HOÀNG THỊ MINH NGUYỆTĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ HÓA TRỊ PHÁC ĐỒ GEMCITABINE - CISPLATIN TRONG UNG THƯ PHỔI TẾ BÀO VẢY GIAI ĐOẠN IV TẠI BỆNH VIỆN K LUẬN VĂN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA CẤP II... HOÀNG THỊ
Trang 1HOÀNG THỊ MINH NGUYỆT
ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ HÓA TRỊ
PHÁC ĐỒ GEMCITABINE - CISPLATIN TRONG UNG THƯ PHỔI TẾ BÀO VẢY GIAI ĐOẠN IV TẠI BỆNH VIỆN K
LUẬN VĂN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA CẤP II
Trang 3HOÀNG THỊ MINH NGUYỆT
ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ HÓA TRỊ
PHÁC ĐỒ GEMCITABINE - CISPLATIN TRONG UNG THƯ PHỔI TẾ BÀO VẢY GIAI ĐOẠN IV TẠI BỆNH VIỆN K
Chuyên ngành : Ung thư
LUẬN VĂN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA CẤP II
Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS LÊ VĂN QUẢNG
Trang 4Lời đầu tiên, tôi xin gửi lời trân trọng cảm ơn đến Ban Giám Hiệu,phòng Đào tạo sau đại học trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện tốt nhất
để chúng tối hoàn thành khóa đào tạo đúng thời gian
Với tất cả sự kính trọng và lòng biết ơn chân thành, tôi xin gửi lời cảm
ơn tới PGS.TS Lê Văn Quảng- người thầy hướng dẫn của tôi Sự tận tụy và
tinh thần trách nhiệm của thầy đã truyền cảm hứng cho chúng tôi trong hànhtrình tiếp thu kiến thức mới và nghiên cứu khoa học Tôi đã tự nhắc nhở bảnthân, phải luôn nỗ lực để không phụ công sức của thầy
Tôi xin chân thành cảm ơn những lời nhận xét quý báu của PGS.TS.Nguyễn Văn Hiếu, Chủ tịch Hội đồng và các thầy cô trong Hội đồng nhằmhoàn thiện luận văn của tôi với chất lượng cao nhất
Tôi sẽ luôn ghi nhớ những bài học kinh nghiệm đắt giá, những buổigiao ban kéo dài vì những ca bệnh đặc biệt, những phân tích sâu sắc mà cácthầy, cô Bộ môn Ung thư -Trường Đại học Y Hà Nội và bệnh viện K đãchuyển tải đến cho học viên với bầu nhiệt huyết nghề nghiệp và tinh thầntrách nhiệm cao đối với các thế hệ đi sau
Tôi xin gửi lời cảm ơn đến Ban Giám Đốc, phòng Kế hoạch tổng hợp,khoa Nội I, khoa Nội II, trung tâm Chỉ đạo tuyến và các khoa, phòng củabệnh viện K đã luôn tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập vàhoàn thành luận văn này
Cuối cùng, tôi muốn bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến những người thântrong gia đình, bạn bè, đồng nghiệp của tôi, những người đã luôn ở bên, độngviên kịp thời, lắng nghe, giúp đỡ và hỗ trợ tôi trong cuộc sống cũng như trong
quá trình học tập để tôi đạt được kết quả như ngày hôm nay.
Xin trân trọng cảm ơn!
Hà Nội, tháng 09 năm 2019
Trang 5Tôi là Hoàng Thị Minh Nguyệt, học viên lớp Chuyên khoa cấp II khóa
31 chuyên ngành Ung thư, trường Đại học Y Hà Nội xin cam đoan:
1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫncủa Thầy PGS.TS Lê Văn Quảng
2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đãđược công bố tại Việt Nam
3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trungthực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơinghiên cứu
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này
Hà Nội, tháng 09 năm 2019
Học viên
Hoàng Thị Minh Nguyệt
Trang 6(Ủy ban phối hợp Ung thư Hoa kỳ)ASCO : American society of clinical oncology
(Hiệp hội lâm sàng Ung thư Quốc gia Mỹ)CEA : Carcinoembryonic antigen (Kháng nguyên biểu mô phôi)Cyfra 21-1 : cytokeratin fragment
(Là kháng nguyên u trong nhóm cytokeratin 19) ECOG : Eastern Cooperative Oncology Group
(Liên hiệp hội Ung thư học phía đông)IARC : International Agency for Research on Cancer
(Tổ chức nghiên cứu Ung thư Quốc tế)UICC : Union for International Cancer Control
(Uỷ ban phòng chống Ung thư Quốc tế) RECIST : Respone Evaluation Criteria in Solid Tumour
(Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc)NCCN : National comprehensive cancer Network
(Mạng lưới Ung thư Quốc gia Mỹ)SCC : Squamous cell carcinoma antigen
(Kháng nguyên ung thư tế bào vẩy)WHO : World Health Orgnization (Tổ chức Y tế thế giới)
CT-Scanner: Computer Tomography (Chụp cắt lớp vi tính)
MRI : Magnetic Resonance Imaging (Chụp cộng hưởng từ)
PET/CT : Positron Emission Tomography
(Hệ thống chẩn đoán hình ảnh kết hợp giữa PET và chụp cắt lớp)SPECT : Single Photon Emision Computed Tomography
(Chụp cắt lớp bằng bức xạ đơn photon)
Trang 7UTPTBN : Ung thư phổi tế bào nhỏ
UTBM : Ung thư biểu mô
Trang 8Chương 1: TỔNG QUAN 3
1.1 Dịch tễ học ung thư phổi, nguyên nhân và yếu tố nguy cơ 3
1.1.1 Dịch tễ học ung thư phổi 3
1.1.2 Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ 4
1.2 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng 6
1.2.1 Triệu chứng lâm sàng 6
1.2.2 Cận lâm sàng 8
1.3 Chẩn đoán 12
1.3.1 Chẩn đoán xác định 12
1.3.2 Chẩn đoán phân biệt 12
1.3.3 Chẩn đoán giai đoạn 13
1.3.4.Những thay đổi trong phân loại TNM 2017 16
1.4 Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ 16
1.4.2 Mục đích điều trị: Phụ thuộc vào giai đoạn bệnh 16
1.4.3 Điều trị cụ thể ung thư phổi không tế bào nhỏ 16
1.4.5 Thuốc sử dụng trong nghiên cứu 19
1.5 Một số nghiên cứu về tỷ lệ đáp ứng của ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV 21
