NGHIÊN cứu đặc điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG và kết QUẢ điều TRỊ BỆNH WILSON ở TRẺ EM

Có thể nóibệnh Wilson có biểu hiện giống với bất kỳ bệnh gan hoặc thần kinh do nhữngnguyên nhân khác nên trước một trường hợp bệnh gan hoặc thần kinh không rõnguyên nhân chúng ta cần ngh

HOÀNG THỊ VÂN ANH

NGHI£N CøU §ÆC §IÓM L¢M SµNG, CËN L

¢M SµNG

Vµ KÕT QU¶ §IÒU TRÞ BÖNH WILSON ë TRÎ

EM

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

HOÀNG THỊ VÂN ANH

NGHI£N CøU §ÆC §IÓM L¢M SµNG, CËN L

Người hướng dẫn khoa học:

TS Nguyễn Phạm Anh Hoa

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học và

Bộ môn Nhi - Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo n trong nluận kiện giúp đỡ tôitrong suốt quá trình học tập và nghiên cứu

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc nhất đến TS Nguyễn Phạm

Anh Hoa, trưởng khoa Gan Mật, Bệnh viện Nhi Trung ương, người thầy đã

tận tình hướng dẫn, tạo mọi điều kiện cho tôi được học tập, nghiên cứu vàhoàn thành luận văn này

Tôi xin chân thành cảm ơn những lời nhận xét quý báu, những góp ý xácđáng của các thầy cô trong Bộ môn Nhi - Trường Đại học Y Hà Nội đã giúp

đỡ tôi trong quá trình học tập

Tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn của tôi tới Ban giám đốc, phòng Kế hoạchtổng hợp và các phòng khoa của Bệnh viện Nhi Trung ương đã tạo điều kiệnthuận lợi cho tôi trong quá trình thực hiện luận văn

Tôi xin chia sẻ nỗi đau đớn, sự mất mát mà bệnh nhân và người thân của

họ không may phải trải qua Cảm ơn sự đồng thuận và hợp tác của các bệnhnhân và gia đình trong quá trình nghiên cứu

Và cuối cùng, tôi luôn trân trọng và mãi khắc ghi trong tim mình nhữngtình cảm mà gia đình, bạn bè, đồng nghiệp, những người thân yêu luôn bêncạnh động viên, để tôi có được thành quả bước đầu như ngày hôm nay

Hà Nội, ngày tháng năm 2019

Tôi là Hoàng Thị Vân Anh, Cao học khóa 26, Trường Đại học Y Hà Nội,chuyên ngành Nhi khoa, xin cam đoan.

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫncủa thầy TS Nguyễn Phạm Anh Hoa

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đãđược công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trungthực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nơi nghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Tác giả luận văn

Hoàng Thị Vân Anh

AST Aspartate aminotransferase ALT Alanine aminotransferase GGT Gamma glutamyl transaminase

APRI AST to Platelet Ratio index FIB-4 Fibrosis-4 index

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh Wilson được mô tả lần đầu tiên năm 1912 bởi bác sỹ SamuelAlexander Kinnier Wilson, cho đến nay bệnh đã được phát hiện khá rộng rãi ởhầu hết ở các quốc gia và chủng tộc trên thế giới Tần suất mắc bệnh vàokhoảng 1/30000 trẻ sinh sống [1] Đây là bệnh rối loạn chuyển hóa đồng, ditruyền lặn, gen gây bệnh là ATP7B nằm trên nhiễm sắc thể 13 Bình thường,gen này có vai trò điều hòa quá trình chuyển hóa đồng trong cơ thể Khi gen

bị đột biến làm sản phẩm Protein của nó là enzym ATP7B bị biến đổi hoặcmất chức năng làm đồng dư thừa không đào thải vào đường mật mà tích tụtrong gan sau đó là các cơ quan khác như não, mắt, da, thận, xương, khớp gây nên bệnh cảnh lâm sàng tương ứng từng cơ quan tổn thương, các triệuchứng này tiến triển nặng dần cùng với quá trình lắng đọng đồng theo thờigian [1]

Tuy được xếp vào nhóm bệnh hiếm nhưng bệnh Wilson lại là bệnh lýgan chuyển hóa thường gặp nhất Một thời gian dài sau khi được bác sỹWilson phát hiện, các bệnh nhân đều bị tàn tật hoặc tử vong Cho đến khiWalshe phát hiện ra D-penicillamin sau đó là Trientine và Schouwink ứngdụng kẽm để ức chế sự hấp thu đồng trong tế bào niêm mạc ruột thì bệnhWilson lại là bệnh gan chuyển hóa có thể điều trị được Phát hiện này cùngvới sự kiện 3 nhóm nghiên cứu độc lập tìm ra đột biến gen ATP7B vào năm

1993 đã làm cho các nhà khoa học rất lạc quan cho rằng sau một thời gianngắn sẽ có phương pháp phát hiện sớm và điều trị bệnh hiệu quả [2] Thếnhưng, trong hơn 20 năm nay người ta dần dần nhận ra rằng con người cònbiết quá ít về căn bệnh tưởng chừng đơn giản nhưng thực sự rất phức tạp này

Tính phức tạp của nó thể hiện đầu tiên ở tính đa dạng lâm sàng Bệnh cóthể biểu hiện ở nhiều cơ quan khác nhau như gan, thần kinh, thận, mắt, hồngcầu, xương khớp, thậm chí ở tim Thêm vào đó, ngay cả hai cơ quan biểu hiệnchính là gan và thần kinh cũng biểu hiện lâm sàng rất phong phú Vì vậy cần

nghĩ đến chẩn đoán phân biệt bệnh Wilson trước một trường hợp bệnh nhânmắc bệnh lý gan hoặc bệnh lý thần kinh không rõ nguyên nhân Có thể nóibệnh Wilson có biểu hiện giống với bất kỳ bệnh gan hoặc thần kinh do nhữngnguyên nhân khác nên trước một trường hợp bệnh gan hoặc thần kinh không rõnguyên nhân chúng ta cần nghĩ đến bệnh này trong chẩn đoán phân biệt

Hơn nữa, đáp ứng điều trị của bệnh đối với các loại thuốc thải đồng vàcạnh tranh hấp thu đồng cũng rất khác nhau Điều đặc biệt nguy hiểm là bệnhnhân sẽ diễn biến xấu nếu ngưng điều trị thải đồng mà không được ghép gan.Chi phí điều trị cho các trường hợp phát hiện bệnh muộn rất cao và thời gianhồi phục thường lâu làm người ta hướng nguồn lực đến việc tìm cách chẩnđoán bệnh sớm Chẩn đoán sớm còn giúp chúng ta quản lý được thể lâm sàngWilson tối cấp vì nó có thể xuất hiện ở bất kỳ nhóm tuổi nào Các đặc trưngcủa bệnh là nồng độ ceruloplasmin trong máu giảm, nồng độ đồng trong nướctiểu 24 giờ cao và vòng Kayser-Fleisher có thể giúp chẩn đoán bệnh sớm hơnrất nhiều mà không cần bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng rõ ràng như nhữngtrường hợp đến quá muộn Thêm vào đó việc sàng lọc tìm gen đột biến bằngcách giải trình tự gen có thể giúp chẩn đoán bệnh trên những nhóm bệnh nhânchưa có biểu hiện lâm sàng hoặc biểu hiện lâm sàng không điển hình hoặccon/ em của những gia đình đã có người mắc bệnh Wilson hoặc sàng lọc trướcsinh

Mặc dù y văn cho thấy bệnh Wilson đã được phát hiện ở Việt Nam từthập niên 60 của thế kỷ trước, nhưng cho đến nay vẫn chưa có nhiều báo cáo ởnước ta nêu lên đặc điểm bệnh Wilson và hiệu quả điều trị bệnh này ở trẻ em

Từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “Đặc điểm lâm sàng,

cận lâm sàng và nhận xét kết quả điều trị bệnh Wilson ở trẻ em” với hai

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Lịch sử nghiên cứu bệnh Wilson

Bệnh Wilson đã được biết đến từ cuối thế kỷ 19 và đầu thế kỷ 20, sựhiểu biết về bệnh còn hạn chế, các triệu chứng được phát hiện mang tính chấtđơn lẻ Bệnh được mô tả đầu tiên bởi Wesphal vào năm 1883 và Stryxmpell

mô tả ca bệnh đầu tiên với triệu chứng “giả xơ cứng” (Pseudosclerosis) trênnhững bệnh nhân có run năm 1889 [2]

Năm 1902, Kayser và Fleischer phát hiện vòng màu xanh ở rìa giácmạc trên những bệnh nhân được chẩn đoán chứng “giả xơ cứng ”, gọi là vòngKayser – Fleischer [2]

Năm 1912, S.A Kinnier Wilson lần đầu tiên mô tả bệnh tổn thương ởgan liên quan tới thoái hóa nhân đậu với đặc điểm là một bệnh tiến triển có tínhchất gia đình biểu hiện thoái hoá các nhân ở nền não kết hợp với xơ gan [1],tiếp theo Stryxmpell nhận thấy sự tích lũy sớm của đồng trong não và gan củacác bệnh nhân này [2]

Năm 1948, Martins tìm thấy lượng đồng trong nước tiểu của bệnh nhânWilson tăng rất cao so với người bình thường [2]

Scheinberg và Gitlin phát hiện được enzym trong huyết thanh gắn vớiđồng, được gọi là ceruloplasmin Hoạt tính của enzym này giảm trong huyếttương ở các bệnh nhân Wilson [2]

Walshe (1956) thử nghiệm điều trị D-penicilamin cho bệnh nhân Wilson,Schouwink (1961), T.U.Hoogenraad (1978) sử dụng kẽm sunfat để ức chế hấpthu đồng R Du Bois và cộng sự (1971), M Schoenberger, D.Ellis (1979)

đã điều trị thành công bệnh Wilson bằng phương pháp ghép gan [2]

Ở châu Á, bệnh Wilson đã được nghiên cứu tại Nhật Bản (Okinaka vàcs., 1961; Arima và Sano, 1968), Ấn Độ (Dastur va cs., 1968), Đài Loan(Strickland và cs., 1973)

Ở Việt Nam, Bùi Quốc Hương (1969), Chu Văn Tường (1981), Lê ĐứcHinh (1990) đã thông báo về các trường hợp bệnh Wilson tại Hội nghị thầnkinh học lần thứ IX tại Mỹ Sau đó, năm 2002-2005, Thái Duy Thành và cộng

sự [3] đã có công trình nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của

29 trường hợp bệnh nhân Wilson ở khoa Thần kinh - bệnh viện Bạch Mai

Tiếp theo Quách Nguyễn Thu Thủy và cộng sự công bố nghiên cứu vềđặc điểm lâm sàng bệnh Wilson ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Trung ương giaiđoạn 2001 – 2006 [4]

Năm 2012, Phan Tôn Hoàng đã báo cáo thành công đề tài: “Nghiên cứuphát hiện đột biến gen ATP7B trên bệnh nhân Wilson” [5]

Năm 2016, Đỗ Thanh Hương và cộng sự đã công bố đề tài “Nghiên cứuđặc điểm lâm sàng - cận lâm sàng và bước đầu phát hiện đột biến gen của bệnhWilson” [6]

Năm 2017, Hoàng Lê Phúc và cộng sự báo cáo đề tài “Bệnh Wilson ở trẻ

em Việt Nam: Đặc điểm lâm sàng, sinh hóa, điều trị, tầm soát và di truyền họcphân tử” [7]

Năm 2018, Nguyễn Thị Mai Hương và cộng sự công bố công trìnhnghiên cứu “Phát hiện người mang đột biến gen ATP7B trong các thành viêngia đình bệnh nhân Wilson” [8]

Với những đặc điểm nêu trên, bệnh Wilson đã và đang được nhiều tácgiả trên thế giới và Việt Nam quan tâm nghiên cứu

1.2 Cơ chế bệnh sinh

Đồng là một nguyên tố vi lượng cần thiết có vai trò quan trọng trongnhiều quá trình chuyển hóa của cơ thể, tham gia vào hoạt động của các enzymchuyển hóa như: lysyl oxidase, cytochrome c oxidase, superoxide dismutase

và dopamine betahydroxylase

Bình thường lượng đồng trong cơ thể ước tính có khoảng 50-100 mg,thức ăn hàng ngày là nguồn cung cấp đồng chủ yếu, trung bình là 2-5 mg/ngày

Sự hấp thu đồng xảy ra nhiều nhất ở dạ dày và tá tràng, có hai cơ chếhấp thu đồng Một cơ chế liên quan đến sự vận chuyển phức Aminoacid – Cu(aminoacid gắn với nguyên tử đồng) qua màng niêm mạc Cơ chế thứ haithông qua protein trung gian, đồng kết hợp với protein phân tử lượng thấp ởniêm mạc dạ dày là Metallothionein thông qua liên kết SH Metallothioneinliên kết với đồng để dự trữ và đóng vai trò quan trọng trong việc điều hoàhàm lượng đồng nội môi Đồng theo thức ăn đi vào cơ thể được hấp thu 40-60%, sau khi hấp thu sẽ được vận chuyển bởi Albumin tới gan và được dự trữ

Hình 1.1: Cơ chế vận chuyển đồng trong cơ thể

(Nguồn De Bie 2007 [9])

Khoảng 95% đồng trong máu gắn với ceruloplasmin, gần 5% đồng gắnlỏng lẻo với albumin để vận chuyển, ngoài ra còn một lượng nhỏ đồng hấpthu qua da, thải trừ qua nước tiểu và mồ hôi [10]

Trong bệnh Wilson, đột biến gen ATP7B dẫn đến giảm tổng hợpATP7B protein làm ảnh hưởng tới quá trình kết hợp apoceruloplasmin vớiđồng gây nên giảm ceruloplasmin trong huyết thanh, ngoài ra còn tạo thànhcác ceruloplasmin không hoàn chỉnh có thời gian bán hủy ngắn hơnceruloplasmine bình thường Do đó lượng đồng đưa vào cơ thể không đượcgắn với apoceruloplasmin mà tồn tại dưới dạng đồng tự do, ứ đọng tại các cơquan trong cơ thể gây nên bệnh cảnh lâm sàng đa dạng [2] Lượng đồng bị ứlại trong cơ thể không đào thải ra ngoài được, nó là một chất oxy hóa kíchthích hình thành các gốc tự do và quá trình peroxy hóa lipid Quá trình tíchlũy của đồng xảy ra trong tế bào gan sớm nhất, do đó gan là cơ quan đầu tiên

bị tổn thương Lượng đồng càng tăng sẽ theo máu di chuyển đến các cơ quankhác: Não, mắt, thận, da, xương, khớp Đồng ứ đọng ở các cơ quan và gây ranhững tổn thương cho các cơ quan này Lượng đồng bình thường trong cơ thểkhoảng 80mg/dl, trong nước tiểu <0,1mg/24h, trong 1gram gan khô cókhoảng 15-55 mg đồng Khi mắc bệnh Wilson lượng đồng này có sự thay đổitheo chiều hướng > 80mg/dl trong huyết tương, đồng thời đồng trong nướctiểu tăng > 0,1mg/24h, và trong 1 gram gan khô có khoảng 250mg đồng.Lượng đồng tăng cao ứ đọng tại thận gây tổn thương thận, tổn thương mànglọc cầu thận, có thể dẫn đến tăng protein niệu, tế bào trụ niệu, nếu kéo dài sẽdẫn đến suy thận Ứ đọng đồng trong gan gây tổn thương gan ở nhiều mức độ,trên lâm sàng hay gặp viêm gan cấp và mạn tính, xơ gan, teo gan [1]

