ĐÁNH GIÁ kết QUẢ hóa TRỊ PHÁC đồ GEMCITABINE CISPLATIN TRONG UNG THƯ PHỔI tế bào vảy GIAI đoạn IV tại BỆNH VIỆN k

AJCC : American Joint Committee on Cancer Ủy ban phối hợp Ung thư Hoa kỳASCO : American society of clinical oncology Hiệp hội lâm sàng Ung thư Quốc gia MỹCEA : Carcinoembryonic antigen K

HOÀNG THỊ MINH NGUYỆT

§¸NH GI¸ KÕT QU¶ HãA TRÞ PH¸C §å

GEMCITABINE - CISPLATIN TRONG UNG TH¦ PHæI

TÕ BµO V¶Y GIAI §O¹N IV T¹I BÖNH VIÖN K

LUẬN VĂN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA CẤP II

HÀ NỘI - 2019

HOÀNG THỊ MINH NGUYỆT

§¸NH GI¸ KÕT QU¶ HãA TRÞ PH¸C §å

GEMCITABINE - CISPLATIN TRONG UNG TH¦ PHæI

TÕ BµO V¶Y GIAI §O¹N IV T¹I BÖNH VIÖN K

Chuyên ngành : Ung thư

LUẬN VĂN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA CẤP II

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS LÊ VĂN QUẢNG

HÀ NỘI - 2019

L I C M N ỜI CẢM ƠN ẢM ƠN ƠN

để chúng tối hoàn thành khóa đào tạo đúng thời gian.

Với tất cả sự kính trọng và lòng biết ơn chân thành, tôi xin gửi lời cảm

ơn tới PGS.TS Lê Văn Quảng- người thầy hướng dẫn của tôi Sự tận tụy và

tinh thần trách nhiệm của thầy đã truyền cảm hứng cho chúng tôi trong quátrình tiếp thu kiến thức mới và nghiên cứu khoa học Tôi đã tự nhắc nhở bảnthân, phải luôn nỗ lực để không phụ công sức của thầy

Tôi xin chân thành cảm ơn những lời nhận xét quý báu của PGS.TS.Nguyễn Văn Hiếu, Chủ tịch Hội đồng và các thầy cô trong Hội đồng nhằmhoàn thiện luận văn của tôi với chất lượng cao nhất

Tôi sẽ luôn ghi nhớ những bài học kinh nghiệm đắt giá, những buổigiao ban kéo dài vì những ca bệnh đặc biệt, những phân tích sâu sắc mà cácthầy, cô Bộ môn Ung thư -Trường Đại học Y Hà Nội và bệnh viện K đãchuyển tải đến các học viên với tinh thần trách nhiệm cao đối với thế hệ đisau và bầu nhiệt huyết nghề nghiệp

Tôi xin gửi lời cảm ơn đến Ban Giám Đốc, phòng Kế hoạch tổng hợp,khoa Nội I, khoa Nội II, trung tâm Chỉ đạo tuyến và các khoa, phòng củabệnh viện K đã luôn tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập vàhoàn thành luận văn này

Cuối cùng, tôi muốn bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến những người thântrong gia đình, bạn bè, đồng nghiệp của tôi, những người đã luôn ở bên, độngviên kịp thời, lắng nghe, giúp đỡ và hỗ trợ tôi trong cuộc sống cũng như trong

quá trình học tập để tôi đạt được kết quả như ngày hôm nay.

Xin trân trọng cảm ơn!

Hà Nội, tháng 09 năm 2019

Hoàng Thị Minh Nguyệt

LỜI CAM ĐOAN

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫncủa Thầy PGS.TS Lê Văn Quảng.

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đãđược công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trungthực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơinghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, tháng 09 năm 2019

Học viên

Hoàng Thị Minh Nguyệt

AJCC : American Joint Committee on Cancer

(Ủy ban phối hợp Ung thư Hoa kỳ)ASCO : American society of clinical oncology

(Hiệp hội lâm sàng Ung thư Quốc gia Mỹ)CEA : Carcinoembryonic antigen (Kháng nguyên biểu mô phôi)

SCC : Squamous cell carcinoma antigen

(Kháng nguyên ung thư tế bào vẩy)ECOG : Eastern Cooperative Oncology Group

(Liên hiệp hội Ung thư học phía đông)IARC : International Agency for Research on Cancer

(Tổ chức nghiên cứu Ung thư Quốc tế)IASLC : International association for the Study of Lung Cancer

(Hội nghiên cứu Ung thư Phổi Thế giới)NCCN : National comprehensive cancer Network

(Mạng lưới Ung thư Quốc gia Mỹ)SWOG : Southwest Oncology Group Study (Hội Ung thư học Tây Nam)

UICC : Union for International Cancer Control

(Uỷ ban phòng chống Ung thư Quốc tế) RECIST : Respone Evaluation Criteria in Solid Tumour

(Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc)WHO : World Health Orgnization (Tổ chức Y tế thế giới)

FACT-L : Functional Assessement of cancer therapy- lung

(Đánh giá chức năng các liệu pháp điều trị ung thư phổi)CT-Scanner: Computer Tomography (Chụp cắt lớp vi tính)

MRI : Magnetic Resonance Imaging (Chụp cộng hưởng từ)

bào ung thư)PET/CT : Positron Emission Tomography

(Hệ thống chẩn đoán hình ảnh kết hợp giữa PET và chụp cắt lớp)FDG : 2-(18F) Fluoro-2- Deoxy-D-Gluco

SPECT : Single Photon Emision Computed Tomography

(Chụp cắt lớp bằng bức xạ đơn photon)MBH : Mô bệnh học

CLVT : Cắt lớp vi tính

BN : Bệnh nhân

UT : Ung thư

UTP : Ung thư phổi

UTPKTBN : Ung thư phổi không tế bào nhỏ

UTPTBN : Ung thư phổi tế bào nhỏ

UTPTBV : Ung thư phổi tế bào vảy

UTBMV : Ung thư biểu mô vảy

UTBMT : Ung thư biểu mô tuyến

UTBM : Ung thư biểu mô

KĐƯ : Không đáp ứng

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Dịch tễ học ung thư phổi và các yếu tố nguy cơ 3

1.1.1 Dịch tễ học ung thư phổi 3

1.1.2 Các yếu tố nguy cơ 4

1.2 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng 5

1.2.1 Triệu chứng lâm sàng 5

1.2.2 Cận lâm sàng 8

1.3 Chẩn đoán xác định UTP 12

1.4 Chẩn đoán thể UTP 12

1.5 Chẩn đoán giai đoạn 12

1.5.1 Xếp loại lâm sàng TNM và phân chia giai đoạn theo AJCC năm 2017 .12

1.5.2.Những thay đổi trong phân loại TNM 2017 13

1.6 Điều trị UTPKTBN 13

1.6.1 Nguyên tắc điều trị 13

1.6.2 Mục tiêu điều trị 14

1.6.3 Điều trị cụ thể 14

1.7 Đặc điểm ung thư phổi tế bào vảy 15

1.7.1 Sơ lược 15

1.7.2 Các yếu tố nguy cơ 16

1.7.3 Quá trình tiến triển 17

1.7.4 Điều trị UTPTBV 17

1.8 Các thuốc sử dụng trong nghiên cứu 17

1.8.1 Gemcitabin 17

1.8.2 Cisplatin 18

2.1 Đối tượng nghiên cứu 22

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 22

2.1.2.Tiêu chuẩn loại trừ 22

2.2 Phương pháp nghiên cứu 23

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 23

2.2.2 Cỡ mẫu: thuận tiện 23

2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu 23

2.3 Các bước tiến hành 23

2.3.1.Đánh giá lâm sàng, cận lâm sàng trước điều trị 23

2.3.2 Phác đồ hóa chất nghiên cứu Gemcitabin-Cisplatin 24

2.3.3 Đánh giá kết quả điều trị và tác dụng phụ 26

2.4 Các chỉ tiêu, tiêu chuẩn áp dụng trong nghiên cứu 26

2.5 Phân tích và sử lý số liệu 26

2.6 Đạo đức trong nghiên cứu 27

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 29

3.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 29

3.1.1 Đặc điểm chung 29

3.1.2 Tiền sử hút thuốc 30

3.1.3 Tiền sử bản thân khác 31

3.1.4 Triệu chứng lâm sàng 31

3.1.5 Cận lâm sàng 32

3.2 Đáp ứng điều trị và tác dụng phụ 36

3.2.1 Đáp ứng điều trị 36

3.2.2 Độc tính của phác đồ Gemcitabine – Cisplatin 44

Chương 4: BÀN LUẬN 46

4.1.2 Tiền sử hút thuốc 48

4.1.3 Triệu chứng lâm sàng 49

4.1.4 Cận lâm sàng 53

4.2 Đáp ứng điều trị và độc tính của phác đồ Gemcitabine - Cisplatin 58

4.2.1 Đáp ứng điều trị 58

4.2.2 Độc tính của phác đồ Gemcitabine – Cisplatin 65

KẾT LUẬN 69

KIẾN NGHỊ 71 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.2 Tỷ lệ đáp ứng của phác đồ Gem- Cisplatin trong một số nghiên cứu 21