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24
2.1 Đối tượng nghiên cứu 24
2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 24
2.1.2.Tiêu chuẩn loại trừ 24
2.2 Phương pháp nghiên cứu 25
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 25
2.2.2 Cỡ mẫu: thuận tiện 25
2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu 25
Trang 92.3.2 Xếp giai đoạn bệnh 27
2.4 Phân tích và sử lý số liệu 29
2.5 Đạo đức trong nghiên cứu 29
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 32
3.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 32
3.1.1 Đặc điểm chung 32
3.1.2 Tiền sử hút thuốc 33
3.1.3 Tiền sử bản thân khác 34
3.1.4 Triệu chứng lâm sàng 34
3.1.5 Cận lâm sàng 35
3.2 Đáp ứng điều trị và tác dụng phụ 40
3.2.1 Đáp ứng điều trị 40
3.2.2 Tác dụng không mong muốn của phác đồ gemcitabine – cisplatin 48
Chương 4: BÀN LUẬN 50
4.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 50
4.1.1 Đặc điểm chung 50
4.1.2 Tiền sử hút thuốc 52
4.1.3 Triệu chứng lâm sàng 53
4.1.4 Cận lâm sàng 57
4.2 Đáp ứng điều trị và độc tính của phác đồ Gemcitabine – Cisplatin 62
4.2.1 Đáp ứng điều trị 62
4.2.2 Tác dụng không mong muốn của phác đồ Gemcitabine – Cisplatin 70 KẾT LUẬN 73
KIẾN NGHỊ 75 TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Trang 10Bảng 1.1 Phân giai đoạn bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ 15
Bảng 1.2 Tỷ lệ đáp ứng của phác đồ Gem- Cisplatin trong một số nghiên cứu 23
Bảng 3.1 Phân bố theo tuổi và giới 32
Bảng 3.2: Tình trạng hút thuốc 33
Bảng 3.3 Thời gian xuất hiện triệu chứng đầu tiên đến khi nhập viện 34
Bảng 3.4 Vị trí u nguyên phát 35
Bảng 3.5 Kích thước u nguyên phát 36
Bảng 3.6: Đặc điểm di căn hạch vùng 37
Bảng 3.7 Vị trí hạch vùng di căn thường gặp 37
Bảng 3.8 Số nhóm hạch di căn 37
Bảng 3.9 Vị trí di căn xa 38
Bảng 3.10 Số cơ quan bị di căn 38
Bảng 3.11 Đặc điểm mô bệnh học 39
Bảng 3.12 Hình ảnh nội soi phế quản 39
Bảng 3.13 Số chu kỳ hóa chất 40
Bảng 3.14 Số chu kỳ điều trị và đáp ứng 41
Bảng 3.15 Đáp ứng theo giới 42
Bảng 3.16 Đáp ứng theo nhóm tuổi 43
Bảng 3.17 Đáp ứng theo tiền sử hút thuốc 43
Bảng 3.18 Đáp ứng điều trị theo chỉ số toàn trạng 44
Bảng 3.19 Đáp ứng theo mô bệnh học 44
Bảng 3.20 Đáp ứng theo khối u nguyên phát 45
Bảng 3.21 Đáp ứng theo di căn hạch vùng 45
Bảng 3.22 Đáp ứng theo tình trạng di căn 46
Bảng 3.23 Đáp ứng theo CEA 46
Trang 11Bảng 3.26 Đáp ứng theo liều điều trị cisplatin 48Bảng 3.27 Tác dụng không mong muốn ngoài hệ tạo huyết 49Bảng 4.1: Tỷ lệ đáp ứng của phác đồ Gemcitabine - Cisplatin trong một số
nghiên cứu 66
Trang 12Biểu đồ 1.1 Tỷ lệ mắc ung thư phổi trên thế giới 3
Biểu đồ 3.1 Phân bố theo nhóm tuổ i 32 Biểu đồ 3.2 Thời gian sử dụng thuốc 33
Biểu đồ 3.3 Lý do vào viện 34
Biểu đồ 3.4 Triệu chứng lâm sàng thường gặp 35
Biểu đồ 3.5 Chất chỉ điểm u 40
Biểu đồ 3.6 Đáp ứng cơ năng 41
Biểu đồ 3.7 Đáp ứng thực thể 42
Biểu đồ 3.8 Tác dụng không mong muốn trên hệ tạo huyết 48
Trang 13Hình 1.1 UTBM vảy sừng hóa 11Hình 1.2 UTBM vảy không sừng hóa 11
Trang 14ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư phổi (UTP) hay còn gọi là ung thư phế quản phổi là loại ungthư phổ biến nhất trên thế giới.Theo GLOBOCAN 2018, trên thế giới có2.093.876 ca mắc mới mỗi năm chiếm 11,6% tổng số mắc bệnh ung thư nóichung, trong đó nam giới chiếm 31,5% và nữ giới chiếm 14,6% Tỷ lệ tửvong do UTP/năm chiếm 18,4% tổng số ca tử vong do ung thư Ung thư phổi
đứng hàng đầu trong các loại ung thư ở nam giới[1],[2].
Ở Việt Nam, theo GLOBOCAN 2018, UTP là loại ung thư thường gặpđứng thứ 2 sau ung thư gan chiếm tỷ lệ 14,4% với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi
ở cả hai giới là 21,7/100000 dân/năm Tỷ lệ mắc chuẩn theo giới là 35,4 ởnam và 11,1 ở nữ [3]
Tổ chức Y tế thế giới chia UTP thành 2 nhóm chính là ung thư phổikhông tế bào nhỏ (UTPKTBN) và ung thư phổi tế bào nhỏ (UTPTBN), trong
đó UTPKTBN chiếm 80-85% Ung thư biểu mô (UTBM) tuyến và UTBM vảy
là loại thường gặp nhất trong UTPKTBN, tỷ lệ của từng nhóm trongUTPKTBN lần lượt ~ 40% và ~30% UTBM vảy là loại mô học thường gặpnhất ở nam giới còn ở nữ giới là UTBM tuyến Hiện nay, UTBM vảy vàUTPTBN đang có xu hướng giảm ở nam giới[4]
Điều trị UTPKTBN gồm ba phương pháp chính là phẫu thuật, xạ trị vànội khoa (Hóa tri, điều trị đích, miễn dịch liệu pháp ) Việc lựa chọn phươngpháp điều trị nào tùy thuộc vào nhiều yếu tố như giai đoạn bệnh, mô bệnhhọc, thể trạng, bệnh lý kèm theo…về cơ bản hóa trị đóng vai trò chủ đạotrong điều trị UTPKTBN giai đoạn muộn Phác đồ kinh điển sử dụng choUTP đến nay vẫn là phác đồ có chứa cisplatin Nhiều nghiên cứu phối hợpmột thuốc thuộc nhóm thuốc mới như Gemcitabin, Navelbin, Docetacel,Paclitacel… với nhóm platin (Cisplatin, Carboplatin) cho thấy các phác đồ
Trang 15phối hợp này không những làm tăng tỷ lệ đáp ứng, kéo dài thời gian sốngthêm mà còn cải thiện được chất lượng sống cho người bệnh[5] Chính vì vậy,phác đồ hóa trị bộ đôi này được coi là điều trị chuẩn cho hóa trị bước mộtUTPKTBN giai đoạn tiến triển và di căn bởi khả năng cải thiện tỷ lệ đáp ứng,thời gian sống thêm và chất lượng sống của người bệnh.