Nồng độ ceruloplasmin trong huyết tương có giá trị bình thường trongkhoảng 0,2-0,4 g/L Tuy nhiên có thể gặp tăng ceruloplasmin huyết tương ở

phụ nữ có thai, cường giáp, nhiễm khuẩn cấp và mạn tính, người có nồng độestrogen trong máu tăng cao Ngược lại đối với trẻ em sơ sinh, suy dinh dưỡng,thiếu máu, hội chứng thận hư hàm lượng ceruloplasmin trong máu bị giảmnhưng giảm không dưới 0,15g/L

Ở bệnh nhân Wilson nồng độ ceruloplasmin huyết tương giảm quá nửatrị số bình thường <0,2g/L, có thể giảm chỉ còn ở dạng vết hoặc bằng 0g/L,tuy nhiên có khoảng 5% bệnh nhân Wilson có nồng độ ceruloplasmin huyếttương trong giới hạn bình thường [11]

1.3 Triệu chứng lâm sàng

Triệu chứng lâm sàng của bệnh Wilson biểu hiện khác nhau giữa cácbệnh nhân tùy thuộc vào giai đoạn bệnh và cơ quan bị tổn thương do lắngđọng đồng

Bệnh nhân đến khám và điều trị ở nhiều chuyên khoa (thần kinh, tiêuhóa, gan mật, mắt, da liễu, thận, xương khớp ) nên việc chẩn đoán, theo dõi

và điều trị gặp nhiều khó khăn

Các triệu chứng gan mật thường xuất hiện sớm nhất vì gan dự trữkhoảng 80% lượng đồng trong cơ thể và khi đồng tích tụ trong gan quá nhiều

sẽ theo hệ tuần hoàn đi đến các cơ quan đích khác (não, mắt, thận, da, xương,khớp )

1.3.1 Biểu hiện tại hệ thống tiêu hóa

Thường rất đa dạng có thể không điển hình với các triệu chứng: nôn,chán ăn, đau bụng, chảy máu cam, chảy máu chân răng

Gan to mức độ vừa phải khoảng 2-3cm dưới bờ sườn, mật độ chắc, bềmặt nhẵn thường không kèm theo triệu chứng lâm sàng, ở giai đoạn muộn ganthường nhỏ lại (xơ gan teo)

Lách to gặp trên những bệnh nhân chẩn đoán muộn, khi đã có biểu hiệntăng áp lực tĩnh mạch cửa, đôi khi có thể kèm theo nôn máu hoặc ỉa phân đen,dấu hiệu của xuất huyết tiêu hóa do tăng áp lực tĩnh mạch cửa Một số bệnh

nhân có biểu hiện đồng thời gan lách to [1].

Vàng da, vàng củng mạc là hai triệu chứng ít gặp trên bệnh nhânWilson, tuy nhiên khi xuất hiện hai triệu chứng này thường có biểu hiện tìnhtrạng suy gan cấp và tối cấp, tiên lượng nặng, nguy cơ tiến triển thành hộichứng não gan, tỷ lệ tử vong cao [1], [12]

Có 3 dạng tổn thương chính ở gan: viêm gan mạn tính hoạt động, xơgan, suy gan cấp và tối cấp

Các bệnh nhân có biểu hiện viêm gan mạn tính hoặc xơ gan thường bị

bỏ sót chẩn đoán nguyên nhân

Suy gan cấp và tối cấp: biểu hiện lâm sàng với các triệu chứng rầm rộ,nặng nề: vàng da đậm tăng nhanh, thiếu máu huyết tán, tiểu vàng đậm, có thểxuất huyết dưới da và niêm mạc, chảy máu kéo dài, khó cầm máu, ngủ gà, vật

vã, kích thích, li bì hoặc hôn mê Các biểu hiện cận lâm sàng bao gồm tăngcác transaminase, phosphatase kiềm giảm, có biểu hiện tan máu với testCoomb trực tiếp và gián tiếp âm tính, hội chứng tổn thương thận Fanconi

Bệnh nhân ở nhóm suy gan cấp và tối cấp tiên lượng thường rất nặng với

tỷ lệ tử vong cao trong vài tuần hoặc vài tháng và có chỉ định ghép gan cấp cứu[12] Những bệnh nhân Wilson không được điều trị, bệnh có thể tiến triểnthành suy gan cấp tính, suy chức năng gan mạn tính, xơ gan, ung thư biểu mô

tế bào gan

Xuất huyết do tăng áp lực tĩnh mạch cửa, bệnh não gan, hội chứng ganthận, và những bất thường đông máu xảy ra trên bệnh nhân suy gan

1.3.2 Biểu hiện tại cơ quan thần kinh

Hầu hết các bệnh nhân có biểu hiện triệu chứng thần kinh đều bị xơgan Các triệu chứng của hệ thần kinh trung ương do lắng đọng đồng ở cácnhân xám của não Các triệu chứng thần kinh thường khởi phát sau 10 tuổi,nhưng có khi xuất hiện sớm lúc 4 tuổi, hoặc rất muộn khi 50 tuổi Bệnh

Wilson biểu hiện phức tạp với nhiều loại triệu chứng [1], [12]

Về thần kinh: Nổi bật là rối loạn trương lực cơ và các động tác bấtthường Trương lực cơ tăng lan tỏa kiểu ngoại tháp thấy rõ ở các cơ mặt, cơphát âm, cơ vùng cổ và thắt lưng Cường độ và biên độ của tăng trương lựcluôn thay đổi, có khuynh hướng tăng lên khi bệnh nhân gắng sức, đi, nói vàđôi khi có thể có co thắt đối động "Bộ mặt Wilson" với đặc điểm bất độngmặt - miệng - hầu

Về tâm thần: ở nhiều bệnh nhân sớm có biểu hiện rối loạn cảm xúc vàkhí sắc Nhiều trường hợp sa sút trí tuệ có khuynh hướng tiến tới tâm thần sasút, thay đổi nhân cách, lo âu…có khi có các cơn loạn thần

Trẻ em: kết quả học tập giảm sút, thay đổi nhân cách, bốc đồng, tâmtrạng không ổn định, phô trương tình dục, hành vi ứng xử không phù hợp vớihoàn cảnh

Các bệnh nhân Wilson có triệu chứng tâm thần thường kèm theo tổnthương thần kinh và có tiền sử gia đình về bệnh gan, bệnh Wilson [1], [12]

Hình 1.2: Bộ mặt co cứng bất động trong bệnh Wilson

(Bệnh nhân Nguyễn Minh T., phát hiện bệnh lúc 19 tuổi)

1.3.3 Triệu chứng tại mắt

Tổn thương mắt hay gặp nhất ở bệnh nhân Wilson là sự hiện diện củavòng Kayser-Fleischer và chủ yếu gặp ở thể thần kinh

Vòng Kayser-Fleischer thường có kích thước 1-2mm ở rìa giác mạc do

sự lắng đọng của đồng và sulfur ở mặt sau màng Descemet quanh giác mạc có

màu vàng xanh sang nâu (tùy chủng tộc với màu mắt khác nhau).

