Mô tả đặc điểm mô bệnh học, tỷ lệ các typ ung thư phổi trên mảnh sinh thiết nhỏ theo phân loại của WHO 2014

Sự ra đời của bảng phân loại UTP theo WHO 2014, với việc áp dụngphân loại các typ mô bệnh hoc UTP cho mảnh sinh thiết nhỏ đã làm thay đổi một cáchđáng kể việc chẩn đoán, tiên lượng và đi

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư phổi (UTP – được hiểu là ung thư biểu mô phổi) là u ác tính phát sinh

từ tế bào biểu mô phế quản, tiểu phế quản, tiểu phế quản tận, phế nang hoặc từ cáctuyến phế quản UTP là bệnh lý ác tính thường gặp và là nguyên nhân gây tử vong doung thư hàng đầu trên thế giới

Kể từ năm 1985, UTP đã được xem là bệnh ung thư phổ biến nhất trên toàn thếgiới, cả về tỷ lệ mắc mới cũng như tỷ lệ tử vong Tính trên toàn cầu, số bệnh nhân UTPmắc mới chiếm nhiều nhất trong tổng số các trường hợp mắc mới do ung thư (1.350.000trường hợp mắc mới, chiếm 12,4% tổng số trường hợp ung thư mắc mới) và cũng chiếm

số tử vong do ung thư nhiều nhất (1.180.000 người chết và 17,6% số người chết ung thư)[1] Ở Việt Nam, theo thống kê của Bộ Y tế, UTP đứng hàng thứ 2 về tỷ lệ tử vong củacác loại ung thư hàng năm với cả hai giới nam và nữ Mỗi năm cả nước có hơn 20.000bệnh nhân UTP mới được phát hiện và có tới 17.000 trường hợp tử vong

Việc chẩn đoán UTP thường gặp rất nhiều khó khăn, vì các dấu hiệu lâm sàngcủa UTP thường ít và không đặc hiệu Có tới >70% các trường hợp UTP phát hiện bệnh

ở giai đoạn không mổ được Ttas nhiên, những trường hợp UTP không mổ được vẫncần được điều trị đúng, đánh giá chính xác tiên lượng, nên cần phải có phân loại môhọc chính xác Do vậy, việc chẩn đoán bắt buộc phải dựa vào các mảnh sinh thiết nhỏhoặc các phiến đồ tế bào học

Trước đây, việc định typ mô bệnh học UTP theo thông lệ là dựa trên mẫu bệnhphẩm cắt bỏ sau phẫu thuật và dù không phủ nhận vai trò của chẩn đoán sinh thiếttrước phẫu thuật song cũng chưa có những hướng dẫn chính thống về việc sử dụng kếtquả chẩn đoán sinh thiết trước phẫu thuật làm cơ sở cho chẩn đoán xác định và/hoặcđiều trị bệnh Sự ra đời của bảng phân loại UTP theo WHO 2014, với việc áp dụngphân loại các typ mô bệnh hoc UTP cho mảnh sinh thiết nhỏ đã làm thay đổi một cáchđáng kể việc chẩn đoán, tiên lượng và điều trị (đặc biệt là điều trị nhắm trúng đích) [2]

Trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu về đặc điểm mô bệnh học cáctyp ung thư phổi trên mảnh sinh thiết nhỏ, nhưng tại Việt nam hiện vẫn còn rất ít các

nghiên cứu áp dụng phân loại mới này cho mảnh sinh thiết nhỏ được công bố Vì vây,

chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Mô tả đặc điểm mô bệnh học, tỷ lệ các typ ung thư phổi trên mảnh sinh thiết nhỏ theo phân loại của WHO 2014” nhằm hai mục

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Dịch tễ học ung thư phổi

1.1.1 Tình hình UTP trên thế giới

Ung thư phổi (UTP) đã được xem là bệnh ung thư phổ biến nhất trên toàn thế giới

kể từ năm 1985, cả về tỷ lệ mắc và tử vong Trên thế giới, UTP giết chết hơn 1 triệungười mỗi năm Rõ ràng, UTP là một bệnh quan trọng và phổ biến và nó được hiểu làmột vấn đề y tế công cộng Tuy nhiên, trở ngược lại lịch sử, điều này không phải luônluôn như vậy Khoảng 150 năm trước,UTP là một căn bệnh cực kỳ hiếm gặp Năm 1878,UTP chỉ chiếm 1% của tất cả các bệnh ung thư được phát hiện qua khám nghiệm tử thitại Viện bệnh học của Đại học Dresden ở Đức Vào năm 1918, tỷ lệ này đã tăng lên gần10% và đến năm 1927 đến hơn 14% Trong ấn bản năm 1930 của Springer Handbook đãghi nhận rằng các khối u phổi ác tính đã bắt đầu tăng vào đầu thế kỷ và thậm chí nhiềuhơn như vậy sau khi Thế chiến I và rằng, có thể, nó vẫn ngày một tăng Bệnh cũng đượclưu ý rằng trong khi hầu hết các UTP xảy ra ở nam giới, dường như đang có một sự giatăng ổn định ở phụ nữ Thời gian của bệnh, từ khi được chẩn đoán cho đến khi chết,thường là từ một năm rưỡi đến 2 năm và trong thực tế tất cả các trường hợp UTP đều đã

có một tiền sử viêm phế quản mạn tính Tính trên toàn cầu, số bệnh nhân UTP mới mắcchiếm nhiều nhất trong tổng số các trường hợp mắc mới do ung thư (1.350.000 trườnghợp mắc mới, chiếm 12,4% tổng số trường hợp ung thư mắc mới) và cũng chiếm số tửvong do ung thư nhiều nhất (1.180.000 người chết và 17,6% số người chết ung thư) [1]

Tỷ lệ UTP sống 5 năm ở Hoa Kỳ là 15,6% và mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong chẩnđoán và điều trị song tỷ lệ sống thêm tăng không đáng kể Hiện đã có một sự gia tăngtương đối lớn các trường hợp UTP ở những nước đang phát triển với khoảng 49,9% cácbệnh nhân UTP thuộc các quốc gia đang phát triển, trong khi vào năm 1980, có 69% cáctrường hợp UTP là ở các nước phát triển Người ta ước tính số trường hợp UTP trên toànthế giới đã tăng 51% kể từ năm 1985 (tăng 44% ở nam giới và tăng 76% ở phụ nữ) [1]

Ở Anh, tỉ lệ tử vong do UTP đã vượt quá 60/100.000 dân, chiếm 35% tổng số các trườnghợp tử vong do ung thư và khoảng 8% tổng số tất cả các trường hợp tử vong Tại châu Á,năm 2000, tỷ lệ tử vong do UTP cao nhất ở Trung Quốc với mức 29,1/100.000 dân ởnam và 14,5/100.000 dân ở nữ, và thấp nhất ở các quần đảo Nam Thái Bình Dương vớimức 13,8/100.000 dân ở nam và 7,7/100.000 dân ở nữ [3]

Biểu đồ 1.1 Tỷ lệ mắc và tử vong do UTP ở một số quốc gia [1].