Gemcitabine là một hóa chất có hiệu quả rõ rệt trong điều trịUTPKTBN giai đoạn muộn, cả khi dùng đơn độc hay khi phối hợp vớiCisplatin[6] Do kết quả điều trị và tính an toàn được chứng minh qua nhiềuthử nghiệm lâm sàng, phác đồ Gemcitabin - Cisplatin đã trở thành một trongnhững phác đồ được khuyến cáo trong điều trị bước 1 UTPKTBN giai đoạn dicăn trên thế giới[7] Đặc biệt, nhiều thử nghiệm lâm sàng uy tín cho thấy ưuthế rõ rệt của việc phối hợp Gemcitabine - Cisplatin trên UTBM tế bào vẩyhơn là các phối hợp thuốc khác[8],[9],[10]
Tại Bệnh viện K đã có nhiều nghiên cứu hiệu quả của phác đồGemcitabin-cisplatin trên bênh nhân UTPKTBN nhưng đến nay chưa cónghiên cứu nào đi sâu phân tích kết quả, tính an toàn, tác dụng không mongmuốn khi phối hợp thuốc Gemcitabin - cisplatin trên bệnh nhân UTP bi vảy
Vì vậy, tôi đã tiến hành nghiên cứu đề tài này với 2 mục tiêu:
1 Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của ung thư phổi tế bào biểu mô vảy giai đoạn IV tại Bệnh viện K.
2 Đánh giá đáp ứng điều trị, một số độc tính của phác đồ Gemcitabine-Cisplatin trên nhóm bệnh nhân nghiên cứu.
Trang 16Chương 1 TỔNG QUAN
1.1 Dịch tễ học ung thư phổi, nguyên nhân và yếu tố nguy cơ
1.1.1 Dịch tễ học ung thư phổi
- Trên thế giới, theo Globocan 2012 có khoảng 1,8 triệu người mới mắcUTP chiếm 12,9% tổng số mắc ung thư và khoảng 1,6 triệu người chết vì cănbệnh này[11],[12] Đến Globocan 2018, UTP vẫn là nguyên nhân hàng đầu có
tỷ lệ mắc và tử vong cao nhất do ung thư Với 2,1 triệu ca ung thư phổi mắcmới và 1,8 triệu ca tử vong dự đoán trong năm 2018 chiếm gần 1/5 (~18,4%)
tử vong do ung thư Ở nam giới, ung thư phổi là nguyên nhân gây tử vonghàng đầu ở hầu hết các quốc gia như Đông Âu, Tây Á đáng chú ý là ở Liên
Xô cũ, Bắc Phi, Đông Á (Trung Quốc trên 40 /100.000) và Đông Nam Á(Myanmar, Philippines và Indonesia) Tỷ lệ mắc bệnh cao ở nam giới đượcghi nhận ở Micronesia/ Polynesia, Hungary 77,4 /100.000 nam [1],[2]
Source: GLOBOCAN 2018
Trang 17Biểu đồ 1.1 Tỷ lệ mắc ung thư phổi trên thế giới
- Ở Việt Nam, theo Globocan 2012 tỷ lệ chết vì UTP chiếm 21,8%.Theo ghi nhận ung thư tại Hà Nội giai đoạn 2006-2007, UTP chiếm vị tríhàng đầu ở nam giới, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi 39,9/100.000 và đứng thứ tư ở
nữ giới, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi 13,2/100.000[13] Globocan 2018, tỷ lệmắc chuẩn theo tuổi ở cả hai giới 21,7 trong đó tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ởnam là 35,4 và ở nữ 11,1[14]
1.1.2 Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ
1.1.2.1 Nguyên nhân
* Thuốc lá là nguyên nhân của 80% - 90% trường hợp UTP, nhữngngười hút trên 1 bao thuốc/ngày thì nguy cơ tăng lên 10-20 lần Mức độ tăngnguy cơ khác nhau tùy theo loại tế bào ung thư nhưng ảnh hưởng mạnh mẽnhất tập trung ở nhóm UTP tế bào vảy (chiếm 85%) và UTPTBN (95%).Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng, 2 loại hóa chất có mặt trong thuốc lá lànitrosamine và hydrocarbon thơm đa vòng (PAHs) là những thành phần thamgia vào các chất sinh UTP Đặc biệt, PAHs gây đột biến p53, một đột biếnthường xuất hiện trong những bệnh nhân UTPTBV và UTPTBN
Nguy cơ bị UTP tế bào vảy và UTP tế bào nhỏ ở những người hút thuốctăng 5 đến 20 lần trong khi nguy cơ bị UTBM tuyến và UTBM tế bào lớntăng 2 đến 5 lần so với những người không hút thuốc[15] Nguy cơ mắc tăngtheo số lượng thuốc hút trong mỗi ngày, số năm hút thuốc, tuổi bắt đầu hút,
độ sâu khi hút Nguy cơ bắt đầu giảm trong vòng 2-3 năm đầu sau khi bỏthuốc và giảm đều đặn trong 10 năm sau Đối tượng nguy cơ cao là hút thuốc
lá nhiều năm trên 30 bao/năm, có sự khác biệt gấp 20 lần về tỷ lệ ung thưphổi theo vùng, điều này phản ánh phần lớn gia tăng của nạn dịch thuốc lá vàcác kiểu phơi nhiễm thuốc lá trong quá khứ, bao gồm cường độ và thời gianhút thuốc, loại thuốc kích thích và mức độ hít phải, tỷ lệ mắc ung thư phổihiện nay cao hơn ở phụ nữ trẻ so với nam thanh niên [2],[16]
Trang 18* Thuốc lào là một loài thực vật thuộc chi Thuốc lá (Nicotiana), loài này
có hàm lượng nicotin rất cao khoảng 9%, cao hơn so với thuốc lá thôngthường khoảng 1-3% Một điếu thuốc lá được tính tương đương 5 lần hútthuốc lào Hút thuốc lá thụ động (sống cùng nhà với người hút thuốc) cũnglàm tăng 30% nguy cơ mắc UTP so với người không cùng hoàn cảnh Khiđồng thời hút thuốc và có tiếp xúc với các yếu tố độc hại khác thì nguy cơUTP tăng lên gấp nhiều lần [15],[17]
1.1.2.2 Bệnh nghề nghiệp yếu tố môi trường
Ung thư phổi có nhiều yếu tố nguy cơ có cả sự kết hợp giữa yếu tố ditruyền môi trường & nghề nghiệp Tiếp xúc trực tiếp với Amian nguy cơ mắcUTP cao gấp 90 lần so với người không tiếp xúc Tiếp xúc với bụi phóng xạ,radon, tia cực tím UV trong tự nhiên hay tổng hợp nguy cơ mắc UTP tế bàonhỏ cao hơn nhiều Khói bụi trong không khí ô nhiễm do khí thải côngnghiệp, khói bếp và khói thuốc phụ…Phơi nhiễm điôxin, crôm, asen, niken,coban, silic, thuốc trừ sâu, Clorophenol (CP), hợp chất điôxin và axitphenoxyacetic có thể làm tăng nguy cơ mắc UTP nhất là UTBM tuyến Cha
mẹ có phơi nhiễm nghề nghiệp có thể làm tăng nguy cơ ung thư ở thế hệ concháu [2],[17],[18]
1.1.2.3 Các yếu tố khác
* Tuổi: ở cả hai giới, tỉ lệ mắc UTP bắt đầu tăng dần ở lứa tuổi sau 40,
phần lớn UTP được chẩn đoán ở tuổi 35 -75 mà đỉnh cao ở lứa tuổi 55- 65,đây là nhóm tuổi được xếp vào nhóm có nguy cơ cao
* Bệnh lý mãn tính ở phổi như các nốt vôi hóa, các sẹo cũ, tổn thương
lao, các viêm phế quản mạn có dị sản dạng biểu bì
* Gen: những bất thường di truyền học trong ung thư phổi rất đa dạng.
