NHẬN xét HIỆU QUẢ điều TRỊ u MẠCH máu GAN ở TRẺ EM BẰNG PROPRANOLOL

Hiện nay có nhiều phương pháp để chẩn đoán u mạch máu gan, tuynhiên các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh như siêu âm, chụp cắt lớp vi tính, cộnghưởng từ rất có giá trị trong việc sàng lọc, ph

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

TS.Nguyễn Phạm Anh Hoa

CLVT : Chụp cắt lớp vi tính.

MRI : Magnetic Resonance Imaging - Chụp cộng hưởng từUMMTE : U mạch máu trẻ em

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 U mạch máu trẻ em (infantile hemangiomas) 3

1.2 Đại cương u mạch máu gan (hepatic hemangiomas) 4

1.3 Đặc điểm lâm sàng u mạch máu gan 8

1.4 Các đặc điểm cận lâm sàng của u mạch máu gan 9

1.4.1 Chẩn đoán hình ảnh 9

1.4.2 Các xét nghiệm sinh hóa và huyết học 12

1.5 Biến chứng của u mạch máu gan 13

1.6 Các phương pháp điều trị u mạch máu gan 14

1.6.1 Điều trị phẫu thuật cắt bỏ u mạch máu gan 14

1.6.2 Các phương pháp điều trị không phẫu thuật 16

1.6.3 Điều trị thuốc 17

1.7 Sử dụng propranolon trong điều trị u mạch máu gan 18

1.7.1 Tính chất dược lý của propranolol 18

1.7.2 Điều trị u mạch máu gan bằng propranolol 18

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21

2.1 Đối tượng, địa điểm và thời gian nghiên cứu 21

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 21

2.1.2 Thời gian nghiên cứu 21

2.1.3 Địa điểm nghiên cứu 21

2.2 Chọn mẫu 21

2.3 Phương pháp nghiên cứu 21

2.6 Xử lý số liệu 25

2.7 Đạo đức nghiên cứu 25

2.8 Sơ đồ nghiên cứu 26

CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ 27

3.1 Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân u mạch máu gan 27

3.2 Mục tiêu 1 28

3.3 Mục tiêu 2 31

CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 35

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 36

DỰ KIẾN KHUYẾN NGHỊ 36 TÀI LIỆU THAM KHẢO

Bảng 3.1 Tỷ lệ mắc bệnh theo nhóm tuổi 27

Bảng 3.2 Các tiền sử liên quan 28

Bảng 3.3 Lý do vào viện 28

Bảng 3.4 Đặc điểm lâm sàng 29

Bảng 3.5 Các biến chứng trên lâm sàng 29

Bảng 3.6 Đặc điểm cận lâm sàng 30

Bảng 3.7 Kích thước khối u mạch máu gan 31

Bảng 3.8 Phân loại khối u mạch máu gan 31

Bảng 3.9 Chỉ định điều trị 31

Bảng 3.10 Kết quả sau 3, 6, 9 tháng điều trị 32

Bảng 3.11 Kết quả sau khi điều trị 33

Bảng 3.12 Liên quan giữa phân loại u với kết quả điều trị 34

Biểu đồ 3.1 Phân bố u mạch máu gan theo giới 27

Biểu đồ 3.2 Phân bố vị trí u mạch máu gan 30

Biểu đồ 3.3 Thời gian sử dụng thuốc 32

Biểu đồ 3.4 Tác dụng phụ của thuốc trong quá trình điều trị 33

Biểu đồ 3.5 Liên quan giữa giới với kết quả điều trị 34

DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Hình ảnh đại thể và vi thể u máu thể hang của gan 5

Hình 1.2 Hình ảnh vi thể của u máu mao mạch của gan 6

Hình 1.3 U mạch máu gan đơn ổ, tăng tín hiệu trên T2 7

Hình 1.4 A Hình ảnh MRI u mạch máu gan đa ổ tăng tín hiệu đồng nhất trên T2 7

B Hình ảnh đại thể của u mạch máu gan đa ổ 7

Hình 1.5 Hình ảnh u mạch máu gan lan tỏa trên CT và MRI 8

ĐẶT VẤN ĐỀ

U mạch máu trẻ em (UMMTE) là bệnh lý phổ biến chiếm 5 – 10 % ở trẻdưới 1 tuổi [1] U mạch máu gặp chủ yếu trên da, các u máu nội tạng hiếmgặp hơn trong đó u mạch máu gan là hay gặp nhất [2] U mạch máu gan thuộcdạng u lành tính, là loại phổ biến nhất của gan trong giai đoạn phôi thai [3],[4] U mạch máu gan gặp ở tất cả các lứa tuổi, gặp ở người lớn nhiều hơn trẻ

em, tỷ lệ nữ mắc bệnh nhiều hơn nam và ít có nguy cơ ung thư hóa [5], [6]

Các u máu trong gan có thể có hoặc không có triệu chứng lâm sàng,trong một số trường hợp được phát hiện tình cờ trên chẩn đoán hình ảnh Đaphần là khối u đơn độc có đường kính < 4 cm, chỉ có khoảng 10% là nhiều ổ.Các triệu chứng lâm sàng của u mạch máu gan không đặc hiệu và ít có giá trịchẩn đoán: gan to, đau bụng hạ sườn phải, thiếu máu, vàng da, tắc mật Cácbiến chứng của u mạch máu gan thường hiếm gặp, suy tim, vỡ khối u tự phátgây chảy máu trong ổ bụng là biến chứng có tỷ lệ tử vong cao nhất chiếm 65– 70% [7]

