Theo dõi ảnh hưởng của anthracyclines lên chức năng thất trái ở các bệnh nhân u lympho ác tính không hodgkin được điều trị bằng anthracycline

Đặt vấn đềU lympho ác tính không Hodgkin ULAKH là bệnh ung thư tế bào dòng bạchcầu lympho, là một trong số mười loại ung thư phổ biến nhất trên thế giới hiện nay.Theo thống kê của Tổ chứ

Đặt vấn đề

U lympho ác tính không Hodgkin (ULAKH) là bệnh ung thư tế bào dòng bạchcầu lympho, là một trong số mười loại ung thư phổ biến nhất trên thế giới hiện nay.Theo thống kê của Tổ chức nghiên cứu ung thư toàn cầu - GLOBOCAN về ULAKH,năm 2018 thế giới ước tính có gần 510.000 người mắc mới (chiếm 2,8%) và gần250.000 người tử vong (chiếm 2,6%).[1]

Tại Việt Nam, năm 2018 có hơn 3500 trường hợp mới mắc và hơn 2100 trườnghợp tử vong, đứng hàng thứ 11 trong các tử vong do ung thư.[1]

Hóa trị liệu từ lâu vẫn luôn là biện pháp điều trị đóng vai trò quan trọng khôngthể thay thế đối với ULAKH Gần đây, nhờ những tiến bộ mới trong kĩ thuật chẩnđoán và điều trị, việc điều trị BN ULAKH đã đạt được những bước tiến dài so vớinhững thập kỉ trước Tỉ lệ tử vong ở Mỹ đã giảm trung bình 2,2% mỗi năm trong giaiđoạn 10 năm từ 2007 đến 2016 Tỷ lệ bệnh nhân sống trên 5 năm sau điều trị tăng từ64,4% giai đoạn 1995 - 2000 lên 74% giai đoạn 2009 - 2015 [2]

Tuy nhiên, song song với việc tăng tỉ lệ sống còn của các bệnh nhân mắcULAKH thì gánh nặng bệnh lý do tác dụng phụ của hóa chất điều trị ung thư, màthường gặp nhất là bệnh tim mạch như suy tim, bệnh mạch vành, rối loạn nhịp tim…cũng đang đặt ra một bài toán mới đầy thách thức cho các bác sĩ lâm sàng [3]

Anthracycline là một hóa chất mang lại hiệu quả điều trị cao trong các phác đồhóa chất điều trị của nhiều bệnh lý ung thư như ung thư vú [4], lymphoma,…[5, 6],nhưng lại có tác dụng phụ rõ rệt lên tim mạch và ảnh hưởng đến tiên lượng của cácbệnh nhân sau điều trị ung thư [7, 8] Một kết quả phân tích từ 3 thử nghiệm lâm sàngcho thấy Doxorubicin sử dụng với liều tích lũy 400mg/m2 có thể gây ra suy tim với tỉ

lệ lên tới 5%, thậm chí ở liều cao 700mg/m2 thì con số này lên tới 48% [9]

Siêu âm tim là một thăm dò không xâm nhập, có thể tiến hành một cách nhanhchóng, thuận tiện và lặp lại nhiều lần được khuyến cáo chỉ định trong nghiên cứu cũngnhư thường quy trên lâm sàng để đánh giá và theo dõi chức năng thất trái ở bệnh nhânung thư điều trị Anthracycline.[3, 7, 10]

Mặc dù đã có rất nhiều nghiên cứu được tiến hành nhằm làm rõ về chẩn đoán,điều trị, tiên lượng và dự phòng các bệnh lý tim mạch gây ra do hóa chất điều trị ungthư nhưng cho đến nay, vẫn chưa có một sự đồng thuận hay khuyến cáo (guidelines)chính thức nào được đưa ra Ở Việt Nam, các nghiên cứu về vấn đề này còn rất ít và

sơ lược Vì vậy chúng tôi quyết định tiến hành nghiên cứu “Theo dõi ảnh hưởng của Anthracyclines lên chức năng thất trái ở các bệnh nhân u lympho ác tính không Hodgkin được điều trị bằng Anthracycline” với 2 mục tiêu:

1 Xác định tỉ lệ rối loạn chức năng thất trái bằng siêu âm tim trên bệnh nhân u lympho ác tính không Hodgkin điều trị bằng Anthracycline.

2 Tìm hiểu một số yếu tố liên quan đến rối loạn chức năng thất trái trên bệnh nhân u lympho ác tính không Hodgkin được điều trị bằng Anthracycline.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1 Đại cương về bệnh u lympho ác tính không Hodgkin

1.1 Chẩn đoán xác định: dựa vào lâm sàng và kết quả sinh thiết tổn thương

hạch hoặc tổ chức lympho làm giải phẫu bệnh và nhuộm hóa mô miễn dịch theo phân loại của WHO 2008

a Lâm sàng

- 60% -100% người bệnh có hạch to, thường gặp ở vùng cổ, hố thượng đòn, nách,bẹn, có thể gặp hạch trung thất, hạch ổ bụng.