Về phân bố UTP theo giới, trước đây, tỉ lệ UTP ở nam giới thường cao gấp nhiều

lần ở nữ giới Tuy vậy, ở thời điểm hiện tại, tỉ lệ UTP cũng như tử vong do UTP ở nam và

nữ lại gần như tương đương Tại Hoa Kỳ năm 2008, trong số các trường hợp phát hiệnUTP và tử vong do UTP, tỷ lệ nam/nữ lần lượt là 1,14/1 và 1,28/1 [4] Lý do gia tăng tỉ lệbệnh ở nữ giới có liên quan đến nguyên nhân hút thuốc, do có các bằng chứng tổn thươngDNA ở phụ nữ hút thuốcvà phụ nữ hút thuốc có nguy cơ UTP cao hơn so với nam giới hútthuốc Trong số 4 typ UTP thường gặp, ung thư biểu mô tuyến (UTBMT) chiếm tỉ lệ cao;hiện nay UTBMT đã vượt qua ung thư biểu mô vảy (UTBMV) để chiếm vị trí hàng đầu

trong các typ UTP Nghiên cứu của Montezuma và cộng sự (CS) trên 325 trường hợp UTPnguyên phát cho tỷ lệ UTBMT là 44,7% so với 28,7% UTBMV [5] Thống kê năm 2011của Siegel R và CS cho thấy UTP chiếm 14%, đứng hàng thứ 2 ở nam và nữ giới [1].Cũng theo các tác giả này, UTP là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở cả nam và nữ chết

vì bệnh ung thư [1]

1.1.2 Tình hình UTP tại Việt Nam

Theo thống kê của Bộ Y tế, UTP đứng hàng thứ 2 về tỷ lệ tử vong của các loạiung thư hàng năm với cả hai giới nam và nữ Mỗi năm cả nước có hơn 20.000 trườnghợp UTP mới được phát hiện và có 17.000 trường hợp tử vong Riêng tại Bệnh viện PhổiTrung ương, tính đến năm 2012, số người mắc bệnh này đến khám và điều trị lên tới16.677 người Theo số liệu của ghi nhận ung thư Hà Nội giai đoạn 2001-2004, ước tínhhàng năm có 17.073 trường hợp mới mắc UTP, trong đó 12.958 nam và 4.115 nữ và làung thư đứng hàng đầu ở nam giới [6] Theo Phạm Duy Hiển và CS, tỷ lệ mắc chuẩntheo giới là 40,2/100.000 dân ở nam và 10,6/10.000 dân ở nữ [7]

Biểu đồ 1.2 Tỷ lệ mắc và tử vong do UTP tại Việt Nam (Theo Globocal 2012)

Về phân bố UTP tại Việt nam, theo Vũ Văn Vũ và CS, nghiên cứu trên 1.151

trường hợp UTP tại Thành phố Hồ Chí Minh, UTBMT chiếm tỷ lệ rất cao, tới 48,45%.Theo Phạm Nguyên Cường (2015), trong tổng số 258 trường hợp UTP có 67,1% là typUTBMT, typ UTBMV chỉ chiếm 11,4%, các typ khác chiếm tỷ lệ thấp [8]

1.1.3 Về yếu tố nguy cơ

Người ta đã chứng minh rằng: thuốc lá là một yếu tố nguy cơ hàng đầu đối với

ung thư phổi Trong nghiên cứu dịch tễ học nổi tiếng của Doll và Hill (1964), các tácgiả đã chứng minh mối liên quan giữa hút thuốc và UTP Trong nghiên cứu này, Doll vàHill thấy rằng các bác sỹ hút thuốc lá cơ nguy cơ tử vong do ung thư phổi tăng gấp12,7 lần so với các bác sỹ bị UTP mà không hút thuốc lá Ngoài ra, có tới 85-90% sốbệnh nhân UTP có tiến sử hút thuốc lá cho dù UTP chỉ xuất hiện ở 15% trường hợpnhững người hút thuốc [9]

Nguy cơ UTP do hút thuốc lá tỷ lệ thuận với số lượng và thời gian hút thuốc.Ngoài ra, còn nhiều yếu tố nguy cơ khác nhau làm tăng tỷ lệ UTP như: hút thuốc thụđộng, phơi nhiễm với amiante, silic, phóng xạ, ô nhiễm không khí, chế độ ăn ít rau quả,tiền sử có bệnh phế quản mạn tính, yếu tố gia đình và gen [10]

1.2 Chẩn đoán ung thư phổi

1.2.1 Triệu chứng lâm sàng

Hầu hết các trường hợp UTP không có triệu chứng ở giai đoạn sớm hoặc cáctriệu chứng không đặc hiệu, dễ nhầm với nhiều bệnh phổi khác Có khoảng 5-10% sốbệnh nhân tình cờ phát hiện UTP nhờ được chụp X quang phổi vì những lý do ngoàibệnh phổi Hầu hết các trường hợp ung thư phổi được phát hiện ở giai đoạn muộn vớicác biểu hiện lâm sàng phong phú và có thể chia thành 4 loại:

* Các triệu chứng do sự phát triển tại chỗ, tại vùng của khối u:

- Các khối u ở trung tâm thường gây ho, ho ra máu, các triệu chứng bít tắc phế quản vàgây viêm phế quản tắc nghẽn

- Các khối u ở ngoại vi thường không biểu hiện triệu chứng lâm sàng khi còn nhỏ Khi

khối u lớn thường có biểu hiện ho, đau ngực do viêm phổi bội nhiễm.

- Các triệu chứng do khối u xâm lấn vào trung thất:

+ Đau do xâm lấn màng phổi hoặc lồng ngực: đau dai dẳng và cố định mộtvùngthành ngực

+ Khàn tiếng hoặc giọng đôi khi khối u xâm lấn vào dây thần kinh quặt ngược

- Nấc, khó thở do tổn thương dây thần kinh phế vị và dây thần kinh hoành

- Khó nuốt do u chèn ép xâm lấn thực quản

- Phù cổ mặt hoặc phù áo khoác do u chèn ép tĩnh mạch chủ trên (bên phải) hoặc thân tĩnhmạch cánh tay đầu (bên trái) gây phù hố thượng đòn trái

- Hội chứng Pancoast - Tobias: đau vai và cánh tay cùng bên với dị cảm vùng da chiphối bởi đốt sống cổ 7 (C7) và ngực 1 (D1) do u xâm lấn đỉnh phổi, phá hủy xươngsườn I gây chèn ép đám rối thần kinh cánh tay

- Hội chứng Claude-Bernard-Horner: sụp mi, co đồng tử, lác ngoài, đau vai gáy do u đỉnhphổi xâm lấn hạch thần kinh giao cảm và đám rối thần kinh vùng cổ

- Hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên do tắc nghẽn tĩnh mạch chủ trên vì các tế bào uxâm lấn thành tĩnh mạch hoặc gây ra huyết khối, loại hay gây ra hội chứng này nhất làtyp UTBMTBN Hội chứng này gặp 85% các trường hợp; trong đó, 60% do khối u ởthuỳ trên phải hoặc hạch di căn ở trung thất phải

- Đau và tiêu xương sườn do ung thư xâm lấn

- Tràn dịch màng phổi ác tính

- Hội chứng cận u: Một số u có thể tiết ra những chất giống hóc môn và tác dụng hoàn

toàn giống hóc môn Thường hay gặp nhất là ung thư phổi tế bào nhỏ Đây là hội chứngnội tiết lạc chỗ ( Ectogiie Endocren Syndrom)

– Hội chứng cường chức năng vỏ thượng thận: Có triệu chứng như trong bệnh Cushingnhưng không điển hình: Bệnh nhân thấy mệt mỏi, phù toàn thân, mỏi và yếu cơ, da mặtnhiều trứng cá, đái tháo đường Có thể có sạm da do u vừa tiết ACTH và tiết MSH Cótrường hợp có HA cao.

