cho số lượng tinh trùng xuống tới tận 0.Phải mất khoảng 70-75 ngày để tạo ra một thế hệ tinh trùng mới, bất kỳ mộtbệnh lý nào đều có thể ảnh hưởng tới sự sinh sản tinh trùng, không nên chẩnđoán chất lượng tinh trùng yếu chỉ dựa vào một lần xét nghiệm tinh dịch đồ Một số loại thuốc như salazopyrin (dùng để điều trị viêm dại tràng),phenintoin (dùng điều trị động kinh), cochinin (điều trị gout), cimetidine (điềutrị loét dạ dày), nitrofurantoin (điều trị viêm đường tiết niệu) có thể làm giảm

số lượng tinh trùng Trong trường hợp như vậy dùng thuốc một cách xen kẽ sẽkhông ảnh hưởng tới số lượng tinh trùng, khi dừng thuốc số lượng tinh trùng

sẽ được hồi phục Một số thuốc dùng để điều trị ung thư nhưcyclophosphamide, có thể gây vô sinh vĩnh viễn khi dùng liệu lượng lớn Tuynhiên, nó không làm tổn thương tới sự chế tiết testosterone Một số thuốc gâynghiện như ma túy có thể gây vô sinh và có thể gây giảm sự chế tiết hormone

LH, FSH Những thuốc ma túy nặng như morphin, heroin là nguyên nhânhiến nhiên của vô sinh và liệt dương Nó có thể kích thích chế tiết một loạihormone khác gọi là prolactin dẫn tới tổn thương chức năng tạo tinh trùng,giảm chế tiết testosterone và liệt dương [6], [16]

Hút thuốc lá và uống rượu là những nguyên nhân dẫn đến giảm số lượng

và độ di động của tinh trùng Đặc biệt là người hút thuốc lá, mật độ tinh trùnggiảm đáng kể, Tuy nhiên sau khi ngừng thuốc lá một thời gian tinh trùng đồcũng hồi phục một phần [17] Theo nghiên cứu Ramlau Hansen và công sựnăm 2007 thực hiện trên 2562 người kết quả cho thấy người nghiện thuốc lánặng có số lượng tinh trùng giảm 19% so những người không hút thuốc lá[18] Uống rượu có thể làm giảm số lượng tinh trùng nhưng ảnh hưởng chínhcủa nó là làm tổn thương tới sư chế tiết testosterone, rượu làm tăng quá trìnhphân hủy hormone này, cũng như biến đổi ngược lại thành estrogen Điều nàydẫn tới sự suy giảm ham muốn và nguyên nhân liệt dương

Sốt do nhiễm khuẩn, nhiễm vi rút cũng ảnh hưởng đến quá trình sản sinhtinh trùng Do vậy, khi xét nghiệm tinh dịch đồ sau khi mới sốt số lượng và

độ di động của tinh trùng giảm rất nhiều [10]

Chế độ ăn thiếu chất như: vitamin A, vitamin E, một số acid béo, acidamin và kẽm có thể ảnh hưởng trực tiếp lên tinh hoàn và gây giảm sinh tinh.Thiếu vitamin B có thể hưởng đến quá trình sinh tinh do ảnh hưởng trực tiếplên tuyến yên và gián tiếp lên tinh hoàn [15], [19]

Tinh trùng được tạo ra ở môi trường có nhiệt độ thấp hơn nhiệt độ cơthể 1-2 độ Nhiệt độ môi trường cũng ảnh hưởng đến khả năng hoạt động vàsức sống của tinh trùng, nhiệt độ rất thấp tinh trùng giảm chuyển hóa và hoạtđộng duy trì được sức sống của tinh trùng, nhiệt độ cao trên 40 độ thì tinhtrùng hoạt động rất kém và nhanh chết Nếu nồng độ CO2 trong môi trườngcao sẽ làm giảm hoạt động của tinh trùng Ở môi trường kiềm tinh trùngchuyển động tích cực nhưng nhanh chóng dùng hết chất dinh dướng dẫn tớichết sớm, trong môi trường acid mạnh chúng sẽ bị giết chết [20] Trong mộtnghiên cứu của Nguyễn Xuân Quý tại Bệnh viện Phụ sản Từ Dũ, thực hiệntrên 400 cặp vợ chồng đến khám vô sinh, tác giả nhận thấy nhóm bệnh nhân

có nghề nghiệp là tài xế đường dài có tỷ lệ bất thường về độ di động của TTcao nhất so với nhóm nguy cơ khác [21]

1.2.3.3 Tinh dịch đồ

Trong qúa trình khám và chẩn đoán một cặp vợ chồng vô sinh, tinhdịch đồ là xét nghiệm thường quy, bắt buộc, dễ thực hiện và đơn giản Tinhdịch đồ là xét nghiệm đầu tiên được làm để đánh giá khả năng sinh sản của

người chồng [22].

Bảng 1.1 Một số bình thường của tinh dịch đồ theo WHO (1999) [23]

Phân loại tinh dịch đồ bất thường theo WHO:

- Không có tinh trùng (Azoospermia)

- Tinh trùng ít (Oligospermia): < 15 × 106/ml và < 39 × 106

- Tinh trùng dị dạng (Teratospermia): < 4% tinh trùng di động

- Nhược tinh trùng (Asthenospermia): Tỷ lệ tinh trùng di động (PR+NP)

< 40 %, tỷ lệ tinh trùng di động tiến tới (PR) < 32 %

- Tinh dịch có bạch cầu: > 1 × 106/ml

Hiện nay vẫn nhiều cơ sở y tế đang sử dụng tiêu chuẩn này

Đánh giá tinh dịch đồ:

Được gọi là tinh dịch đồ bình thường khi tất cả các giá trị đều nằm tronggiới hạn binh thường Nếu tinh dịch đồ bất thường nên làm lại lần 2 để có kếtluận chính xác Hầu hết tinh dịch đồ được tính bằng cách ước lượng và có giátrị chính xác tương đối Tùy vậy các sai số của phép ước lượng thường ít ảnhhưởng đến tiên lượng điều trị [22].

10 triệu, khả năng thành công với kỹ thuật IUI là rất thấp [10], [25].