- Khoảng 40% người bệnh có tổn thương ngoài hạch tiên phát, thậm chí là duynhất ở ngoài hạch lympho như: dạ dày, amydal, hốc mắt, da

- Lách có thể to, đặc biệt u lympho thể lách hoặc giai đoạn muộn của bệnh

- Gan to ít gặp hơn và thường kèm theo hạch to và/hoặc lách to

- Khoảng < 25% trường hợp có triệu chứng “B” gồm: Sốt, ra mồ hôi đêm, sút cântrên 10% trọng lượng cơ thể trong 6 tháng không giải thích được nguyên nhân

- Ở giai đoạn muộn của bệnh, thường xuất hiện thiếu máu, nhiễm khuẩn, xuấthuyết và các biểu hiện chèn ép, xâm lấn của tổ chức lympho

b Cận lâm sàng

- Hạch đồ: Hạch tăng sinh, khá đồng nhất, chủ yếu là lymphoblast hoặcprolymphocyte Ít gặp bạch cầu đoạn trung tính, plasmocyte, đại thực bào, tế bàoxơ

- Sinh thiết hạch hoặc tổ chức lympho: Tổn thương dạng nang hoặc lan toả; tế bào

to hoặc tế bào nhỏ hoặc hỗn hợp to, nhỏ

- Hóa mô miễn dịch mảnh sinh thiết hạch/ tổ chức lympho: Dựa trên các dấu ấnmiễn dịch giúp phân loại u lympho không Hodgkin tế bào B, T hoặc NK

- Xét nghiệm khác:

+ Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi (huyết đồ) có thể gặp giảm lượng huyết sắc

tố, giảm số lượng tiểu cầu, số lượng bạch cầu có thể tăng hoặc giảm

+ LDH tăng trong khoảng 30% trường hợp Tăng calci máu Chức năng gan thận

có thể có biểu hiện rối loạn Beta 2 microglobulin thường tăng

+ Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh (siêu âm, X-quang, CT, PET, PET-CT,MRI) giúp phát hiện hạch sâu như hạch trung thất, hạch ổ bụng và các vị trí dicăn khác

+ Tủy đồ, sinh thiết tủy xương (có thể làm tại 2 vị trí) và nhuộm hóa mô miễn dịchgiúp phát hiện u lympho xâm lấn tủy

+ Flow cytometry mô hạch, dịch tủy xương, dịch não tủy, dịch màng phổi…

+ Xét nghiệm di truyền - sinh học phân tử: Tùy từng loại u lympho khôngHodgkin mà có chỉ định xét nghiệm hợp lý

+ Xét nghiệm điện di miễn dịch protein huyết thanh tùy loại u lympho Hodgkin

1.2 Chẩn đoán thể bệnh

a Xếp loại u lympho không Hodgkin theo công thức thực hành (WF), 1982

Độ ác

tính thấp

WF1 U lympho tế bào nhỏ WF2 Thể nang tế bào nhỏ, nhân khíaWF3 Thể nang hỗn hợp tế bào nhỏ, nhân khía và tế bào lớn

U lympho tiền thân TB B

LXM cấp dòng lympho B/U lympho

nguyên bào lympho B không đặc hiệu

Chuyển đoạn NST t(9;22) (q34;q11.2),

BCR/ABL, NST t(v; 11q 23); tái sắp xếp

MLL, NST t(12;21)(q13;q22);

TEL/AML1 (ETV6 –RUNX -1)

Đa bội, thiểu bội, NST t(5;14)(q31;32)

(IL3 –IGH), NST t(1;19)(q 23; p13.3)

(E2A – PBX1; TCF3/PBX1)

U lympho tiền thân TB T

LXM cấp dòng lympho T/U lymphonguyên bào lympho T

U lympho lách/ LXN không xếp loại

U lympho TB nhỏ vùng tủy đỏ của lách

U lympho dạng lympho – plasmo

Bệnh Waldestrom

Bệnh chuỗi nặng: α,γ, μ

Đa u tủy tương bào

U tương bào đơn độc của xương

Tế bào T/NK trưởng thành

LXM TB lympho lớn có hạtBệnh lý tăng sinh lympho mạn tính của TBNK

LXM TB NK diễn tiến nhanhBệnh lý tăng sinh TB lympho T toàn thân

có EBV (+) ở trẻ em

U lympho giống với bệnh đậu mùa gâyphổng nước

U lympho/ LXM TB T người lớn

U lympho TB T/NK ngoài hạch, kiểu mũi

U lympho TB T kết hợp với bệnh lý ở ruột

U tương bào ngoài xương

U lympho vùng rìa ngoài hạch của MALT

U lympho TBB lớn lan tỏa, không đặc hiệu

U lymoho TB B lớn giàu tế bào T

U lympho TB B lớn lan tỏa nguyên phát

của hệ thần kinh trung ương

U lympho TB B lớn lan tỏa da nguyên

phát, kiểu chân

U lympho TB B lớn lan tỏa, EBV +

U lympho TB B lớn lan tỏa kết hợp với

U lympho loại nguyên tương bào

U lympho TB B lớn xuất hiện ở bệnh

Castleman đa tâm kết hợp với nhiễm

Herpes virus 8 ở người

U lympho tràn dịch nguyên phát

U lympho Burkitt

U lympho TB B, không thể xếp loại, có

đặc điểm trung gian giữa U lympho TB

B lớn lan tỏa và U lympho Burkitt

U lympho TB B, không thể xếp loại, có

đặc điểm trung gian giữa U lympho TB

B lớn lan tỏa và bệnh Hodgkin cổ điển

U lympho TB T ở gan, lách

U lympho TB T giống viêm mỡ dưới da

U lympho dạng sùi nấm (mycosisfungoides)

Hội chứng SerazyBệnh lý tăng sinh TB lympho T có CD 30(+) ở da nguyên phát

U lympho TB T tăng tạo sần

U lympho TB T ngoại vi không đặc hiệu

U lympho TB lớn thoái sản đa nguyên phát

U lympho TB T gamma/delta da nguyênphát

U lympho TB NK gây độc tế bào diễn tiếnnhanh hướng biểu bì, da nguyên phát

U lympho TB T nhỏ, trung bình, CD 4+,nguyên phát ở Da

U lympho TB T ngoại vi không đặc hiệu ởda

U lympho TB T nguyên bào miễn dịchmạch

U lympho TB lớn thoái sản, ALK (+)