Vòng Kayser-Fleischer có thể có ở cả 2 mắt, ban đầu đồng lắng đọng ởphía trên của giác mạc, sau đó lan xuống dưới và cuối cùng bao quanh toàn bộgiác mạc

Vòng Kayser-Fleischer điển hình có thể dễ dàng nhìn thấy bằng mắtthường hoặc kính soi đáy mắt với vật kính 40+ hoặc khó hơn phải xác địnhbằng đèn khe

Lắng đọng đồng còn có khi xâm phạm vào võng mạc và thể thuỷ tinhgây đục nhân hình hoa hướng dương (Siemerling và Oloff) [13], [14]

Vòng Keyer-Fleiser trên giác mạc Đục nhân hình hoa hướng dương

Hình 1.3: Các triệu chứng tại mắt trong bệnh Wilson

(Nguồn Ferenci 2003 [14])

1.3.4 Triệu chứng huyết học

Triệu chứng huyết học thường đi kèm với biểu hiện tổn thương gan.Những bệnh nhân xơ gan, viêm gan mạn tính có thể kèm thiếu máu, rối loạnđông máu, giảm tiểu cầu Ngoài ra có thể gặp các biểu hiện:

- Thiếu máu tan máu là biểu hiện hiếm gặp ở bệnh nhân Wilson

- Test Coombs âm tính với bệnh nhân có tan máu nội mạch cấp tính, làhậu quả của sự phá hủy các tế bào hồng cầu bị gắn đồng

- Bất kỳ bệnh nhân nào có biểu hiện suy gan cấp hoặc tối cấp, testCoombs âm tính, tan máu trong lòng mạch, tăng transaminase nhẹ,phosphatase kiềm thấp hoặc chỉ số phosphatase kiềm/ billirubin < 2 phải làm

thêm các xét nghiệm để loại trừ chẩn đoán bệnh Wilson.

Rất hiếm gặp trường hợp bệnh nhân chỉ có biểu hiện giảm tiểu cầu hoặcrối loạn đông máu với chức năng gan bình thường [12]

1.3.6 Triệu chứng ở hệ thận tiết niệu

- Biểu hiện triệu chứng tổn thương thận ở bệnh nhân Wilson thườngxuất hiện muộn sau tổn thương các cơ quan khi mà lượng đồng bài tiết nhiềuqua nước tiểu làm tổn thương ống thận

- Có khoảng 16% bệnh nhân Wilson tổn thương thận có sỏi do tăngcanxi niệu và giảm acid hóa

- Canxi hóa ống thận, nước tiểu có máu, protein và peptide có thể thấytrước điều trị do tổn thương cầu thận hoặc xuất hiện sau điều trị do tác dụngphụ của D-penicillamine [1], [11]

1.3.7 Triệu chứng khác

- Biểu hiện tim mạch: rối loạn nhịp Khám nghiệm tử thi thấy có biểuhiện phì đại cơ tim, mạch máu co nhỏ, viêm cơ tim cục bộ

- Thiếu máu thiếu sắt có thể gặp ở một số bệnh nhân, đặc biệt hay gặp

do tác dụng phụ của D-penicillamine, trientine gây lắng đọng sắt ở gan

- Da xạm và giường móng tay, móng chân màu xanh Tình trạng lắng

đọng đồng ở da xảy ra chậm, da có màu nâu nhạt hoặc xám nhạt [1], [2]

1.4 Triệu chứng cận lâm sàng

1.4.1 Các xét nghiệm có giá trị trong chẩn đoán bệnh Wilson

1.4.1.1 Hàm lượng ceruloplasmin

Hàm lượng ceruloplasmin trong huyết thanh thường giảm, nhỏ hơn 0,2

mg/dL (bình thường là 0,2-0,4mg/dL), có thể tới mức 0 hoặc chỉ còn thấy vết.Nồng độ ceruloplasmin trong huyết thanh ở trẻ sơ sinh bình thường có thểdưới 0,2mg/dL, sau đó dần dần tăng lên và đạt mức đỉnh lúc 2-3 tuổi nhưngười trưởng thành Nồng độ ceruloplasmin có thể thấp trong trường hợpthiếu hụt protein, bao gồm hội chứng thận hư, kém hấp thu, bệnh mất proteinqua ruột và suy dinh dưỡng Có khoảng 5% bệnh nhân bị bệnh Wilson cónồng độ ceruloplasmin trong giới hạn bình thường [1], [12] Vì vậy, khôngnên chỉ dựa vào xét nghiệm này để chẩn đoán và điều trị bệnh

1.4.1.2 Đồng niệu 24h

Lượng đồng trong nước tiểu ở người bình thường dưới 0,04mg/ 24 giờ.Nồng độ này tăng có thể tăng từ 4 đến 30 lần so với bình thường, thường tăngtrên 0,1mg/ 24 giờ ở những bệnh nhân bị bệnh Wilson [1]

Định lượng đồng trong nước tiểu không chỉ là một trong những tiêuchuẩn giúp chẩn đoán xác định mà còn có giá trị trong chẩn đoán sàng lọcbệnh Wilson cũng như đánh giá hiệu quả điều trị bệnh

Ở trẻ em nghi ngờ bệnh Wilson khi đồng niệu 24h lớn hơn 0,65 µg, cầntìm thêm các triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng khác để chẩn đoán bệnh

Tuy nhiên, chỉ số này cũng có thể tăng lên trong các bệnh gan ứ mậtkhác và đòi hỏi phải lấy nước tiểu chính xác trong 24 giờ Việc thu thập nướctiểu 24h ở trẻ nhỏ, đặc biệt là trẻ nữ rất khó khăn

Ở những bệnh nhân nghi ngờ chẩn đoán bệnh Wilson nhưng đồng niệu

24h < 0,1mg /24h cần tiến hành làm xét nghiệm test D-penicillamin

Test D-penicillamin

Ở những bệnh nhân nghi ngờ bệnh Wilson, nếu định lượng đồng niệu

24 giờ cho kết quả bình thường thì có thể làm nghiệm pháp D-penicillamine:cho bệnh nhân uống D-penicillamin/ 2 lần/ 24h, mỗi lần 500mg, cách nhau 12giờ sau đó lấy nước tiểu 24 giờ làm xét nghiệm (nước tiểu được lấy ngay từkhi bắt đầu uống liều thuốc đầu tiên) Nếu lượng đồng niệu sau uống thuốc ≥1,6mg/ 24h thì nghiệm pháp dương tính [1]

1.4.1.3 Định lượng đồng trong nhu mô gan

Định lượng đồng trong gan khô là một tiêu chuẩn trong chẩn đoán bệnhWilson Sinh thiết gan và bảo quản tránh nhiễm bẩn sau đó định lượng, phântích mô gan sinh thiết bằng kính hiển vi phát hiện tổn thương gan, thường chothấy hình ảnh đặc trưng ở bệnh nhân Wilson lượng đồng trên 250µg/g trọnglượng khô (bình thường là 15-55µg/g) [1] Tuy nhiên xét nghiệm này khóthực hiện vì phải làm thủ thuật can thiệp và càng khó hơn ở các bệnh nhân córối loạn đông máu vì có nguy cơ cao chảy máu trong quá trình làm thủ thuật

1.4.1.4 Đột biến gen ATP7B

Cho đến nay, các nhà khoa học trên thế giới đã xác định được hơn 500đột biến khác nhau trên gen ATP7B gây bệnh Wilson Các đột biến này khácnhau giữa các vùng quốc gia lãnh thổ, đột biến phổ biến khác nhau giữa cácchủng tộc [1]

Phân tích gen ATP7B tìm đột biến gen đã được đưa vào tiêu chuẩn chẩnđoán bệnh Wilson [15]

Ngày nay, trên thế giới đã áp dụng giải trình tự 21 exon trên genATP7B để tìm đột biến gen giúp cho quá trình chẩn đoán bệnh Các bệnhnhân phát hiện đột biến gen gây bệnh Wilson kèm theo các biến đổi xétnghiệm sinh hóa máu, nước tiểu dù chưa có triệu chứng lâm sàng cũng được

điều trị sớm để tránh các triệu chứng và các biến chứng nặng sau này Tuynhiên, do sự đa dạng của đột biến (hơn 500 đột biến của gen ATP7B đã đượcxác định) nên việc sàng lọc gen bệnh trong cộng đồng là rất khó thực hiện.Hiện nay chỉ sử dụng các xét nghiệm phân tử giới hạn sàng lọc các thành viêngia đình bệnh nhân bị bệnh Wilson [1].