Hiện nay có nhiều phương pháp để chẩn đoán u mạch máu gan, tuynhiên các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh như siêu âm, chụp cắt lớp vi tính, cộnghưởng từ rất có giá trị trong việc sàng lọc, phát hiện và theo dõi tiến triển cáckhối u mạch máu gan với độ nhạy và độ đặc hiệu cao [8], [9]

U mạch máu gan đa phần không cần điều trị, chỉ cần theo dõi Cókhoảng 10% các khối u lớn có triệu chứng và biến chứng cần điều trị [2]

Hiện nay có nhiều phương pháp điều trị u mạch máu gan như phẫu thuật, nútmạch gan, xạ trị, dùng sóng cao tần, dùng thuốc corticoid, interferon vớinhững hiệu quả khác nhau Tuy nhiên mỗi phương pháp lại còn những hạnchế nhất định Vì vậy mà lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp vẫn là vấn

đề cần nghiên cứu

Năm 2008 một báo cáo về việc sử dụng propranolol đường uống lần đầutiên thành công trong điều trị UMMTE [10] Nhiều nghiên cứu khác cũngchứng minh tác dụng của propranolol trong điều trị u máu [10], [11], [12].Việc điều trị u máu bằng propronolol là một phát hiện mới hiện nay trên thếgiới, đáp ứng nhu cầu điều trị các dạng u máu ở trẻ em bằng 1 biện pháp rẻtiền,hiệu quả và ít tác dụng phụ Propranolol cũng được báo cáo hiệu quả vớiđiều trị u mạch máu gan ở trẻ em [13], [14], [15]

Ở Việt Nam, propranolol đã được sử dụng trong điều trị UMMTE nóichung và đem lại nhiều kết quả khả quan Tuy nhiên chưa có nhiều nghiêncứu về hiệu quả của propranolol với u mạch máu gan ở trẻ em nói riêng Xuất

phát từ tình hình thực tế, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nhận xét

hiệu quả điều trị u mạch máu gan ở trẻ em bằng propranolol” với hai

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 U mạch máu trẻ em (infantile hemangiomas)

U mạch máu trẻ em là bệnh lý phổ biến chiếm 5- 10 % trẻ dưới 1 tuổi,xuất hiện ở 30% trẻ đẻ non, thường gặp ở giới nữ [1] U thường xuất hiệnngay sau sinh hoặc thời gian đầu sau sinh, được đặc trưng bởi sự tăng sinh tếbào nội mô, tiến triển qua 3 giai đoạn: tăng sinh (proliferation), ổn định(stabilisation) và thoái triển (involution) [16] U máu có đặc điểm phát triểnnhanh trong 1 năm đầu tiên, sau đó thoái triển từ từ ( giai đoạn này kéo dài từ

1 tuổi - 7 tuổi) [17]

Năm 2003 một nghiên cứu được tiến hành trên 1058 trẻ u mạch máu cho

thấy một số yếu tố liên quan: tỷ lệ bệnh nhân nữ chiếm đa số (71%), trẻ sinhnon (26,1%), cân nặng thấp (18,5%), bà mẹ bị tiền sản giật và rau tiền đạo(15,1%) [18].

U mạch máu phần lớn là ở da, nhưng cũng có thể gặp ở các cơ quan nộitạng như gan, lách, ruột, phổi, thận và não Ở nội tạng thì u mạch máu gan làhay gặp nhất [2]

Phân loại UMMTE: có nhiều cách phân loại khác nhau dựa trên đặc tínhlâm sàng, mô học, phôi học và huyết động học Từng thể loại không có đặctrưng riêng biệt, điển hình mà đa số là phối hợp, cùng một vị trí có thể có 2, 3thể loại khác nhau Cách phân loại thường dùng nhất dựa trên giải phẫu bệnhgồm 4 dạng [19]:

- U máu mao mạch (capillary hemangioma)

Xuất hiện như một vết son hay mảng màu rượu chát trên cùng một mặtphẳng da, ấn xuống không mất màu Những mao mạch chằng chịt thành mộtmạng lưới trong lớp biểu bì, không làm thay đổi cấu trúc tầng da

- U máu dạng hang hay dạng tĩnh mạch (cavernous hemangioma)

U máu dạng này thường lớn, nhô khỏi mặt da Trong đa số trường hợp ulan rộng và xâm lấn mô dưới da, có thế làm thay đổi cấu trúc vùng lân cận Ubao gồm những hang tĩnh mạch chứa đầy máu, ngăn cách nhau bằng nhữngthành mỏng mô liên kết, xen kẽ có những đám tụ tập của tế bào nội mô

- U máu dạng hỗn hợp (mixed)

Thường bao gồm cả thể hang và mạch bạch huyết, thường gặp nhất ởtuyến mang tai Thể hỗn hợp có nguy cơ ung thư hóa, tổn thương lan rộng lớp

da, xâm lấn mô và gây biến dạng tại chỗ

- U tế bào nội mô mạch máu (hemangioendothelioma)

Ít gặp hơn các dạng trên và thường gặp ở gan Cấu trúc ưu thế là các tếbào nội mô giữa một màng lưới thưa mao mạch

1.2 Đại cương u mạch máu gan (hepatic hemangiomas)

U mạch máu gan là khối u gan lành tính hay gặp nhất ở trẻ em, gây ra do sựtăng sinh quá mức của các tế bào nội mạc tân sinh, tỷ lệ mắc khoảng 1-2% đến20% dân số, tỷ lệ nam: nữ khoảng 1: 2 đến 1: 5 [8] U mạch máu gan có nguồngốc trung mô và thường là đơn độc Biến đổi ác tính của u mạch máu gan hiếmgặp [5]