Nghiên cứu của John Macleod và công sự đã phát hiện ra có 5% sốngười đàn ông có mật độ TT < 20.106/ml và có 2% có mật độ TT < 10.106/ml.Một nghiên cứu khác của John Macleod và Ying Wang năm 1979 [26] đãphát hiện ra rằng có 10% số người đàn ông khỏe mạnh trong độ tuổi sinh sản

có mật độ TT < 20.106/ml, mật độ tinh trùng thấp được xác định tỷ lệ có ýnghĩa với sức khỏe sinh sản

Khi tinh dịch đồ bất thường với một vài chỉ số thấp dưới mức độ bình

thường không có nghĩa là bệnh nhân hoàn toàn không có khả năng sinh con

mà chỉ có thể giảm khả năng sinh sản Bất thường mức độ càng nặng khảnăng sinh sản càng giảm nhiều Trong đa số các trường hợp có nhiều bấtthường đi kèm với nhau Tinh dịch đồ một bệnh nhân cần phải làm tinh dịch

đồ 2 lần khác nhau đôi khi cho kết quả khác nhau do sự thay đổi của quá trìnhsinh sản

1.2.4 Sự di chuyển của tinh trùng và noãn.

1.2.4.1 Sự di chuyển của tinh trùng.

Khi giao hợp tinh trùng từ túi tinh, các ống sinh tinh đổ xuống và trộnvới dịch của túi tinh, tuyến tiền liệt và ống dẫn tinh, hỗn hợp dịch này đượcgọi là tinh dịch chứa tinh trùng, tinh trùng được phóng vào âm đạo và đọng ởcùng đồ sau, pH tinh dịch là 7,2 – 7,8; trong khi âm đạo pH thường dưới 5,0.

Do đó ngay sau khi phóng tinh, tinh dịch sẽ đông vón lại nhờ các enzymeđông đặc của dịch tuyến tiền liệt tác dụng vào Fibrinogen có trong tinh dịch

để bảo vệ tinh trùng thoát khỏi môi trường acid của âm đạo và giữ TT ở vị trígần cổ tử cung, tránh chảy ngược ra ngoài Môi trường âm đạo ngay sau đó bịkiềm hóa do pH kiềm của tinh dịch Sự ly giải bắt đầu xảy ra, nhờ tác độngcủa fibrinolysin có trong dịch tuyến tiền liệt và giải phóng tinh trùng Các cơ

chế này làm tăng tối đa số lượng TT vào được đến cổ tử cung [15].

Vào những ngày phóng noãn, do ảnh hưởng của estrogen, chất nhầy cổ

tử cung nhiều và loãng hơn cộng với cổ tử cung hé mở là điều kiện thuận lợicho sự di chuyển của tinh trùng vào cổ tử cung

Niêm mạc cổ tử cung có nhiều kẽ, rất nhiều tinh trùng bị giữ ở đoạn kẽnày Sau đó tinh trùng tiếp tục đi lên buồng tử cung nhờ đuôi vận động vớivận tốc 2-4 mm/ phút và được hố trợ bởi nhiều yếu tố: sự co giãn của cơ trơn

tử cung, dịch trong lòng tử cung và nếp gấp nội mạc tử cung, sự co giãn cơtrơn ở vòi tử cung, các nhung mao của biều mô vòi trứng và môi trường vòitrứng Trong thời gian di chuyển tại tử cung và vòi tử cung đầu tinh trùngđược hoạt hóa Quá trình này tạo sự thay đổi của màng ở đầu tinh trùng làmtiền đề cho phản ứng cực đầu và sự thụ tinh với noãn sau này [8]

1.2.4.2 Ảnh hưởng của chất nhầy cổ tử cung đối với sự xâm nhập của tinh trùng.

Cổ tử cung có cấu trúc hình trụ, thành dầy thuôn về phía lỗ ngoài cổ tửcung Tuyến nhầy cổ tử cung là một hệ phức tạp các khe, tụ lại với nhau tạothành các khoang ảo của tuyến Cấu trúc của các khe thay đổi theo lứa tuổi,tình trạng bệnh tật và các giai đoạn của vòng kinh [27].

Biểu mô cổ tử cung gồm các dạng tế bào chế tiết khác nhau và có nhiềucác hạt chế tiết Dịch tiết của các tế bào này góp phần tạo nên chất nhầy cổ tửcung Chất nhầy cổ tử cung được chế tiết bởi các tế bào biểu mô trụ và những

tế bào này thay đổi theo chu kỳ nội tiết của vòng kinh Các hormone củabuồng trứng điều kiển hoạt động chế tiết chất nhầy cổ tử cung, như estrogenkích thích sự sinh sản nhiều dịch nhầy còn progestin thì ức chế hoạt động chếtiết của các tế bào biểu mô tuyến này Ở phụ nữ độ tuổi sinh đẻ lượng dịchnhầy được sản sinh trong một ngày thay đổi từ 0,5ml ở giữa vòng kinh xuống0,1ml ở các giai đoạn khác của vòng kinh [28]

Chất nhầy cổ tử cung là một chất lỏng có hai thành phần: thành phần có

độ nhớt cao và thành phần có độ nhớt thấp Các thành phần có độ nhớt caođược tạo bởi một mạng các phân tử lớn có nhiệm vụ quyết định các đặc tínhcủa chất nhầy cổ tử cung còn các thành phần có độ nhớt thấp được tạo bởi cácchất điện giải, các chất hữu cơ và protein ở dạng hòa tan Sự thay đồi có chu

kỳ về đồ đậm đặc của chất nhầy cổ tử cung ảnh hưởng đến khả năng xâmnhập và sự sống của tinh trùng [15]

Tinh trùng có khả năng xâm nhập vào khoảng ngày thứ 9 của vòng kinh

28 ngày và tăng lên một cách từ từ tới thời điểm phóng noãn Sự xâm nhậpcủa TT thường bị giảm sau phóng noãn 1-2 ngày Những TT di động hướngtheo sợi nhầy CTC,ở đó nó dần dần di chuyển vào buồng tử cung và vào vòi

tử cung Cổ tử cung và chất nhầy của nó ảnh hưởng tới TT như sau:

- Làm tăng khả năng xâm nhập của TT vào chất nhầy xung quanh thờiđiểm phóng noãn và làm giảm khả năng này vào những thời điểm khác củavòng kinh.