Người ta thấy các nhiễm sắc thể bị mất đoạn trong nhiều tế bào UTP, nổibật là sự mất nhiễm sắc thể vùng 3p21 Gen p53 bị biến đổi ở 60% bệnhnhân UTPKPTBN Ngoài ra còn rất nhiều các biến đổi khác như gen Kras,EGFR, Her2/neu Đột biến T790M hay gặp ở typ UTBM tuyến của phổi
Trang 191.2 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng
1.2.1 Triệu chứng lâm sàng:
Nhiều nghiên cứu đã đưa ra triệu chứng của bệnh UTP gồm nhóm biểuhiện bệnh tại chỗ, nhóm biểu hiện bệnh tiến triển tại chỗ tại vùng, nhóm hộichứng cận u, triệu chứng di căn[19],[20]
1.2.1.1 Những biểu hiện của bệnh ở tại chỗ
* Ho là triệu chứng hay gặp (> 50% số bệnh nhân) Ho trong UTP cóliên quan đến nhiều yếu tố như khối u ở trung tâm, viêm phổi tắc nghẽn, đa dicăn nhu mô và tràn dịch màng phổi Ho ra máu với nhiều mức độ khác nhaunhưng thường có đặc điểm khạc đờm có lẫn vệt máu diễn biến dai dẳng
* Đau ngực là triệu chứng thường gặp, có thể xảy ra ở UTP giai đoạn rấtsớm mà không có xâm lấn màng phổi, thành ngực hoặc trung thất
* Khó thở do nhiều nguyên nhân, có thể do khối u, bệnh phổi tắc nghẽnmạn tính kèm theo, tràn dịch màng phổi, xẹp phổi, viêm bạch mạch lan rộng,tràn dịch màng tim, viêm phổi
* Thở khò khè là triệu chứng của bệnh ở đường hô hấp chính, đặc biệt ởphế quản gốc
* Viêm phổi trong UTP thường do tắc nghẽn hoặc bội nhiễm Tuy nhiên,các triệu chứng của viêm phổi thường không điển hình Chụp X quang đánhgiá có thể phát hiện tổn thương viêm
1.2.1.2 Những biểu hiện của bệnh tiến triển tại chỗ, tại vùng.
* Khàn tiếng do tổn thương dây thần kinh quặt ngược trái dẫn đến liệtdây thanh âm trái Do dây thần kinh quặt ngược trái chạy dưới cung độngmạch chủ nên thường dễ bị tổn thương bởi khối u nguyên phát hoặc hạch ởcửa sổ chủ - phổi
* Liệt dây thần kinh hoành Dây thần kinh hoành đi dọc hai bên màngngoài tim và dễ bị tổn thương do sự xâm lấn của khối u nguyên phát hoặckhối hạch lớn
Trang 20* Nấc là do tổn thương thần kinh hoành và/hoặc dây thần kinh phế vị.
* Nuốt khó có thể do hạch trung thất to chèn ép gây tắc nghẽn hoặc dotổn thương dây thanh quản quặt ngược dẫn đến mất chức năng nuốt của họng
* Thở rít là do tổn thương trong lòng khí quản Nguyên nhân chủ yếu là
do khối u xâm lấn vào khí quản hoặc do liệt dây thanh hai bên (ít gặp)
* Hội chứng tĩnh mạch chủ trên với biểu hiện như phù cổ mặt hoặc phù
áo khoác do u chèn ép tĩnh mạch chủ trên (bên phải) hoặc thân tĩnh mạchcánh tay đầu (bên trái) gây phù hố thượng đòn trái, đỏ mặt, các tĩnh mạch cổ
và ngực giãn Nguy hiểm nhất khi sự tắc nghẽn tiến triển nhanh có thể dẫnđến các triệu chứng thần kinh trung ương, hôn mê và tử vong
* Tràn dịch màng phổi Có khoảng 15% bệnh nhân UTP có tràn dịchmàng phổi tại thời điểm chẩn đoán Hầu hết các trường hợp tràn dịch cuốicùng được xác định là ác tính nhưng có khoảng một nửa ban đầu xét nghiệm
tế bào học âm tính
* Tràn dịch màng tim chiếm 5-10% Biểu hiện đầu tiên bằng triệu chứngkhó thở nhất là khi nằm, kèm theo có lo âu, cảm giác bó chặt ngực dưới xương
ức, giãn tĩnh mạch cổ và gan to
* Hội chứng Pancoast – Tobias có các biểu hiện như đau vai và cánh taycùng bên với dị cảm vùng da chi phối bởi đốt sống cổ 7 (C7) và ngực 1 (D1)
do u xâm lấn đỉnh phổi gây chèn ép đám rối thần kinh cánh tay xâm lấnxương sườn I
* Hội chứng Claude - Bernard – Horner biểu hiện bằng các dấu hiệu nhưsụp mi, co đồng tử, lác ngoài, nửa mặt da khô đỏ Nguyên nhân là do khối u ởđỉnh phổi xâm lấn hạch thần kinh giao cảm và đám rối thần kinh vùng cổ
* Viêm bạch huyết lan tỏa từ khối u ra nhu mô phổi Sự lan tỏa này biểu hiệnbằng triệu chứng khó thở và ho Tình trạng thiếu oxy tăng dần theo mức độ xâmnhập lan rộng của khối u vào nhu mô phổi xung quanh u
Trang 211.2.1.3 Các hội chứng cận u
* Các hội chứng nội tiết như hội chứng tiết hormon chống bài niệu
không phù hợp ADH, hội chứng tăng tiết ACTH, tăng calci huyết, hội chứng dotăng sản sinh βHCG, tăng sản sinh các hormon khác: calcitonin, prolactin,HCG, tăng sản sinh các hormon khác: calcitonin, prolactin,serotonin
* Các hội chứng thần kinh như hội chứng Lambert - Eaton, bệnh thần
kinh cảm giác bán cấp tính
* Hội chứng Pierre Marie biểu hiện bằng dấu hiệu to đầu chi, đau nhức
phì đại xương khớp
* Các hội chứng cận u biểu hiện ở da với các triệu chứng như viêm cơ
da, dày lớp gai, chai hoặc đa sừng hoá ở lòng bàn tay và gót chân
1.2.1.4 Các triệu chứng di căn: UTBMTBV có thể di căn tới bất kì vị trí nào
trên cơ thể nhưng phổ biến nhất là di căn não, xương, gan
1.2.1.5 Các triệu chứng toàn thân: chán ăn, gầy sút cân là triệu chứng phổ
biến, thiếu máu, sốt
1.2.2 Cận lâm sàng
1.2.2.1 Chẩn đoán hình ảnh
* Chụp Xquang ngực thường thẳng - nghiêng (X-quang phổi chuẩn) xác
định được vị trí, kích thước, hình thái tổn thương (u và hạch), các hình ảnhxẹp phổi, viêm phổi, áp xe, tràn dịch màng phổi, tiêu xương sườn bệnh lí, trênphim nghiêng có thể thấy hạch to trung thất, qua đó giúp cho chẩn đoán vàđánh giá khả năng phẫu thuật Phim Xquang thường cho phép phát hiện khối
u có kích thước ≥ 2cm [21]
* Chụp C.T Scanner lồng ngực:
- Đối với khối u nguyên phát có thể phát hiện được những khối u có kíchthước < 1cm (nhưng không thấy được những tổn thương < 0,5cm), những tổnthương ở vị trí bị che lấp bởi trung thất và cơ hoành không thấy được trên phimXquang thường, đánh giá mức độ lan rộng của khối u và tình trạng hạch với độ
Trang 22nhạy khoảng 51-95% [22].