Bảng 3.1 Phân bố theo tuổi và giới 29

Bảng 3.2: Tình trạng hút thuốc 30

Bảng 3.3 Thời gian xuất hiện triệu chứng đầu tiên đến khi nhập viện 31

Bảng 3.4 Vị trí u nguyên phát 32

Bảng 3.5 Kích thước u nguyên phát 33

Bảng 3.6: Đặc điểm di căn hạch vùng 33

Bảng 3.7 Vị trí hạch vùng di căn thường gặp 33

Bảng 3.8 Số nhóm hạch di căn 34

Bảng 3.9 Vị trí di căn xa 34

Bảng 3.10 Số cơ quan bị di căn 35

Bảng 3.11 Đặc điểm mô bệnh học 35

Bảng 3.12 Hình ảnh nội soi phế quản 35

Bảng 3.13 Số chu kỳ hóa chất 36

Bảng 3.14 Số chu kỳ điều trị và đáp ứng 37

Bảng 3.15 Đáp ứng theo giới 38

Bảng 3.16 Đáp ứng theo nhóm tuổi 39

Bảng 3.17 Đáp ứng theo tiền sử hút thuốc 39

Bảng 3.18 Đáp ứng điều trị theo chỉ số toàn trạng 40

Bảng 3.19 Đáp ứng theo mô bệnh học 40

Bảng 3.20 Đáp ứng theo khối u nguyên phát 41

Bảng 3.21 Đáp ứng theo di căn hạch vùng 41

Bảng 3.22 Đáp ứng theo tình trạng di căn 42

Bảng 3.23 Đáp ứng theo CEA 42

Bảng 3.24 Đáp ứng theo Cyfra 21-1 43

Bảng 3.26 Độc tính ngoài hệ tạo huyết 45Bảng 4.1: Tỷ lệ đáp ứng của phác đồ Gemcitabine - Cisplatin trong một số

nghiên cứu 61Y

Biểu đồ 3.1 Phân bố theo nhóm tuổi 29

Biểu đồ 3.2 Thời gian sử dụng thuốc 30

Biểu đồ 3.3 Lý do vào viện 31

Biểu đồ 3.4 Triệu chứng lâm sàng thường gặp 32

Biểu đồ 3.5 Chất chỉ điểm u 36

Biểu đồ 3.6 Đáp ứng cơ năng 37

Biểu đồ 3.7 Đáp ứng thực thể 38

Biểu đồ 3.8 Độc tính trên hệ tạo huyết 44

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư phổi (UTP) hay còn gọi là UT phế quản phổi là loại ung thưphổ biến nhất trên thế giới.Theo GLOBOCAN 2018, trên thế giới có2.093.876 ca mắc mới mỗi năm chiếm 11,6% tổng số mắc bệnh ung thư nóichung, trong đó nam giới chiếm 31,5% và nữ giới chiếm 14,6% Tỷ lệ tửvong do UTP/năm là 18,4% tổng số ca tử vong do UT UTP đứng hàng đầu

trong các loại ung thư ở nam giới[1][2].

Ở Việt Nam, theo GLOBOCAN 2018, UTP là loại ung thư thường gặpđứng thứ 2 sau ung thư gan chiếm tỷ lệ 14,4% với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi

ở cả hai giới là 21,7/100000 dân/năm Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 35,4 ởnam và 11,1 ở nữ [3]

Tổ chức Y tế thế giới chia UTP làm 2 nhóm chính là ung thư phổi không

tế bào nhỏ (UTPKTBN) và ung thư phổi tế bào nhỏ (UTPTBN), trong đóUTPKTBN chiếm 80-85% Ung thư biểu mô tuyến và ung thư biểu mô tế bàovảy là loại thường gặp nhất trong UTPKTBN, tỷ lệ của từng nhóm trongUTPKTBN lần lượt ~ 40% và ~30% UTBMTBV là loại mô học thường gặpnhất ở nam giới còn ở nữ giới là UTBMT Hiện nay, UTBMTBV và UTPTBNđang có xu hướng giảm ở nam giới, trong khi đó UTBMT ổn định hoặc tăngnhẹ ở các nước phương Tây[4]

Điều trị UTPKTBN gồm ba phương pháp chính là phẫu thuật, xạ trị vànội khoa (Hóa tri, điều trị đích, miễn dịch liệu pháp ) Việc lựa chọn phươngpháp điều trị nào tùy thuộc vào nhiều yếu tố như: giai đoạn bệnh, mô bệnhhọc, thể trạng, bệnh lý kèm theo…về cơ bản hóa trị đóng vai trò chủ đạotrong điều trị UTPKTBN giai đoạn muộn Phác đồ kinh điển sử dụng choUTP đến nay vẫn là phác đồ có chứa cisplatin Nhiều nghiên cứu phối hợpthuốc mới như Gemcitabin, Navelbin, Docetacel, Paclitacel… với nhóm

platin cho thấy các phác đồ phối hợp này không những làm tăng tỉ lệ đáp ứng,kéo dài thời gian sống thêm mà còn cải thiện được chất lượng sống cho ngườibệnh [5] Phác đồ hóa trị phối hợp nhóm platinum (Cisplatin, Carboplatin) vớimột thuốc thế hệ thứ ba (Taxane, Gemcitabine, Vinorelbine) được coi làchuẩn cho hóa trị bước một UTPKTBN giai đoạn di căn bởi khả năng cảithiện tỷ lệ đáp ứng, thời gian sống thêm và chất lượng sống của người bệnh.

Gemcitabine là một hóa chất có hiệu quả rõ rệt trong điều trịUTPKTBN giai đoạn muộn, cả khi dùng đơn độc hay khi phối hợp vớiCisplatin[6] Do kết quả điều trị và tính an toàn được chứng minh qua nhiềuthử nghiệm lâm sàng, phác đồ Gemcitabin - Cisplatin đã trở thành một trongnhững phác đồ được khuyến cáo trong điều trị bước 1 UTPKTBN giai đoạn dicăn trên thế giới[7] Đặc biệt, nhiều thử nghiệm lâm sàng uy tín cho thấy ưuthế rõ rệt của việc phối hợp Gemcitabine - Cisplatin trên UTBMTBV hơn làcác phối hợp thuốc khác[8][9][10]

Tại Bệnh viện K đã có nhiều nghiên cứu hiệu quả của phác đồGemcitabin-cisplatin trên bênh nhân UTPKTBN nhưng đến nay chưa cónghiên cứu nào đi sâu phân tích hiệu quả, tính an toàn, tác dụng không mongmuốn đặc trưng khi phối hợp thuốc Gemcitabin - cisplatin trên bệnh nhânUTPBMV Vì vậy, tôi đã tiến hành nghiên cứu đề tài này với 2 mục tiêu:

1 Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của ung thư phổi biểu

mô vảy giai đoạn IV tại Bệnh viện K.

2 Đánh giá đáp ứng điều trị, một số độc tính của phác đồ Gemcitabine-Cisplatin trên nhóm bệnh nhân nghiên cứu.