- Bảo vệ TT khỏi bị ảnh hưởng bởi các tác nhân có hại trong môi trường

âm đạo và khỏi bị thực bào

- Bổ sung năng lượng dự trữ cho TT

Tinh dịch chứa những chất làm bất hoạt TT Chất nhầy CTC có khả năngloại bỏ yếu tố bất hoạt đó trong tinh dịch Do vậy, TT được giải phóng khỏi

sự ức chế để được thực hiện quá trình phản ứng hoạt hóa hay là tinh trùng cókhả năng tạo phản ứng cực đầu Nếu chất nhầy cổ tử cung có độ nhớt cao(đặc) và có nhiều bạch cầu, tinh trùng thâm nhập vào cổ tử cung kém và mấtkhả năng hoạt động Điều này cũng xảy ra khi chất nhầy cổ tử cung của người

vợ có kháng thể kháng tinh trùng [15], [27], [29]

1.2.4.3 Sự di chuyển của noãn

Đoạn đường đi của noãn đến nơi thụ tinh ngắn hơn so với tinh trùng,nhưng noãn lại không thể tự chuyển động được, mà phải nhờ những yếu tốxung quanh

Khi nang noãn vỡ ra noãn được thoát ra khỏi nang và nằm trên mặt củabuồng trứng, lúc này noãn ở giai đoạn noãn bào cấp II, xung quanh noãn làmàng trong và lớp tế bào hạt Sau đó noãn được hút về phía vòi tử cung (cơchế chưa biết rõ) Có thuyết cho rằng: có sự hoạt động của các tua vòi tử cung,yếu tố hướng tâm của chất dịch chuyển động về phía loa vòi đã có sẵn trong ổbụng Khi tới lỗ của loa vòi tử cung, noãn sẽ vượt qua và di chuyển vào trongvòi tử cung khá nhanh, chỉ vài giờ sau là tới chỗ tinh trùng

Ngoài ra, nồng độ estrogen cao trong giai đoạn phóng noãn đã kíchthích sự co thắt của cơ trơn vòi trứng đẩy noãn đi nhanh hơn Noãn và tinhtrùng sẽ gặp nhau và thụ tinh ở khoảng 1/3 ngoài vòi tử cung [8], [30]

1.2.4.4 Sự thụ tinh và làm tổ của trứng

Sau khi phóng tinh, có khoảng vài trăm tinh trùng đến 1/3 ngoài vòi tửcung để thụ tinh với noãn Sự thụ tinh diễn ra ở giai đoạn bóng của vòi tửcung và thường chỉ có một tinh trùng xâm nhập được vào noãn

Sự xâm nhập của TT vào màng trong suốt của noãn phụ thuộc vào sự diđộng của TT, enzym proteinase của cực đầu (acrosomal proteinase) và sự gắnkết của các thụ thể ở đầu tinh trùng vào màng trong suốt [31]

Sau đó dưới tác động của các lông chuyển và sự co thắt của cơ trơn vòi

tử cung, phôi di chuyển trong dịch của vòi tử cung về hướng buồng tử cung.Phôi đến buồng tử cung khoảng 4-5 ngày sau khi thụ tinh Ở trong buồng tửcung phôi tiếp tục phân chia trong môi trường dịch tiết của nội mạc tử cungvài ngày trước khi làm tổ Trong thời gian đó, nội mạc tử cung được chuẩn bịcho quá trình làm tổ dưới ảnh hưởng của progesterone do buồng trứng tiết ratrong giai đoạn hoàng thể [9]

1.2.5 Tình hình vô sinh

Hiện nay trên thế giới vô sinh là một bệnh cảnh không hiếm gặp,nghiên cứu dịch tế học gần đây cho thấy tần suất vô sinh trên các cặp vợchồng trong độ tuổi sinh đẻ thay đổi từ 13 – 25% Theo Irvine, tần suất vôsinh nam học báo cáo bởi nhiều nghiên cứu lớn thay đổi từ khoảng 20 - 60% [32] Tại Pháp vô sinh chiếm khoảng 18% các cặp vợ chồng Ở Mỹ năm

1988, tỷ lệ vô sinh là 8%, đến năm 1995, tỷ lệ này là 10% Tại Việt Nam, theođiều tra quốc gia về dân số năm 1982, tỷ lệ vô sinh là 13% Theo PGS.TS.Nguyễn Viết Tiến và các công sự điều tra các cặp vợ chồng trong độ tuổi sinh

đẻ năm 2009 tại 8 tỉnh đại diện cho 8 vùng sinh thái trong cả nước Việt Namthì tỷ lệ vô sinh chung trên toàn quốc là 7,7%, trong đó vô sinh nguyên phát là3,9% và vô sinh thứ phát là 3,8% [1]

Về nguyên nhân vô sinh, theo WHO năm 1985, khoảng 20% là không

rõ nguyên nhân, 80% còn lại có nguyên nhân, trong đó vô sinh nữ 40%, vôsinh nam 40% và do cả hai là 20% [2]