Nguyên nhân của u mạch máu gan chưa rõ ràng, tuy nhiên một sốnghiên cứu cho thấy vai trò của hormon sinh dục nữ do quan sát thấy sự hiệndiện của estrogen trong một số u máu, tỷ lệ mắc ở nữ cao hơn, khối u tăngkích thước ở tuổi dậy thì, khi mang thai, uống thuốc tránh thai hoặc sử dụnghormon sinh dục nữ như estrogen và androgen [8], [7], [9]

Phần lớn u mạch máu gan là 1 ổ với đường kính < 4cm Chỉ có 10% sốtrường hợp u mạch máu gan đa ổ, một số trường hợp u máu trong gan vớikích thước khổng lồ lên tới 27 cm [7]

- Phân loại theo tính chất của u

U mạch máu gan được chia làm 2 loại chính: u máu thể hang (cavernoushemangioma) và u máu mao mạch (capillary hemangioma), trong đó hầu hết

u mạch máu gan đều là thể hang [5]

+ U máu thể hang của gan

U máu thể hang được tạo nên bởi các mạch máu giãn, thành mỏng, lót bởimột lớp tế bào nội mô dẹt, trưởng thành bình thường và được ngăn cách bởicác vách xơ mỏng, không có sự hiện diện của các bè tế bào gan trong u [9]

U máu thể hang thường lớn, có thể một hay nhiều khối và thường nằmngay dưới bao gan (bao Glisson)

Hình 1.1 Hình ảnh đại thể và vi thể u máu thể hang của gan [21]

+ U máu mao mạch của gan

U máu mao mạch là tăng sinh mạch lành tính được tạo nên bởi các mạchmáu nhỏ có cùng kích thước với mao mạch bình thường

U máu mao mạch ở gan rất hiếm gặp, thường thấy ở da, tổ chức dưới da

và niêm mạc miệng môi Theo Jie-Yang Jhuang thì đến năm 2010 trên thế giớichỉ có 6 trường hợp u máu mao mạch của gan ở người lớn được thông báo.Phần lớn u máu mao mạch thường nhỏ, ít gây triệu chứng lâm sàng, thườngđược phát hiện tình cờ trong chẩn đoán hình ảnh hay sau mổ [22]

thành mỏng, được ngăn cách bởi tổ chức đệm thưa thớt Các mao mạch đượclót bởi các tế bào nội mô bình thường và trong lòng mạch chứa máu.

Hình 1.2 Hình ảnh vi thể của u máu mao mạch của gan [23]

- Phân loại theo đặc điểm tổn thương u mạch máu gan [3], [24]:

+ Tổn thương khu trú, đơn ổ (Focal lesions)

Hầu hết các tổn thương khu trú không có biểu hiện lâm sàng, thườngphát hiện tình cờ qua chẩn đoán hình ảnh Trên MRI xác định rất rõ ràng, làmột khối u hình cầu, đơn độc, giảm tín hiệu trên T1 và tăng tín hiệu trên T2

Hình 1.3 U mạch máu gan đơn ổ, tăng tín hiệu trên T2 [24]

+ Tổn thương đa ổ (Multifocal lesions)

77,4% u mạch máu gan đa ổ đi kèm với các u máu trên da Suy giáp thấy

ở 21,4% u mạch máu gan đa ổ [3]

Hình 1.4 A Hình ảnh MRI u mạch máu gan đa ổ tăng tín hiệu đồng nhất

trên T2.

B Hình ảnh đại thể của u mạch máu gan đa ổ [24]

+ Tổn thương lan tỏa (Diffuse lesions)

U mạch máu gan lan tỏa toàn bộ gan, thường hiếm gặp 53,3% số trườnghợp u mạch máu gan lan tỏa có kèm với các u máu trên da [3] Biểu hiện lâmsàng u mạch máu gan lan tỏa thường nghiêm trọng hơn những bệnh nhân umáu đơn ổ Bệnh nhân thường có gan to gây chèn tĩnh mạch chủ dưới vàkhoang ngực gây suy hô hấp Biến chứng khác của u máu lan tỏa là suy giápnặng do tăng sản xuất quá mức deiodnases iodothyronin type III (enzym vôhiệu hóa các hormon tuyến giáp), hậu quả là suy tim và chậm phát triển tinhthần vận động nặng nề [24] Trong nghiên cứu của Ann M Kulungowski suygiáp thấy ở 100% các bệnh nhân u mạch máu gan lan tỏa [3]

Hình 1.5 Hình ảnh u mạch máu gan lan tỏa trên CT và MRI [3]

1.3 Đặc điểm lâm sàng u mạch máu gan

Hầu hết các u mạch máu gan không có triệu chứng lâm sàng và đượcphát hiện tình cờ trên siêu âm hoặc chụp cắt lớp vi tính Những khối u máulớn trên 4 cm có thể có một số biểu hiện lâm sàng như: đau bụng thượng vị và

hạ sườn phải, mệt mỏi, sút cân, đầy bụng, sốt, gan to, thiếu máu,vàng da, tắcmật và có thể gây các biến chứng chảy máu trong khối u hoặc khối u vỡ gâychảy máu trong ổ bụng [25] Các dấu hiệu lâm sàng không đặc hiệu và không

có tính chất gợi ý chẩn đoán

Một nghiên cứu của Đoàn Ngọc Giao và cs trên 66 trường hợp u mạchmáu gan lớn (đường kính trên 4cm) cho thấy: 100% đau vùng gan, gầy sút(22,7%), đầy bụng khó tiêu (19,7%), gan to, sờ thấy u (24,2%) [26].