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Dịch tễ học ung thư phổi và các yếu tố nguy cơ

1.1.1 Dịch tễ học ung thư phổi

- Trên thế giới, theo Globocan 2012 có khoảng 1,8 triệu người mới mắcUTP chiếm 12,9% tổng số mắc ung thư và khoảng 1,6 triệu người chết vì cănbệnh này[11],[12] Đến Globocan 2018, UTP vẫn là nguyên nhân hàng đầu

có tỷ lệ mắc và tử vong cao nhất do ung thư Với 2,1 triệu ca ung thư phổimắc mới và 1,8 triệu ca tử vong dự đoán trong năm 2018 chiếm gần 1/5(~18,4%) tử vong do ung thư Ở nam giới, ung thư phổi là nguyên nhân gây

tử vong hàng đầu ở hầu hết các quốc gia như Đông Âu, Tây Á đáng chú ý là

ở Liên Xô cũ, Bắc Phi, Đông Á (Trung Quốc trên 40 /100.000) và Đông Nam

Á (Myanmar , Philippines và Indonesia) Tỷ lệ mắc bệnh cao ở nam giới đượcghi nhận ở Micronesia/ Polynesia, Hungary 77,4 /100.000 nam [1][2]

- Ở Việt Nam, theo Globocan 2012 tỷ lệ chết vì UTP chiếm 21,8% Theoghi nhận ung thư tại Hà Nội giai đoạn 2006-2007, UTP chiếm vị trí hàng đầu

ở nam giới, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi 39,9/100.000 và đứng thứ tư ở nữ giới,

tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi 13,2/100.000[13] Globocan 2018, tỷ lệ mắc chuẩntheo tuổi ở cả hai giới 21,7 trong đó tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở nam là 35,4

và ở nữ 11,1[14]

1.1.2 Các yếu tố nguy cơ

1.1.2.1 Yếu tố nguy cơ chủ yếu

* Thuốc lá là nguyên nhân của 80% - 90% trường hợp UTP, nhữngngười hút trên 1 bao thuốc/ngày thì nguy cơ tăng lên 10-20 lần Mức độ tăngnguy cơ khác nhau tùy theo loại tế bào UT Nguy cơ bị UT biểu mô tế bàovảy và UTBM tế bào nhỏ ở những người hút thuốc tăng 5 đến 20 lần trongkhi nguy cơ bị UTBM tuyến và UTBM tế bào lớn tăng 2 đến 5 lần so vớinhững người không hút thuốc[15] Nguy cơ mắc tăng theo số lượng thuốc húttrong mỗi ngày, số năm hút thuốc, tuổi bắt đầu hút, độ sâu khi hút Nguy cơbắt đầu giảm trong vòng 2-3 năm đầu sau khi bỏ thuốc và giảm đều đặn trong

10 năm sau Đối tượng nguy cơ cao là hút thuốc lá nhiều năm trên 30bao/năm, có sự khác biệt gấp 20 lần về tỷ lệ ung thư phổi theo vùng, điều nàyphản ánh phần lớn gia tăng của nạn dịch thuốc lá và các kiểu phơi nhiễmthuốc lá trong quá khứ, bao gồm cường độ và thời gian hút thuốc, loại thuốckích thích và mức độ hít phải, tỷ lệ mắc ung thư phổi hiện nay cao hơn ở phụ

nữ trẻ so với nam thanh niên [2][16]

* Thuốc lào là một loài thực vật thuộc chi Thuốc lá (Nicotiana), loài này

có hàm lượng nicotin rất cao khoảng 9%, cao hơn so với thuốc lá thôngthường khoảng 1-3% Một điếu thuốc lá được tính tương đương 5 lần hútthuốc lào Hút thuốc lá thụ động (sống cùng nhà với người hút thuốc) cũnglàm tăng 30% nguy cơ mắc UTP so với người không cùng hoàn cảnh Khiđồng thời hút thuốc và có tiếp xúc với các yếu tố độc hại khác thì nguy cơUTP tăng lên gấp nhiều lần [15][17]

1.1.2.2 Các chất gây UTP không liên quan đến thuốc lá,thuốc lào

* Ung thư phổi có nhiều yếu tố nguy cơ có cả sự kết hợp giữa yếu tố ditruyền môi trường & nghề nghiệp Tiếp xúc trực tiếp với Amian nguy cơ mắcUTP cao gấp 90 lần so với người không tiếp xúc Tiếp xúc với bụi phóng xạ,radon, tia cực tím UV trong tự nhiên hay tổng hợp nguy cơ mắc UTP tế bàonhỏ cao hơn nhiều Khói bụi trong không khí ô nhiễm do khí thải côngnghiệp, khói bếp và khói thuốc phụ…Phơi nhiễm điôxin, crôm, asen, niken,coban, silic, thuốc trừ sâu, Clorophenol (CP), hợp chất điôxin và axitphenoxyacetic có thể làm tăng nguy cơ mắc UTP nhất là UT biểu mô tuyến.Cha mẹ có phơi nhiễm nghề nghiệp có thể làm tăng nguy cơ ung thư ở thế hệ

con cháu [17][18][2]

*Tuổi: ở cả hai giới, tỉ lệ mắc UTP bắt đầu tăng dần ở lứa tuổi sau 40,

phần lớn UTP được chẩn đoán ở tuổi 35 -75 mà đỉnh cao ở lứa tuổi 55- 65,đây là nhóm tuổi được xếp vào nhóm có nguy cơ cao

* Bệnh lý mãn tính ở phổi như các nốt vôi hóa, các sẹo cũ, tổn thương

lao, các viêm phế quản mạn có dị sản dạng biểu bì

* Gen: những bất thường di truyền học trong ung thư phổi rất đa dạng.

Người ta thấy các nhiễm sắc thể bị mất đoạn trong nhiều tế bào UTP, nổibật là sự mất nhiễm sắc thể vùng 3p21 Gen p53 bị biến đổi ở 60% bệnhnhân UTPKPTBN Ngoài ra còn rất nhiều các biến đổi khác như gen Kras,EGFR, Her2/neu Đột biến T790M hay gặp ở typ UTBM tuyến của phổi

1.2 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng

1.2.1 Triệu chứng lâm sàng:

Nhiều nghiên cứu đã đưa ra triệu chứng của bệnh UTP gồm nhóm biểu hiện

bệnh tại chỗ, nhóm biểu hiện bệnh tiến triển tại chỗ tại vùng, nhómhội chứng cận u, triệu chứng di căn[19][20]

1.2.1.1 Những biểu hiện của bệnh ở tại chỗ

* Ho là triệu chứng hay gặp (> 50% số bệnh nhân) Ho trong UTP cóliên quan đến nhiều yếu tố như khối u ở trung tâm, viêm phổi tắc nghẽn, đa dicăn nhu mô và tràn dịch màng phổi Ho ra máu với nhiều mức độ khác nhaunhưng thường có đặc điểm khạc đờm có lẫn vệt máu diễn biến dai dẳng

* Đau ngực là triệu chứng thường gặp, có thể xảy ra ở UTP giai đoạn rấtsớm mà không có xâm lấn màng phổi, thành ngực hoặc trung thất

* Khó thở do nhiều nguyên nhân, có thể do khối u, bệnh phổi tắc nghẽnmạn tính kèm theo, tràn dịch màng phổi, xẹp phổi, viêm bạch mạch lan rộng,tràn dịch màng tim, viêm phổi

* Thở khò khè là triệu chứng của bệnh ở đường hô hấp chính, đặc biệt ởphế quản gốc

* Viêm phổi trong UTP thường do tắc nghẽn hoặc bội nhiễm Tuy nhiên,các triệu chứng của viêm phổi thường không điển hình Chụp X quang đánhgiá có thể phát hiện tổn thương viêm

1.2.1.2 Những biểu hiện của bệnh tiến triển tại chỗ, tại vùng.

* Khàn tiếng do tổn thương dây thần kinh quặt ngược trái dẫn đến liệtdây thanh âm trái Do dây thần kinh quặt ngược trái chạy dưới cung độngmạch chủ nên thường dễ bị tổn thương bởi khối u nguyên phát hoặc hạch ởcửa sổ chủ - phổi

* Liệt dây thần kinh hoành Dây thần kinh hoành đi dọc hai bên màngngoài tim và dễ bị tổn thương do sự xâm lấn của khối u nguyên phát hoặckhối hạch lớn

* Nấc là do tổn thương thần kinh hoành và/hoặc dây thần kinh phế vị

* Nuốt khó có thể do hạch trung thất to chèn ép gây tắc nghẽn hoặc dotổn thương dây thanh quản quặt ngược dẫn đến mất chức năng nuốt của họng

* Thở rít là do tổn thương trong lòng khí quản Nguyên nhân chủ yếu là

do khối u xâm lấn vào khí quản hoặc do liệt dây thanh hai bên (ít gặp)