Theo nghiên cứu của Nguyễn Khắc Liêu và công sự tại bệnh viện Bà

mẹ và trẻ sơ sinh trong các năm 1993 – 1997 trên 1000 trường hợp vô sinh cóđầy đủ các xét nghiệm thăm dò cho thấy tỷ lệ vô sinh do nữ chiếm 55,4%, vôsinh nam 35,6% và 10% vô sinh không rõ nguyên nhân [33] Nghiên cứu củaNguyễn Xuân Quý và công sự tại Bệnh viện Từ Dũ năm 2001 trên 400 cặp vợchồng đến khám vô sinh cho thấy chỉ có 22,7% có tinh dịch đồ bình thường,77,3% có tinh dịch đồ bất thường, trong đó không có tinh trùng chiếm tỷ lệ10,1% và tinh trùng ít là 27,3% [21] Theo Phạm Như Thảo năm 2004 tạiBệnh viện Phụ sản Trung ương thì nguyên nhân vô sinh nữ 47,5% cao hơnnam 30,6% còn lại không rõ nguyên nhân 10,9%, trong đó vô sinh nam chủyếu do tinh trùng yếu và không có tinh trùng, còn trong vô sinh nữ chủ yếu dotắc vòi, lạc nội mạc tử cung tiếp sau là rối loạn phóng noãn chiếm 22,2% [34].Nghiên cứu của Tô Minh Hương và công sự (2006) tại Bệnh viện Phụ sản HàNội trên 90 cặp bệnh nhân có chỉ định điều trị theo phương pháp IUI, chỉ địnhnhiều nhất là do tinh trùng yếu, ít (44 trường hợp) cho kết quả: tỷ lệ có thaitrên những bệnh nhân vô sinh do tinh trùng chồng yếu, ít là 13,6% [35].Theonghiên cứu của Đào Xuân Hiền (2007) tại Bệnh viện Phụ Sản Trung Ươngkết quả cho thấy vô sinh do rối loạn phóng noãn chiếm tỷ lệ 14,2%, vô sinh

do TT yếu ít chiếm 20,8% [36]

1.3 Những nguyên nhân gây vô sinh nam

1.3.1 Nguyên nhân trước tinh hoàn

Bệnh của tuyến yên: có thể gây ra rối loạn chức năng sinh sản của namgiới bao gồm các bệnh lý làm tổn thương thùy trước tuyến yên như khối utuyến yên, nhồi máu, xuất huyết, tia xạ hay phẫu thuật Suy vùng dưới đồi

tuyến yên: hội chứng Kallmann do đột biến gen KAL1, giảm nhiều hormonehướng sinh dục FSH và LH, thường kèm theo cả giảm khứu giác.

Thiếu FSH đơn thuần: bệnh nhân có tinh hoàn bình thường, hệ thốnglông tóc bình thường Nguyên nhân do tuyến yên không đáp ứng với GnRH,

do vậy không sản xuất được FSH Kết quả là bệnh nhân không có tinh trùnghoặc tinh trùng ít

Bài tiết nội tiết quá mức: sản xuất quá nhiều androgen nội sinh hoặcngoại sinh do sử dụng anabolic steroid, các rối loạn chuyển hóa, hoặc khối ubài tiết androgen, vô sinh do khối u tuyến yên làm tăng bài tiết prolactin máu,

do glucocorticoid máu cao, cường tuyến giáp

Tăng nồng độ estrogen: thường gặp những người xơ gan, béo phì dochuyển hóa kém làm gan không chuyển hóa được estrogen, estrogen tăng cao

sẽ làm ức chế tuyến yên không sản xuất FSH

Rối loạn cương, không xuất tinh do yếu tố tâm lý tình dục, sau phẫuthuật niệu – dục, do yếu tố thần kinh, do sử dụng một số thuốc

Vô sinh do miễn dịch: kháng thể kháng tinh trùng có thể xuất hiện trongtrường hợp chấn thương tinh hoàn, sinh thiết, thủ thuật thắt ống dẫn tinh hoặc

do nhiễm trùng, kháng thể kháng TT cản trở quá trình di chuyển của TT vàảnh hưởng đến quá trình xâm nhập vào bào tương noãn [10], [37], [38]

1.3.2 Nguyên nhân tại tinh hoàn

Không có tinh hoàn 2 bên (hiếm gặp): nguyên nhân có thể do chấnthương hoặc bất thường di truyền Lâm sàng điển hình là tầm vóc cao và bộphận sinh dục nhi tính

Tinh hoàn lạc chỗ: tật tinh hoàn 1 bên hoặc cả hai, tinh hoàn khôngxuống bìu trong thời kỳ bào thai Cần phải đi khám sớm nếu không sẽ bị ảnhhưởng đến khả năng sản sinh ra tinh trùng và nguy cơ ung thư tinh hoàn

Xoắn tinh hoàn: có thể có nguy cơ tổ chức tinh hoàn tiếp xúc với hệthống miến dịch do vậy tinh hoàn bên bình thường cũng có thể bị ảnh hưởngđến chức năng sản sinh tinh trùng.

Tiếp xúc với hóa chất và tia xạ: càng nhiều thì càng giảm số lượng tinhtrùng, thường nên khuyên bệnh nhân có thai sau 6 tháng điều trị hoặc có thểđông lạnh tinh trùng trước khi điều trị tia xạ hoặc hóa chất

Các thuốc ảnh hưởng đến quá trình sinh tinh: một số thuốc có thể gâytình trạng ức chế tổng hợp testosterone như ketoconazole, spirolactone haycimetidine cá tinh chất đối kháng với androgen

Giãn tĩnh mạch thừng tinh: là tình trạng giãn các tĩnh mạch tinh nằmtrong thừng tinh thành các búi như búi giun, thường gặp bên trái hơn bênphải, lý do thường gặp bên trái là tĩnh mạch tinh bên trái đổ vào tĩnh mạchthận còn bên phải đổ vào tĩnh mạch chủ dưới Một số nghiên cứu cho thấy tỷ

lệ bệnh nhân bị giãn tĩnh mạch thừng tinh trong số những người bị vô sinhchiếm khoảng 20% - 40% các trường hợp Tuy nhiên trong số những nam giớibình thường cũng có khoảng 15% bị giãn tĩnh mạch thừng tinh Giãn tĩnhmạch thừng tinh gây vô sinh có thể là do làm tăng nhiệt độ tại tinh hoàn, thiếuoxy hoặc do trào ngược các chất chuyển hóa từ tuyến thượng thận đến tinhhoàn mà các chất này làm ảnh hưởng đến quá trình sản xuất tinh trùng, giảmmật độ và tỷ lệ di động và tăng tỷ lệ tinh trùng bất thường Nếu phẫu thuật thì

có thể cải thiện các chỉ số tinh dịch đồ

Nguyên nhân nhiễm trùng: nhiễm trùng tại chỗ cũng là một nguyên nhângây vô sinh nam Khi xét nghiệm tinh dịch đồ có trên 106 bạch cầu/1ml tinhdịch là chẩn đoán nhiễm trùng, bạch cầu sản xuất ra các chất độc hại cho tinhtrùng Nhiễm trùng toàn thân hay gặp gây vô sinh là quai bị vì có thể bị viêmtinh hoàn nhất là sau khi dậy thì có thể gây teo tinh hoàn Quá trình teo tinhhoàn do quai bị thường diễn ra từ từ sau khi bị quai bị, do vậy nếu bệnh nhân

nam đã dậy thì bị quai bị mà bị gây viêm đau tuyến mang tai và viêm đau tinhhoàn thì nên đi khám để được tư vấn trữ tinh trùng nhằm áp dụng kỹ thuật hỗtrợ sinh sản sau này.