Vũ Văn Tuyên (2010) nghiên cứu trên 17 bệnh nhân u mạch máu ganthấy 52,9% không có triệu chứng lâm sàng, mệt mỏi (47,1%), đau tức thượng

vị và hạ sườn phải (23,5%), sút cân (17,6%), đầy bụng (11,8%) [27]

Arash Etemadi và cộng sự thống kê từ 1997 – 2007 trên 198 bệnh nhân umạch máu gan lớn có 50,5% bệnh nhân có triệu chứng đau bụng, tuy nhiênphần lớn đau bụng do nguyên nhân khác, 54% bệnh nhân hết đau bụng khiđiều trị các rối loạn đi kèm [28] Theo nghiên cứu của Paulo Hermantrong số 249 bệnh nhân, chỉ có 30,9% có triệu chứng trên lâm sàng, đa số

là đau bụng bên phải [29]

1.4 Các đặc điểm cận lâm sàng của u mạch máu gan

1.4.1 Chẩn đoán hình ảnh

Hiện nay có nhiều phương pháp chẩn đoán u mạch máu gan: siêu âm,chụp CLVT, chụp MRI, chụp động mạch gan, chụp SPECT, sinh thiết và chọchút tế bào chẩn đoán u mạch máu gan Tuy nhiên các phương pháp chẩn đoánhình ảnh như siêu âm, chụp CLVT, chụp MRI là thuận tiện và hiệu quả hơncả

- Trên siêu âm: hình ảnh u máu rất thay đổi, thường hay gặp các u máuvới tính chất tăng âm, thể u máu giảm âm thường hiếm gặp, thể hỗn hợp haygặp ở những u máu lớn có đường kính trên 4 cm Hay gặp u máu ở thùy ganphải hơn gan trái Giới hạn khối u rõ nét, không có sự chuyển tiếp giữa vùng

tổn thương và vùng nhu mô lành, đường viền tròn, đôi khi chia thùy, thường

có tăng âm phía sau khối Đa phần các khối u máu nằm ở vùng ngoại vi, hoặctiếp cận với một tĩnh mạch gan [30] Độ nhạy của siêu âm trong chẩn đoán umạch máu gan là 96,9%, độ đặc hiệu là 60,3% [9]

Thể điển hình: u máu nhỏ thường có hình tròn hay bầu dục, hiếm khi cónhiều thùy U có ranh giới rõ so với nhu mô gan xung quanh, cấu trúc tăng âmmạnh tương đối đồng nhất

Thể không điển hình: có thể gặp khối giảm âm, đồng âm hay âm khôngđều U mạch máu gan có thể giảm âm so với nhu mô gan xung quanh trongtrường hợp gan nhiễm mỡ nhiều [8], [9] Cấu trúc âm không đều thường thấy

ở những khối u máu có kích thước lớn, biểu hiện ở vùng ngoại vi tăng âm vàvùng trung tâm giảm hoặc rỗng âm Cấu trúc này là do các tổn thương hoại tử,

xơ hóa, huyết khối, chảy máu trong u tự nhiên hay chọc sinh thiết gan [31]

Một số dấu hiệu khác thường gặp trong u mạch máu gan trên siêu âm:dấu hiệu tăng âm sau u, không có các cấu trúc mạch trong u, không có tăngsinh động mạch, không có huyết khối tĩnh mạch cửa, không có dấu hiệu xâmlấn hay u đè đẩy mạch máu (trừ khi u rất lớn) Một đặc điểm quan trọng đểphân biệt với các dạng tổn thương u khác của gan là thường không có vòngHalo giảm âm quanh u máu [32]

Nghiên cứu của Đoàn Ngọc Giao,tỷ lệ chẩn đoán đúng u mạch máu gantrên siêu âm là 69,2%, gặp nhiều nhất là hình ảnh tăng âm (48,5%), hỗn hợp

âm (37,9%) [26]

Theo Vũ Văn Tuyên đặc điểm u mạch máu gan trên siêu âm gặp chủ yếucác khối có ranh giới rõ (79,3%), có cấu trúc tăng âm đồng nhất (69%) [27].

- Chụp cắt lớp vi tính:

Chụp CLVT không có thuốc cản quang: hầu hết các khối u gan chứanhiều dịch nên giảm tỷ trọng so với nhu mô gan lành và tương đối đồng nhất,ranh giới rõ, thường có hình tròn hay hình bầu dục

Chụp CLVT có thuốc cản quang tĩnh mạch:

Thì động mạch: hình ảnh điển hình là khối ngấm thuốc mạnh, dạng nốtkhông đều ở ngoại vi và đồng tỷ trọng với động mạch chủ Đây là hình ảnh đểchẩn đoán và phân biệt với các khối u di căn gan giàu mạch máu (hoặc ngấmthuốc lan tỏa hoặc hình vòng nhẫn, giảm tỷ trọng so với động mạch chủ) Thìtĩnh mạch, u tiếp tục bắt thuốc và ngấm chậm từ ngoại vi vào trung tâm Ở thìmuộn, tùy thuộc vào kích thước khối u, các thành phần trong u và thời gianchụp, u máu có xu hướng ngấm thuốc đầy dần dạng tăng hoặc đồng tỷ trọngvới nhu mô gan [8]

Độ nhạy của CLVT trong chẩn đoán u mạch máu gan là từ 75 – 90% [8],[29], độ nhạy của CLVT trong chẩn đoán u máu thậm chí được thông báo lêntới 100% [9]

- Cộng hưởng từ: trên T1, u máu giảm tín hiệu đồng nhất so với nhu môgan xung quanh, có ranh giới rõ và thường chia thùy Trên T2, u máu tăng tín

hiệu mạnh so với gan bình thường (gần giống với dịch não tủy) MRI có độnhạy và độ đặc hiệu cao 92% - 98% và độ chính xác là 99% [8], [21], [29]

- Xạ hình chẩn đoán u mạch máu gan (SPECT - Single Photon EmissionComputed Tomography)