* Hội chứng tĩnh mạch chủ trên với biểu hiện như phù cổ mặt hoặc phù

áo khoác do u chèn ép tĩnh mạch chủ trên (bên phải) hoặc thân tĩnh mạchcánh tay đầu (bên trái) gây phù hố thượng đòn trái, đỏ mặt, các tĩnh mạch cổ

và ngực giãn Nguy hiểm nhất khi sự tắc nghẽn tiến triển nhanh có thể dẫnđến các triệu chứng thần kinh trung ương, hôn mê và tử vong

* Tràn dịch màng phổi Có khoảng 15% bệnh nhân UTP có tràn dịchmàng phổi tại thời điểm chẩn đoán Hầu hết các trường hợp tràn dịch cuốicùng được xác định là ác tính nhưng có khoảng một nửa ban đầu xét nghiệm

tế bào học âm tính

* Tràn dịch màng tim chiếm 5-10% Biểu hiện đầu tiên bằng triệu chứngkhó thở nhất là khi nằm, kèm theo có lo âu, cảm giác bó chặt ngực dưới xương

ức, giãn tĩnh mạch cổ và gan to

* Hội chứng Pancoast – Tobias có các biểu hiện như đau vai và cánh taycùng bên với dị cảm vùng da chi phối bởi đốt sống cổ 7 (C7) và ngực 1 (D1)

do u xâm lấn đỉnh phổi gây chèn ép đám rối thần kinh cánh tay xâm lấnxương sườn I

* Hội chứng Claude - Bernard – Horner biểu hiện bằng các dấu hiệu nhưsụp mi, co đồng tử, lác ngoài, nửa mặt da khô đỏ Nguyên nhân là do khối u ởđỉnh phổi xâm lấn hạch thần kinh giao cảm và đám rối thần kinh vùng cổ

* Viêm bạch huyết lan tỏa từ khối u ra nhu mô phổi Sự lan tỏa này biểu hiệnbằng triệu chứng khó thở và ho Tình trạng thiếu oxy tăng dần theo mức độ xâmnhập lan rộng của khối u vào nhu mô phổi xung quanh u

1.2.1.3 Các hội chứng cận u

* Các hội chứng nội tiết như hội chứng tiết hormon chống bài niệu

không phù hợp ADH, hội chứng tăng tiết ACTH, tăng calci huyết, hội chứng dotăng sản sinh βHCG, tăng sản sinh các hormon khác: Calcitonin, prolactin,HCG, tăng sản sinh các hormon khác: Calcitonin, prolactin,serotonin

* Các hội chứng thần kinh như hội chứng Lambert - Eaton, bệnh thần

kinh cảm giác bán cấp tính

* Hội chứng Pierre Marie biểu hiện bằng dấu hiệu to đầu chi, đau nhức

phì đại xương khớp

* Các hội chứng cận u biểu hiện ở da với các triệu chứng như viêm cơ

da, dày lớp gai, chai hoặc đa sừng hoá ở lòng bàn tay và gót chân

1.2.1.4 Các triệu chứng di căn: UTBMTBV có thể di căn tới bất kì vị trí nào

trên cơ thể nhưng phổ biến nhất là di căn não, xương, gan

1.2.1.5 Các triệu chứng toàn thân: chán ăn, gầy sút cân là triệu chứng phổ

biến, thiếu máu, sốt

1.2.2 Cận lâm sàng

1.2.2.1 Chẩn đoán hình ảnh

* Chụp Xquang ngực thường thẳng - nghiêng (X-quang phổi chuẩn) xác

định được vị trí, kích thước, hình thái tổn thương (u và hạch), các hình ảnhxẹp phổi, viêm phổi, áp xe, tràn dịch màng phổi, tiêu xương sườn bệnh lí, trênphim nghiêng có thể thấy hạch to trung thất, qua đó giúp cho chẩn đoán vàđánh giá khả năng phẫu thuật Phim Xquang thường cho phép phát hiện khối

u có kích thước ≥ 2cm[21]

* Chụp C.T Scanner lồng ngực:

- Đối với khối u nguyên phát có thể phát hiện được những khối u có kíchthước < 1cm (nhưng không thấy được những tổn thương < 0,5cm), những tổnthương ở vị trí bị che lấp bởi trung thất và cơ hoành không thấy được trên phimXquang thường, đánh giá mức độ lan rộng của khối u và tình trạng hạch với độnhạy khoảng 51-95%[22]

- Đối với hạch: hạch bạch huyết có đường kính ≥ 1cm trên phim C.TScanner được coi là hạch bất thường, 90% các hạch trung thất > 2cm đườngkính là các hạch di căn[22][23].

* Chụp MRI: thăm khám đỉnh phổi, cơ hoành và cột sống, màng phổi,trên cơ hoành,màng tim mạch máu lớn và thành ngực, các khối u cạnh cộtsống, đánh giá xâm lấn tại chỗ của khối u vào mạch máu, di căn xâm lấn tuỷxương, xác định đánh giá giai đoạn UTP Nó cho thấy những u có kích thước

< 0.5 cm và nhiều ổ tổn thương cùng lúc[24]

* Chụp PET-CT có giá trị trong đánh giá giai đoạn, hiệu quả điều trị,theo dõi tái phát di căn những bệnh nhân UTPKPTBN Ngày nay người taphối hợp PET-CT làm tăng hiệu quả trong việc phát hiện và định vị tổnthương[25].

* Chụp SPECT là phương pháp xạ hình khối u với Tc 99m-MIBI, xạ hình

xương nhằm mục đích xác định các tổn thương di căn xương toàn thân

* Siêu âm nhằm phát hiện tổn thương di căn gan, hạch ổ bụng.

* Chụp CT Scanner hoặc MRI sọ não được chỉ định với những bệnh

nhân UTP giai đoạn di căn

1.2.2.2 Nội soi phế quản

Là phương pháp đơn giản rẻ tiền cho phép quan sát tổn thương tronglòng phế quản hoặc đè ép từ ngoài vào qua đó lấy bệnh phẩm để chẩn đoán tếbào học hoặc mô bệnh học và đánh giá khả năng phẫu thuật Tuy nhiên, nộisoi phế quản ống mềm chỉ soi được đến nhánh phế quản thứ 6 (vùng trungtâm và vùng giữa), không thấy được tổn thương ngoại vi

Nội soi phế quản đóng vai trò hỗ trợ chẩn đoán và đánh giá giai đoạn bệnh

1.2.2.3 Soi trung thất

Giúp sinh thiết chẩn đoán và đánh giá khả năng vết hạch trong phẫuthuật Bệnh nhân có hạch N2 trên phim chụp CLVT lồng ngực đều có chỉđịnh soi trung thất Với khối u lớn ở 1/3 trong của phổi nhất là UTBM tuyếnhoặc typ tế bào sáng thấy rằng trên 60% trường hợp có di căn hạch N2 khisoi trung thất nhưng trên phim chụp CLVT lồng ngực không phát hiện hạch

1.2.2.4 Chẩn đoán tế bào học

Là phương pháp đơn giản, rẻ tiền, dễ thực hiện Bệnh phẩm tế bào học

lấy qua nội soi phế quản như dịch rửa phế quản, chải phế quản hoặc chọc hútxuyên phế quản dưới hướng dẫn của siêu âm hoặc xét nghiệm dịch màngphổi, dịch màng tim, dịch màng bụng, dịch nảo tủy hoăc chọc hút bằng kimnhỏ tại các vị trí như hạch, mô mềm, các tổn thương di căn và đờm[3][6]

1.2.2.5 Chẩn đoán mô bệnh học và phân loại

* Mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định và phân loại

mô học UTPKTBN Bệnh phẩm là mảnh sinh thiết qua nội soi phế quản hoặcdưới hướng dẫn của siêu âm nội phế quản hoặc sinh thiết lõi kim u hoặc dướihướng dẫn của siêu âm hoặc chụp CLVT hoặc phẫu thuật mở hoặc đúc khối

tế bào (Cell Block) bệnh phẩm dịch màng phổi, dịch màng tim

* Hình thái mô học trong UTPKTBN theo phân loại của WHO năm

2015 Phân loại mô bệnh học UTP 2015 có nhiều thay đổi so với phân loạinăm 2004 Những thay đổi đáng chú ý nhất là sử dụng hóa mô miễn dịch

trong phân loại, chú trọng các xét nghiệm sinh học phân tử, phân loại mới

dành cho các mảnh sinh thiết nhỏ tương tự đề xuất năm 2011 của Hội Phẫuthuật lồng ngực Mỹ và Hội Hô hấp Châu Âu [14][4] Phân loại ung thư biểu

mô vảy gồm các dưới nhóm như UTBMV sừng hóa, UTBMV không sừnghóa, UTBMVdạng tế bào đáy, UTBMV tại chỗ Với typ UTBMV không sừnghóa và UTBMV tế bào đáy phải được xác định bằng hóa mô miễn dịch