Bất thường bẩm sinh: Hội chứng Klinefelter là nguyên nhân thường gặpnhất trong số các nguyên nhân gây bất thường bẩm sinh, xét nghiệm nhiễmsắc đồ là 47XXY trên lâm sàng biểu hiện tinh hoàn nhỏ, hai vú phát triển tohơn bình thường Hội chứng 47XYY biểu hiện nam tính mạnh, xét nghiệmkhông có tinh trùng và tăng nồng độ FSH và LH Hội chứng đứt đoạn nhiễmsắc thể Y thường gặp trên bệnh nhân xét nghiệm tinh dịch đồ bất thường, đứtđoạn có thể điều trị bằng hố trợ sinh sản Xơ hóa dạng nang (cystic fibrosis)bệnh nhân không có tinh trùng vì không có ống dẫn tinh bẩm sinh hai bên

1.3.3 Nguyên nhân sau tinh hoàn

Tắc ống dẫn tinh: thường do nhiễm trùng đường tiết niệu sinh dục hoặc

do các nang của tuyến tiền liệt chèn ép vào đường dẫn tinh Dấu hiệu gợi ýđến tắc ống phóng tinh là thể tích tinh dịch ít, túi tinh giãn to Xử trí cáchchọc hút mào tinh hay sinh thiết tinh hoàn để lấy tinh trùng

Rối loạn về phóng tinh: bao gồm xuất tinh sớm (premature ejaculation),không xuất tinh (anejaculation) và xuất tinh ngược dòng (retrogradeejaculation) [10]

Không xuất tinh thường do nguyên nhân tâm lý, do lớn tuổi bị rối loạnchức năng cương dương

Xuất tinh ngược dòng: là tình trạng ống phóng tinh qua niệu đạo vàobàng quang Xuất tinh ngược dòng cũng tương tự như trường hợp không xuấttinh là có cảm giác khoái cảm nhưng không có tinh dịch xuất ra, khi lất cặnnước tiểu ly tâm soi kính hiển vi thì có tinh trùng, nhưng vì nước tiểu có độ axít và áp lực thẩm thấu cao nên ảnh hưởng đến sự di động của tinh trùng, dovậy bệnh nhân được cần kiểm hóa và làm giảm áp lực thẩm thấu bằng cách

uống dung dịch bicarbonate sau đó thu dâm và lấy nước tiểu để ly tâm hoặccũng có thể đi tiểu hết sau đó bơm bàng quang bằng môi trường không có hạivới tinh trùng, thu dâm rồi lấy cặn đi ly tâm tìm tinh trùng Mẫu tinh trùng thuđược nếu đủ điều kiện có thể làm IUI còn không thì thụ tinh ống nghiệm/ tiêmtinh trùng vào bào tương noãn

Rối loạn cương dương là dương vật không có khả năng cương cứng đểgiao hợp, do vậy không thể giao hợp được và kết quả là gây vô sinh

Lỗ đái thấp (hypospadias) là một bất thường, lỗ niệu đạo đổ ở bờ dướicủa dương vật thậm chí ở gần sát gốc dương vật, các bệnh nhân này khi xuấttinh, tinh trùng sẽ không vào âm đạo mà lại xuất ra ngoài nên bị vô sinh, cóthể phẫu thuật sửa chứa hoặc lấy mẫu bơm tinh trùng vào buồng tử cung

1.4 Các phương pháp hỗ trợ sinh sản

Các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản để điều trị vô sinh nam gồm 3 kỹ thuậtchính: Bơm tinh trùng vào buồng tử cung (IUI), thụ tinh trong ống nghiệm(IVF) và tiêm tinh trùng vào bào tương noãn (ICSI) [10]

1.4.1 Bơm tinh trùng vào buồng tử cung

Thuật ngữ bơm tinh trùng vào buồng tử cung (IntraUterine Insemination

- IUI) được dùng để chỉ kỹ thuật thụ tinh nhân tạo bơm TT vào buồng tử cungnhằm giảm một số tác dụng có hại lên TT như pH acid của âm đạo, chất nhầy

cổ tử cung IUI còn một lợi điểm lớn là mang số lượng tinh trùng có độ diđộng tốt, khả năng thụ tinh cao, cô đặc trong một thể tích nhỏ để bơm vàobuồng tử cung xung quanh thời điểm phóng noãn [39]

Bơm tinh trùng vào buồng tử cung là phương pháp phổ biến, đơn giản,được áp dụng rộng rãi tại nhiều cơ sở điều trị sản phụ khoa để điều trị các cặp

vợ chồng vô sinh Có nhiều phương pháp bơm tinh trùng như: bơm TT vào

âm đạo, bơm TT vào ống cổ tử cung, bơm TT vào vòi tử cung, bơm TT trựctiếp vào ổ phúc mạc, bơm TT vào buồng tử cung [10] Tuy nhiên bơm tinh

trùng vào trong âm đạo và cổ tử cung hầu như không có hiệu quả hơn so vớigiao hợp trưc tiếp còn bơm tinh trùng vào vòi tử cung và phúc mạc ngày naykhông còn được áp dụng nữa vì nguy hiểm.