Phân tích gen cũng được ứng dụng trong chẩn đoán trước sinh: chọchút dịch ối, sinh thiết gai rau hoặc chẩn đoán phôi tiền làm tổ Các phươngpháp này giúp chẩn đoán sớm những trẻ sinh ra từ các gia đình mang gen độtbiến gây bệnh Wilson từ đó có kế hoạch điều trị sớm và tư vấn di truyền

Hình 1.4: Cấu trúc gen ATP7B

(Nguồn Ferenci 2003 [14])

1.4.1.5 Nồng độ đồng tự do không gắn ceruloplasmin trong máu

Nồng độ đồng tự do trong máu tăng cao thường là biểu hiện của sự quátải đồng của cơ thể Đồng tự do đến các cơ quan đích trong cơ thể và gây tổnthương các mô Nồng độ đồng tự do trong huyết thanh không gắnceruloplasmin (µg/L) được tính bằng công thức: đồng toàn phần (trong huyếtthanh) - đồng gắn với ceruloplasmin (ceruloplasmin mg/l x 3,15)

Nồng độ đồng tự do trong máu bình thường là 50-100µg/L Ở những

bệnh nhân Wilson chỉ số này tăng cao, thường trên 200µg/L [11]

1.4.2 Các xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh

1.4.2.1 Chụp cắt lớp vi tính sọ não (CT: Computer Tomography Scanner)

Tổn thương sọ não quan sát thấy trên phim chụp cắt lớp vi tính thườngđối xứng 2 bên: giảm tỷ trọng khu trú ở các nhân hạch nền, đặc biệt hay gặp ởnhân bèo và nhân đậu [12]

Các tổn thương não khác ít gặp hơn là: giảm tín hiệu vùng đồi thị, giãnsừng trán não thất bên, teo não và tiểu não

1.4.2.2 Cộng hưởng từ sọ não (MRI: Magnetic Resonance Image)

Nghiên cứu MRI đã xác định những bất thường khu trú ở chất trắng, cầunão, và các nhân tiểu não sâu Các tổn thương này có đường kính 3-15mm,thường đối xứng 2 bên, giảm tín hiệu trên T1W, tăng tín hiệu trên T2W và Flair

Tổn thương đặc hiệu của bệnh Wilson được mô tả điển hình là "gươngmặt gấu trúc khổng lồ", hình thành bởi tăng tín hiệu đối xứng chất lưới củaliềm đen, và giảm tín hiệu ụ trên [12]

MRI sọ não có độ nhậy cao hơn CT, đặc biệt ở những bệnh nhân Wilson

có tổn thương não ở giai đoạn sớm Do đó, nên lựa chọn MRI để tránh bỏ sóttổn thương não ở những bệnh nhân Wilson có triệu chứng thần kinh

Hình ảnh gương mặt gấu trúc khổng lồ trên thì T2- của

phim chụp MRI sọ não của bệnh nhân Wilson

Hình ảnh giảm tín hiệu trên T1, tăng tín hiệu trên T2

Hình 1.5: Hình ảnh tổn thương sọ não trên phim MRI

(Nguồn: Hedera 2017 [12])

1.4.2.4 Siêu âm ổ bụng

Siêu âm ổ bụng thường phát hiện tình trạng của gan, lách, áp lực tĩnhmạch cửa: các tổn thương gan thường gặp như: nhu mô gan thô, gan nhiễm

mỡ, kích thước gan nhỏ trong trường hợp xơ gan teo, cổ chướng

1.4.2.5 Các xét nghiệm liên quan đến tổn thương gan

Hàm lượng AST, ALT thường tăng ở mức độ vừa phải, không quá cao

và tăng dai dẳng

Trong giai đoạn suy gan cấp: Bilirubil toàn phần, trực tiếp, gián tiếptăng, ALP giảm

Khi suy chức năng gan: giảm protein, albumin

Rối loạn chức năng đông máu: Prothrombine, APTT, Fibrinogen

1.4.2.6 Các xét nghiệm liên quan đến máu ngoại vi

Tiểu cầu, bạch cầu giảm khi xuất hiện biến chứng xơ gan cường lách trênbệnh nhân Wilson, huyết sắc tố giảm trong giai đoạn suy gan cấp có tan máu

1.4.2.7 Các xét nghiệm liên quan đến thận

Tổn thương thận, viêm thận hay gặp trong bệnh Wilson có thể đơn độchoặc kết hợp cùng tổn thương gan, não…bao gồm ure, creatinin, tế bào niệu,hội chứng thận hư

1.4.2.8 Khi bệnh nhân có biểu hiện thiếu máu tan máu,

Khi bệnh nhân có thiếu máu tan máu kèm theo huyết sắc tố niệu dươngtính cần tiến hành làm thêm test Coomb, nếu âm tính gợi ý trẻ có mắc bệnhWilson

ra khi lượng đồng đưa vào cơ thể tổng hợp thành ceruloplasmin mới và sau đólưu hành trong máu

Ở những người mang đột biến dị hợp thì sự tái xuất hiện của các chấtphóng xạ chậm hơn, thấp hơn người bình thường và tiếp tục giảm ở nhữngbệnh nhân mắc bệnh Wilson mang đột biến đồng hợp tử

* Chẩn đoán tổn thương gan bằng kính hiển vi điện tử

Các phân tích bằng kính hiển vi điện tử và tia X cho thấy tín hiệu đồngđặc hiệu tích lũy dày đặc electron bên trong các lysosome tối và nguyên sinhchất Việc phát hiện các nguyên tử đồng gắn ở các lysosome của gan bằngkính hiển vi điện tử là hữu ích trong chẩn đoán các giai đoạn sớm của bệnhWilson, thay cho việc định lượng đồng trong gan bằng máy đo quang phổ hấpphụ [12]

* Mô học gan

Những thay đổi sớm nhất có thể phát hiện bằng kính hiển vi ánh sángbao gồm glycogen lắng đọng trong nhân xung quanh tế bào gan và nhiễm mỡ

mức độ trung bình Ty thể tế bào gan thường biểu hiện sự không đồng nhất vềkích thước và hình dạng, có sự phân chia của màng ty thể bên trong và bênngoài Với sự tiến triển của bệnh, protein gắn đồng được cô lập trong lysosome

và có thể thấy các hạt electron dày đặc xung quanh các tiểu quản Hình ảnhbệnh lý của gan ở bệnh nhân Wilson bao gồm: thâm nhiễm tế bào đơn nhân,trong đó bao gồm chủ yếu là các tế bào lympho và các tế bào plasma; hoại tửtừng phần lan rộng; phá hủy nhu mô; bắc cầu hoại tử gan; và xơ hóa Đồngđược coi là tác nhân của quá trình hình thành xơ gan [12]

* Mô học não

Quan sát cấu trúc giải phẫu thấy rằng tổn thương não bao gồm thoáihóa và tạo thành các hốc, chủ yếu ở các hạch nhân nền não: nhân bèo, nhânđuôi, và đồi thị Ít có sự tương quan giữa các mức độ tổn thương thần kinh vànhững tổn thương bệnh học tại não Các vùng não bị tổn thương thấy tăng rõnồng độ đồng so với các vùng não khác [12]

* Cộng hưởng từ phổ não (MRS: Magnetic Resonance Spectroscopy)