Hình ảnh trên SPECT có dạng đốm phóng xạ ở thì bể máu do u mạchmáu gan chứa khối lượng máu nhiều hơn tổ chức gan bình thường U máu cóhình ảnh giảm hoạt tính phóng xạ thì tưới máu, tăng hoạt tính thì bể máu trênhình ảnh muộn 1-2 giờ so với nhu mô gan xung quanh [25] Phần lớn các umạch máu gan đều có mật độ phóng xạ đồng nhất, tuy nhiên một số trườnghợp có thể không đồng nhất và có khuyết trong u do hiện tượng xơ hóa trong

u Những u máu quá nhỏ < 2cm và xơ hóa có thể không phát hiện được bằngSPECT do không tích lũy đủ hoạt độ phóng xạ [21]

- Sinh thiết và chọc hút tế bào chẩn đoán u mạch máu gan

+ Chọc hút tế bào bằng kim nhỏ

Chọc hút tế bào chẩn đoán u mạch máu gan thường không đặc hiệu vìbệnh phẩm thu được chủ yếu là máu với một số thành phần gồm các tế bàonội mô hình thoi, các mao mạch và các mảnh tổ chức liên kết xơ mạch và cơtrơn Chọc hút tế bào có nguy cơ chảy máu đặc biệt khi sử dụng kim cỡ lớn,tuy nhiên tỷ lệ biến chứng thấp Hiện nay chỉ định chọc hút tế bào chẩn đoán

u mạch máu gan ít được sử dụng do các phương pháp chẩn đoán hình ảnh đơngiản, chính xác hơn

+ Sinh thiết bằng kim

Sinh thiết bằng kim đã được chứng minh là phương pháp an toàn và cógiá trị chẩn đoán u mạch máu gan Sinh thiết bằng kim thu được bệnh phẩm làkhối tổ chức u máu, do đó hầu hết cho chẩn đoán chính xác Trên tiêu bản giảiphẫu bênh các khối u mạch máu gan sẽ thấy các kênh mạch giãn không đềulót bởi lớp tế bào nội mô và không thấy các tế bào cơ trơn trong thành mạch

1.4.2 Các xét nghiệm sinh hóa và huyết học

- Thường các xét nghiệm sinh hóa và huyết học không có gì thay đổi đặcbiệt [27]

- Xét nghiệm AFP (Alpha-fetoprotein )

Các u mạch máu gan có biến chứng ung thư hóa hay gặp nhất là ung thưbiểu mô tế bào gan gan (hepatocellular carcinoma: HCC)

AFP là một glycoprotein đặc hiệu cho thai, được tổng hợp chủ yếu bởigan bào thai, các tế bào của túi noãn hoàng và đường tiêu hóa của thai nhi ởquý một thai kỳ

AFP là một dấu ấn khối u tiêu chuẩn được sử dụng để đánh giá HCC Mức

độ AFP huyết thanh tăng > 200 ng/ ml là một gợi ý cho chẩn đoán HCC

Theo Abbasi A và cộng sự (2012), mức độ AFP huyết thanh có sự tươngquan thuận với kích thước của khối u HCC và có thể được sử dụng như một dấu

ấn có giá trị để phát hiện HCC và đánh giá giai đoạn của bệnh [33]

AFP cũng có thể được sử dụng để theo dõi hiệu quả điều trị, đáp ứng đốivới điều trị và tiên lượng của bệnh nhân HCC Những bệnh nhân HCC cóAFP huyết thanh trước mổ ≤ 20 ng/mL có tỷ lệ tái phát sau mổ 2 năm thấphơn và có tỷ lệ sống sót sau mổ 18 tháng và sau mổ 24 tháng cao hơn ở nhữngbệnh nhân HCC có AFP huyết thanh trước mổ > 20ng/mL

Mức độ AFP tăng cũng có thể được phát hiện ở các ung thư khác nhưung thư dạ dày, phổi, vú hoặc hạch, mặc dù xét nghiệm này hiếm khi được chỉđịnh để đánh giá các ung thư này Một số bệnh lành tính khác như xơ ganhoặc viêm gan cũng có thể gây tăng AFP huyết thanh

1.5 Biến chứng của u mạch máu gan

- Biến chứng của u mạch máu gan hiếm gặp [7], có thể gặp một số biếnchứng sau:

+ Nhiễm trùng

Có một số trường hợp nhiễm trùng ở bệnh nhân u mạch máu gan lớnđược báo cáo Triệu chứng bao gồm: sốt nhẹ, đau bụng, sút cân, thiếu máu,thời gian máu lắng tăng, tăng tiểu cầu, fibrinogen tăng.

+ Hội chứng Kasabach – Merritt: hay gặp ở trẻ em hơn người lớn, đặctrưng bởi giảm tiểu cầu và rối loạn đông máu Khoảng 80% trường hợp xảy ratrong vòng một năm đầu đời Tỷ lệ tử vong của hội chứng này là 20 – 30% [34]

+ Vỡ khối u tự phát: hiếm gặp (1 – 4%), chủ yếu gặp ở các u mạch máugan lớn Triệu chứng gồm đau bụng đột ngột, cảm ứng phúc mạc thành bụng,thiếu máu cấp, rối loạn đông máu, có thể có sốc do giảm thể tích [34] Tỷ lệ tửvong cao 60 – 75%

+ Chảy máu trong ổ bụng

+ Rối loạn đông máu

+ Chèn ép các cơ quan lân cận

+ Suy tim sung huyết: các khối u lớn có thể hoạt động như một shuntsđộng tĩnh mạch dẫn đến suy tim sung huyết [25]

+ Suy giáp

+ Khối u mạch máu gan ung thư hóa

1.6 Các phương pháp điều trị u mạch máu gan

Các bệnh nhân có u mạch máu gan kích thước nhỏ và không có triệuchứng chỉ cần theo dõi sự tiến triển của khối u mạch máu gan Những khối umạch máu gan lớn, khối u gan gây triệu chứng trên lâm sàng hoặc các khối ugan có biến chứng cần phải điều trị [2].