– Hội chứng tăng tiết ADH (hội chứng Shwartz – Batler ): ADH tăng tái hấp thu nước tiểu

do vậy giữ lại nước trong cơ thể, làm loãng độ Natri huyết tương giảm nồng độ Clorid

– Hội chứng Canxi máu: Do u tiết hóc môn cận giáp hoặc do tiêu xương vì di căn, lâm

sàng bệnh nhân có khát, đái nhiều, đái nhiều giảm trương lực và yếu cơ, rung cơ, chán

ăn, buồn nôn

– Hội chứng Pierre-Marie: Do tăng nồng độ hóc môn sinh trưởng (GH) làm hình thành

những xương mới, chủ yếu là ở các xương dài, xương tăng sinh và viêm xương dưới màngxương, hậu quả là khớp sưng đau, ngón tay, ngón chân dùi trống [11]

1.2.2 Chẩn đoán hình ảnh

Chẩn đoán hình ảnh là một trong các phương pháp quan trọng để chẩn đoánUTP Chẩn đoán hình ảnh không chỉ cung cấp số lượng, vị trí, kích thước u, tính chấtxâm lấn, di căn, tình trạng hạch vùng mà còn cung cấp bằng chứng tin cậy để xác địnhgiai đoạn bệnh và hướng dẫn sinh thiết tổn thương đảm bảo trúng và đủ bệnh phẩm xétnghiệm mô bệnh học Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh được sử dụng bao gồm:

- Chụp X - quang phổi chuẩn: X – quang phổi cho biết các thông tin về vị trí, kích

thước, bờ và tình trang canxi hoá trong khối u Dấu hiệu bờ hình tua gai có giá trị gợi ýđịnh hướng khối u ác tính Theo Đồng Khắc Hưng (1995), khi nghiên cứu đặc điểm X-quang thường quy trên 162 BN UTP thấy tỷ lệ phát hiện được khối u dưới 3cm chỉ là 6,8

%, do vậy nếu căn cứ vào phim X-quang thường quy để loại trừ UTP là không chắcchắn Nếu X-quang thường quy có tổn thương nghi ngờ và lâm sàng hướng nhiều đếnUTP thì cần chỉ định làm thêm các phương pháp chẩn đoán hình ảnh có giá trị hơn [12]

- Chụp cắt lớp vi tính (CLVT): Chụp CLVT là chỉ định tiếp theo và có vai trò chủ đạo

trong chẩn đoán UTP Các dấu hiệu gợi ý khối u ác tính trên CLVT gồm: kích thướckhối u to, bờ không đều hoặc tua gai, nằm ở thuỳ trên, thành dày (với các tổn thươngdạng nang), nốt đặc có các tổn thương kính mờ xung quanh, có đường mờ nối u vớimàng phổi lân cận (dấu hiệu đuôi màng phổi), tăng kích thước theo thời gian.Ưu điểm

chính của CLVT so với các phương pháp CĐHA khác là cung cấp các hình ảnh giảiphẫu với độ chính xác cao về vị trí, hình dạng, mật độ, đường bờ, kích thước, liên quancủa khối u với các thành phần khác trong lồng ngực hay thành ngực CLVT cũng giúpquan sát rõ hơn các tình trạng bệnh lý liên quan tới khối u như: xẹp phổi, viêm phổi dotắc nghẽn, hay một số di căn vùng lân cận như hạch vùng nền cổ, di căn gan, lách hay

di căn thượng thận Ngoài ra CLVT còn có khả năng rất tốt trong việc đánh giá hạchrốn phổi, hạch trung thất, đặc biệt là khi phối hợp với kỹ thuật tiêm cản quang tĩnhmạch Tiêu chuẩn cơ bản của CLVT để chứng tỏ có khả năng di căn hạch là hạch to ra.Một số nghiên cứu chỉ ra rằng có đến 40% hạch lớn trung thất ở BN ung thư phổi lại làhạch viêm, lành tính Trong khi 20% hạch có kích thước bình thường lại là tổn thương

ác tính [13] CLVT cũng có giá trị trong việc đánh giá sự phá huỷ tạo hang của các khối

u ác tính: Hang lệch tâm, thành dày không đều, ít khi có dịch bên trong là những đặc điểm điển hình của hang UTP [13],[14].Chụp CLVT định vị chính xác tổn thương giúp

cho việc sinh thiết xuyên thành ngực được chính xác, tránh chọc sinh thiết nhiều lần,tăng hệ số an toàn cho bệnh nhân khi tiến hành thủ thuật này.Về mặt thực hành lâmsàng người ta chia các hình ảnh u phổi trên CLVT thành 4 nhóm để có thái độ chẩnđoán, điều trị khác nhau [15]:

A – U phổi trung tâm xâm lấn trung thất, không phân biệt được hạch trung thấtvới khối u nguyên phát => không nên sinh thiết trung thất trừ khi không chẩn đoánđược mô bệnh học qua nội soi

B – U phổi kèm hạch trung thất phì đại có thể đo được kích thước (đường kínhngắn > 10 mm) => sinh thiết trung thất rất quan trọng để xác định chính xác giai đoạn u

C – U phổi trung tâm không có hạch phì đại (đường kính ngắn < 10mm)

D – U phổi ngoại vi không có hạch phì đại => nguy cơ hạch trung thất ác tính thấp,không hoặc khó chứng minh được bằng mô bệnh học, nên chỉ định điều trị phẫu thuật

CLVT có khả năng rất tốt trong việc đánh giá giai đoạn của UTP, đặc biệt là vớicác máy CLVT đa dãy Nhờ vào công nghệ dựng hình đa hướng của CLVT đa dãychúng ta có thể đo chính xác kích thước khối u, đánh giá sự xâm lấn của khối u vào rốnphổi, trung thất, màng phổi, thành ngực Ngoài ra, phương pháp này cũng giúp chochúng ta phát hiện các hạch lớn ở rốn phổi, trung thất, xác định vị trí và đo chính xác

kích thước của hạch Các di căn xa tại tạng lân cận có thể quan sát trên CLVT ngực nhưhạch vùng nền cổ, hạch nách, gan, lách, thượng thận hai bên… có vai trò rất lớn trongđánh giá giai đoạn UTP

- Chụp cộng hưởng từ (CHT): Nhìn chung chụp CHT không đem lại thông tin gì

nhiều hơn so với chụp CLVT trong việc chẩn đoán khối u, ngoại trừ việc đánh giá sựxâm lấn của u vào màng phổi, trung thất Việc sử dụng chụp CLVT hay CHT là tuỳthuộc vào điều kiện của cơ sở y tế cũng như quyết định của bác sỹ lâm sàng