1.2.2.6 Chẩn đoán sinh học phân tử:

* Được thực hiện trên mẫu bệnh phẩm mô hoặc tế bào học và bệnh phẩmhuyết tương để phát hiện các đột biến gen EGFR mắc phải hay thứ phát saukhi được điều trị các thuốc kháng tyrosine kinase (TKIs) trong đó quan trọngnhất là đột biến T790M tại exon 20 của gen EGFR Trong một số trường hợpmẫu mô hay tế bào không đủ số lượng tế bào để chẩn đoán sinh học phân tử

có thể dùng mẫu huyết tương để chẩn đoán đột biến EGFR

* Các xét nghiệm sinh học phân tử gồm có chẩn đoán đột biến genEGFR, chẩn đoán các biểu hiện tái sắp xếp gen ALK, ROSI (nhuộm lai ghépgen tại chỗ FISH và kỹ thuật hóa mô miễn dịch), chẩn đoán các điểm kiếmsoát miễn dịch PD-1/PD-L1để điều trị miễn dịch (Sử dụng hóa mô miễn dịchvới các dấu ấn sinh học đặc hiệu) và chẩn đoán các đột biến gen khác: BRAFV600E, HER-2, MET, PIK3CA, KRAS

1.4 Chẩn đoán thể UTP

Phải dựa vào các xét nghiệm nhuộm hóa mô miễn dịch, xét nghiệm độtbiến gen EGFR

1.5 Chẩn đoán giai đoạn

1.5.1 Xếp loại lâm sàng TNM và phân chia giai đoạn theo AJCC năm 2017

Sử dụng phân giai đoạn lâm sàng theo TNM8 do IASLC xây dựng [3][14]

Bảng 1.1 Phân giai đoạn bệnhUTPKPTBN

Kích thước u và di căn xa Di căn hạch vùng

T1

T1( ≤ 3 cm)

≤ 1cm T1a IA1 IIB IIIA IIIB

1 < U≤ 2 cm T1b IA2 IIB IIIA IIIB

2 < U ≤ 3 cm T1c IA3 IIB IIIA IIIB

T2

T2(3-5cm)

3 < u ≤ 4 cm T2a IB IIB IIIA IIIB

4 < u ≤ 5 cm T2b IIA IIB IIIA IIIB T2 xâm lấn

5 <u ≤ 7 cm IIB IIIA IIIB IIIC T3 xâm lấn IIB IIIA IIIB IIIC

T3 nốt di căn cùng thùy IIB IIIA IIIB IIIC

T4

M

Không có di căn xa M0

M1a: Thùy phổi đối

1.5.2.Những thay đổi trong phân loại TNM 2017(ấn bản lần thứ 8)

So phân loại TNM VII (AJCC 2010), sự thay đổi của phiên bản TNM

VIII (AJCC 2017) gồm có thay đổi về sự xâm lấn rộng của khối u như kíchthước u, xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn, xâm lấn vào phế quản gốc, xâmlấn màng phổi trung thất, xâm lấn cơ hoành, thay đổi về đánh giá di căn đó là

có thêm di căn ngoài lồng ngực và thay đổi về đánh giá giai đoạn Không có

sự thay đổi về phân loại giai đoạn hạch[4]

1.6.2 Mục tiêu điều trị: Phụ thuộc vào giai đoạn bệnh

1.6.2.1 Điều trị triệt căn chỉ định giai đoạn I,II,IIIA.

1.6.2.2 Điều trị giảm nhẹ chỉ định giai đoạn IIIB, IVA, IVB.

1.6.3 Điều trị cụ thể

1.6.3.1 Giai đoạn khư trú:

* Tổn thương khư trú tại chỗ tại vùng gồm giai đoạn I và II Phẫu thuật

và xạ trị là phương pháp cơ bản.Vai trò của hóa chất bổ trợ còn khiêm tốn

* Phẫu thuật triệt để phải đạt yêu cầu như diện cắt âm tính, lấy đi từ

16-20 hạch thuộc ít nhất 3 nhóm hạch (2 hạch từ trung thất cùng bên và đối bên)

và rửa màng phổi cùng bên, đôi khi phải cắt 2 thùy phổi kế cận hoặc cắt mộtbên phổi Nguy cơ tử vong vào khoảng 3% sau phẫu thuật cắt thùy và 7% saucắt một bên phổi

* Hóa trị tân bổ trợ nhằm mục đích tiêu diệt vi di căn đã có và giảm kíchthước tổn thương tạo thuận lợi cho phẫu thuật tiếp theo Đây là lựa chọn tiêuchuẩn cho giai đoạn IIIA, với các giai đoạn I, II thì vai trò không rõ ràng

* Hóa trị bổ trợ chỉ định cho giai đoạn từ IB trở lên và thường thực hiện

4 chu kỳ với phác đồ phối hợp thuốc có Cisplatin/Carboplatin nhưng ưu tiên

lựa chọn Cisplatin.

* Xạ trị bổ trợ thường thực hiện sau phẫu thuật, chỉ định cho những đối

tượng có nguy cơ tái phát tại chỗ tại vùng như có xâm lấn trung thất, di cănnhiều hạch hay nhiều nhóm hạch, xâm lấn phá vỡ vỏ bao hạch, hạch di căn cókích thước lớn, bờ diện cắt xâm lấn đại thể, bờ diện cắt còn tế bào ung thư.Nếu có cả hóa và xạ trị thì xạ trị thường thực hiện sau hóa trị Các trường hợpkhác chưa xác định rõ lợi ích

* Xạ trị triệt căn chỉ định cho những trường hợp tổn thương khư trúnhưng không thể phẫu thuật triệt căn hoặc người bệnh mắc các bệnh phốihợp, tuổi cao không thể gây mê kéo dài

1.6.3.2 Giai đoạn tiên triển tại chỗ (IIIA, IIIB): Điều trị cá thể hóa

* Xạ trị đơn thuần nhằm kiểm soát tại chỗ nhưng kết quả thường kém và

tỷ lệ sống thấp Hiện nay áp dụng phương pháp xạ trị tăng phân liều có cảithiện kết quả sống còn

* Phối hợp hóa xạ trị đồng thời là điều trị chuẩn cho UTPKTBN giaiđoạn III không phẫu thuật được có chỉ số ECOG 0-1 và cân nặng tại thời điểmđiều trị không bị giảm hơn 5% trọng lượng cơ thể khi bình thường Xạ trịthường phối hợp với nhóm Platin hoặc bộ đôi có platin phối hợp với cácthuốc thế hệ III như Taxan, vinorelbin…Thuốc nhắm trúng đích chưa xácđịnh được rõ vai trò Mục đích của việc phối hợp điều trị này nhằm giảm tỷ

lệ tiến triển tại chỗ, tại vùng nhưng làm tăng nguy cơ độc tính như viêm thựcquản, viêm phổi

1.6.3.3 Giai đoạn tiến triển (Tái phát, di căn)

Mục đích điều trị là giảm thiểu triệu chứng liên quan, cải thiện chấtlượng cuộc sống, kéo dài thời gian sống thêm Phương pháp điều trị toàn thân

là chủ yếu gồm hóa trị bằng các thuốc gây độc tế bào, điều trị nhắm trúngđích, điều trị miễn dịch Các phương pháp điều trị tại chỗ cân nhắc trong từngtrường hợp

1.7 Đặc điểm ung thư phổi tế bào vảy

1.7.1 Sơ lược

UTPTBV là dạng mô học phổ biến thứ 2 trong UTPKTBN chiếm tỷ lệ25% - 30% và là loại mô học chiếm ưu thế ở nam giới