1.6.1 Điều trị phẫu thuật cắt bỏ u mạch máu gan

Chỉ định phẫu thuật: chỉ định tuyệt đối u mạch máu gan có biếnchứng: chảy máu u, vỡ u, chèn ép các cơ quan lân cận,chảy máu sau sinhthiết, hội chứng Kasabach- Merritt [5], [35] Chỉ định tương đối là các umạch máu gan lớn có triệu chứng gây đau nhiều, liên tục, điều trị nội khoakhông kết quả, kích thước u vẫn tăng dần trong quá trình theo dõi và cáckhối u mạch máu gan nghi ngờ ác tính [36]

Các phương pháp điều trị ngoại khoa gồm có phẫu thuật cắt bỏ, thắtđộng mạch gan và ghép gan [35]

- Phẫu thuật cắt bỏ khối u mạch máu gan

Hai phương pháp có hiệu quả và thường được sử dụng nhất là cắt gantheo giải phẫu và bóc u Nguyên tắc chung là phần tổ chức gan bị cắt bỏ phải

ở mức tối thiểu

Chỉ định cho 2 phương pháp này phụ thuộc vào kích thước và vị trí u.Những khối u nằm ở trung tâm thì nên bóc u, còn lại thì nên cắt gan, nhất lànhững trường hợp u lớn hay nhiều khối thì cắt gan sẽ an toàn và triệt để hơn

Nguy cơ sau mổ là chảy máu, lỗ rò đường mật, áp xe đường mật Tỷ lệ tửvong sau phẫu thuật cắt gan là 3% [29].

Tại Việt Nam, nghiên cứu tại bệnh viện Việt Đức từ 2001 – 2008 có 66bệnh nhân u mạch máu gan lớn được mổ cắt gan (93,9%) và phẫu thuật bóc u(6,1%) thấy: Tỷ lệ biến chứng sau mổ (18,5%) và đều là các biến chứng nhẹ,

- Thắt động mạch gan điều trị u máu

Nhu mô gan được cung cấp 75 – 80% máu từ hệ thống tĩnh mạch cửa vàchỉ có 20 – 25% từ động mạch gan Tuy nhiên hầu hết các khối u gan nhậnmáu chủ yếu từ động mạch gan Thắt động mạch gan trong các trường hợp umáu thể hang lớn của gan nhằm mục đích giảm tưới máu cho khối u và giảmnguy cơ chảy máu u sau này Việc sử dụng phương pháp thắt động mạch ganthay thế phẫu thuật trong những trường hợp các khối u vỡ còn tranh cãi vìnguy cơ gây thiếu máu, chảy máu hay nhiễm trùng Điều trị phẫu thuật cắt bỏkhối u sau thắt động mạch gan giảm tối thiểu nguy cơ mất máu [38]

Kavous và cộng sự thực hiện thắt động mạch gan trên 20 bệnh nhân vàtheo dõi trong 6 tháng cho thấy kích thước khối u giảm đáng kể, cải thiệntriệu chứng đau Không có bệnh nhân tử vong, chỉ có 1 trường hợp phản ứngđau bụng, buồn nôn, sốt [39] Kết quả này tương tự như nghiên cứu của Zeng(2004) và cộng sự trước đó trên 98 bệnh nhân u mạch máu gan lớn điều trịphương pháp thắt động mạch gan [40].

- Ghép gan điều trị u mạch máu gan

Ghép gan trong điều trị u máu được thực hiện chủ yếu ở trẻ em vì nguy

cơ tử vong do suy tim xung huyết và chảy máu nặng Ở người lớn ghép ganđược thực hiện cho một số trường hợp u mạch máu gan lớn nhưng rất hiếm vàthường được chỉ định sau khi các phương pháp khác điều trị không hiệu quả.Các chỉ định chính là u máu lớn có triệu chứng không thể cắt bỏ được hoặcphần gan còn lại không đảm bảo chức năng và có nguy cơ vỡ

1.6.2 Các phương pháp điều trị không phẫu thuật

- Phá u gan bằng sóng cao tần (Radiofrequency ablation)

Phá u bằng sóng cao tần có thể làm qua da, trong phẫu thuật nội soi ổbụng hay mở bụng kinh điển Phá u bằng sóng cao tần qua da điều trị chọn lọccho các bệnh nhân u máu là an toàn, ít xâm hại và hiệu quả nhưng cũng cónhiều hạn chế Nếu vị trí khối u nằm gần túi mật và dưới bao gan thì có khảnăng làm tổn thương túi mật, cơ hoành và đường tiêu hóa lân cận [9] Khikhối u hoại tử không hoàn toàn sau phá u bằng sóng cao tần qua da sẽ phảilàm lại một lần nữa, nếu tổ chức còn lại nằm trên bề mặt gan hoặc gần túi mậtđiều trị nhắc lại sẽ rất khó khăn

- Nút mạch gan điều trị u mạch máu gan

Phương pháp này nhằm làm tắc các nhánh của động mạch gan nuôi khối

u, do đó ức chế khối u phát triển và lan rộng

Chỉ định nút mạch: u nhiều khối, không chịu được gây mê toàn thân, nútmạch gan cũng có thể được chỉ định trước mổ giúp phẫu thuật thuận lợi hơnhay để cầm máu tạm thời vỡ u hoặc u chảy máu nặng