U lympho TB lớn thoái sản, ALK (-)

c Xếp loại u lympho không Hodgkin theo tiến triển của bệnh

Kết hợp mô bệnh học và biểu hiện lâm sàng của mỗi thể mà chia làm hai nhóm:

- Nhóm tiến triển chậm bao gồm: Lơ xê mi kinh dòng lympho/ u lympho tế bàonhỏ; u lympho thể nang (giai đoạn I,II); u lympho vùng rìa (hạch, lách, thểMALT); hội chứng Sezary/ Mycosis fungoides; u lympho da nguyên phát tế bào Tlớn kém biệt hóa

- Nhóm tiến triển nhanh bao gồm: DLBCL, FL giai đoạn III, u lympho Burkitt’s, ulympho không Hodgkin tế bào T không thuộc hai thể kể trên

1.3 Chẩn đoán giai đoạn theo tiêu chuẩn của Ann Arbor, năm 1971.

Giai đoạn Biểu hiện

I Tổn thương một vùng hạch hoặc một vị trí ngoài hạch (IE)

II Tổn thương hai vùng hạch trở lên trên cùng một phía cơ hoành Có thể

bao gồm cả lách (IIS), vị trí ngoài hạch (IIE) hoặc cả hai (IIES) nhưngvẫn nằm một phía cơ hoành

III Tổn thương nằm hai phía cơ hoành Có thể tổn thương ở lách (IIIS), hoặc

vị trí ngoài hạch (IIIE), hoặc cả hai (IIIES)

IV Tổn thương lan tỏa rải rác nhiều tạng hoặc mô ngoài hạch (như: Tủy

xương, gan, phổi…), có kèm hoặc không kèm tổn thương hạch

B là khi có biểu hiện triệu chứng “B”: Sốt, ra mồ hôi đêm, sút cân trên 10% trọnglượng cơ thể trong 6 tháng A là khi không có các triệu chứng trên

1.4 Hóa trị liệu trong điều trị u lympho không Hodgkin

Hai tiêu chuẩn chính để xác định chiến lược điều trị ULAKH là căn cứ vào kếtquả chẩn đoán mô bệnh học và xếp loại giai đoạn bệnh Sự có mặt hay không củahội chứng B cũng cần được cân nhắc Phương hướng chung trong việc điều trịULAKH là kết hợp nhiều phương pháp, chủ yếu là bằng hóa xạ trị kết hợp [11]ULAKH thường có biểu hiện lan rộng ngay từ đầu, thậm chí bệnh có thể tiếntriển ngay trong quá trình xạ trị Do vậy chỉ định hóa trị thường được áp dụng chophần lớn các bệnh nhân

Việc lựa chọn phác đồ điều trị dựa vào các yếu tố: thể mô bệnh học, giai đoạnbệnh, có hội chứng B hay không, chỉ số toàn trạng và các bệnh phối hợp.Phác đồđiều trị thay đổi từ điều trị tối thiểu bằng đơn hóa chất (Chlorambucil, Vincristin) tới

các phác đồ đa hóa chất vừa và mạnh như COP, CHOP, R-CHOP, MACOP-B.Trong hóa trị, phác đồ có Anthracycline thường có hiệu quả cao nhất.[5, 12]

 Một số phác đồ hóa chất thường dùng trong điều trị ULAKH

Thuốc Liều Đường dùng Ngày

Cisplatin 100mg/m2 da Truyền tĩnh mạch chậm trong 24 giờ 1

Cytarabine 2g/m2da/12giờ Truyền tĩnh mạch trong 3 giờ,

+ Dexamethasone nhỏ mắt trước và sau khi dùng cytarabine liều cao

+ Điều tri 3-6 đợt, mỗi đợt cách nhau 28 ngày

- ICE

Ifosfamide 5g/m2 da Truyền tĩnh mạch liên tục 24 giờ 2

Etoposid 100mg/m2 da Truyền tĩnh mạch trong 2 giờ 1→3Carboplatin AUC 5 Truyền tĩnh mạch trong 1 giờ 2

Điều trị 3 đợt, mỗi đợt cách nhau 14 ngày Dùng mesna trước và sau truyềnifosfamid

- Chlorambucil: 0,1-0,2mg/kg/ngày x 7-14 ngày, chu kỳ 28 ngày Hoặc

0,4-0,6mg/kg mỗi 2 tuần có thể kết hợp với prednisolone

- Chú ý:

+ Nếu u lympho không Hodgkin tế bào B có CD20+, thêm rituximab vào ngày 1(48h) ở các phác đồ CHOP, CVP, EPOCH, CHOP-E, CHOP-Bleo, FC, ICE

+ Các phác đồ gồm CHOP, CVP, EPOCH, CHOP-E, CHOP-Bleo, FC có thể

dùng đến 9 đợt Trong đó: 3 đợt đầu có thể dùng cách nhau từ 14-21 ngày; 3 đợt tiếptheo cách nhau 21-30 ngày Khoảng cách giữa các đợt phụ thuộc vào lâm sang, xétnghiệm

+ Trì hoãn điều trị khi máu ngoại vi có số lượng bạch cầu đoạn trung tính < 1

G/L hoặc số lượng tiểu cầu < 100G/L.