1.7.2 Các yếu tố nguy cơ:

1.7.2.1 Hút thuốc lá, thuốc lào:

Là yếu tố nguy cơ chính của UTP và có liên quan đến tất cả các phân

nhóm mô học nhưng ảnh hưởng mạnh mẽ nhất tập trung ở nhóm UTPTBV(85%) và UTPTBN (95%) Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng, 2 loại hóa chất

có mặt trong thuốc lá là nitrosamine và hydrocarbon thơm đa vòng (PAHs) lànhững thành phần tham gia vào các chất sinh UTP Đặc biệt, PAHs gây độtbiến p53, một đột biến thường xuất hiện trong những bệnh nhân UTPTBV vàUTPTBN

1.7.2.2.Sinh học phân tử:

Gen ADN MLH1 được tác giả Shih và cộng sự chứng minh nhạy cảm với

loại mô học tế bào vảy Sự khuếch đại Gen SOX2 gặp trong nhiều loại UTnhưng tỷ lệ này đặc biệt cao trong UTPTBV(58,6%) Các gen ức chế khối up53 là một thành phần trong con đường sinh ung thư Đột biến p53 được tìmthấy trong 50%-53% tất cả các bệnh ung thư Riêng đối với UTP, đột biến nàyđược phát hiện ở 90% UTPTBN và 50% ở UTPKTBN Một số tác giả đã sosánh mức độ phổ biến của đột biến p53 giữa 2 nhóm UTPTBV và UTBMTcho kết quả nghiêng về nhóm UTPTBV

1.7.2.3.Các marker HMMD:

Được sử dụng để hỗ trợ chẩn đoán, tiên lượng hay dự báo đáp ứng vớiđiều trị trong UTPTBV Tỷ lệ biểu hiện CK 5/6 ở UTBMV lên tới 80% caohơn hẳn so với UTBMT Phần lớn các UTBMV biểu lộ keratin trọng lượngphân tử cao (34βHCG, tăng sản sinh các hormon khác: Calcitonin, prolactin,E12), keratin nội tế bào và CEA Một số trường hợp bộc lộKeratin trọng lượng phân tử thấp (35βHCG, tăng sản sinh các hormon khác: Calcitonin, prolactin,H11) và ít trường hợp bộc lộ Thyroidtranscription factor-1(TTF-1) hoặc Cytokeratin 7 (CK7) Một số nghiên cứucho thấy độ nhạy của UTPTBV với p63 rất cao, với trên 95% mô u dươngtính với kháng thể anti-p63

1.7.3 Quá trình tiến triển

Tiến triển của UTPTBV đã được xác định khá rõ ràng như bắt đầu từ

tổn thương tăng sản, loạn sản, UTBM tại chỗ và cuối cùng là UTBM xâm lấn

Việc nội soi phế quản và sinh thiết hàng loạt cho thấy khoảng 25% các tổnthương loạn sản tiến triển đến ung thư xâm lấn trong khoảng thời gian trungbình là 36 tháng UTPTBV có xu hướng tiến triển chậm, ước tính thời gian tiếntriển từ UTBM tại chỗ đến khi có khối u rõ ràng khoảng 3-4 năm.

1.7.4 Điều trị UTPTBV

Theo hướng dẫn điều trị của NCCN, phác đồ gemcitabine/cisplatin là

lựa chọn hàng đầu trong điều trị bước một UTPTBV[26] Ngoài ra, có thể sửdụng phác đồ bộ đôi khác như carboplatin/paclitaxel, cisplatin/vinorelbine.Điều trị nhắm trúng đích đem lại nhiều tia hy vọng cho căn bệnh UTP giaiđoạn muộn Phương pháp này không những làm tăng tỷ lệ đáp ứng, thời giansống thêm mà còn giảm độc tính so với phương pháp điều trị hóa trị truyềnthống Tuy nhiên các nghiên cứu này đều tập trung cho nhóm UTBMT Vớinhóm UTBMV, đến nay chưa có một thuốc điều trị nhắm trúng đích nào đượcFDA phê duyệt chấp thuận đưa vào điều trị bước một UTPTBV giai đoạn tiến

xa và di căn Đây chính là điểm khác biệt lớn nhất, cũng là khó khăn trongđiều trị UTPTBV

1.8 Các thuốc sử dụng trong nghiên cứu

1.8.1 Gemcitabin

Cơ chế tác dụng: Gemcitabin biểu lộ tính đặc hiệu ở pha tế bào, trước hết

diệt tế bào nào thông qua sự tổng hợp DNA (pha S) và phong bế sự phát triểncủa tế bào qua ranh giới pha G1/S Tác dụng độc với tế bào của Gemcitabin làphối hợp tác dụng của 2 nucleosid (diphosphat và triphosphat) dẫn tới ức chếtổng hợp DNA

Độc tính: Ức chế tủy xương gây thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu hạt trung tính, giảm tiểu cầu Tăng men gan, tăng creatinin, protein niệu, huyết niệu Hiếm gặp suy tim xung huyết, nhồi máu cơ tim, loạn nhịp tim.Các

tác dụng phụ khác: nôn, buồn nôn, đau, sốt, phát ban, khó thở, táo bón.

Chỉ định: Ung thư phổi không tế bào nhỏ, ung thư bàng quang, ung thư biểu

mô tuyến tụy và ung thư vú, ung thư cổ tử cung, ung thư vùng đầu mặt cổ

Liều lượng: 1000- 1250 /m2 da sử dụng ngày 1, ngày 8, chu kỳ 3 tuần.

1.8.2 Cisplatin

Cơ chế tác dụng: Cisplatin là hợp chất của platin có tác dụng độc với

tế bào, chống u và thuộc loại các chất alkyl hóa Cisplatin tạo thành cácliên kết chéo bên trong và giữa các sợi DNA, nên làm thay đổi cấu trúc của

DNA và ức chế tổng hợp DNA có tác dụng chọn lọc trên DNA Ngoài ra, ở

một mức độ thấp hơn, cisplatin ức chế tổng hợp protein và RNA Thuốc không cótác dụng đặc hiệu trên một pha nào của chu kỳ tế bào

Độc tính: Cisplatin thường gây ra các tác dụng phụ rất nặng Tỉ lệ và

mức độ nặng của các tác dụng có hại phụ thuộc vào liều dùng Thương tổnchức năng thận và nguy cơ suy tủy xương là các tác dụng phụ đòi hỏi phải

hạn chế liều dùng cisplatin Thường gặp là suy tủy xương (25%), buồn nôn, nôn

(100%), tăng acid uric máu (25%), bệnh thần kinh ngoại biên, mất vị giác, hoại tửống thận kèm thoái hóa ống thận và phù kẽ (25%), ù tai, giảm thính lực (30%).Độc tính ít gặp là tăng men gan , giảm magnesi huyết, giảm calci huyết, giảmkali huyết, giảm phosphat huyết Độc tính hiếm gặp là phản ứng phản vệ, độcvới tim, giảm thị lực ở các mức độ khác nhau

Chỉ định: Ung thư phổi - phế quản, ung thư dạng vẩy vùng đầu mặt cổ,

ung thư bàng quang, tử cung, ung thư tinh hoàn, ung thư buồng trứng

Chống chỉ định tuyệt đối cho người dị ứng với Cisplatin hoặc nhóm

platin, phụ nữ có thai, phụ nữ cho con bú Chống chỉ định tương đối cho

những trường hợp có tổn thương chức năng gan thận Nếu Creatinin huyếtthanh gấp 2 lần bình thường hoặc có độc tính trên thính giác thì không dùng

Liều dùng: Thường phối hợp với các thuốc điều trị ung thư khác Nếu

dùng đơn độc, liêu dùng 50- 100mg/m2 da cơ thể 3-6 tuần/lần hoặc chia 2-5ngày/đợt điều trị Nếu dùng phối hợp, liều thay đổi theo bản chất và độc tínhcủa thuốc phối hợp Trong Điều trị UTP đây là thuốc cơ bản cải thiện kết quảđiều trị Chú ý trước khi truyền Cisplatin phải truyền từ 2-5 lít dịch Glucose5% hoặc Natriclorua 0.9% trong vòng 12h sau truyền cisplatin vẫn đảm bảotruyền dịch để lợi tiểu trong vòng 24h.