- Chụp ghi hình phóng xạ PET và PET/CT: Nguyên lý của phương pháp này là người

ta tiêm vào cơ thể những đơn vị đường đã được gắn đồng vị phóng xạ, sau đó chất nàyđược chuyển hoá và tập trung ở các mô với mật độ khác nhau Thông thường vì tổ chứcung thư có đặc tính tăng sinh mạch, tăng chuyển hoá tế bào, cho nên các dược chấtphóng xạ được giữ lại tại đó nhiều hơn tạo nên hình ảnh các nhân “nóng” trên ảnh ghihình Dựa vào đặc tính này mà máy có thể ghi hình và định hướng chẩn đoán được tổnthương lành hay ác tính [16].Kỹ thuật chụp PET là ghi hình đơn thuần từ đầu tới hốchậu sau khi tiêm dược chất phóng xạ và khả năng bỏ sót các tổn thương nhỏ là điều cóthể xảy ra Những năm gần đây việc phối hợp giữa PET và chụp CLVT (PET/CT) đãtạo ra bước đột phá trong kỹ thuật ghi hình: kết hợp giữa ghi hình toàn thân và các lớpcắt ngang, có thể phát hiện các tổn thương nhỏ hơn 3cm mà trên ảnh PET không thấy,đặc biệt đối với bệnh nhân ung thư có đặc tính chuyển hoá thấp Nhiều báo cáo đã nêuPET 18F-FDG không chẩn đoán chính xác khối u có kích thước nhỏ [16].Hiện nay, trênthế giới người ta coi PET/CT như là một phương tiện thăm khám không xâm nhập song

có thể đưa ra một bức tranh toàn cảnh để đánh giá giai đoạn của UTP Do vậy, nóthường được chỉ định trong hầu hết các trường hợp UTP trước khi quyết định liệu phápđiều trị thích hợp, đặc biệt đối với các trương hợp UTP không có chỉ định phẫu thuật[17] Theo Mai Trọng Khoa và cộng sự (CS) PET/CT có giá trị chẩn đoán u nguyênphát và di căn phổi với độ nhạy 96,8%, dương tính giả 3%, chẩn đoán giai đoạn bệnh,

dự báo đáp ứng và đánh giá kết quả điều trị Điểm mạnh của PET/CT so với CLVT đơnthuần là giúp phân biệt rõ tổ chức u, vùng phổi xẹp và vùng hoại tử, chỉ điểm tốt choviệc sinh thiết u làm giải phẫn bệnh cũng như lập thể tích đích thực của u giúp xâydụng kế hạch xạ trị [18]

- Siêu âm lồng ngực: Siêu âm lồng ngực được chỉ định đối với các trường hợp đám mờ

trên phim X-quang thường quy nghi ngờ u phổi có tiếp giáp với thành ngực Siêu âmlồng ngực rất có giá trị trong việc chẩn đoán bản chất khối u: đồng nhất, hoại tử, mức độtăng sinh mạch, đặc biệt là xâm lấn của u vào thành ngực, cơ hoành Ngoài ra, siêu âm

có thể chẩn đoán chắc chắn có tràn dịch màng phổi hay không, nếu có xẹp phổi kèm theosiêu âm có thể nhân định được xẹp đó thuộc loại gì: chủ động hay bị động Siêu âm còn

có thể xác định chính xác vị trí có thể chọc hút dịch thuận lợi và hướng dẫn sinh thiết xuyên thành ngực cho kết quả với độ chính xác cao, dễ tiến hành, chi phí thấp.

- Chẩn đoán tế bào học bằng kỹ thuật khối tế bào (Cell bloc)

- Một số tiêu chuẩn chẩn đoán chính:

+ Các tế bào u có nhân lớn, tỷ lệ nhân/bào tương cao

+ Chất nhiễm sắc không đều, thô, vón cục, màng nhân ghồ ghề, dày, hạt nhân lớn và rõ

1.2.4 Chẩn đoán giai đoạn (TNM)

Trong chẩn đoán ung thư nói chung, chẩn đoán UTP nói riêng, việc xác định giaiđoạn lâm sàng là vô cùng quan trong vì nó quyết định xem người bệnh có được phẫu thuậthay không, là yếu tố độc lập đánh giá tiên lượng bệnh Để xếp loại giai đoạn lâm sàng,người ta dựa vào đặc điểm của u (T), hạch vùng (N) và tình trạng di căn xa (M) TheoTCYTTG, phân loại giai đoạn lâm sàng của UTP được xếp loại như bảng dưới đây

Bảng 1.1.Phân loại giai đoạn lâm sàng UTP [2]

Giai đoạn theo nhóm Giai đoạn T Giai đoạn N Giai đoạn M

T1B

N0 N0

M0 M0

M0 M0

T3 T4

N2 N1 N0/N1

M0 M0 M0

T4

N3 N2

M0 M0

Bất kỳ T

Bất kỳ N Bất kỳ N

M1A M1B

1.2.5 Chẩn đoán mô bệnh học UTP

Việc phân loại mô bệnh học UTP rất khó khăn và đã được thực hiện từ nhiều thậpniên trong quá khứ Trước đây, các UTP được công nhận đa số phát sinh từ niêm mạcbiểu mô phế quản, thường xuất hiện ở lớp đáy, có khả năng phát triển thành nhiều dòng

tế bào Có thể tóm tắt ngắn gọn lịch sử phân loại UTP như sau: Thoạt tiên, các UTP đượcchia thành 2 nhóm: Ung thư tế bào vảy và ung thư không tế bào vảy (Ormerod -1937)trong khi Rienhoff (1947) cho rằng UTP liên quan đến tế bào nhỏ và tế bào hình trụ nênkhối u giống như hình thức của một UTBM tuyến và tác giả chia UTP thành 2 nhóm môhọc: Ung thư tế bào vảy và UTBM tuyến Trong hầu hết các phân loại, các u tế bào vảyđược mô tả như là một thực thể và loại ung thư vảy nhưng không biệt hóa giống vảy gây

ra rất nhiều khó khăn để xác định Đến 1938, Koletsky phân loại các u không tế bào vảythành ung thư tế bào nhỏ và tuyến Liên tiếp nhiều thập niên sau đó có hàng loạt cácphân loại MBH UTP được công bố Điểm chung của các phân loại này cho thấy sự tiếpcận ngày càng gần hơn với bản chất của u cũng như khả năng tái hiện lại dễ dàng hơntrong các chẩn đoán thực hành lâm sàng Chỉ tính riêng TCYTTG cũng đã có 5 bảngphân loại mô học UTP kể từ phân loại đầu tiên năm 1967 đến phân loại gần đây nhất vàonăm 2014 Sự thay đổi của các phân loại này không chỉ là các thay đổi về tên gọi, tiêuchuẩn của các typ mô học mà còn là các phương pháp kỹ thuật mô học được sử dụng