2 Anthracycline và tác dụng phụ lên tim mạch

2.1 Đại cương về anthracycline (doxorubicin)

Doxorubicin là một kháng sinh chống u thuộc nhóm anthracyclin gây độc cho tế

bào được phân lập từ môi trường nuôi cấy Streptomyces peucetius var Ceacius Thuốcgián tiếp phá vỡ chuỗi DNA bởi tác dụng của anthracyclin trên topoisomerase II, xenvào giữa DNA, ức chế men trùng hợp DNA do đó ức chế sự nhân lên, phát triển của tếbào ung thư

Sau khi tiêm truyền ,thuốc phân bố chủ yếu ở các mô của cơ thể Thể tích phan

bố khoảng 25 lít/kg Thời gian bán hủy khoảng 30 giờ Trong huyết tương, khoảng 70%doxorubicin liên kết với các protein Chuyển hóa chậm ở người suy gan Trong vòng 5ngày sau khi dùng thuốc ,khoảng 5% liều đào thải qua thận, trong vòng 7 ngày khoảng40-50% thải trừ qua mật

Doxorubicin được chỉ định dùng trong điều trị u lympho ác tính, u xương áctính, carcinom tuyến giáp…Liều dùng đơn hóa chất dao động trong khoảng 60-76mg/m2 da, khi dùng phối hợp với các hóa chất khác liều giảm xuống còn khoảng 30-40mg/m2 da

Chống chỉ định: Quá mẫn cảm với thuốc, người có biểu hiện suy giảm tuỷxương rõ, suy tim

Thuốc có nhiều tác dụng không mong muốn như: ức chế tủy ,buồn nôn, nôn, độctính trên tim… [13]

2.2 Cơ chế ngộ độc cơ tim do Anthracycline, các nghiên cứu trên thế giới và Việt

Nam

Những tác dụng phụ trên tim mạch do Anthracycline - hay còn gọi là ngộ độc

cơ tim do Anthracycline (anthracycline-induced cardiotoxicity) đã được phát hiện từrất sớm ngay sau khi nó được sử dụng một cách rộng rãi để điều trị ung thư trong thậpniên 70 Trải qua hơn 50 năm lịch sử với sự nỗ lực của rất nhiều nhà khoa học thếnhưng cho đến nay vẫn chưa có một tiêu chuẩn chính thức và đầy đủ để định nghĩatình trạng ngộ độc cơ tim này

Ngộ độc cơ tim do thuốc điều trị ung thư lần đầu được quan sát và ghi nhậntrong một nghiên cứu của Von Hoff và cộng sự năm 1979, với 2,2% số bệnh nhân ung

thư ở tuổi trưởng thành được điều trị bằng Doxorubicin có biểu hiện một tình trạng suytim sung huyết đặc trưng bởi các triệu chứng lâm sàng phù phổi và quá tải dịch.Nghiên cứu này cũng cho thấy tỉ lệ xuất hiện suy tim sung huyết có sự phụ thuộc vàoliều tích lũy của Doxorubicin, với một sự gia tăng mạnh về tỷ lệ suy tim ở liều tích lũy

là 550 mg/m² Sự tích luỹ của Anthracycline là một yếu tố lâm sàng để dự đoán sự pháttriển của suy tim[14] Một phân tích gộp hồi cứu trên 3 thử nghiệm ung thư vú và ungthư phổi của Swain và cộng sự còn ghi nhận tỉ lệ suy tim sung huyết cao hơn và tỉ lệnày phụ thuộc liều tích lũy với kết quả lần lượt là 4,7%, 26% và 48% tương ứng vớiliều Doxorubicin 400, 500 và 700 mg/m2 da [9] Tuy nhiên, có khác biệt đáng kể giữacác bệnh nhân nhạy cảm với anthracycline Nhiều bệnh nhân có thể sửdụng anthracycline liều chuẩn mà không có biến chứng lâu dài trên tim Ngược lại, cónhững bệnh nhân đã có những biến chứng xảy ra sớm sau liều đầu tiên [15].Cácnghiên cứu sâu hơn về bệnh cơn tim do Doxorubicin có bằng chứng trên sinh thiếtcũng đã ghi nhận một tiên lượng xấu đáng báo động với tình trạng ngộ độc cơ tim cónguy cơ tử vong cao gấp 3,46 lần và tỉ lệ tử vong sau 2 năm là 50% [8] Theo Cascales

và cộng sự, khi phân tích mẫu sinh thiết cơ tim bệnh nhân sử dụng nhóm anthracycline

và nhóm chứng thì thấy có hiện tượng xơ hóa lan tỏa, xơ hóa từng mảng, hoại tửmảng, hoại tử cơ tim khác biệt có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng [16]

Có nhiều giả thuyết về cơ chế sinh bệnh học của tình trạng ngộ độc cơ tim doanthracycline Giả thuyết được ủng hộ nhiều nhất là sự tăng sản xuất các gốc tự do vàstress oxy hóa, tạo ra các phản ứng oxy hóa và peroxid hóa lipid của màng tế bào dẫnđến tổn thương không thể đảo ngược đối với tế bào cơ và xơ hóa mô Các giả thuyếtkhác bao gồm tổn thương tế bào: (1) anthracycline ức chế đồng phân beta củatopoisomerase-II (Top2), (2) quá tải canxi nội bào, (3) rối loạn chức năng adrenergic,(4) giải phóng các chất chuyển hóa anthracycline, (5) các amin hoạt hóa mạch, và /hoặc (6) giải phóng các cytokine tiền viêm [16-18]

Tích tụ sắt trong cơ tim cũng là yếu tố gây ảnh hưởng lên tế bào cơ tim củaAnthracycline Anthracycline làm giảm con đường trao đổi sắt, gây tích tụ sắt trong cơtim [19] Cơ chế được cho là sắt liên kết với các gốc tự do hình thành phức hợp giữaDoxorubicin hoặc các chất chuyển hóa của Doxorubicin và sắt Nghiên cứu của