- Đối với hạch: hạch bạch huyết có đường kính ≥ 1cm trên phim C.TScanner được coi là hạch bất thường, 90% các hạch trung thất > 2cm đườngkính là các hạch di căn[22],[23]
* Chụp MRI: thăm khám đỉnh phổi, cơ hoành và cột sống, màng phổi,trên cơ hoành,màng tim mạch máu lớn và thành ngực, các khối u cạnh cộtsống, đánh giá xâm lấn tại chỗ của khối u vào mạch máu, di căn xâm lấn tuỷxương, xác định đánh giá giai đoạn UTP Nó cho thấy những u có kích thước
< 0.5 cm và nhiều ổ tổn thương cùng lúc [24]
* Chụp PET-CT có giá trị trong đánh giá giai đoạn, hiệu quả điều trị,theo dõi tái phát di căn những bệnh nhân UTPKPTBN Ngày nay người taphối hợp PET-CT làm tăng hiệu quả trong việc phát hiện và định vị tổnthương[25]
* Chụp SPECT là phương pháp xạ hình khối u với Tc 99m-MIBI, xạ hình
xương nhằm mục đích xác định các tổn thương di căn xương toàn thân
* Siêu âm nhằm phát hiện tổn thương di căn gan, hạch ổ bụng.
* Chụp CT Scanner hoặc MRI sọ não được chỉ định với những bệnh
nhân UTP giai đoạn di căn
1.2.2.2 Nội soi phế quản
Là phương pháp đơn giản rẻ tiền cho phép quan sát tổn thương tronglòng phế quản hoặc đè ép từ ngoài vào qua đó lấy bệnh phẩm để chẩn đoán tếbào học hoặc mô bệnh học và đánh giá khả năng phẫu thuật Tuy nhiên, nộisoi phế quản ống mềm chỉ soi được đến nhánh phế quản thứ 6 (vùng trungtâm và vùng giữa), không thấy được tổn thương ngoại vi
Nội soi phế quản đóng vai trò hỗ trợ chẩn đoán và đánh giá giai đoạn bệnh
1.2.2.3 Soi trung thất
Giúp sinh thiết chẩn đoán và đánh giá khả năng vết hạch trong phẫu
Trang 23thuật Bệnh nhân có hạch N2 trên phim chụp CT-Scanner lồng ngực đều cóchỉ định soi trung thất Với khối u lớn ở 1/3 trong của phổi nhất là UTBMtuyến hoặc typ tế bào sáng thấy rằng trên 60% trường hợp có di căn hạch N2khi soi trung thất nhưng trên phim chụp CT-Scanner lồng ngực không pháthiện hạch.
1.2.2.4 Tế bào học
Là phương pháp đơn giản, rẻ tiền, dễ thực hiện định hướng cho chẩn
đoán Bệnh phẩm tế bào học lấy qua nội soi phế quản như dịch rửa phế quản,chải phế quản hoặc chọc hút xuyên phế quản dưới hướng dẫn của siêu âmhoặc xét nghiệm dịch màng phổi, dịch màng tim, dịch màng bụng, dịch nãotủy hoăc chọc hút bằng kim nhỏ tại các vị trí như hạch, mô mềm, các tổnthương di căn và đờm[3],[6]
1.2.2.5 Mô bệnh học
* Mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định và phân loại
mô học UTPKTBN Bệnh phẩm là mảnh sinh thiết qua nội soi phế quản hoặcdưới hướng dẫn của siêu âm nội phế quản hoặc sinh thiết lõi kim u hoặc dướihướng dẫn của siêu âm hoặc chụp CT-Scanner hoặc phẫu thuật mở hoặc đúckhối tế bào (Cell Block) bệnh phẩm là dịch màng phổi, dịch màng tim
* Hình thái mô học trong UTPKTBN theo phân loại của WHO năm
2015 Phân loại mô bệnh học UTP 2015 có nhiều thay đổi so với phân loạinăm 2004 Những thay đổi đáng chú ý nhất là sử dụng hóa mô miễn dịch trong
phân loại, chú trọng các xét nghiệm sinh học phân tử, phân loại mới dành cho
các mảnh sinh thiết nhỏ tương tự đề xuất năm 2011 của Hội Phẫu thuật lồngngực Mỹ và Hội Hô hấp Châu Âu [14] Phân loại ung thư biểu mô vảy gồm cácdưới nhóm như UTBMV sừng hóa, UTBM vảy không sừng hóa, UTBM vảydạng tế bào đáy, UTBM vảy tại chỗ Với typ UTBM vảy không sừng hóa vàUTBM vảy tế bào đáy phải được xác định bằng hóa mô miễn dịch
Trang 24Hình 1.1 UTBM vảy sừng hóa[26] Hình 1.2 UTBM vảy
1.2.2.6 Xét nghiệm sinh học phân tử:
* Được thực hiện trên mẫu bệnh phẩm mô hoặc tế bào học và bệnh phẩmhuyết tương để phát hiện các đột biến gen EGFR mắc phải hay thứ phát saukhi được điều trị các thuốc kháng tyrosine kinase (TKIs) trong đó quan trọngnhất là đột biến T790M tại exon 20 của gen EGFR Trong một số trường hợpmẫu mô hay tế bào không đủ số lượng tế bào để chẩn đoán sinh học phân tử
có thể dùng mẫu huyết tương để chẩn đoán đột biến EGFR
* Các xét nghiệm sinh học phân tử gồm có chẩn đoán đột biến genEGFR, chẩn đoán các biểu hiện tái sắp xếp gen ALK, ROSI (nhuộm lai ghépgen tại chỗ FISH và kỹ thuật hóa mô miễn dịch), chẩn đoán các điểm kiếm
Trang 25soát miễn dịch PD-1/PD-L1để điều trị miễn dịch (Sử dụng hóa mô miễn dịchvới các dấu ấn sinh học đặc hiệu) và chẩn đoán các đột biến gen khác: BRAFV600E, HER-2, MET, PIK3CA, KRAS.