Tỷ lệ N-acetyl-aspartate/creatine giảm ở bệnh nhân tổn thương gan vàthần kinh có mối liên quan giữa thoái hóa thần kinh và tất cả các biểu hiện củabệnh Wilson Giảm myoinositol, choline và tăng glutamate não có thể thấytrên phim cộng hưởng từ phổ proton Giai đoạn muộn của bệnh, triệu chứngthần kinh càng nặng thì sự thay đổi này càng rõ rệt [19]

* Chụp cắt lớp phát xạ hạt electron dương (PET: Positron Emission Tomography)

Chụp PET cho thấy một tỷ lệ giảm đáng kể tiêu thụ glucose ở tiểu não,thể vân, và giảm thấp hơn ở vỏ não, đồi thị Phân tích phim PET của bệnhnhân bị bệnh Wilson thấy giảm sự tập trung và hoạt tính của dopa-decarboxylase, biểu hiện suy giảm chức năng của đường dẫn truyềndopaminergic Chụp PET cũng giúp theo dõi điều trị (sau điều trị thấy tăngcác vùng chuyển hóa so với trước điều trị) [12]

* Điện tâm đồ

Các bất thường trên điện tâm đồ bao gồm phì đại tâm thất trái hoặc phìđại tâm thất cả 2 bên, tái cực sớm, ST chênh xuống, đảo ngược sóng T, và rốiloạn nhịp Các bất thường này rất ít gặp ở bệnh nhân Wilson khi có lắng đọngđồng ở tim [12]

1.5 Chẩn đoán

1.5.1 Chẩn đoán xác định

Có rất nhiều tiêu chuẩn để chẩn đoán bệnh Wilson trong đó chủ yếudựa các chỉ số: ceruloplasmin thấp, đồng niệu 24h tăng cao, có vòng Keyer-Fleischer trên giác mạc

Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh Wilson (Leipzig-2001)

1 Vòng KF Có : 2điểm

Không có : 0 điểm

5 Cu/ 1 gramgan khô

>4µmol/g : 2 điểm0.8-4µmol/g: 1 điểm

< 0.8µmol/g: -1 điểmCác hạt nhuộm nhỏ/tiêu bản: 1 điểm

2.Triệu chứng

thần kinh

Nặng : 2 điểm

Nhẹ : 1 điểm

Không có : 0 điểm

6 Cu/nước tiểu

Bình thường : 0 điểm1x-2x ULN : 1 điểm

>2x ULN : 2 điểmBình thường nhưng >5x ULN sau điều trị

D-penicillamine: 2 điểm3.Ceruloplamin/

huyết thanh

>0.2g/l : 0 điểm0.1-0.2 g/l : 1 điểm

≥4 điểm

3 điểm

≤2điểm

Chẩn đoán xác định Nghi ngờ, cần kiểm tra theo dõi thêm

Không nghĩ đến

1.5.2 Chẩn đoán thể lâm sàng

Phân chia thể lâm sàng theo phân loại Leipzig 2003 [17] Gồm 2 nhómchính là biểu hiện gan, biểu hiện thần kinh và phân loại khác

Biểu hiện gan: Cần phải loại trừ các biểu hiện thần kinh bằng thăm

khám lâm sàng thần kinh thật chi tiết và kỹ lưỡng vào thời điểm chẩn đoán

H1: Bệnh Wilson thể tổn thương gan cấp

Vàng da cấp tính trên một người hoàn hoàn khỏe mạnh trước đó, có thể

do bệnh giống viêm gan hoặc do bệnh tán huyết có test Coomb âm tính hoặc

do phối hợp cả hai Có thể chuyển nặng thành suy gan tối cấp cần ghép gancấp cứu

H2: Bệnh Wilson thể tổn thương gan mạn tính

Bất kỳ loại bệnh gan mạn tính nào, có hoặc không có triệu chứng Có thể dẫnđến hoặc biểu hiện như xơ gan mất bù Chẩn đoán dựa trên tiêu chuẩn sinh hóavà/hoặc bằng chứng hình ảnh học hoặc giải phẫu bệnh từ mẫu sinh thiết gan

Biểu hiện thần kinh: Bệnh nhân có biểu hiện thần kinh và/hoặc tâm

thần lúc chẩn đoán

N1: Tổn thương thần kinh đi kèm bệnh gan có triệu chứng

Thường thì bệnh nhân có xơ gan lúc được chẩn đoán bệnh Wilson thểthần kinh Bệnh gan mạn tính có thể xuất hiện nhiều năm trước khi có biểuhiện thần kinh hoặc xảy ra trong quá trình chẩn đoán nguyên nhân cho bệnhnhân có triệu chứng thần kinh

N2: tổn thương thần kinh không đi kèm bệnh gan có triệu chứng

Xác định không có bệnh gan đáng kể (xơ hóa/ thoái hóa mỡ có thể biểuhiện bất kỳ lúc nào) cần bằng chứng trên mô bệnh học

NX: Thể tổn thương thần kinh không biểu hiện triệu chứng gan nhưng

sự hiện diện của tổn thương gan không được khảo sát (chưa loại trừ tổnthương gan bằng xét nghiệm mô bệnh học)

O: Phân loại khác(tổn thương thận, da, xương khớp, chưa biểu hiệntriệu chứng )

1.5.3 Chẩn đoán phân biệt

Trong chẩn đoán phân biệt cần loại trừ các bệnh não di truyền có triệuchứng ngoại tháp, các bệnh tâm thần đã được điều trị bằng các thuốc có thểgây hội chứng ngoại tháp và các bệnh thoái hoá gan-não mắc phải khác.

và D-penicillamin, trong y học chỉ dùng đồng phân D)

Sau khi hấp thụ, 80% D-penicillamin liên kết với protein huyết tương;

có rất ít D-penicillamine tồn tại dưới dạng tự do, bởi vì nó tạo thành liên kếtđôi không hoạt động hoặc liên kết với cysteine Hơn 80% D-penicillaminethải trừ qua thận Thời gian bán thải của thuốc là 1,7-7 giờ

Cơ chế tác dụng của penicillamin: khi bệnh nhân uống penicillamine (A) sẽ tạo thành phức tan trong nước (B), đào thải ra ngoài

Hình 1.6: Cơ chế sử dụng chelat trong điều trị bệnh Wilson

(Nguồn: Nagral 2019 [17])

Theo Rodolpho Truffa Kleine và cộng sự nghiên cứu 24/28 bệnh nhânWilson trẻ em được sử dụng D-penicillamin để điều trị có tới 22 bệnh nhânđáp ứng tốt, transaminase trở về bình thường, 2 bệnh nhân còn kết quả xétnghiệm bất thường sau quá trình điều trị từ 1987-2009 với thời gian theo dõitrung bình là 72 tháng (trong khoảng 1-240 tháng) [21]

Một nghiên cứu khác của Karl Heinz Weiss và cộng sự trên 326 bệnh nhânđược sử dụng D-penicillamin để điều trị bệnh Wilson cho thấy: sau 48 tháng điềutrị có tới hơn 90% bệnh nhân cải thiện triệu chứng tại gan và hơn 55% bệnh nhâncải thiện triệu chứng về thần kinh, chỉ có 4 bệnh nhân xuất hiện tình trạng suy gansau điều trị [19]

Tuy nhiên, tại hội thảo chuyên đề về gan diễn ra vào ngày 22 tháng 4năm 2017 như là một phần của Hội nghị quốc tế về gan (ILC) tại Amsterdam,

Hà Lan, Gideon Hirschfield và cộng sự đã báo cáo một trường hợp bệnh nhân

có các biểu hiện về thần kinh và tổn thương gan được sử dụng D-penicillamin(20mg/kg) để điều trị, sau quá trình điều trị các triệu chứng về gan hầu nhưkhông còn tuy nhiên tình trạng run của bệnh nhân rất nghiêm trọng, sau đóbệnh nhân được giảm dần liều D-penicillamin và các triệu chứng thần kinhcải thiện chậm