Cascales và cộng sự được thực hiện năm 2010 cho kết quả: nồng độ sắt trong thất trái

đã tăng lên trong quá trình điều trị với liều tích lũy > 200mg/m² Athracycline (490mg/g so với 240 mg/g; p = 0,01) so với tích lũy sắt ở gan và bệnh nhân (BN) có tiền sửtruyền máu [19] Nghiên cứu trên cũng đã cho thấy sự tích lũy sắt trên tim là độc lậpvới sự tích lũy sắt toàn thân Điều này là một nhân tố giúp tiên lượng tác động củaAnthracycline lên cơ tim

Dựa vào thời gian xuất hiện sau khi bệnh nhân được điều trị bằngAnthracycline, ngộ độc cơ tim được chia thành 3 thể: cấp tính, sớm hay muộn Độctính cấp tính, chủ yếu là rối loạn nhịp trên thất trên điện tâm đồ, rối loạn chức năngthất trái thoáng qua, chỉ khoảng <1% bệnh nhân ngay sau khi truyền thuốc và thườnghồi phục hoàn toàn Tuy nhiên, rối loạn chức năng tim cấp cũng có thể biểu hiện tổnthương cơ tim, có thể sớm hoặc muộn cũng tổn thương thực thể cơ tim Chưa có bằngchứng nào xác định các rối loạn chức năng tim có thể hồi phục hoặc tiến triển Tuynhiên, các dấu ấn sinh học tim như troponin, BNP có thể dùng để xác định nguy cơ tổnthương lâu dài trên cơ tim( ).Độc tính sớm xảy ra trong năm đầu điều trị, trongkhi độc tính muộn biểu hiện sau vài năm (trung bình 7 năm sau khi điều trị) [14, 19]

Phân loại giai đoạn (sớm và muộn) được dựa trên các nghiên cứu hồi cứu trong

đó phân suất tống máu thất trái (LVEF) giảm được xác định hoặc sau khi xuất hiện suytim sung huyết Một nghiên cứu gần đây của Cardinale và cộng sự bao gồm 2.625bệnh nhân (thời gian theo dõi trung bình 5,2 năm), cho thấy một tỷ lệ tổng thể 9% cóbiểu hiện trên tim sau khi điều trị anthracycline, và 98% trong số các trường hợp nàyxảy ra trong năm đầu tiên và không có triệu chứng [20] Biểu hiện trên tim củaanthracycline gây ra thường đặc trưng bởi sự giảm dần liên tục phân suất tống máuthất trái Giai đoạn sớm, bệnh nhân thường không có triệu chứng, nhưng có thể tiếntriển biểu hiện lâm sàng sau nhiều năm, thường đi kèm với các yếu tố kích hoạtkhác Có thể nói rằng tác động của anthracycline có thể có bù trừ ở giai đoạn sớm [21]

Nếu rối loạn chức năng cơ tim do anthracycline được phát hiện sớm và điều trịbằng thuốc điều trị suy tim thì bệnh nhân sẽ được phục hồi chức năng tốt Ngược lại,nếu bệnh nhân được phát hiện muộn sau khi đã có biểu hiện suy tim thì thường khóđiều trị hơn [22] Yếu tố nguy cơ gây ngộ độc cơ tim liên quan đến anthracycline baogồm: liều tích lũy, cấu tạo thuốc, tốc độ truyền, bệnh tim từ trước, tình trạng suy thận,THA, sử dụng đồng thời hóa trị liệu hoặc xạ trị trung thất và lớn tuổi (≥65 tuổi) [3,23]

Chiến lược giúp sàng lọc và phát hiện sớm tình trạng ngộ độc

cơ tim ở các bệnh nhân ung thư sử dụng Anthracycline bao gồm cácphương tiện chẩn đoán hình ảnh tim (siêu âm tim, xạ hình tim, cộnghưởng từ tim) và các marker sinh học (Troponin T, các peptid lợi niệunhư Pro – BNP) [3] Ngộ độc cơ tim cận lâm sàng thường được xácđịnh trên chẩn đoán hình ảnh là rối loạn chức năng tâm thu thất tráikhông có triệu chứng lâm sàng với sự sụt giảm của tống máu thấttrái > 10% tới một giá trị của EF <50% [24, 25] Sử dụng tiêu chínày, một nghiên cứu của Schwartz và cộng sự sử dụng chụp xạ hình

cơ tim (MUGA) để đánh giá phân suất tống máu (EF) đã xác địnhđược tỉ lệ ngộ độc tim lần lượt là 9%, 18%, 38% và 65% bệnh nhântương ứng với mức liều tích lũy là 250, 350, 450 và 550 mg/m2.Nghiên cứu này cũng xác định được 14,8% (220 trong số 1487) bệnhnhân ung thư được điều trị bằng doxorubicin có bất thường phân sốtống máu có nguy cơ cao sẽ khởi phát một tình trạng suy tim lâmsàng về sau, từ đó đề xuất việc đánh giá phân số tống máu thất trái

để dự báo suy tim lâm sàng Một phân tích gộp từ 55 thử nghiệmtrên bệnh nhân ung thư vú, ung thư buồng trứng, u lympho, u tủy vàsarcoma nhằm so sánh hóa trị liệu giữa nhóm bệnh nhân có vàkhông được điều trị anthracycline, kết quả cho thấy có một sự giatăng đáng kể tỉ lệ suy tim lâm sàng (OR 5.4 khoảng tin cậy 95%: 2.3–12.6]và sự sụt giảm LVEF cận lâm sàng (OR 6.25 với khoảng tin cậy 95%:2.58–15.13) trên những bệnh nhân được điều trị bằng Anthracycline[6]