* Gen ADN MLH1 được tác giả Shih và cộng sự chứng minh nhạy cảm
với loại mô học tế bào vảy Sự khuếch đại Gen SOX2 gặp trong nhiều loại UTnhưng tỷ lệ này đặc biệt cao trong UTPTBV(58,6%) Các gen ức chế khối up53 là một thành phần trong con đường sinh ung thư Đột biến p53 được tìmthấy trong 50%-53% tất cả các bệnh ung thư Riêng đối với UTP, đột biến nàyđược phát hiện ở 90% UTPTBN và 50% ở UTPKTBN Một số tác giả đã sosánh mức độ phổ biến của đột biến p53 giữa 2 nhóm UTBM vảy và UTBMtuyến cho kết quả nghiêng về nhóm UTBM vảy
1.3.2 Chẩn đoán phân biệt
1.3.2.1 Viêm phổi thùy:
Bệnh thường xảy ra đột ngột ở người trẻ tuổi bắt đầu bằng cơn rét run sau
Trang 26đó sốt hiện sốt cao 39-40 oC kèm theo đau ngực Hội chứng nhiễm khuẩn rõ nhưmôi khô, lưỡi bẩn, số lượng bạch cầu tăng cao Ở người già và người nghiệnrượu triệu chứng không rầm rộ có thể gặp lú lẫn Ho có đờm đặc màu gỉ sắt Cấymáu có thể thấy vi khuẩn Chụp xquang phổi thấy đám mờ ở một thùy phổi haymột phân thùy phổi hình tam giác đáy quay ra ngoài, đỉnh quay vào trong ChụpCT-Scanner lồng ngực có hội chứng lấp đầy phế nang, có hình phế quản hơi
1.3.2.3 Các khối u lành của phổi: u sụn, u xơ, u loạn sản phôi.
1.3.2.4 Ung thư di căn phổi:
Là ung thư từ bộ phận khác di căn đến phổi hay gặp như dạ dày, gan, vú,
cơ quan sinh dục Ung thư di căn phổi có thể ở trung tâm hay ngoại vi tùy theo
vị trí và giai đoạn Triệu chứng lâm sàng giống ung thư nguyên phát nhưng chụpxquang ngực có hình ảnh thả bóng đó là những hình tròn, mờ đều, bờ nét có khi
ở cả 2 phổi
1.3.3 Chẩn đoán giai đoạn
1.3.3.1 Phân loại TNM theo AJCC năm 2017
Sử dụng phân loại giai đoạn lâm sàng theo TNM8 do AJCC 2017 xâydựng [3],[14],[27]
T: Khối u nguyên phát
T0: không có u nguyên phát
Tx: không xác định được u nguyên phát hoặc có tế bào ung thư trong dịchtiết hay dịch rửa phế quản nhưng không nhìn thấy u trên hình ảnh hoặc nội
Trang 27soi phế quản
Tis: ung thư tại chỗ
T1: đường kính lớn nhất của u ≤ 3cm được bao quanh bởi nhu mô phổihoặc lá tạng mành phổi, không xâm lấn thùy trên cuống phổi trên nội soiphế quản
+ T2a: 3 cm < khối u ≤ 4 cm
+ T2b: 4 cm < khối u ≤ 5 cm
T3: khối u có kích thước 5 cm < khối u ≤ 7cm hoặc xâm lấn trực tiếp vàothành ngực, cơ hoành, thần kinh hoành, màng phổi trung thất, màng ngoàitim; hoặc u xâm lấn phế quản gốc cách carina < 2 cm; hoặc xẹp phổi/viêmphổi tắc nghẽn toàn bộ một bên phổi; hoặc nốt di căn cùng thùy phổi
T4: kích thước u > 7 cm hoặc bất kỳ kích thước nào xâm lấn vào tim,mạch máu lớn, khí quản, dây thần kinh quặt ngược thanh quản, thực quản,thân đốt sống, carina, hoặc nốt di căn khác thùy cùng bên phổi
N: hạch khu vực
N0: không di căn hạch vùng
N1: Di căn hạch quanh phế quản, hạch rốn phổi, trong phổi cùng bên kể cả
do xâm lấn trực tiếp
N2: di căn hạch trung thất cùng bên và/hoặc hạch dưới carina
N3: di căn hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, hạch thượng đònhoặc hạch vùng cơ thang cùng bên hoặc đối bên
Trang 28M: di căn xa
M0: không có di căn xa
M1a: di căn thùy phổi đối bên, nốt màng phổi hoặc tràn dịch màng phổi
M1b: di căn ngoài lồng ngực đơn ổ một vị trí
M1c: di căn ngoài lồng ngực nhiều ổ một hoặc nhiều vị trí
Bảng 1.1 Phân giai đoạn bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ
Kích thước u và di căn xa N0 Di căn hạch vùng N1 N2 N3
T1
T1( ≤ 3 cm)
≤ 1cm T1a IA1 IIB IIIA IIIB
1 < U≤ 2 cm T1b IA2 IIB IIIA IIIB
2 < U ≤ 3 cm T1c IA3 IIB IIIA IIIB
T2
T2(3-5cm)
3 < u ≤ 4 cm T2a IB IIB IIIA IIIB
4 < u ≤ 5 cm T2b IIA IIB IIIA IIIB T2 xâm lấn
T3
5 <u ≤ 7 cm IIB IIIA IIIB IIIC T3 xâm lấn IIB IIIA IIIB IIICnốt di căn cùng thùy IIB IIIA IIIB IIIC
T4
M
Không có di căn xa M0
M1a: Thùy phổi đối bên,
Di căn ngoài lồng ngực
Di căn ngoài lồng ngực
đơn ổ/đa ổ nhiều vị trí M1c IVB IVB IVB IVB
1.3.4.Những thay đổi trong phân loại TNM 2017(ấn bản lần thứ 8)
So phân loại TNM7 của AJCC 2010, sự thay đổi của phiên bản TNM 8
Trang 29của AJCC 2017 gồm có thay đổi về sự xâm lấn rộng của khối u như kíchthước u, xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn, xâm lấn vào phế quản gốc, xâmlấn màng phổi trung thất, xâm lấn cơ hoành, thay đổi về đánh giá di căn đó là
có thêm di căn ngoài lồng ngực và thay đổi về đánh giá giai đoạn Không có
sự thay đổi về phân loại giai đoạn hạch [4],[27]
1.4 Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ
1.4.2 Mục đích điều trị: Phụ thuộc vào giai đoạn bệnh
1.4.2.1 Điều trị triệt căn chỉ định giai đoạn I, II, IIIA.
1.4.2.2 Điều trị giảm nhẹ chỉ định giai đoạn IIIB, IVA, IVB.
1.4.3 Điều trị cụ thể ung thư phổi không tế bào nhỏ
1.4.3.1 Giai đoạn khư trú:
* Tổn thương khư trú tại chỗ tại vùng gồm giai đoạn I và II.Phẫu thuật
và xạ trị là phương pháp cơ bản.Vai trò của hóa chất bổ trợ còn khiêm tốn
* Phẫu thuật triệt để phải đạt yêu cầu như diện cắt âm tính, lấy đi từ
16-20 hạch thuộc ít nhất 3 nhóm hạch (2 hạch từ trung thất cùng bên và đối bên)
và rửa màng phổi cùng bên, đôi khi phải cắt 2 thùy phổi kế cận hoặc cắt mộtbên phổi Nguy cơ tử vong vào khoảng 3% sau phẫu thuật cắt thùy và 7% saucắt một bên phổi
* Hóa trị tân bổ trợ nhằm mục đích tiêu diệt vi di căn đã có và giảm kíchthước tổn thương tạo thuận lợi cho phẫu thuật tiếp theo Đây là lựa chọn tiêu
Trang 30chuẩn cho giai đoạn IIIA, với các giai đoạn I, II thì vai trò không rõ ràng.