Bơm tinh trùng vào buồng tử cung thường được chỉ định cho các cặp vôsinh có nguyên nhân do bất thường về chất nhầy cổ tử cung, do có kháng thểkháng tinh trùng ở người vợ hoặc người chồng, do vô sinh không rõ nguyênnhân và do các bất thường nhẹ của tinh trùng (tinh trùng ít, tinh trùng yếu)…[40], [41] Ngoài ra prostaglandin có trong tinh dịch có thể gây co thắt tửcung, do đó khi bơm tinh dịch trực tiếp vào buồng tử cung có thể gây dị ứnghay sốc phản vệ Vì vậy các phương pháp lọc rửa tinh trùng ra đời và kỹ thuậtbơm tinh trùng đã qua xử lý được đột biến nhanh chóng và được chấp nhânrộng rãi trên thế giới [42], [34]

1.4.1.1 Chỉ định bơm tinh trùng vào buồng tử cung

Trước đây chỉ định phương pháp IUI chỉ giới hạn trong trường hợp xin

TT do người chồng không có TT và các trường hợp không xuất tinh được.Nhưng cho đến nay do tiến bộ của phương pháp này do kỹ thuật đơn giản vàhiệu quả, IUI được mở rộng với nhiều trường hợp vô sinh khác [10], [43]

Các chỉ định bơm tinh trùng vào buồng tử cung hiện nay

1 Bơm tinh trùng người cho (chồng không có tinh trùng)

2 Bất thường yếu tố cổ tử cung (chất nhầy CTC ít, đặc, CTC chít hẹp )

3 Vô sinh nam do tinh trùng yếu, tinh trùng ít ở mức độ nhẹ và vừa

4 Bất thường phóng tinh: lỗ tiểu đóng thấp, xuất tinh ngược dòng

5 Vô sinh không rõ nguyên nhân

6 Vô sinh do yếu tố miễn dịch: kháng thể kháng tinh trùng

7 Lạc nội mạc tử cung dạng nhẹ

8 Vô sinh do rối loạn phóng noãn

9 Phối hợp nhiều bất thường trên

Điều kiện để bơm tinh trùng vào buồng tử cung bệnh nhân phải có ítnhất 1 vòi tử cung thông và buồng trứng còn hoạt động.

1.4.1.2 Kích thích buồng trứng trong bơm tinh trùng vào buồng tử cung

Kích thích buồng trứng được sử dụng trong điều trị vô sinh một cáchđơn thuần hoặc phối hợp bơm tinh trùng vào buồng tử cung, hoặc các biệnpháp hố trợ sinh sản khác như thụ tinh trong ống nghiệm hoặc tiêm tinh trùngvào bào tương noãn [44]

Kích thích buồng trứng trong hố trợ sinh sản đóng vai trò quan trọng,

đã đạt được những kết quả rất khả quan trong điều trị vô sinh trong nửa thế

kỷ qua Muốn kích thích buồng trứng tốt cần phải chọn phác đồ và sử dụngliều thuốc thích hợp cho từng bệnh nhân để đảm bảo số lượng nang noãncần thiết, lượng thuốc sử dụng tối thiểu, và không bị quá kích buồng trứng,

đa thai [45]

Các thuốc sử dụng để kích thích buồng trứng

Clomiphene Citrate (CC) [45]

Dạng trình bày: viên uống

Biệt dược: Clomid 50mg, Duinum 50mg, Ovephen 50mg…

- Chỉ định: các bệnh nhân vô sinh không phóng noãn hoặc kém phóngnoãn, đặc biệt là hồi trứng buồng trứng đa nang [46]

CC có thể dùng đơn thuần hoặc phối hợp với hCG, có thể hướng dẫngiao hợp tự nhiên hoặc kết hợp bơm tinh trùng vào buồng tử cung

- Chống chỉ định: các trường hợp rối loạn chức năng tuyến yên, tuyếnthượng thận và tuyến giáp, bệnh lý ở gan hoặc suy giảm chức năng gan, ubuồng trứng, suy buồng trứng, tắc vòi trứng

Nếu bệnh nhân có nang tồn dư không nên sử dụng CC Do vậy nên siêu

âm tử cung - buồng trứng trước khi dùng thuốc Nếu sử dụng thuốc đúng chỉ

định thì tỷ lệ có thai đạt 75% sau 3 chu kỳ dùng CC Nếu bệnh nhân có độtuổi trên 35 tuổi không nên kéo dài qúa 4 chu kỳ [47].

- Liều dùng: dùng từ 50mg - 250mg /ngày × 5 ngày, bắt đầu từ ngày thứ

2 dến ngày thứ 6 của chu kỳ kinh, liều khởi đầu 5mg tuy nhiên liều hay sửdụng là 100mg, ít khi quá 150mg vì nếu có tăng thêm cũng không kích thíchđược nang noãn phát triển Nếu không kích thích được buồng trứng thì chu kỳsau có thể tăng thêm 50mg

Tác dùng phụ: CC làm mỏng niêm mạc tử cung, làm đặc chất nhầy cổ tửcung, xuất hiện đỉnh LH sớm và ảnh hưởng chất lượng noãn, chức năng ganbất thường, quá kích buồng trứng, đa thai [48], [49]

FSH (follicule stimulating hormone) (Gonadotropins)

Có nhiều loại FSH với công nghệ càng ngày càng phát triển

hMG: Humegon 75 đơn vị FSH và 75 đơn vị LH [50].

FSH tinh chế cao: Menogon, Fostimol [51]

FSH tái tổng hợp: đây là dạng FSH tinh khiết cao, biệt dược: Gonal-F 75đơn vị, 300 đơn vị hoặc 450 đơn vị (Italy), Puregon 50 đơn vị, 300 đơn vịhoặc 600 đơn vị (Germany), Follitrope 75 đơn vị, 150 đơn vị, 225 đơn vị hoặc

- Chống chỉ định: suy buồng trứng, khối u buồng trứng, có nang tồn dưbuồng trứng (chọc hút nang trước), tắc vòi tử cung…

- Liều lượng: thường dùng ngày thứ 2, 3 của vòng kinh, liều khởi đầu 50– 75 đơn vị trong thời gian 5 – 7 ngày tùy thuộc vào sự đáp ứng mà duy trì hoặctăng liều lên 100 – 150 đơn vị/ngày với mỗi 2 ngày sau đó theo dõi bằng siêu âm