Tuy nhiên nếu chỉ dựa vào đánh giá LVEF trên siêu âm nhưmột triệu chứng cận lâm sàng về ngộ độc cơ tim thì sẽ gặp phải vấn

đề do việc đo lường được thực hiện bằng các kỹ thuật siêu âm timkhác nhau, mỗi kỹ thuật có những hạn chế riêng Thavendiranathan

và cộng sự báo cáo sự thay đổi tối thiểu của EF có thể phát hiệnđược lần lượt bằng các phương pháp siêu âm tim 2D hai mặt phẳng,siêu âm tim 2D ba mặt phẳng và siêu âm tim 3D trên cùng mộtngười quan sát lần lượt là 9%, 10% và 4,8%; trong khi đó, sự thay đổinày trên các nhà quan sát khác nhau là 13%, 16% và 6% [25] Nhưvậy đánh giá sự biến thiên của LVEF dựa trên các phương pháp siêu

âm tim khác nhau (siêu âm tim 2D, siêu âm tim 3D) sẽ cho nhữngkết quả quan sát được khác nhau, và rất phụ thuộc vào người làmsiêu âm Để khắc phục hạn chế này, nhiều kĩ thuật đo lường tin cậyhơn đã được phát triển nhằm phát hiện sớm những biến đổi trên cấutrúc tim trước khi có sự sụt giảm của phân số tống máu thất trái Sửdụng kĩ thuật đánh dấu mô cơ tim trên siêu âm 2D, một nghiên cứutrên 73 BN u lympho ác tính được điều trị phác đồ có Anthracyclinecủa Hatazawa và cộng sự đã phát hiện sự thay đổi giá trị tuyệt đốitrên -19% của chỉ số sức căng toàn bộ cơ tim theo chiều dọc (globallongitudinal strain – GLS) có thể dự báo tình trạng ngộ độc cơ tim với sự sụt giảm EF,

độ nhạy 60% và độ đặc hiệu 87% [26]

3 Siêu âm tim trong đánh giá chức năng thất trái

3.1 Đánh giá kích thước và chức năng tâm thu thất trái

Trên thực hành lâm sàng và nghiên cứu các thông số đánh giá chức năng tâm thuthất trái chủ yếu sử dụng các thông số trên siêu âm TM và siêu âm 2D

3.1.1 Trên siêu âm TM

Ưu điểm: cho thấy độ phân giải thành thất theo thời gian Siêu âm TM dùng để

đo đạc các kích thước và độ dày của thành thất Tuy nhiên hạn chế của siêu âm TM làkhông đo được chính xác đường kính ngoài ra trong trường hợp có rối loạn vận độngcủa vùng thất trái thì việc đánh giá bằng siêu âm TM không chính xác Tuy nhiên ưuthế nhanh, đơn giản dễ thực hiện đã có nhiều dữ liệu được công bố nên siêu âm TM và2D vẫn được áp dụng rộng rãi Các thông số đánh giá CNTT trên siêu âm tim TM

- Dd: đường kính cuối tâm trương thất trái

- Ds: đường kính cuối tâm thu thất trái

- Độ dày vách liên thất thì tâm thu (IVSs), thì tâm trương (IVSd)

-Độ dầy thành sau thất trái thì tâm thu (LPWs), thì tâm trương (LPWd)

Từ đó ước tính được các thông số thể tích thất trái thì tâm thu Vs, thì tâm trương

Vd, chỉ số co ngắn sợi cơ (%D), và EF theo các công thức sau:

Hình 1.1 Cách đo các thông số đường kính thất trái

• %D = (Dd - Ds)/Dd x100 (%)

• Vd, Vs: áp dụng công thức Teichholz

V = 7D3 (2,4 + D)

Trong đó : V: thể tích thất trái thì tâm thu (Vs), tâm trương (Vd)

D: Đường kính thất trái cuối tâm trương (Dd) và cuối tâm thu (Ds)

• Phân số tống máu EF

Được coi là chỉ số tâm thu tin cậy nhất, được ứng dụng rộng rãi nhất trong timmạch, được tính dựa trên chỉ số thể tích thất trái

EF = (Vd - Vs)/Vd x 100 (%)

Vd: thể tích thất trái cuối tâm trương,

Vs: thể tích thất trái cuối tâm thu

3.1.2 Trên siêu âm 2D

Các thông số đánh giá CNTT trên siêu âm 2D bao gồm các thông số thể tích thấttrái cuối tâm trương (Vd), thể tích thất trái cuối tâm thu (Vs), từ đó tính được thông số

EF theo công thức:

EF = (Vd - Vs)/Vd x 100 (%)

Trên siêu âm 2D thể tích thất trái được đánh giá theo phương pháp Simpson.Theo phương pháp này người ta coi thể tích tim là tổng thể tích của 20 khối cắt vuônggóc với trục dài của tim với hình ảnh thất trái được lấy từ thiết đồ 4 hoặc 2 buồng từmỏm, đo các chỉ số ở 2 thì: cuối tâm trương và cuối tâm thu

Hình 1.2 Minh họa cách đo EF bằng phương pháp Simpson 4B và 2B

Ưu điểm của phương pháp này là thích hợp cho mọi hình dạng của thất trái,nhất là trong những BN có rối loạn vận động vùng hoặc buồng thất trái bị biến dạng.Tuy nhiên phương pháp này cũng có nhược điểm là vùng mỏm có thể khó quan sát và

bị rút ngắn, nội mạc có thể không rõ và phải đo thể tích thất trái cuối tâm trương, cuốitâm thu trong cùng một chu chuyển tim

3.2 Siêu âm tim đánh giá chức năng tâm trương thất trái

Các thông số thường được sử dụng đánh giá chức năng tâm trương thất tráitrong các nghiên cứu và thực hành lâm sàng bao gồm: thể tích nhĩ trái, tỷ lệ E/A, vậntốc sóng e’(vách và bên) trên siêu âm Doppler mô tại vòng van hai lá, tỷ lệ E/e’

Thể tích nhĩ trái bình thường khi chỉ số thể tích nhĩ trái< 34ml/m².