* Hóa trị bổ trợ chỉ định cho giai đoạn từ IB trở lên và thường thực hiện
4 chu kỳ với phác đồ phối hợp thuốc có cisplatin/carboplatin nhưng ưu tiên
lựa chọn cisplatin.
* Xạ trị bổ trợ thường thực hiện sau phẫu thuật, chỉ định cho những đối
tượng có nguy cơ tái phát tại chỗ tại vùng như có xâm lấn trung thất, di cănnhiều hạch hay nhiều nhóm hạch, xâm lấn phá vỡ vỏ bao hạch, hạch di căn cókích thước lớn, bờ diện cắt xâm lấn đại thể, bờ diện cắt còn tế bào ung thư.Nếu có cả hóa và xạ trị thì xạ trị thường thực hiện sau hóa trị Các trường hợpkhác chưa xác định rõ lợi ích
* Xạ trị triệt căn chỉ định cho những trường hợp tổn thương khư trúnhưng không thể phẫu thuật triệt căn hoặc người bệnh mắc các bệnh phốihợp, tuổi cao không thể gây mê kéo dài
1.4.3.2 Giai đoạn tiên triển tại chỗ (IIIA, IIIB): Điều trị cá thể hóa
* Xạ trị đơn thuần nhằm kiểm soát tại chỗ nhưng kết quả thường kém và
tỷ lệ sống thấp Hiện nay áp dụng phương pháp xạ trị tăng phân liều có cảithiện kết quả sống còn
* Phối hợp hóa xạ trị đồng thời là điều trị chuẩn cho UTPKTBN giaiđoạn III không phẫu thuật được có chỉ số ECOG 0-1 và cân nặng tại thời điểmđiều trị không bị giảm hơn 5% trọng lượng cơ thể khi bình thường Xạ trịthường phối hợp với nhóm Platin hoặc bộ đôi có platin phối hợp với cácthuốc thế hệ III như Taxan, vinorelbin…Thuốc nhắm trúng đích chưa xácđịnh được rõ vai trò Mục đích của việc phối hợp điều trị này nhằm giảm tỷ
lệ tiến triển tại chỗ, tại vùng nhưng làm tăng nguy cơ độc tính như viêm thựcquản, viêm phổi
1.4.3.3 Giai đoạn tiến triển (Tái phát, di căn)
Mục đích điều trị là giảm thiểu triệu chứng liên quan, cải thiện chất
Trang 31lượng cuộc sống, kéo dài thời gian sống thêm Phương pháp điều trị toàn thân
là chủ yếu gồm hóa trị bằng các thuốc gây độc tế bào, điều trị nhắm trúngđích, điều trị miễn dịch Các phương pháp điều trị tại chỗ cân nhắc trong từngtrường hợp
1.4.3.4 Sự khác biệt trong điều trị ung thư phổi tế bào vảy
UTBM tế bào vảy là dạng mô học phổ biến thứ 2 trong UTP, chiếmkhoảng 25% - 30% chiếm ưu thế ở nam giới Về nguyên nhân và yếu tố nguy cơ
và triệu chứng lâm sàng, điều trị UTP tế bào vảy ở giai đoạn I-III giống nhưnhững trường hợp UTP không tế bào nhỏ Ở giai đoạn IV có một số điểm khác.Nhiều thử nghiệm lâm sàng gần đây đã chứng minh mô học là một yếu
tố quan trọng đối với việc cá thể hóa điều trị Một số tác nhân điều trị mớikhông mang lại hiệu quả điều trị trên nhóm UTBM tế bào vảy, ví dụ như:bevacizumab, pemetrexed hay các thuốc ức chế EGFR Chính vì vậy, kết quảđiều trị UTBM tế bào vảy rất khiêm tốn [28] Hóa trị liệu kết hợp nhóm platinvới 1 thuốc thuộc thế hệ thứ 3 vẫn là điều trị chuẩn mực cho nhóm bệnh nhânnày Theo hướng dẫn điều trị của Mạng lưới Ung thư quốc gia HoaKỳ(NCCN), phác đồ gemcitabine/cisplatin là lựa chọn hàng đầu trong điều trịbước một UTP tế bào vảy [29] Ngoài ra, phác đồ hóa trị bộ đôi có platin nhưcarboplatin/paclitaxel, cisplatin/vinorelbine cũng được sử dụng trong điều trị
Sự ra đời của thuốc nhắm trúng đích là một bước đột phá lớn trong lĩnhvực điều trị nội khoa ung thư nói chung cũng như UTP nói riêng Hiệu quảtrong điều trị của phương pháp này không chỉ là tỷ lệ đáp ứng, thời gian sốngthêm mà còn đến từ việc giảm độc tính so với điều trị hóa trị truyền thống.Tuy vậy, hầu hết các đích mà nhóm các thuốc trên hướng tới đều biểu hiện rấthạn chế trong nhóm UTBM vảy [30],[32], và cho đến nay, chưa có một thuốcđiều trị nhắm trúng đích nào được chấp thuận đưa vào điều trị bước mộtUTPTBV giai đoạn tiến triển và di căn Đây chính là điểm khác biệt lớn nhất,
Trang 32cũng là khó khăn trong quá trình điều trị UTP tế bào vảy.
Hiện nay, Cục Quản lý Dược và Thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã chấp
thuận đưa thuốc Nivolumab - một liệu pháp miễn dịch nhắm vào thụ thể PD-1vào điều trị bước 2 cho những bệnh nhân UTP tiến triển sau điều trị phác đồ
có platinum Việc chấp thuận này của FDA dựa trên kết quả của thử nghiệmlâm sàng CheckMate-017 pha III Kết quả của thử nghiệm lâm sàng này chothấy, Nivolumab giúp tăng thời gian sống thêm toàn bộ từ 6,0 tháng lên 9,2tháng, tỷ lệ đáp ứng tăng từ 9% lên 20%, tỷ lệ sốt giảm bạch cầu hạt giảm từ55% xuống 7% so với khi dùng Docetaxel Kết quả này mang lại nhiều hyvọng cho những bệnh nhân UTP tế bào vảy [28],[33],[35] Mặt khác, nghiêncứu về các loại thụ thể của yếu tố tăng trưởng giống Insulin 1(IGFR-1) cũngđem lại nhiều hứa hẹn cho việc điều trị UTP [36],[37] Dữ liệu gần đây nhấtcho thấy có mối liên quan giữa đột biến DDR2 trên bệnh nhân UTBM tế bàovảy và thuốc dasatinib, những phát hiện trên là cơ sở giúp cho FDA chấpthuận những thiết kế thử nghiệm lâm sàng với dasatinib trên nhóm đối tượngnày Đây có thể là tín hiệu tích cực cho bệnh nhân UTBM tế bào vảy giaiđoạn có di căn [38],[39]
1.4.5 Thuốc sử dụng trong nghiên cứu
1.4.5.1 Gemcitabin
Cơ chế tác dụng: Gemcitabin biểu lộ tính đặc hiệu ở pha tế bào, trước hết
diệt tế bào nào thông qua sự tổng hợp DNA (pha S) và phong bế sự phát triểncủa tế bào qua ranh giới pha G1/S Tác dụng độc với tế bào của Gemcitabin làphối hợp tác dụng của 2 nucleosid (diphosphat và triphosphat) dẫn tới ức chếtổng hợp DNA
Độc tính: Ức chế tủy xương gây thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm bạch
cầu hạt trung tính, giảm tiểu cầu Tăng men gan, tăng creatinin, protein niệu,
Trang 33huyết niệu Hiếm gặp suy tim xung huyết, nhồi máu cơ tim, loạn nhịp tim.