để đánh giá nang noãn hoặc có dấu hiệu quá kích buồng trứng hay không

Tác dụng phụ: quá kích buồng trứng ít gặp, mẫn cảm với các thành phầncủa thuốc, đau tấy đỏ chỗ tiêm

hCG (human chorionic gonadotropin)

là hormone do rau thai bài tiết Do nó có tính chất sinh học giống như

LH nên được sử dụng để kích thích buồng trứng trong giai đoạn cuối cùng làtrưởng thành noãn và phóng noãn, hormone này chiết xuất từ nước tiểu củangười phụ nữ có thai [52]

Tên biệt dược: Pregnyl 5000 đơn vị, IVF-C đóng ống 1000, 1500 và

5000 đơn vị, Ovitrel 6500 đơn vị

Tác dụng phụ: quá kích buồng trứng, phản ứng dị ứng

Các phác đồ kích thích buồng trứng để bơm tinh trùng vào buồng

tử cung

Mục đích các phác đồ kích thích buồng trứng nhằm kích thích sự pháttriển nang noãn cả 2 buồng trứng, làm tăng số lượng nang noãn thụ tinh vàlàm tổ trong chu kỳ điều trị Khi phối hợp bơm tinh trùng vào buồng tử cungvới kích thích buồng trứng cần cân nhắc lợi ích là tăng khả năng có thai vànhững yếu tố bất lợi như chi phí điều trị, tránh được hiện tượng hoàng thể hóasớm, cải thiện tình trạng tử cung, giảm tỷ lệ quá kích buồng trứng Tuy nhiênlàm tăng đáng kể khả năng có thai so với chu kỳ tự nhiên nên hiện nay việckích thích buồng trứng gần như là cổ điển trong kỹ thuật bơm tinh trùng vàobuồng tử cung

Có nhiều phác đồ kích thích buồng trứng đã được sử dụng phối hợp vớibơm tinh trùng vào buồng tử cung như:

- Clomiphene Citrate đơn thuần

- Clomiphene Citrate phối hợp với gonadotropins

- Gonadotropins đơn thuần

- Đồng vận GnRH phối hợp với hMG hay FSH

Phác đồ trên thường được phối hợp với hCG để kích thích giai đoạn pháttriển tiếp theo của noãn và gây phóng noãn [53]

1.4.1.3 Các phương pháp lọc rửa tinh trùng

- Phương pháp bơi lên (swim – up)

Phương pháp này dựa trên nguyên tắc cho tinh dịch vào ống nghiệm, phủ

1 lớp môi trường lên phía trên, tinh trùng khỏe bơi lên Phương pháp này có

ưu điểm là chọn ra mẫu tinh trùng có độ di động tốt, nhưng chỉ áp dụng chomẫu tinh trùng khỏe (có số lượng tinh trùng > 50.106, tỷ lệ di động > 50%)

- Phương pháp thang nồng độ (gradient)

Môi trường thang nồng độ hay được sử dụng là Percol ở các thang nồng

độ khác nhau Sau khi ly tâm phần lớn xác tinh trùng, tinh trùng dị dạng, cặn

tế bào sẽ bị loại bỏ chỉ còn lại các tinh trùng khỏe, phần tinh trùng lọc đượcrửa với môi trường cấy để loại bỏ Percol trước khi bơm vào buồng tử cung[42], [54]

Lợi ích việc lọc rửa tinh trùng

- Chọn được tinh trùng bình thường, di động tốt cho các phương phápđiều trị Đồng thời cô đặc các tinh trùng này trong một thể tích nhỏ, thuận lợicho phương pháp điều trị

- Loại được các tế bào chết, hầu hết các vi sinh vậy, phần lớn các chấtđộc với tinh trùng

- Loại được một phần lớn prostaglandin trong tinh dịch, tránh co thắt tửcung trong phương pháp bơm tinh trùng vào buồng tử cung

- Kích thích sự hoạt hóa đầu tinh trùng, tạo thuần lợi cho quy trình thutinh với trứng.

- Giảm phần lớn nguy cơ nhiễm trùng từ tinh dịch, do các phương phápchuẩn bị tinh trùng hiện nay có thể phát hiện và loại được hầu hết các vi sinhvật có trong tinh dịch

- Tránh được nguy cơ sốc phản vệ đôi khi xẩy ra khi cho tinh dịch vàobuồng tử cung [55], [54]

1.4.1.4 Phương pháp thực hiện bơm tinh trùng vào buồng tử cung.

Sau khi đã có chỉ định cụ thể, phác đồ IUI hiện này bao gồm:

1 Kích thích buồng trứng bằng thuốc để được số nang phát triển cácthuốc sử dụng có thể là Clomiphene Citrate, gonadotropin Bệnh nhân đượctheo dõi bằng siêu âm bằng đầu dò âm đạo để đánh giá sự hình thành củanang noãn

2 Cho hCG (human chorionic gonadotropin) 5000 – 10.000 đơn vị để kíchthích giai đoạn phát triển cuối cùng của nang noãn và kích thích rụng trứng

3 Lấy tinh dịch lọc rửa và bơm tinh trùng cho bệnh nhân 36 giờ sau khitiêm hCG, thời điểm bơm tinh trùng không quá 2 giờ sau khi lấy mẫu tinhdịch Một số trường hợp phải đề nghị bơm tinh trùng 2 lần : 18 và 42 giờ sautiêm hCG để tăng khả năng thụ tinh

Hình 1.3: Kỹ thuật bơm tinh trùng vào buồng tử cung

Hình 1.4: Hiện tượng thụ tinh trong IUI

1.4.1.5 Tai biến của phương pháp bơm tinh trùng vào trong buồng tử cung.

Đau bụng: rất ít gặp bệnh nhân biểu hiện đau bụng từng cơn do tử cung

co bóp Trong trường hợp này dùng thuốc giảm co bóp tử cung và nằm nghỉtại chỗ

Choáng phản vệ: ít gặp Nguyên nhân có thể do dị ứng với Protein lạhoặc kháng sinh có trong môi trường lọc rửa, bệnh nhân biểu hiện mạchnhanh, huyết áp hạ, da xanh nhợt kèm theo đau bụng nhiều Trong trường hợpnày cho bệnh nhân thở oxy, truyền dịch, dùng adrelanin, corticoid