Bảo quản: Lọ thuốc bảo quản trong tủ lạnh từ 2-80C tránh ánh sáng, saukhi đã pha thành dung dịch không để lại trong tủ lạnh vì thuốc sẽ kết tủa trởlại, ở nhiệt độ phòng bảo quản trong vòng một giờ

1.9 Một số nghiên cứu về tỷ lệ đáp ứng của UTPKTBN giai đoạn IV

Hóa trị đã được chứng minh là mang lại lợi ích cho những bệnh nhânUTP giai đoạn IV có chỉ số toàn trạng tốt [27] Phác đồ được sử dụng là phốihợp nhóm platinum (cisplatin, carboplatin) với các nhóm thuốc thế hệ mớinhư: Taxane (docetaxel, paclitaxel, albumin-bound paclitaxel), vinorelbine,pemetrexed và gemcitabine Việc phối hợp thuốc cho kết quả tỷ lệ sống thêmsau một năm đạt 30% - 40%

Việc lựa chọn phác đồ phụ thuộc vào nhóm mô bệnh học cụ thể UTPkhông tế bào nhỏ không tế bào vảy bước 1 thường sử dụng phác đồ gồmCisplatin (carboplatin)/pemetrexed hoặc carboplatin/paclitaxel có hoặc không

có bevacizumab Với UTP tế bào vảy thì Gemcitabine/cisplatin là phác đồthường dùng và đem lại hiệu quả cao hơn một số phối hợp khác Phác đồcisplatin/pemetrexed không được chỉ định cho bệnh nhân UTPTBV do khôngmạng lại hiệu quả điều trị[28] Đã có nhiều nghiên cứu phối hợp Gemcitabinevới Cisplatin hoặc Carboplatin Một số nghiên cứu cho thấy, sử dụng phác

đồ có cisplatin cho bệnh nhân UTP giai đoạn IV làm giảm 27% tỷ lệ tửvong trong năm đầu và tăng 10% tỷ lệ sống thêm một năm so với nhómđiều trị triệu chứng đơn thuần (Từ 16% lên 26%), thời gian sống thêm

trung bình cũng tăng từ 6 tháng lên 8 tháng [16].

Nghiên cứu thử nghiệm ngẫu nhiên trên 612 bệnh nhân UTPKPTBNcủa Scaglioti(2002) có tỷ lệ đáp ứng của phác đồ có Gemcitabine/Cisplatin

là 30%, thời gian sống thêm trung bình là 7,9 - 9,8 tháng Theo một số tácgiả như Crino (1999), Sandler (2000), Cardenal (1999) phác đồ Gemcitabin

và Cisplatin điều trị UTP KTBN giai đoạn III, IV cho tỷ lệ đáp ứng toàn bộlần lượt: 40%, 30,8%, 40,6% Kết quả của những nghiên cứu trong nướccũng rất đáng khích lệ với với tỉ lệ đáp ứng từ 30% - 42% Với tỷ lệ đápứng điều trị và tác dụng phụ của phác đồ Gemcitabine-Cisplatin chấp nhậnđược, hơn nữa chi phí điều trị cũng thấp hơn so với một số phác đồ đượckhuyến cáo sử dụng cho UTPKTBN giai đoạn tiến triển và di căn nhưCarboplatin - Paclitaxel hoặc Cisplatin - Vinorelbin nên Gemcitabine - Cisplatin

đã trở thành 1 trong những phác đồ được sử dụng rộng rãi trong điều trịUTPKTBN ở nhiều nước trên thế giới [26]

Tại Việt Nam, năm 2002, Đặng Thanh Hồng, Vũ Văn Vũ và cộng sự đãtổng kết 46 trường hợp UTPKPTBN giai đoạn tiến triển được điều trị hóachất phác đồ Gemzar - Carboplatin tỉ lệ đáp ứng một phần là 32,3%, bệnh ổnđịnh 16,1% Tại bệnh viện K, phác đồ Gemcitabine/Cisplatin đã được áp dụng

để điều trị cho bệnh nhân UTPKPTBN giai đoạn IIIB - IV từ năm 1998 vànghiên cứu hồi cứu qua 36 bệnh nhân (2001-2006) cho thấy tỷ lệ đáp ứngtoàn bộ là 4,4%, đáp ứng một phần là 35,5%, đáp ứng chung là 39,9% [29]

Bảng 1.2 Tỷ lệ đáp ứng của phác đồ Gem- Cisplatin trong một số nghiên cứu

Tỷ lệ đáp ứng (%)

Scaglioti 2002 612 Cisplatin/Gemcitabine

Carboplatin/PaclitaxelCisplatin/Vinorelbine

304330Schiller 2002 280 Gemcitabin/ Cisplatin 20,8

5

Gemcitabine/ CarboplatinGemcitabine/PaclitaxelPaclitaxel/Carboplatin

25,332,129,8Yan Wang 2011 56 Gemcitabin/ Cisplatin 41,7

Vũ Văn Vũ 2002 31 Gemcitabin/ Cisplatin 31

Bùi Quang Huy 2008 41 Gemcitabin/ Cisplatin 39.9Nguyễn Thị Thanh Nhàn 2012 51 Gemcitabine/ Carboplatin 29,4Nguyễn Thị Thu Hương 2014 40 Gemcitabin/ Cisplatin 42,5

Lê Thị Lệ Quyên 2015 48 Gemcitabin/ Cisplatin 39,6Phạm Thị Hường 2018 40 Gemcitabin/ Cisplatin 42,5Hoàng Thị Minh Nguyệt 2019 53 Gemcitabin/ Cisplatin 35,8

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Tất cả bệnh nhân UTPTBV giai đoạn IV điều trị phác đồ Cisplatin tại Bệnh viện K từ tháng 1/2017 đến tháng 6/2019

Gemcitabin-2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn chẩn đoán xác định ung thư phổi giai đoạn IV

theo hệ thống xếp loại TNM phiên bản VIII do IASLC xây dựng

- Được chẩn đoán xác định bằng mô bệnh học là UTP tế bào vảy

- Chỉ số toàn trạng PS từ 0-1 theo thang điểm ECOG

- Bệnh nhân có đủ xét nghiệm huyết học, chức năng gan thận trong giớihạn an toàn đủ tiêu chuẩn để điều trị hóa chất: Bạch cầu >= 3.5G/L, bạch cầuhạt >=1,5G/L, tiểu cầu >= 100G/L; AST<= 100u/L,ALT<= 100u/L; Urehuyết <= 19,5mmol/L; Creatinin <= 300 mmol/L, Bilirubin<=55.5mmol/L

- Điều trị Gemcitabin-Cisplatin lần đầu, tối thiểu 2 chu kỳ

- Hồ sơ bệnh án lưu trữ đầy đủ

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Dị ứng với bất kỳ thành phần nào của thuốc

- Mắc loại ung thư thứ 2

- Không tuân thủ điều trị

- Hồ sơ bệnh án thiếu thông tin

- Đang mắc hoặc có mắc bệnh nhiễm trùng phối hợp đang hoạt động.

- Có mắc bệnh mãn tính nặng về tim mạch, hô hấp, đái tháo đường …như: chưa kiểm soát được có glucose máu >200mg/dl, tăng huyết áp chưakiểm soát được, đau thắt ngực không ổn định, tiền sử nhồi máu cơ tim, bệnhthần kinh ngoại vi

- Bệnh nhân từ chối điều trị tiếp không do nguyên nhân chuyên môn

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

- Phương pháp nghiên cứu: nghiên cứu mô tả, hồi cứu

- Thiết kế nghiên cứu cắt ngang

2.2.2 Cỡ mẫu: thuận tiện

2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu

Mỗi BN được ghi nhận thông tin theo mẫu bệnh án nghiên cứu thốngnhất dựa trên cơ sở các thông tin hồi cứu từ bệnh án được lưu trữ

Tất cả bệnh nhân thuộc diện nghiên cứu đều thống nhất

Những thông tin không đầy đủ ở tất cả các bệnh án sẽ bị loại

- Lý do vào viện, thời gian diễn biến bệnh

- Đánh giá toàn trạng: theo chỉ số PS

- Triệu chứng cơ năng, toàn thân, thực thể:

+ Nhóm triệu chứng về hô hấp: ho, ho có đờm, ho ra máu, khó thở + Nhóm triệu chứng chén ép, xâm lấn: đau ngực, khàn tiếng, phù áokhoác, hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên, hội chứng Pancoas-Tobias,

+ Nhóm triệu chứng toàn thân: hạch ngoại biên, sốt, gầy sút cân ( >10% trọng lượng cơ thể)