3.2.2 Tỷ lệ giữa tốc độ tối đa của dòng đổ đầy đầu tâm trương so với dòng đổ đầy cuối tâm trương (tỷ lệ E/A)

Sóng E tương ứng với dòng đổ đầy nhanh đầu tâm trương

Sóng A tương ứng với dòng đổ đầy nhanh cuối tâm trương

Vận tốc sóng E phản ánh chênh áp nhĩ trái và thất trái trong kỳ tâm trương sớm và

do đó bị ảnh hưởng bởi tiền gánh và thể tích tâm trương thất trái Vận tốc sóng A phản ánhchênh áp nhĩ trái và thất trái trong kỳ tâm trương muộn và do đó bị ảnh hưởng bởi độcứng thất trái và sự co bóp nhĩ trái

Doppler dòng chảy qua van 2 lá thu được bằng Doppler xung với cửa sổDoppler được đặt tại đầu mút của bờ tự do của van 2 lá trên mặt cắt 4 buồng tim nhìn

từ mỏm tim Các thông số đánh giá phổ Doppler của van hai lá bao gồm:

- Vận tốc tối đa của sóng đổ đầy đầu tâm trương (VE)

- Vận tốc tối đa của sóng đổ đầy cuối tâm trương (VA)

Từ đó đánh giá các chỉ số:

- Tỷ lệ E/A: tỷ lệ giữa tốc độ tối đa của dòng đổ đầy đầu tâm trương

so với dòng đổ đầy cuối tâm trương

3.2.3 Vận tốc sóng e’ vận tốc giãn cơ tim đầu tâm trương, tỷ lệ E/e’

Nguyên lý: các tổ chức cơ tim vận động với vận tốc rất thấp nên không ghi đượcphổ Doppler trên siêu âm Doppler thông thường Bằng phương pháp lọc để loại trừ các tínhiệu Doppler có vận tốc cao và phóng đại tín hiệu Doppler có vận tốc thấp, ta có thể thuđược hình ảnh Doppler của tổ chức cơ tim

Siêu âm Doppler mô được thực hiện ở mặt cắt 4 buồng từ mỏm để đánh giá vậnđộng của vòng van hai lá Vì mỏm tim tương đối cố định suốt chu chuyển tim cho nênvận động của vòng van hai lá là số đo đại diện tốt cho sự co theo chiều dọc và sự giãntheo chiều dọc của toàn bộ thất trái

Hình 1.4 Hình ảnh siêu âm Doppler mô đánh giá

vận động vòng van hai lá

Để đo vận động của cơ tim theo chiều dọc, cửa sổ Doppler được đặt ở cơ tâmthất ngay gần vòng van hai lá Một chu chuyển tim được thể hiện bằng 3 sóng: Sóng S(vận tốc cơ tim tâm thu), sóng e’ (vận tốc giãn cơ tim đầu tâm trương), a’ vận tốc cơtim do nhĩ bóp

Để đánh giá chức năng tâm trương thất trái khuyến cáo sử dụng tín hiệuDoppler mô vận động vòng van hai lá ở cả vùng vách, thành bên và giá trị trung bìnhcủa chúng để tránh ảnh hưởng của chức năng vùng cơ tim đến vận tốc vận động củavòng van Tỷ lệ E/e’có vai trò quan trọng trong đánh giá chức năng tâm trương thấttrái Tăng thư giãn thất trái làm tăng vận tốc sóng e’, suy thư giãn thất trái làm giảmvận tốc sóng e’ Sóng a’ đánh giá chức năng tâm thu nhĩ trái và áp lực cuối tâm trươngthất trái, do đó tăng co bóp của nhĩ trái dẫn đến tăng vận tốc sóng a’, trong khi đó tăng

áp lực cuối tâm trương thất trái làm giảm vận tốc sóng a’

Tỷ lệ E/e’ là một chỉ số quan trọng nhưng bị ảnh hưởng bởi tuổi, các bệnh lýtim mạch khác Tuy nhiên khi tỷ lệ E/e’ < 8 thường phản ánh áp lực đổ đầy thất tráibình thường Trong khi đó tỷ lệ E/e’ > 15 thường đi kèm với tình trạng tăng áp lực đổđầy thất trái Khi giá trị này từ 8 – 15 thì nên sử dụng thêm các thông số siêu âm khác

để đưa ra kết luận về chức năng tâm trương thất trái

Suy tim tâm trương có thể được chẩn đoán khi có các dấu hiệu triệu chứng củasuy tim kèm theo phân số tống máu bảo tồn, có bằng chứng khách quan của rối loạnchức năng tâm trương và tăng áp lực đổ đầy thất trái

Sơ đồ 1.1 Phân độ rối loạn chức năng tâm trương thất trái trong thực hành theo

Hội Siêu âm Tim Hoa Kỳ 2015

3.3 Siêu âm tim đánh dấu mô 2D

Kỹ thuật siêu âm tim đánh dấu mô 2D (Speckle tracking echocardiography 2D STE 2D) cho phép đo lường các thông số về cơ học của tim bằng cách theo dõi sựchuyển động của các đốm (mô cơ tim) được gọi là sự biến dạng cơ tim (biến dạng vàtốc độ biến dạng) trong mặt phẳng hình ảnh Các thông số đo được bằng STE đã đượcchứng minh tính giá trị khi so sánh với trắc vi siêu âm và cộng hưởng từ