Nhiễm trùng: rất ít gặp Nguyên nhân do thủ thuật không được vô trùng,mẫu tinh dịch bơm vào bị lây nhiễm

Bệnh lây truyền qua đường tình dục như viêm gan B, HIV nếu bệnhnhân không được sàng lọc cẩn thận

Chảy máu: bơm tinh trùng vào buồng tử cung đôi khi cũng bị chảy máu,nhưng thường là máu chỉ dính ở đầu catheter chứ không chảy nhiều, nếu chảynhiều có thể chảy ở vị trí kẹp cổ tử cung Trong trường hợp chảy máu ởcatheter thì khả năng có thai là rất thấp vì niêm mạc tử cung bị tổn thương sẽảnh hưởng đến sự làm tổ của phôi

1.4.1.6 Kết quả và yếu tố ảnh hưởng

Tỷ lệ thành công tính chung thường vào khoảng 10 -15% mỗi chu kỳ.Bệnh nhân lớn tuổi, tỷ lệ có thai thấp hơn và tỷ lệ xẩy thai cao hơn Nếu thựchiện đúng chỉ định và phương pháp, tỷ lệ có thai sau 6 lần điều trị có thể đến

80 – 90% Các yếu tố ảnh hưởng đến tỷ lệ thành công được ghi nhận gồm:tuổi bệnh nhân, nguyên nhân vô sinh, phác đồ sử dụng, số nang trưởng thành,chất lượng tinh trùng… trong đó yếu tố đóng vài trò quan trọng nhất lá số tinhtrùng di động, đây là yếu tố ảnh hưởng rõ ràng nhất [53], [56], [57]

Nghiên cứu của Karuppaswamy trên các bệnh nhân vô sinh không rõnguyên nhân và tinh trùng yếu thì tỷ lệ có thai tính theo chu kỳ là 6,9%, còntính theo bệnh nhân là 27,3% [58]

Theo báo cáo năm 2010 của Nguyễn Việt Tiến và Hố Sỹ Hùng cho thấy

tỷ lệ có thai trên tổng số 500 chu kỳ bơm ting trùng vào buồng tử cung tạitrung tâm hố trợ sinh sản Bệnh viên Phụ sản Trung ương ở những bệnh nhân

đã được kích thích buồng trứng bằng Clomiphen Citrat Hoặc FSH, hoặc kếthợp cả 2 loại là 12,2% (61/500 chu kỳ bơm IUI) và tỷ lệ có thai trên tổng sốbệnh nhân là 15,3% (43/238 bệnh nhân) Tỷ lệ có thai cao hơn trong trườnghợp kích thích buồng trứng bằng gonadotropin so với Clomiphen Citrat, bệnhnhân lớn tuổi tỷ lệ thành công thấp hơn bệnh nhân trẻ tuổi… [4] Đối vớitrường hợp trên 40, tỷ lệ thành công không quá 5% Tỷ lệ thường cao trongkhoảng 3 chu kỳ điều trị đầu và giảm dần [59] Nếu 6 chu kỳ chưa có kết quảnên chuyển sang kỹ thuật hỗ trợ sinh sản khác

1.4.2 Thụ tinh trong ống nghiệm (In vitro fertilization - IVF)

Thụ tinh trong ống nghiệm là một quá trình bao gồm kích thích buồng

trứng để có nhiều nang phát triển trong một chu kỳ, chọc hút nang noãn, thụtinh trong phòng thí nghiệm và chuyển phôi vào buồng tử cung qua cổ tửcung để thai phát triển thành thai bình thường, Tỷ lệ có thai lâm sàng daođộng từ 30-35% [31], [60], [61]

1.4.3 Tiêm tinh trùng vào bào tương noãn (Intracytoplasmic sperm injection – ICSI)

Tiêm tinh trùng vào bào tương của noãn là kỹ thuật vi thao tác để tiêmtrực tiếp 1 tinh trùng vào bào tương của noãn để tạo phôi, sau đó được chuyểnvào tử cung người vợ để có thể làm tổ và phát triển bình thường Cũng nhưIVF trong ICSI người ta cũng thực hiện kích thích nhiều nang phát triển, chọchút noãn để lấy noãn ra ngoài cơ thể bình thường cần phải có từ 50.000 –100.000 TT di động để thực hiện thụ tinh một noãn trong môi trường nhântạo, nếu số lượng tinh trùng di động thu được sau lọc rửa dưới 0,5 – 1 triệu thì

tỷ lệ thụ tinh của noãn khi thực hiện IVF rất thấp [62] Với kỹ thuật ICSI tachỉ cần 1 tinh trùng sống để có thể thụ tinh noãn, tạo phôi phát triển thànhthai Hiện nay ICSI được xem là phương pháp vô sinh nam hiệu quả nhất, tỷ

lệ có thai của một chu kỳ điều trị thường trên 30%, tỷ lệ này còn phụ thuộcvới tuổi của người vợ [63], [64]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu là những cặp vợ chồng đến khám và điều trị vôsinh tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương chẩn đoán là nguyên nhân do chồngtinh trùng yếu và được điều trị bằng phương pháp IUI

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

* Tiêu chuẩn lựa chọn đối với chồng

Những bệnh nhân nam đến khám vô sinh tại Bệnh viện Phụ sản Trungương được chẩn đoán là tinh trùng yếu với các tiêu chuẩn sau:

- Tỷ lệ tinh trùng di động tiến tới PR < 32% (tinh trùng yếu theo WHO2010) Không kèm theo các thay đổi bất thường khác như tinh trùng ít, tinhtrùng dị dạng

- Đồng ý tham gia nghiên cứu

* Tiêu chuẩn lựa chọn đối với vợ

- Có ít nhất 1 vòi tử cung thông

- Buồng trứng có hoạt động, ít nhất 1 nang noãn trưởng thành đạt kíchthước ≥ 18 mm vào ngày tiêm hCG

- Ngày tiêm hCG bệnh nhân phải có niêm mạc tử cung ≥ 7 mm (siêu âmđầu dò âm đạo)

- Có sử dụng thuốc kích thích buồng trứng trong quá trình điều trị (1trong 3 phác đồ):

 CC đơn thuần

 FSH đơn thuần

 Phối hợp CC và FSH