Bảng 1.2 So sánh yêu cầu về kỹ thuật mô học theo các phân loại của WHO

Phân loại Kỹ thuật mô học/xét nghiệm cận lâm sàng Yêu cầu bệnh phẩm

2004 HE, Mucin, Hóa mô miễn dịch và gen học

2014 HE, Mucin, Hóa mô miễn dịch, gen học và chẩn

đoán hình ảnh

Bao gồm cả sinh thiết nhỏ

Trong rất nhiều các bảng phân loại mô học UTP được công bố, bảng phân loại củaWHO (2014) được thừa nhận rộng rãi và đã được áp dụng ở hầu khắp các quốc giaphát triển trên thế giới (chi tiết bảng phân loại mô học UTP của TCYTTG năm 2014xin xem ở phụ lục)

1.2.5.1 Những thay đổi chính trong phân loại UTP 2014

- Typ ung thư biểu mô vảy: Typ này không còn 4 biến thể như phân loại 2004 mà chia

thành các thứ typ:

+ Sừng hóa

+ Không sừng hóa

+ Dạng đáy

+ Tổn thương tiền xâm nhập (UTBMV tại chỗ)

- Typ ung thư biểu mô tuyến: Đây là typ ung thư có những thay đổi triệt để, quan trọng so

với các phân loại trước đó bởi việc định typ có liên quan tới tiên lượng, sự bộc lộ các đíchphân tử giúp điều trị trúng đích cũng như chẩn đoán đòi hỏi có sự kết hợp đa ngành đồngthời phân loại cũng cung cấp các thuật ngữ thống nhất và các tiêu chuẩn chẩn đoán Phânloại này nhấn mạnh sự tôn trọng đặc biệt cho cả thứ typ mô học và tính xâm nhập trên cácbệnh phẩm cắt bỏ Thứ typ mô học của ung thư tuyến phổi phân loại thành năm mẫu nổitrội (Lepidic, chùm nang, nhú, đặc và vi nhú) Khái niệm mới về ung thư tuyến tại chỗ vàloại ung thư xâm lấn tối thiểu đã được giới thiệu để xác định tình trạng của bệnh nhân được

dự kiến sẽ có tiên lượng rất tốt Những thay đổi trong phân loại mới gồm:

+ Thứ typ ung thư tuyến xâm lấn được phân loại theo mẫu cấu trúc chủ yếu của

nó trong bệnh phẩm cắt bỏ Từ khi áp dụng phân loại mới này, một loạt các báo cáo đãcông bố chứng minh rằng phân loại mới này có giá trị tiên lượng do việc phân loại cácloại ung thư không đồng nhất theo mẫu cấu trúc chủ yếu của khối u

+ Giới thiệu các khái niệm mới về ung thư tuyến tại chỗ (AIS) và ung thư tuyếnxâm lấn tối thiểu (MIA) AIS và MIA được xác định là ung thư tuyến đơn độc, kích

thước nhỏ (≤3 cm) với mẫu cấu trúc lepidic thuần khiết hoặc mẫu lepidic chiếm ưu thếvới thành phần xâm nhập ≤0.5 cm Những bệnh nhân AIS và MIA nếu họ trải qua cắt

bỏ hoàn toàn, sẽ có 100% sống không bệnh

+ Phản ánh được mối tương quan giữa typ mô học UTBMT với bộc lộ dấu ấnphân tử có thể sử dụng để đánh giá tiên lượng bệnh Ngày càng có nhiều nghiên cứu đãchứng minh những tiện ích của việc phân loại UTBMT mới trong việc xác định tiênlượng và mối tương quan phân tử theo mô hình chủ yếu của loại UTP xâm lấn trên tất cảcác giai đoạn của khối u Kết quả chung đã cho thấy tiên lượng thuận lợi nhất cho cácloại ung thư lepidic chiếm ưu thế, thời gian sống thêm trung bình cho thứ typ chùm nang

và nhú chiếm ưu thế và tiên lượng xấu cho loại ung thư đặc và vi nhú chiếm ưu thế.Yoshizawa và CS nghiên cứu 514 bệnh nhân phương Tây UTBMT phổi ở giai đoạn I,phân loại mô học theo hệ thống phân loại UTBMT 2014 chia thành độ thấp (AIS vàMIA), trung bình (typ lepidic, chùm nang và nhú) và cao (typ đặc và vi nhú) Kết quả đãchứng minh giá trị tiên lượng của phân loại mô học này Độ thấp AIS và MIA có 100% 5năm sống không bệnh; lepidic, chùm nang và ưu thế nhú có tương ứng 90%, 84% và83% với 5 năm sống thêm không bệnh Độ cao (đặc và vi nhú chiếm ưu thế) có 70% và67% với 5 năm sống không bệnh, tương ứng

Trong phân loại mới 2014 có một số thay đổi lớn cho việc định typ các UTP trêncác mảnh bệnh phẩm sau phẫu thuật như sau:

a Thuật ngữ UTBMT tiểu PQ - PN (Bronchioloalveolar carcinoma - BAC)không còn được sử dụng và mô hình tăng trưởng của BAC không chế nhầy được gọi là

mô hình lepidic;

b UTBMT tại chỗ (Adenocarcinoma in situ – AIS) được đề xuất cho nhữngUTBMT có kích thước nhỏ ≤3 cm, đơn độc với mẫu tăng trưởng lepidic thuần khiết vàkhông có bằng chứng của sự xâm nhập;

c UTBMT xâm lấn tối thiểu (Minimally invasive adenocarcinoma - MIA) được

đề xuất cho những UTBMT có kích thước nhỏ ≤3 cm, đơn độc với mẫu cấu trúc lepidicchiếm ưu thế và xâm nhập mô đệm ≤0.5 cm;

d UTBMT xâm lấn được phân loại theo các thứ typ chiếm ưu thế sau khi thực hiệnkiểm tra mô học toàn diện với việc đánh giá theo phương pháp bán định lượng;

e UTBMT vi nhú (Micropapillary adenocarcinoma) được thêm vào như là mộtthứ typ chính vì ý nghĩa tiên lượng xấu của nó đã được chứng minh trong nhiều nghiêncứu UTBMT phổi giai đoạn sớm.

f Các UTBMT tiểu PQ - PN chế nhầy được phân loại là ung thư tuyến nhầy xâmlấn vì hầu hết các khối u này sẽ có các thành phần xâm lấn, ít biểu hiện dấu ấn TTF-1,thường xuyên có đột biến KRAS, trên CLVT phát hiện chủ yếu là đám đặc, tiên lượngxấu hơn so với loại ung thư có mẫu cấu trúc lepidic và không chế nhầy chiếm ưu thế,đồng thời chúng không đáp ứng với các thuốc ức chế tyrosine kinase

g Về các biến thể, UTBM tế bào sáng và tế bào nhẫn được công nhận do nhữngthay đổi về hình thái tế bào hơn là một hình thái thứ typ mô học riêng biệt Do đó, thuậtngữ UTBM tế bào sáng và tế bào nhẫn không còn được sử dụng Đồng thời, UTBMTnang nhầy trước đây được xếp vào nhóm UTBMT “dạng keo” và UTBMT typ ruộtđược thêm vào

+ Về phân độ mô học của UTBMT: Một số tác giả đề nghị chia độ mô học củaUTBMT dựa vào mẫu cấu trúc như sau:

* Grade 1: Lepidic

* Grade 2: Chùm nang và nhú

* Grade 3: Typ đặc, vi nhú và typ nhầy

Với mẫu hỗn hợp, tiêu chí để phân độ mô học như sau:

* Grade 1: Lepidic 40%, đặc 30%, chùm nang 30%

* Grade 2: Chùm nang 40%, Lepidic 30%, đặc 30%

* Grade 3: Đặc 40%, chùm nang 30%, Lepidic 30%

- Typ u thần kinh nội tiết: Typ này bao gồm cả typ UTBM tế bào nhỏ, UTBM tế bào lớn

thần kinh nội tiết và u cacxinoit Cụ thể:

+ UTBM tế bào nhỏ và biến thể UTBM tế bào nhỏ tổ hợp

+ Ung thư biểu mô tế bào lớn thần kinh nội tiết, biến thể hỗn hợp tế bào lớn thần

kinh nội tiết

+ U cacxinoit bao gồm: U cacxinoit điển hình và u cacxinoit không điển hình.Thực ra, trong typ này, có thể chia thành 2 nhóm với ý nghĩa tiên lượng khácnhau: Ung thư thần kinh nội tiết (bao gồm UTBM tế bào nhỏ và biến thể UTBM tế bào

nhỏ tổ hợp và ung thư biểu mô tế bào lớn thần kinh nội tiết, biến thể hỗn hợp tế bàolớn thần kinh nội tiết), nhóm u thần kinh nội tiết (gồm Diffuse Neuroendocrine CellHyperplasia, Carcinoid Tumorlet và u Carcinoid Tumor).

1.2.5.2 Định typ mô bệnh học UTP trên các mảnh sinh thiết nhỏ và tế bào học

- Những vấn đề của chẩn đoán trên các mảnh sinh thiết nhỏ:

+ Có >70% các trường hợp UTP phát hiện bệnh ở giai đoạn không mổ được, dovậy việc chẩn đoán bắt buộc dựa vào các mảnh sinh thiết nhỏ (sinh thiết xuyên phếquản, sinh thiết xuyên thành ngực, sinh thiết qua nội soi) hoặc các phiến đồ tế bào học

+ Những trường hợp không phẫu thuật được cần được điều trị đúng, đánh giáchính xác tiên lượng, có thể điều trị trúng đích hiệu quả, an toàn nên cần có phân loại

mô học chính xác Tuy nhiên, việc phân typ mô học dựa vào chẩn đoán trên các mảnhsinh thiết nhỏ và/hoặc tế bào học gặp các trở ngại sau:

+ Tỷ lệ phân loại typ mô học chính xác dựa trên hình thái học đơn thuần làkhông cao

+ Độ chính xác phụ thuộc typ u và vị trí nguyên phát song nhiều khi không thểxác định vị trí nguyên thủy của u

+ Tính không đồng nhất của mô u

- Cơ sở cho phân loại trên các mẫu sinh thiết và tế bào học nhỏ.

Trước phân loại của WHO 2004, không có bất kì sự liên quan về điều trị với cácdưới typ mô học riêng biệt như ung thư biểu mô tuyến và ung thư biểu mô vảy Do đó,các khối u không phải là ung thư biểu mô tế bào nhỏ được gộp lại thành ung thư biểu

mô tế bào không nhỏ, không quan tâm đến một số dưới typ mô học đặc biệt Tuy nhiên,những tiến bộ lớn trong điều trị được đưa ra với sự liên hệ chặt chẽ với chẩn đoán bệnhhọc và phân tử Những người bệnh UTBMT hoặc UTBMKTBN sẽ có hiệu quả hơnngười bệnh UTBMV (người bệnh UTBMV có nguy cơ xuất huyết tiêu hóa hoặc tửvong nếu điều trị bằng bevacizumab) Trong phân loại 2004 đã công bố những tài liệuđầu tiên về đáp ứng điều trị nhắm trúng đích khi có biểu hiện của đột biến gen EGFR ởung thư biểu mô tuyến của phổi Hơn thế nữa, những bệnh nhân này có bộc lộ ALKhiện nay được điều trị với crizotinib nhằm ức chế ALK, đã có kết quả tốt [19].Sự xácđịnh của nhiều liệu pháp điều trị đích trong thập kỉ qua đã đặt ra một yêu cầu cấp bách

cần phân loại chính xác typ MBH của người bệnh UTP khi mà không có bệnh phẩm cắt

bỏ Các mẫu bệnh phẩm và/hoặc tế bào không chỉ phục vụ cho chẩn đoán HE đơnthuần mà cần cho nhuộm HMMD và chẩn đoán phân tử Sự tiếp cận này đặc biệt quantrọng với mẫu sinh thiết nhỏ và tế bào học, bởi vì gần 70% ung thư phổi không mổđược, ở giai đoạn muộn và có thể điều trị trúng đích nên cần có chẩn đoán phân tử và

nó được chỉ định ở những trường hợp UTBMKTBN giai đoạn muộn [19]

- Danh pháp và tiêu chuẩn trên các mẫu không cắt bỏ

Những vấn đề trên dẫn đến công bố một phân loại được đề xuất cho các mẫukhông được cắt bỏ (đặc biệt cho sinh thiết và các mẫu tế bào học) trong phân loại ungthư biểu mô tuyến của phổi năm 2011 do IASLC/ATS/ERS đề xuất Đề xuất này cónguồn gốc từ sự cập nhật phân loại của UTBMT nhưng do phân loại của WHO khôngđưa ra các phân loại dựa trên sinh thiết nhỏ, đề xuất này được mở rộng để đưa ra cáctyp mô học ung thư phổi chi tiết hơn [19] Một sơ đồ trình bày các mẫu sinh thiết đượcđưa ra bên cạnh các dưới typ mô học, điều đó chỉ ra một sự cần thiết của việc phân biệtgiữa các typ mô học của ung thư biểu mô tế bào không nhỏ, sử dụng các kĩ thuật khácthêm như HMMD, đặc biệt là cho các bệnh nhân UTP giai đoạn muộn

Trong phân loại của WHO trước đây, chẩn đoán UTP chủ yếu được dựa trênnhuộm HE, soi kính hiển vi quang học HMMD được giới thiệu lần đầu tiên trong phânloại WHO 1999 và 2004, nhưng vẫn còn hạn chế ở ung thư biểu mô tế bào lớn thầnkinh nội tiết và sarcomatoid Tuy nhiên do các lí do được đưa ra trong phần trước, sựđúng đắn của sử dụng HMMD và/hoặc nhuộm chất nhầy hiện nay được khuyến cáocho tất cả các trường hợp UTBMKTBN, các trường hợp không được phân loại làUTBMT hay vảy khi dựa trên hình thái đơn thuần [19] Tuy nhiên các kĩ thuật kèmtheo này không phải lúc nào cũng cần thiết Trong một số nghiên cứu, có thể chẩn đoánUTBMT hay vảy dựa trên hình thái học đơn thuần qua sinh thiết hay mẫu tế bào học ở50-70% các trường hợp Tuy nhiên, sử dụng HMMD làm gia tăng sự chính xác củachẩn đoán, do đó có thể tránh được 90% các trường hợp được chẩn đoán làUTBMKTBN, ung thư biểu mô không phân loại [19] Có khuyến cáo rằng chẩn đoán