Đây là phương pháp điều trị u mạch máu gan ít xâm hại nhưng kết quảrất hạn chế Srivastava thực hiện với 8 bệnh nhân thì phương pháp này khônghiệu quả, kích thước khối u mạch máu gan không có sự thay đổi nào [41]

- Xạ trị

Xạ trị chỉ định cho u mạch máu gan lớn ở trẻ em kèm theo biến chứngsuy tim sung huyết hay rối loạn đông máu Xạ trị làm giảm một phần kíchthước u và giảm triệu chứng Tuy nhiên xạ trị có thể phá hủy cả tổ chức ganlành, gặp một số biến chứng như viêm gan, tắc tĩnh mạch và nguy cơ ung thư,

do đó phương pháp này hiện nay ít được sử dụng [9]

1.6.3 Điều trị thuốc

- Corticoid

Corticoid thường được thông báo có tác dụng làm giảm kích thước umáu da ở trẻ em Các kết quả nghiên cứu trước đây cho thấy có khoảng 30%trường hợp đáp ứng tốt với điều trị, 40% các trường hợp đáp ứng không hoàn

toàn, sự thoái triển rất chậm và khối u mạch máu gan vẫn còn tồn tại mộtphần sau thời gian điều trị và 30% các trường hợp không đáp ứng sau 2 tuầnđiều trị.

Thuốc có nhiều tác dụng phụ như: thay đổi tốc độ tăng trưởng, hội chứngCushing, loãng xương, nhiễm nấm và cao huyết áp Các tác dụng phụ thườngbiến mất sau khi giảm liều hay ngưng điều trị

Liều lượng của prednisolone là 2 -3 mg/ kg/ ngày, dùng một lần duy nhấtvào buổi sáng Thời gian điều trị trung bình là 6 tháng [14], do thời gian điềutrị thuốc kéo dài nên gặp nhiều hạn chế trong sử dụng điều trị ở các bệnh nhân

là trẻ em

- Interferon: có đặc tính hạn chế tăng sinh mạch tân tạo, điều trị hiệu quảđối với các u máu phức tạp không đáp ứng với corticoid dạng uống Thuốcđắt và có nhiều tác dụng phụ như: sốt, đau cơ, tăng men gan, giảm bạch cầu,giảm tiểu cầu, thiếu máu, trầm cảm, thiểu năng tuyến giáp, đặc biệt là dichứng thần kinh liệt co cứng hai bên (spastic diplegia) không hồi phục gặp ở20% bệnh nhân được điều trị Do vậy không dùng để điều trị u máu đặc biệt

là ở trẻ em [14]

1.7 Sử dụng propranolon trong điều trị u mạch máu gan

1.7.1 Tính chất dược lý của propranolol [42]

Propranolol là thuốc chẹn β- adrenergic không chọn lọc, tác dụng trên cảthụ thể β1 và β2 Propranolol được hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn quađường tiêu hóa Sau khi uống, nồng độ thuốc cao nhất trong máu đạt được sau

12 giờ Thuốc được chuyển hóa ở gan và thời gian bán hủy của thuốc khoảng

từ 2- 6 giờ

- Chỉ định: tăng huyết áp, đau thắt ngực do xơ vữa động mạch vành, loạnnhịp tim, nhồi máu cơ tim, đau nửa đầu, run vô căn, hẹp động mạch chủ phìđại dưới van

- Chống chỉ định: Sốc tim, hội chứng Raynaud, nhịp xoang chậm và blocnhĩ thất, hen phế quản, suy tim sung huyết, bệnh nhược cơ

- Tác dụng không mong muốn: hầu hết tác dụng nhẹ và thoáng qua

Tim mạch: nhịp chậm, suy tim sung huyết, hạ huyết áp, giảm tưới máuđộng mạch thường là dạng Raynaud

Thần kinh: thường hết sau khi dùng thuốc, đau đầu, chóng mặt, dễ bịkích thích, rối loạn thị giác, mất ngủ

Hô hấp: co thắt phế quản

Tiêu hóa: nôn, buồn nôn, ỉa chảy, táo bón

1.7.2 Điều trị u mạch máu gan bằng propranolol

Tháng 6 năm 2008 Christine Leaute – Labreze và cộng sự đã công bốtrên tạp chí The New England Journal of Medicine báo cáo kinh nghiệm lầnđầu tiên về việc sử dụng propranolol trong điều trị u máu ở trẻ em 11 bệnhnhân u máu trên da được điều trị bằng propranolol, sau 24h quan sát thấy sựthay đổi màu sắc của u máu từ đỏ sang tím Các bệnh nhân điều trị, theo dõi,

đánh giá sau 9 tháng đều giảm màu sắc, kích thước và mật độ khối u [10].Khi dùng cho các bệnh nhân u máu, propranolol có tác dụng co mạchlàm giảm lưu lượng dòng chảy của mạch máu trong khối u Sự phát triển của

u máu liên quan đến các peptid tạo mạch: yếu tố tăng trưởng nội mô mạchmáu (VEGF) và yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi cơ bản (bFGF) gây ra sựtăng sinh của các mạch máu [43] Propranolol ức chế tuyến yên làm giảm sảnxuất VEGF và bFBF, do đó ức chế sự hình thành mạch máu mới của khối u.Ngoài ra propranolol còn khởi phát chương trình gây chết tế bào ở các tế bàonội mô làm tiêu các u mạch [12], [44], [45]

Hiệu quả của propranolol trong điều trị u máu trên da, u mạch máu gan,đường thở đã được báo cáo trong y văn [14] [15]