Trong nghiên cứu thuần tập của Heidelberg Vienna, phân tích hồi cứu

288 trường hợp bệnh Wilson thể gan thất bại điều trị, giáo sư Weiss và giáo

sư Ferenci cho rằng thất bại điều trị xảy ra do sử dụng đơn trị liệu (p <0,001).Trên cơ sở này, bệnh nhân cần được điều trị phối hợp D-penicillamin và kẽm.Lợi thế của sự kết hợp là các thuốc có các cơ chế tác động khác nhau trongquá trình điều trị [2]

D-penicillamin hấp thu tối đa 2 giờ sau ăn uống vì vậy cần khuyến cáongười bệnh uống lúc đói trước ăn 1giờ hoặc sau bữa ăn ít nhất 2 giờ

Tương tác thuốc: Về mặt lý thuyết, vì là đồng phân của penicillin nênnhững người dị ứng với Penicillin thường mẫn cảm với D-penicillamin (thường

ít xảy ra) Không dùng D-penicillamin cho những bệnh nhân đang uống muốivàng, thuốc chống sốt rét, hoặc các thuốc gây độc tế bào vì sẽ có nguy cơ tácdụng lên tủy xương và thận D-penicillamin có thể làm yếu protein Collagenhình thành các mô cơ thể nên cần giảm liều khi tiến hành phẫu thuật và tăngliều trở lại khi vết thương đã lành

Tác dụng phụ

Thường gặp: Giảm khẩu vị, ức chế tủy xương bao gồm: Giảm tiểu cầu,

bạch cầu, thiếu máu do thiếu sắt, đau thượng vị, buồn nôn, nôn, ỉa chảy, viêmmiệng, do nấm, viêm lưỡi, viêm lợi loét, mất vị giác, mẩn, ngứa

Ít gặp: Nổi mẩn ngoài da có thể kèm theo sốt, đau khớp hoặc bệnh hạch

lympho, ban xuất huyết do giảm tiểu cầu, tan máu, thiếu máu, thiếu máunhược sắc, giảm bạch cầu đơn nhân, giảm bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu, suytủy, kích ứng, viêm da, lupus, giống hội chứng ban đỏ toàn thân, ứ mật, viêmgan nhiễm độc, viêm tụy, viêm đa khớp, hội chứng thận hư, mờ mắt, giảm thịlực, viêm thần kinh mắt, ù tai

Hiếm gặp: Rụng tóc, sốt cao, viêm phế nang dị ứng, xơ phổi, viêm phế

quản, hen phế quản, giảm đường huyết kết hợp với kháng thể kháng insulin,viêm mạch thận ác tính, viêm tuyến giáp, viêm tắc tĩnh mạch, viêm đa cơ

Phần lớn các tác dụng phụ xuất hiện sau 6 tháng Nếu các tác dụng phụtrầm trọng thì phải giảm liều thuốc, nếu tình trạng vẫn không cải thiện thìngừng thuốc hoặc thay thế bằng trientine.

Vì vậy tất cả các bệnh nhân sử dụng D-penicillamin đều cần xétnghiệm máu và nước tiểu thường xuyên

Trientine được coi là nghiệm pháp thay thế cho D-penicillamin, sửdụng lần đầu năm 1969 [2]

Điều trị bằng trientine hiệu quả đặc biệt ở những bệnh nhân khôngdung nạp D-penicillamine hoặc có đặc điểm lâm sàng cho thấy tiềm năngkhông dung nạp (tiền sử bệnh thận, xung huyết, giảm tiểu cầu nặng do cườnglách, xu hướng có tổn thương tự miễn)

Theo các báo cáo theo dõi sau điều trị trientine ít gây tác dụng phụ trầmtrọng, hầu hết bệnh nhân gặp tác dụng phụ khi điều trị bằng D-penicillaminđược cải thiện sau khi thay thế bằng trientine

Trientine ngoài tác dụng chelate đồng còn chelate sắt và các kim loạinặng khác, khi trientine chelate sắt sẽ gây ra một phức hợp gây độc cho cơ thể

vì vậy không dùng các chế phẩm sắt cho người bệnh đang sử dụng trientinehoặc uống sắt xa thời gian dùng trientine

Các tác dụng phụ thường gặp: xuất huyết tiêu hóa, mất vị giác và nổi banLiều lượng

sẽ ưu tiên gắn đồng trước và ngăn chặn sự xâm nhập của đồng vào tuần hoànmáu Khi bị gắn với metallothionein đồng không được tái hấp thu lại mà đàothải qua phân và nước tiểu

Hình 1.7: Cơ chế tác dụng của kẽm trong điều trị bệnh Wilson

ALT trung bình (p<0,0001), AST (p<0,0001), GGT (p<0,0001) sau 1 tháng vàđồng niệu 24h sau 6 tháng (p=0,0054) Nồng độ bilirubin trực tiếp trung bìnhgiảm đáng kể sau 1 tháng (p = 0.0175), 3 tháng (p = 0,0010) và 6 tháng (p =0,0036) Nồng độ kẽm huyết thanh tăng dần và đạt mức cao hơn đáng kể sau

6 tháng (p<0,0026), phản ánh sự tuân thủ tốt với liệu pháp Các thông sốtrong công thức máu không thay đổi trong suốt giai đoạn điều trị Tám trẻ bịcác tác dụng phụ đường tiêu hóa nhẹ và thoáng qua Liều kẽm cao hơn khôngảnh hưởng đến đáp ứng điều trị và không liên quan đến các tác dụng phụ khácnhau hoặc tăng lên khi so sánh với liều kẽm thông thường [20]

Tác dụng phụ: kẽm có rất ít tác dụng phụ, chủ yếu là tác dụng kích ứng

dạ dày phụ thuộc vào loại muối kẽm được sử dụng (kẽm acetate hay kẽmgluconate), rất hiếm gặp tác dụng ức chế miễn dịch hoặc giảm hóa ứng độngbạch cầu

Khi suy gan: vitamin K, plasma, albumine, khối tiểu cầu, khối hồng cầu

* Amoni tetrathiomolybdate (TM): ngăn chặn sự hấp thụ đồng [1]

1.6.2 Điều trị trong những bệnh cảnh lâm sàng cụ thể

1.6.2.1 Điều trị đối với những bệnh nhân chưa có triệu chứng lâm sàng

Những bệnh nhân không có triệu chứng hoặc được chẩn đoán bệnh

thông qua sàng lọc di truyền có thể điều trị bằng một tác nhân chelate đồng(D-penicillamin hoặc kẽm) có tác dụng ngăn ngừa triệu chứng hoặc làm chậm

sự tiến triển của bệnh Theo báo cáo của Valerio và cộng sự tại bệnh việnBambino Giesu ưu tiên sử dụng kẽm hơn là D-penicillamin trong những trườnghợp bệnh nhân chưa có triệu chứng lâm sàng đặc biệt là những trẻ nhỏ tuổi bởi

vì khi sử dụng kẽm thì đào thải đồng diễn ra chọn lọc hơn các chelate khác

TE<6 tuổi: 50mg kẽm chia 2lần/ngày

7-16 tuổi: 75 mg chia 3lần/ngày

>16 tuổi: 150 mg chia 3lần/ngày

1.6.2.2 Xơ gan mất bù

Bệnh nhân có biểu hiện bệnh gan mãn tính mất bù với các triệu chứnggiảm albumine, rối loạn đông máu nặng, tràn dịch màng bụng, nhưng không cóbệnh lý não gan được điều trị bằng một chelate (như D-penicillamine hoặctrientine) kết hợp với kẽm [1] Liều của các thuốc trên được sử dụng thành 4liều xen kẽ nhau: chelate-kẽm-chelate-kẽm để đảm bảo tác dụng tối ưu Khi điềutrị bằng liệu pháp đường uống thất bại cần phải đặt ra chỉ định ghép gan đối vớinhững bệnh nhân này [21], [22], [23]