+ Hội chứng cận u: hội chứng Pierre-Marie, vú to, ngón tay dùi trống

2.3.1.2 Cận lâm sàng

* Chẩn đoán hình ảnh

- Chụp phim Xquang phổi thường thẳng- nghiêng

- CT-Scanner lồng ngực: đánh giá trước điều trị, sau mỗi 02 chu kỳ

hoặc khi có dấu hiệu bệnh tiến triển Các chỉ số ghi nhận tại thời điểm đánhgiá gồm xác định vị trí và kích thước u, vị trí và kích thước hạch, tình trạng

di căn trên phim chụp CLVT Ở những lần đánh giá sau phải so sánh kết quảvới lần chụp CLVT trước đó

- Siêu âm vùng cổ, ổ bụng, tiểu khung trước điều trị và sau mỗi 02 chu

kỳ hoặc khi có dấu hiệu bệnh tiến triển

- Xạ hình xương: đánh giá tình trạng di căn xương trước điều trị

* Mô bệnh học:

- Xác định loại UTP bằng phương pháp nhuộm HE, phân nhóm UTBM

là UTBMV hay UTBMT

- Xác định typ của UTBMTBV: UTBMV sừng hóa, UTBMV khôngsừng hóa, UTBMV dạng đáy, UTBMV tại chỗ Với dạng UTBMV khôngsừng hóa và UTBMV dạng đáy phải nhuộm HMMD

* Nội soi phế quản bằng ống soi mềm đánh giá tổn thương trước khiđiều trị

* Xét nghiệm đánh giá toàn trạng trước điều trị: siêu âm tim, điện tim

* Xét nghiệm máu đánh giá số lượng hồng cầu, huyết sắc tố, số lượngbạch cầu, số lượng bạch cầu hạt, số lượng tiểu cầu, chức năng gan thận trướcmỗi đợt hóa trị

* Xác định nồng độ CEA, cyfra 21-1 trong huyết thanh trước mỗi đợtđiều trị

2.3.1.3 Đánh giá giai đoạn bệnh: đánh giá TNM từ đó phân chia giai đoạn

theo IASLC phiên bản VIII năm 2017

2.3.2 Phác đồ hóa chất nghiên cứu Gemcitabin-Cisplatin

2.3.2.1 Liều dùng:

+ Gemcitabin: 1250 mg/m2 da pha 100 ml Naclorua 0,9% truyền tĩnhmạch nhanh trong 30 phút ngày 1, ngày 8

+ Cisplatin: 75 mg/m2 da pha 250 ml Naclorua 0,9% truyền tĩnh mạchtrong 3 h ngày 1.

Chu kỳ lặp lại sau mỗi 3 tuần

- Sau mỗi đợt điều trị, bệnh nhân được đánh giá lại về lâm sàng và cận lâm

sàng, dung nạp hóa chất, để điều chỉnh liều hóa chất cho phù hợp.Tất cả bệnhnhân trong nghiên cứu được đánh giá đáp ứng điều trị sau 02 đợt điều trị hoặc bất

cứ khi nào có triệu chứng bất thường Tiêu chí đánh giá gồm đánh giá sự xuấthiện tổn thương mới, tổn thương đích thông qua khám lâm sàng và chẩn đoánhình ảnh, đánh giá đáp ứng với điều trị Nếu bệnh tiến triển hoặc có tác dụngphụ nghiêm trọng gây nguy hiểm đến tính mạng sẽ dừng điều trị hoặc giảmliều Liều thấp nhất không dưới ngưỡng 85% liều chuẩn Nếu bệnh không tiếntriển nhưng tác dụng phụ nặng nề ảnh hưởng đến tính mạng bệnh nhân hoặckhông đáp ứng hoặc bệnh tiến triển ở bất kỳ thời điểm nào thì dừng điều trịphác đồ này và chuyển phác đồ khác Nếu có đáp ứng sẽ tiếp tục điều trị tiếp

đủ đợt hóa chất theo khuyến cáo (4-6 đợt)

- Theo dõi diễn biến trong quá trình điều trị:

+ Lượng nước tiểu và các dấu hiệu đề phòng suy tim ứ trệ

+ Theo dõi các tai biến/biến chứng/ các độc tính sớm và muộn (sốc,thoát mạch, nôn, giảm BC, thiếu máu, suy thận…) để xử trí kịp thời chỉ tiếptục truyền hóa chất theo phác đồ các chỉ số trở về mức độ cho phép

+ Mọi can thiệp, nghỉ thuốc tạm thời hoặc dừng điều trị do tác dụng phụ

đều được ghi nhận.

2.3.3 Đánh giá kết quả điều trị và tác dụng phụ

* Thời điểm đánh giá: ghi nhận đáp ứng sau 02 chu kỳ, 04 chu kỳ, 06 chu

kỳ hóa chất Đánh giá đáp ứng điều trị sau khi hoàn thành phác đồ khuyến cáo,nếu chưa hoàn thành phác đồ khuyến cáo mà bệnh tiến triển phải đổi phương phápđiều trị hoặc phác đồ điều trị và tính từ thời điểm tiến triển đó

* Đánh giá theo các thông tin thu được về lâm sàng và cận lâm sàng tại thờiđiểm đánh giá và so sánh với thông tin trước điều trị

* Đánh giá đáp ứng với điều trị hóa chất:

+ Đáp ứng cơ năng: sự thuyên giảm các triệu chứng cơ năng trên lâm sàng.+ Đáp ứng thực thể: theo tiêu chuẩn đánh giá khối u đặc của RECIST phiênbản 1.0 năm 2000 (Phụ lục 1)

+ Đánh giá tác dụng phụ: phân độ độc tính dựa theo tiêu chuẩn của WHO(Phụ lục 2)

2.4 Các chỉ tiêu, tiêu chuẩn áp dụng trong nghiên cứu

Sử dụng thang điểm đánh giá về:

- Đánh giá đáp ứng thực thể theo tiêu chuẩn RECIST 1.0

- Đánh giá thể trạng chung của bệnh nhân theo thang điểm ECOG

- Phân độ độc tính theo WHO năm 2000

- Độc tính trên thần kinh cảm giác ngoại vi

- Độc tính trên thính giác

2.5 Phân tích và sử lý số liệu

- Các thông tin thu thập được mã hoá và xử lý trên phần mềm IBM.SPSS

Statistic 20.0

- Các thuật toán thống kê:

+ Mô tả kết quả: giá trị trung bình và độ lệch chuẩn (X´± SD), tỷ lệ %

+ Kiểm định sự khác biệt của các biến: các biến định tính sử dụng Z test,test χ2 hoặc Fisher’s exact test Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05.+ Kiểm định so sánh: sử dụng test so sánh χ2, T-test, các so sánh có ýnghĩa thống kê với p < 0,05 Trong trường hợp mẫu nhỏ hơn 5 thì sử dụng test

χ2 có hiệu chỉnh Fisher với bảng 2 x 2 hoặc test Phi & Cramer’s V với cácbảng khác

+ Các biến định tính thứ tự và rời rạc trình bày dưới dạng tỷ lệ %, sosánh kết quả được kiểm định bằng kiểm định khi bình phương (Χ2)

+ Đánh giá mối tương quan của các biến định lượng thông qua hệ sốtương quan Pearson (đối với biến phân bố chuẩn) hoặc hệ số tương quanSpearman (đối với biến phân bố không chuẩn)

+ Phương pháp tính tỷ suất chênh OR (Odd Ratio) với 95% CI khi phântích sự liên quan giữa hai yếu tố

2.6 Đạo đức trong nghiên cứu

- Toàn bộ thông tin liên quan đến bệnh nhân đều được giữ bí mật

- Phác đồ nghiên cứu đã được áp dụng điều trị ở nhiều nước trên thế giớitrong đó có Việt Nam

- Có sự cho phép của Bệnh viện K

- Danh sách bệnh nhân không nêu tên

- Kết quả nghiên cứu chỉ để áp dụng phục vụ khám và điều trị chobệnh nhân nhằm nâng cao chất lượng điều trị

Bệnh nhân UTPBMV giai đoạn IV

Đủ tiêu chuẩn lựa chọn

Đánh giá đáp ứng Đánh giá tác dụng phụ

Sau 02 chu kỳ điều trị

SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU

Đánh giá đặc điểm lâm

sàng, cận lâm sàng

Điều trịphác đồ Gemcitabin – Cisplatin

Điều trị tiếp từ 4-6 chu kỳChuyển phác đồ hoặc

điều trị triệu chứng