Liều propranolol đường uống khởi đầu từ 0,5 – 2 mg/ kg/ ngày, và duytrì 2mg/ kg/ ngày, chia làm 3 lần trong ngày [44], [12], [11] Giảm 50% liềudùng 1 – 2 tuần trước khi ngưng điều trị

Với trẻ sơ sinh thiếu tháng, trẻ sơ sinh có nguy cơ cao hạ đường máu,rối loạn chức năng thận, bệnh tim và hạ huyết áp cần sử dụng với liều thấphơn sau đó tăng dần đến liều duy trì [12] Trước khi điều trị trẻ nên đượckhám chuyên khoa tim mạch, làm xét nghiệm điện tâm đồ, siêu âm tim và xétnghiệm glucose máu [46]

Các tác dụng phụ của propranolol trong điều trị u máu ở trẻ em được báocáo gồm nhịp tim chậm, hạ huyết áp, hạ đường máu, rối loạn giấc ngủ, rốiloạn tiêu hóa, co thắt phế quản, viêm dạ dày ruột, lạnh chi Hầu như các tácdụng phụ này gặp với tỷ lệ thấp và thoáng qua [11], [12], [17], [47]

Trong y văn đã có nhiều nghiên cứu chứng minh hiệu quả của propranololtrong điều trị u máu Theo Marcia Hogeling và C.S nghiên cứu trên 40 bệnhnhân UMMTE điều trị bằng propranolol đường uống với liều 2mg/ kg/ ngày

với lứa tuổi 9 tháng đến 5 tuổi trong 6 tháng thì tất cả các bệnh nhân đều giảmkích thước, màu sắc và mật độ của khối u Tác dụng phụ được báo cáo làviêm tiểu phế quản (4 bệnh nhân), viêm đường hô hấp trên (1 bệnh nhân), rốiloạn giấc ngủ (2 bệnh nhân), không có cơn hạ huyết áp, nhịp tim chậm hay hạđường máu [48].

Một nghiên cứu về tác dụng phụ của propranolol trong điều trị u máu ởtrẻ em trên 174 bệnh nhân từ 2008 đến 2012 cho thấy propranolol có hiệu quả

và an toàn trong hầu như tất cả các bệnh nhân u máu phức tạp 173 trườnghợp điều trị thành công, chỉ có 1 bệnh nhân sơ sinh non tháng (thai 30 tuần)phải dừng lại do tác dụng phụ hạ huyết áp với liều 1mg/kg/ngày Các tác dụngphụ của thuốc trong quá trình điều trị là hạ huyết áp (3,4%), thở khò khè(9,2%), rối loạn giấc ngủ (22,4%), lạnh chi (36,2%) Các tác dụng phụ này tuygặp với tỷ lệ lớn nhưng không nghiêm trọng và có thể hồi phục [12]

Năm 2012 Ann L Marqueling và cộng sự đánh giá hiệu quả củapropranolol điều trị u máu dựa trên xem xét một cách hệ thống các nghiên cứu

từ năm 2008 đến 2012 Với liều điều trị trung bình 2,1 mg/ kg/ ngày, tỷ lệ đápứng với điều trị là 98% (82%- 100%), các tác dụng phụ nghiêm trọng rất hiếmgặp Tác giả kết luận propranolol trong điều trị u mạch máu ở trẻ em có hiệuquả cao và tỷ lệ tác dụng phụ thấp [11]

So sánh tác dụng điều trị UMMTE giữa propranolol và corticoid đườnguống, nghiên cứu năm 2010 Cynthia J Price đã kết luận propranolol an toàn,hiệu quả, ít tác dụng phụ hơn corticoid [49]

Năm 2010 Mazereeuw – Hautier báo cáo điều trị thành công cho 8 trẻ sơsinh u mạch máu gan bằng propranolol mà không có bất kỳ tác dụng phụ nào[50] Amal Mhanna (2011) cũng báo cáo 3 trường hợp u mạch máu gan kếthợp trên da điều trị thành công với propranolol, không có biến chứng [51]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng, địa điểm và thời gian nghiên cứu

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu gồm các bệnh nhân được chẩn đoán xác định umạch máu gan được điều trị bằng propranolol tại Bệnh Viện Nhi Trung Ương

- Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

+ Bệnh nhân được chẩn đoán là u mạch máu gan được điều trị bằngpropranolol tại bệnh viện Nhi Trung Ương trong thời gian nghiên cứu

+ Bệnh nhân chưa được điều trị bằng các phương pháp khác trước đó

+ Bệnh nhân không phối hợp với các phương pháp điều trị khác

- Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân

+ Bệnh nhân đã điều trị bằng các phương pháp khác trước đó

+ Bệnh nhân phối hợp đồng thời nhiều phương pháp điều trị

+ Bệnh nhân tự ý dừng điều trị

+ Các bệnh nhân mất thông tin

2.1.2 Thời gian nghiên cứu

Tháng 5/ 2012 đến tháng 5/ 2016

2.1.3 Địa điểm nghiên cứu

Bệnh viện Nhi Trung Ương

2.2 Chọn mẫu

Chọn mẫu thuận tiện

2.3 Phương pháp nghiên cứu

Theo dõi dọc hồi cứu kết hợp tiến cứu

2.4 Biến số, chỉ số nghiên cứu

Tất cả các bệnh nhân được thống kê theo một mẫu bệnh án thống nhấtvới đầy đủ các thông tin theo chỉ tiêu nghiên cứu

- Tuổi: (biến định lượng) tính bằng tháng

- Giới: (biến định tính) nam/ nữ

- Lý do vào viện: (biến định tính) đau bụng, sút cân, mệt mỏi, sốt,chướng bụng, vàng da, thiếu máu, phát hiện tình cờ

- Lâm sàng: (biến định tính)

+ Không có triệu chứng