1.6.2.3 Suy gan cấp

Đối với những trường hợp suy gan cấp cần ghép gan để cứu sống bệnhnhân Nazer đưa ra một số yếu tố tiên lượng bao gồm bilirubin huyết thanh,aspartate aminotransferase trong huyết thanh, và thời gian prothrombin kéodài [24]

Thang điểm đánh giá tiên lượng bệnh Wilson theo Nazer, điều chỉnhbởi Dhawan (Chỉ số tiên lượng tử vong trong bệnh Wilson (Wilson index)

Các thông số 0 1 2 3 4

Bilirubin/HT (mmol/L) < 100

100-150

200

151-201-300 >300

AST (GOT)* (UI/L) <100

100-150

300

10,5->15,5

Albumin(gram/L) >45 34-44 25-33 21-24 <21

*: giá trị bình thường của AST tại King’s college là 20U/L

Ghi chú: tổng điểm ≥11: bệnh nhân tiên lượng tử vong nếu không đượcghép gan cấp cứu

Trước khi ghép gan được thực hiện, có thể sử dụng các biện pháp thaythế khác: thay huyết tương, lọc máu, hoặc thẩm phân phúc mạc có thể bảo vệthận khỏi tổn thương bởi đồng Lọc máu nên được chỉ định khi bệnh nhân cótình trạng suy gan cấp do bệnh lý Wilson [21], [22], [25]

Tiên lượng sau khi ghép gan là tương đối tốt, tỷ lệ sống trên 72% sau 20năm [22]

1.6.2.4 Điều trị khi mang thai

Phụ nữ mắc bệnh Wilson khi mang thai phải được điều trị duy trì trongsuốt thai kỳ [1] Ngừng điều trị trong thời gian mang thai sẽ dẫn đến tìnhtrạng suy gan cấp Các tài liệu y văn trên thế giới chưa ghi nhận sự liên quangiữa việc sử dụng các chất tạo phức (penicillamine và trientine) và muối kẽmtrong thai kỳ với nguy cơ xuất hiện các dị tật bẩm sinh được ghi nhận trên concủa bệnh nhân Wilson được điều trị; chưa loại trừ đây là những khuyết tậttrong dân số nói chung [1]

Không cần thay đổi liều lượng muối kẽm trong quá trình mang thai, tuynhiên, liều lượng của các chất tạo phức (penicillamine và trientine) nên được

giảm xuống mức tối thiểu cần thiết trong quá trình mang thai, đặc biệt là trong

ba tháng cuối thai kỳ để thúc đẩy làm lành vết thương tốt hơn nếu mổ lấy thai

Có thể giảm liều dùng theo thứ tự bằng 25% -50% liều trước khi mang thai

Bệnh nhân cần được theo dõi thường xuyên trong quá trình mang thai.Phụ nữ dùng D-penicillamine không nên cho con bú vì thuốc được bàitiết vào sữa mẹ và gây tác dụng không tốt cho trẻ sơ sinh

1.7 Theo dõi và đánh giá sau điều trị

Sau khi được điều trị đầy đủ với các tác nhân chelate đồng, nếu tìnhtrạng lâm sàng ổn định (transaminase và chức năng gan như tổng hợpalbumin, tổng hợp các yếu tố đông máu, hàm lượng đồng trong nước tiểu 24hduy trì ở mức 200-500 µg, đồng tự do/huyết thanh cần duy trì 50-150µg/L) cóthể giảm liều chelate đồng hoặc chuyển sang điều trị bằng kẽm đơn độc Chođến nay chưa có một nghiên cứu nào nói rằng có thể ngừng thuốc sau mộtthời gian điều trị vì vậy việc điều trị cần thiết phải duy trì suốt đời [1]

1.7.1 Các chỉ số đánh giá mức độ xơ hóa gan

Giá trị chẩn đoán các mức độ xơ hóa gan của 3 chỉ số: tỷ lệ AST/ ALT(AAR: aspartate aminotransferase to alanine aminotransferase ratio), chỉ sốAST/ số lượng tiểu cầu APRI (aspartate aminotransferase to platelet ratioindex) và chỉ số xơ hóa gan dựa trên 4 yếu tố FIB-4 (fibrosis index based onfour factors) gồm AST, ALT, số lượng tiểu cầu và tuổi, được so sánh với sinhthiết gan ở các bệnh nhân xơ hóa gan do các nguyên nhân khác nhau đã đượctrình bày [26]

1.7.1.1 Tỷ lệ AST/ALT (AST/ALT ratio hay AAR)

Tỷ lệ AST/ALT còn gọi là tỷ lệ De Ritis, được sử dụng để đánh giá cácbệnh gan khác nhau Tỷ lệ AST/ALT bình thường <1,0

Trong viêm gan do rượu, AST thường cao hơn ALT và thường đạt tỷ lệ 2:1

Ở bệnh nhân viêm gan virus cấp, tỷ lệ AST/ALT > 1,5 có thể chỉ ra một

đợt cấp của viêm gan Trong viêm gan mạn, tỷ lệ AST/ALT > 1 có thể chỉ ramột sự xơ hóa gan tiến triển.

Trong một số nghiên cứu về tình trạng xơ hóa gan trên bệnh nhânWilson, chỉ số AST/ALT có giá trị cut-off là 2,2 [27]

1.7.1.2 Chỉ số APRI

AST được sử dụng cùng với số lượng tiểu cầu trong công thức tínhAPRI để đánh giá mức độ xơ hóa gan tiến triển hoặc xơ gan:

APRI = AST (/ULN) / số lượng tiểu cầu (109/L) × 100

(ULN là giới hạn trên của giá trị bình thường của AST:40UI/L) Một sốgiá trị cắt (cut-off) của số điểm APRI thường được sử dụng là:

APRI≤ 0,5: ít có khả năng bị xơ hóa gan có ý nghĩa hoặc xơ gan;

0,5< APRI ≤ 1: xơ hóa gan có ý nghĩa chưa xác định, ít có khả năng xơ gan; 1<APRI ≤ 1,5: nhiều khả năng xơ hóa gan, xơ gan chưa xác định;1,5 < APRI ≤ 2: nhiều khả năng xơ hóa gan nhưng xơ gan chưa xác định;APRI > 2: xơ hóa gan có ý nghĩa và nhiều khả năng xơ gan

Trong bệnh lý Wilson chỉ số APRI có giá trị cut-off là 0,672 tươngđương với F3 (xơ hóa gan tiến triển, có nhiều dải xơ) với độ nhạy 73,7%, độđặc hiệu 76,6%, hiệu suất chẩn đoán 66,7% [28]

1.7.1.3 Chỉ số FIB -4

AST và ALT còn được sử dụng cùng với số lượng tiểu cầu và tuổi bệnhnhân trong công thức toán với 4 thông số FIB-4, được sử dụng để đánh giámức độ xơ hóa gan tiến triển hoặc xơ gan:

FIB-4 score= [tuổi (năm)×AST (U/L)]/{số lượng tiểu cầu (10 9 /L)×[ALT (U/L)] 1/2 }.

Một số giá trị cắt (cut-off) của số điểm FIB -4 thường được sử dụng là:FIB-4 < 1,45: ít có khả năng xơ gan;

1,45≤ FIB-4 ≤ 3,25: xơ gan chưa xác định;

FIB-4 > 3,25: nhiều khả năng xơ gan