-Nguyên lý cơ bản của kỹ thuật siêu âm tim đánh dấu mô 2D là: đánh dấu một sốđiểm trên một vùng cơ tim sau đó theo dõi sự chuyển động của các điểm này theo mộthướng nhất định (từ đáy đến mỏm tim) Các dao động này được biểu thị thành đồ thị

Định nghĩa sức biến dạng: sức biến dạng hay còn gọi là sức căng (strain) là mộtđặc tính cơ học mô tả sự biến dạng của các vật Sự biến dạng định nghĩa đơn giản làphân số thay đổi chiều dài so với chiều dài ban đầu Sự biến dạng không có đơn vị vàđược mô tả bằng phần trăm Biến dạng có thể là số dương hoặc số âm, nó thể hiện sựdài ra hoặc rút ngắn lại Khi một vật với chiều dài ban đầu L0 được kéo dài hay nén lạiđược chiều dài mới là L, sức căng quy ước được định nghĩa bằng công thứcLagrangian:

ε = L - L0L0

Trong đó: ε: Sức căng

L0: chiều dài ban đầuL: chiều dài tại thời điểm đoĐịnh nghĩa về tốc độ biến dạng (SR): là tốc độ của sự thay đổi về biến dạng vàđược tính bằng 1/sec.Tốc độ biến dạng là đạo hàm thời gian của sức căng:

έ=

SR có giá trị âm khi ngắn lại (tâm thu) và có giá trị dương khi dài ra (tâm trương)

Thực tế cơ tim biến dạng theo ba hướng cùng lúc: biến dạng theo trục dọc, biến dạngtheo chiều bán kính và biến dạng theo chu vi

- Sức căng cơ tim theo chiều dọc (Global Longitudinal Strain - GLS): mô tảtrực tiếp sự biến dạng cơ tim từ đáy đến đỉnh, phân tích theo chiều dọc ở các mặtcắt 4 buồng, 2 buồng, trục dài, quan sát được cả các vùng (theo 17 vùng thất trái)

và thu được các giá trị sức căng của từng vùng Sức căng theo chiều dọc gần đây đãđược công nhận như 1 chỉ số đánh giá chức năng toàn bộ thất trái

- Sức căng cơ tim theo chiều bán kính (Global Radial Strain - GRS): mô tả trựctiếp biến dạng cơ tim theo chiều bán kính, hướng về trung tâm của buồng thất trái Cácgiá trị thu được bởi phân tích ở cả đáy và mỏm thất trái theo mặt cắt trục ngắn

- Sức căng cơ tim theo chiều chu vi (Global Circumferential Strain - GCS): mô tả

sự co ngắn các sợi cơ thất trái theo chu vi, quan sát ở mặt cắt trục ngắn từ đáy đếnmỏm Giống như sức căng theo trục dọc có thể thu được thông số về sức căng chu vitoàn bộ

 Ưu điểm và nhược điểm của STE

- STE có thể đo lường chuyển động theo bất kỳ hướng nào trong mặt phẳng ảnh

- STE đánh giá sự biến dạng theo nhiều hướng khác nhau: theo trục dọc, trục ngang vàxoắn một cách đồng thời từ cùng một loạt hình thu được Vì vậy, sự biến dạng, tốc độbiến dạng và sự xoay của thất trái có thể được tính toán dễ dàng

- STE có tính tái lập lại cao và khả năng phân tích ngoại tuyến (offline)

- Phương pháp này là phụ thuộc vào tốc độ khung hình, tỷ lệ khung hình tối ưu choSTE là 50 - 70 hình/giây Tỷ lệ khung hình quá thấp sẽ dẫn đến những thay đổi quá lớn

từ hình này sang hình khác, cho kết quả theo dõi kém chính xác Tỷ lệ khung hình cao

sẽ cho kết quả thấp hơn bình thường Do đó hạn chế sử dụng trong nhịp tim cao

- STE cần chất lượng hình ảnh siêu âm tốt bởi vì phân định bờ nội mạc kém sẽ cho bờnội mạc không đúng

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Gồm các BN được chẩn đoán U lympho ác tính không Hodgkin mới phát hiện đượcđiều trị hóa chất lần đầu theo phác đồ có dùng Doxorubicin, tại khoa Ung bướu vàkhoa Huyết học bệnh viện Bạch Mai từ tháng 7/2019 đến tháng 6/2020

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

Các BN được chẩn đoán U lympho ác tính không Hodgkine theo phân loại của WHO

2008 có bổ sung năm 2016 (mục 1).[27, 28]

Tất cả BN này được chẩn đoán U lympho ác tính không Hodgkin lần đầu tiên và chưatừng điều trị hóa chất trước đó, được truyền hóa chất theo phác đồ có dùngAnthracycline

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Các BN có bệnh nội khoa nặng kèm theo: suy đa phủ tạng, nhiễm khuẩn nặng khôngkiểm soát được

- Các BN đang được chẩn đoán suy tim hoặc có suy giảm phân số tống máu thất trái

EF ≤ 50% trước khi điều trị hóa chất

- Các BN có bệnh lý cơ tim, màng ngoài tim, van tim đã được chẩn đoán

- Rối loạn dẫn truyền nhĩ – thất độ cao trên điện tâm đồ hoặc nhịp chậm dưới 50ck/phút