UTBMKTBN hay u không phân loại được nên sử dụng càng ít càng tốt và chỉ dùng khikhông có chẩn đoán phù hợp hơn dựa trên hình thái và/hay nhuộm đặc biệt.Tất nhiênkhông phải tất cả các phòng thí nghiệm trên toàn thế giới tiếp cận được với HMMD vàthậm chí nhuộm chất nhầy Do đó, chẩn đoán UTBMKTBN không có ghi chú đặc biệt(NSCC, NOS) vẫn diễn ra thường xuyên Tuy nhiên, phân loại hiện tại phải vượt quatất cả các tiến bộ khoa học liên quan Các dấu ấn cho phép để xác định ung thư biểu môtuyến là TTF1 và Napsin A, cả 2 dấu ấn này có độ nhạy 80%, mặc dù TTF1 dễ pháthiện hơn trên nhuộm nhân Trong mối liên quan với phân biệt với ung thư biểu mô vảy,p40 được báo cáo là dấu ấn biểu mô vảy đặc hiệu và nhạy nhất [19] Các kháng nguyênkhác được khuyến cáo bao gồm CK5/6, p63 Tuy nhiên, các tài liệu gần đây cho rằngp63 kém đặc hiệu hơn so với suy nghĩ trước đây(biểu hiện p63 có thể xảy ra ở 1/3 cáctrường hợp ung thư biểu mô tuyến) Thực chất, tất cả khối u ít thể hiện hình thái của tếbào vảy và có biểu hiện p63 và TTF1 được phân loại là ung thư biểu mô tuyến CK 7cũng được sử dụng để làm dấu ấn phân biệt của ung thư biểu mô tuyến, mặc dù sửdụng này không được chấp thuận Các dấu ấn ít được sủ dụng hơn trong phân biệt vớiung thư biểu mô vảy là desmocollin 3 và desmoglein Một số phòng thí nghiệm sửdụng một hỗn hợp các kháng nguyên để giảm thiểu số lượng tế bào sử dụng Khi hóa

mô miễn dịch được cho là cần thiết với sự phân biệt UTBMV và tuyến, một khuyếncáo hợp lí là sử dụng ít nhất một kháng nguyên và không quá 2 kháng nguyên trongmỗi trường hợp TTF1 và p40 đơn thuần có thể đủ để phân loại phần lớn UTBMKTBNkhông có ghi chú đặc biệt [19] Ung thư biểu mô tuyến có thể có đặc trưng biệt hóatuyến bởi sự thể hiện một hoặc nhiều cấu trúc của phế quản phế nang, nhú, vi nhú,chùm nang hay đặc nếu các cấu trúc này có biểu hiện, nó nên được đề cập trong chẩnđoán Trên tế bào học, sự biệt hóa UTBMT có thể được biểu hiện trong một số cấu trúc,bao gồm các tế bào hình tròn, không gian 3 chiều, giả nhú, nhú với lõi xơ mạch ở trungtâm, các cụm có cấu trúc chùm nang, hoặc hình tổ ong Các tế bào UTBMT riêng biệt

có bào tương ưa kiềm, đồng nhất, hình hạt riêng biệt hay dạng bọt; bào tương đục vàthường có các hốc, nhân quái, chất nhiễm sắc thay đổi từ dạng hạt và đồng nhất đếntăng sắc, thô và phân bố không đều Hầu hết các tế bào u có hạt nhân lớn đơn độc

Biệt hóa vảy đươc chỉ ra bởi 3 đặc trưng mô học: sự sừng hóa, cầu nối gian bào

và hạt trai sưng (pearl) [2], [19] Sự sừng hóa là một đặc trưng để phân biệt trong bệnhphẩm tế bào học Bởi vì nhuộm bào tương tế bào sừng hóa có màu vàng sáng, màu camhay đỏ khi nhuộm Papanicolaou Tuy nhiên cần phân biệt với bào tương ưa acid gây ra

do bị khô khi để ngoài không khí Với nhuộm Romanowsky, bào tương có màu xanh.Bào tương đục nhưng ít đục hơn so với ung thư biểu mô tuyến và ung thư biểu mô tếbào lớn Tế bào thường tròn, ovan, hình thoi với bờ rõ, có đuôi bào tương Nhân đặc,nằm giữa, tăng sắc hình chữ nhật, hình vuông Chất nhiễm sắc dày đặc, đồng nhất với

sự xuất hiên của pyknotic Hạt nhân không phát triển lắm

Khi ung thư biểu mô tuyến hay ung thư biểu vảy kém biệt hóa, tiêu chuẩn hìnhthái thường không có rõ ràng Trong các trường hợp này, hóa mô miễn dịch hoặcnhuộm nhày là cần thiết để chẩn đoán Xét nghiệm phân tử đột biến EGFR hay KRAScũng như sử dụng hóa mô miễn dịch thường qui đã phát hiện một số ung thư biểu môtuyến có hình thái giả UTBMV Ngưỡng cho bằng chứng hình thái học của biệt hóa vẩycần phải cao Nếu có bất kì vấn đề gì, chẩn đoán cần được kiểm chứng lại bằng nhuộmHMMD Khi thiếu các biểu hiện của sừng hóa, cầu nối nội bào, hạt trai sừng, nhưng cóbiểu hiện bào tương ưa acid, bờ tế bào rõ là không đủ để chẩn đoán ung thư biểu môvẩy

- Các khuyến cáo về định typ mô bệnh học UTP trên các mảnh sinh thiết nhỏ

+ Những trường hợp dương tính với 1 dấu ấn UTBMT và/hoặc thể hiện chấtnhầy và âm tính dấu ấn UTBMV được xếp loại UTBMKTBN ưu thế tuyến.

+ Trường hợp dương tính với 1 dấu ấn vảy với mức bộc lộ ít nhất là trung bìnhhoặc lan tỏa trên tiêu bản và 1 dấu ấn UTBMT và/hoặc chất nhầy âm tính được xếp loạiUTBMKTBN ưu thế vảy

+ Nếu 1 dấu ấn UTBMT như TTF-1(+) thì khối u là UTBMKTBN ưu thế tuyến,không quan tâm đến bất kì dấu ấn tế bào vảy nào

+ Nếu chất nhày trong bào tương được chứng minh ở ở ít nhất 2 tế bào u trênsinh thiết của UTBMKTBN biệt hóa kém (và không có biểu hiện dấu ấn HMMD củaUTBMT và UTBMV), khối u được chẩn đoán là UTBMT

+ Nếu TTF-1 và p40 hoặc p63 (+) trong nhiều cụm tế bào u, có một gợi ý là ungthư biểu mô tuyến hơn các loại khác nếu có biểu hiện trên cùng tế bào

+ Nếu cả TTF-1 và p40 đều âm tính trên khối u thiếu hình thái của vảy và tuyến,nhuộm chất sừng chất giúp xác định khối u biểu mô Nếu chất sừng (-) cần nhiềunhuộm nhiều hơn (S100, CD45 hoặc CD31) để loại trừ khối u khác giống u biểu mônhư melanoma, lymphoma…

+ Mặc dù UTBMT nguyên phát của phổi, TTF1 có thể (-) nên cần đánh giá thêmcác dấu ấn khác (CDX2, CK20, thụ thể estrogen hoặc progesterone) hoặc đánh giá lâmsàng giúp loại trừ u từ nơi khác di căn đến như đại tràng, vú

+ Cũng tương tự như vậy ung thư biểu mô dạng sarcoma có thể được đưa ra nếu

có thành phần tế bào khổng lồ hay tế bào hình thoi, nhưng chẩn đoán cuối cùng yêu cầubệnh phẩm được cắt bỏ có ≥ 10% thành phần tế bào hình thoi và/hoặc tế bào khổng lồ

+ Các dưới nhóm thêm khác được đưa ra cho UTBMKTBN chỉ ra các bằngchứng hình thái của biệt hóa thần kinh nội tiết Trong các trường hợp này HMMD đượclàm như CD56, chromogranin và/hoặc synaptophysin với chẩn đoán cuối cùng là ungthư biểu mô tế bào lớn thần kinh nội tiết nếu dương tính Nếu không có bằng chứnghình thái biệt hóa thần kinh nội tiết nhuộm thường qui dấu ấn thần kinh nội tiết khôngđược khuyến cáo, cũng như sự biểu hiện thần kinh nội tiết trên HMMD trong một xácnhận hình thái học vảy hay ung thư biểu mô tuyến không ảnh hưởng đến tiên lượng vàđiều trị [19]

Hình 1.1 UTBMT trên mảnh sinh thiết nhỏ HE x 400 [20]. Hình 1.2 UTBMV trên mảnh sinh thiết nhỏ HE x 200 [21].

Hình 1.3 Ung thư biểu mô vảy trên phiến đồ tế bào [22] A Thưa thớt tế bào u, một số có bào tương sừng hóa.

B Một đám tế bào vảy nhỏ, mỏng, nhiều lớp với một số tế bào có hình chữ nhật.

C Khối u biệt hóa kém có một vùng khu trú có biểu hiện sừng hóa.

Hình 1.4 UTBM thiên về UTBMV (HE và HMMD với dấu ấn p40) x 200 [23].

Sơ đồ 1.1 Các bước thực hiện xét nghiệm MBH trên mảnh bệnh phẩm sinh thiết UTP.

1.2.6 Chẩn đoán hoá mô miễn dịch

Các dấu ấn miễn dịch sử dụng trong xác định typ UTP trên mảnh sinh thiết nhỏtheo phân loại WHO 2014 bao gồm:

- TTF-1 (Thyroid transcription factor – 1): TTF-1 là yếu tố phiên mã chứa vùng đồng

đều (homeodomain), bộc lộ trong tuyến giáp, não trung gian và phổi TTF-1 điều hoà

sự bộc lộ của các gen thyroperoxidase và thyroglobulin trong tuyến giáp Trong phổi,TTF-1 giữ vai trò quan trọng trong sự bộc lộ đặc hiệu của những protein hoạt tính bềmặt A, B, C và những protein chế tiết của tế bào Clara Ở phổi, dấu ấn này được báocáo dương tính trong 72,5% UTBM tuyến, 10% trong UTBM vảy, 26% UTBM tế bàolớn, 75% UTBM thần kinh nội tiết tế bào lớn, trên 90% UTBM tế bào nhỏ và 100% utuyến phế nang Trái lại, chỉ 2 trong số 286 UTBM tuyến thuộc các týp không phải củaphổi và tuyến giáp có phản ứng miễn dịch của TTF-1 [24]

- Napsin A: Napsin cũng là một dấu ấn có nhiều hứa hẹn, được phát hiện trong bào

tương của tế bào phổi loại 2 và trong những đại thực bào phế nang Nó là một asparticprotease có trọng lượng phân tử khoảng 38kDa liên quan đến quá trình lập trình chuỗi

N và C tận của protein B bề mặt [25] Ngoài ra, những nghiên cứu trên cũng khẳngđịnh rằng những đánh giá mô học và tế bào học của ung thư phổi biểu mô tuyến vớiNapsin có sự phù hợp cao giữa mô học và tế bào học.

- p63: p63 là một protein quan trọng trong điều hoà chu trình tế bào, nó có ý nghĩa

trong sự phát triển của mô biểu mô và những UTBMV [26] Sự bộc lộ của p63 đã đượcđánh giá trong 408 trường hợp ung thư phổi bằng vi dãy mô trong hai phòng thínghiệm khác nhau bởi Au và CS [27] Phần lớn những UTBMV của phổi bộc lộ p63,cũng như một số lượng lớn u thần kinh nội tiết tế vào lớn (UTKNTTBL) và u thần kinhnội tiết tế bào nhỏ(UTKNTTBN) Sự bộc lộ của p63 được nhận biết là có ý nghĩa tiênlượng trong ung thư biểu mô thần kinh nội tiết độ cao

- p40: p40 cũng là một protein khác cùng họ với p63 Trong một nghiên cứu đánh giá

biểu hiện dấu ấn p40 và so sánh nó với các biểu hiện của các dấu ấn UTBMV kháctrong 580 trường hợp UTP nguyên phát, trong đó có 158 UTBMV, 156 UTBMT, 50 Ucarcinoid, 107UTKNTTBL, 68 UTKNTTBN, và 41 u trung biểu mô ác tính Người ta

thấy rằng: Phân phối mô học chi tiết các trường hợp p40 dương tính như sau: 153

(96,8%) của 158 UTBMV, 7 (4,6%) của 152 UTBMT, 0 (0%) 50 U carcinoid, 4 (3,6%)

của 107UTKNTTBL, 1 (1,5%) 68 UTKNTTBN, và 1 (2,4%) của 41 u trung biểu mô áctính Như vậy, giá trị của p40 trong chẩn đoán UTBMV là khá cao và đặc hiệu

- Cytokeratin 5/6 (CK5/6): CK 5/6 là một protêin thuộc nhóm Cytokeratin có thể hoà

tan trong nước CK5/6 được tìm thấy chủ yếu trong ung thư biểu mô vảy Theo PhạmNguyên Cường (2015) UTBM tuyến – vảy có tỷ lệ dương tính cao với CK 5/6(33,3%), sau đó là đến UTBMV với tỷ lệ dương tính là 23,8% Các typ khác có tỷ lệdương tính thấp hoặc hoàn toàn âm tính UTBMT hoàn toàn âm tính với CK 5/6 [8]

1 2.7 Chẩn đoán sinh học phân tử

Hầu hết các phân typ ung thư tuyến có thể bộc lộ quá mức thụ thể yếu tố tăngtrưởng biểu bì (EGFR), đột biến gen Kirsten sarcoma virus rat homolog oncogene(KRAS), cũng như xắp xếp lại gen Anaplastic lymphoma kinase (ALK) tương quan vớityp mô bệnh học là yếu tố quan trọng trong việc dự đoán tiên lượng bệnh và khả năngđáp ứng điều trị trúng đích [28] Một số nghiên cứu chỉ ra rằng, tần suất đột biến EGFRcao ở các typ mô học ung thư tuyến tại chỗ (AIS), và ung thư tuyến xâm lấn tối thiểu