Các tác dụng phụ khác: nôn, buồn nôn, đau, sốt, phát ban, khó thở, táo bón
Chỉ định: ung thư phổi không tế bào nhỏ, ung thư bàng quang, ung thư biểu
mô tuyến tụy và ung thư vú, ung thư cổ tử cung, ung thư vùng đầu mặt cổ
Liều lượng: 1250 /m2 da sử dụng ngày 1, ngày 8, chu kỳ 3 tuần
1.4.5.2 Cisplatin
Cơ chế tác dụng: Cisplatin là hợp chất của platin có tác dụng độc với
tế bào, chống u và thuộc loại các chất alkyl hóa Cisplatin tạo thành cácliên kết chéo bên trong và giữa các sợi DNA, nên làm thay đổi cấu trúc của
DNA và ức chế tổng hợp DNA có tác dụng chọn lọc trên DNA Ngoài ra, ở
một mức độ thấp hơn, cisplatin ức chế tổng hợp protein và RNA Thuốc không cótác dụng đặc hiệu trên một pha nào của chu kỳ tế bào
Độc tính: cisplatin thường gây ra các tác dụng phụ rất nặng Tỉ lệ và mức
độ nặng của các tác dụng có hại phụ thuộc vào liều dùng Thương tổn chứcnăng thận và nguy cơ suy tủy xương là các tác dụng phụ đòi hỏi phải hạn chế
liều dùng cisplatin Thường gặp là suy tủy xương (25%), buồn nôn, nôn (100%),
tăng acid uric máu (25%), bệnh thần kinh ngoại biên, mất vị giác, hoại tử ống thận
kèm thoái hóa ống thận và phù kẽ (25%), ù tai, giảm thính lực (30%) Độc tính ít
gặp là tăng men gan, giảm magnesi huyết, giảm calci huyết, giảm kali huyết,giảm phosphat huyết Độc tính hiếm gặp là phản ứng phản vệ, độc với tim,giảm thị lực ở các mức độ khác nhau
Chỉ định: ung thư phổi - phế quản, ung thư dạng vẩy vùng đầu mặt cổ,
ung thư bàng quang, tử cung, ung thư tinh hoàn, ung thư buồng trứng
Chống chỉ định: tuyệt đối cho người dị ứng với cisplatin hoặc nhóm
platin, phụ nữ có thai, phụ nữ cho con bú Chống chỉ định tương đối cho
những trường hợp có tổn thương chức năng gan thận Nếu creatinin huyếtthanh gấp 2 lần bình thường hoặc có độc tính trên thính giác thì không dùng
Trang 34Liều dùng: thường phối hợp với các thuốc điều trị ung thư khác Nếu
dùng đơn độc, liêu dùng 50- 100mg/m2 da cơ thể 3-6 tuần/lần hoặc chia 2-5ngày/đợt điều trị Nếu dùng phối hợp, liều thay đổi theo bản chất và độc tínhcủa thuốc phối hợp Trong điều trị UTP đây là thuốc cơ bản cải thiện kết quảđiều trị Chú ý trước khi truyền cisplatin phải truyền từ 2-5 lít dịch Glucose5% hoặc Natriclorua 0.9% trong vòng 12h sau truyền cisplatin vẫn đảm bảotruyền dịch để lợi tiểu trong vòng 24h
Bảo quản: lọ thuốc bảo quản trong tủ lạnh từ 2-80C tránh ánh sáng, saukhi đã pha thành dung dịch không để lại trong tủ lạnh vì thuốc sẽ kết tủa trởlại, ở nhiệt độ phòng bảo quản trong vòng một giờ
1.5 Một số nghiên cứu về tỷ lệ đáp ứng của ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV
Hóa trị đã được chứng minh là mang lại lợi ích cho những bệnh nhânUTP giai đoạn IV có chỉ số toàn trạng tốt [40] Phác đồ được sử dụng là phốihợp nhóm platinum (cisplatin, carboplatin) với các nhóm thuốc thế hệ mớinhư: taxane (docetaxel, paclitaxel, albumin-bound paclitaxel), vinorelbine,pemetrexed và gemcitabine Việc phối hợp thuốc cho kết quả tỷ lệ sống thêmsau một năm đạt 30% - 40%
Việc lựa chọn phác đồ phụ thuộc vào nhóm mô bệnh học cụ thể UTPkhông tế bào nhỏ không tế bào vảy bước 1 thường sử dụng phác đồ gồmcisplatin (carboplatin)/pemetrexed hoặc carboplatin/paclitaxel có hoặc không
có bevacizumab Với UTP biểu mô vảy thì gemcitabine/cisplatin là phác đồthường dùng và đem lại hiệu quả cao hơn một số phối hợp khác Phác đồcisplatin/pemetrexed không được chỉ định cho bệnh nhân UTP biểu mô vảy dokhông mạng lại hiệu quả điều trị [41] Đã có nhiều nghiên cứu phối hợpgemcitabine với cisplatin hoặc carboplatin Một số nghiên cứu cho thấy, sửdụng phác đồ có cisplatin cho bệnh nhân UTP giai đoạn IV làm giảm 27%
Trang 35tỷ lệ tử vong trong năm đầu và tăng 10% tỷ lệ sống thêm một năm so vớinhóm điều trị triệu chứng đơn thuần (Từ 16% lên 26%), thời gian sốngthêm trung bình cũng tăng từ 6 tháng lên 8 tháng [16].
Nghiên cứu thử nghiệm ngẫu nhiên trên 612 bệnh nhân UTPKPTBNcủa Scaglioti (2002) có tỷ lệ đáp ứng của phác đồ có gemcitabine/cisplatin
là 30%, thời gian sống thêm trung bình là 7,9 - 9,8 tháng Theo một số tácgiả như Crino (1999), Sandler (2000), Cardenal (1999) phác đồ gemcitabin
và cisplatin điều trị UTPKTBN giai đoạn III, IV cho tỷ lệ đáp ứng toàn bộlần lượt: 40%, 30,8%, 40,6% Kết quả của những nghiên cứu trong nướccũng rất đáng khích lệ với với tỉ lệ đáp ứng từ 30% - 42% Với tỷ lệ đápứng điều trị và tác dụng phụ của phác đồ gemcitabine-cisplatin chấp nhậnđược, hơn nữa chi phí điều trị cũng thấp hơn so với một số phác đồ đượckhuyến cáo sử dụng cho UTPKTBN giai đoạn tiến triển và di căn nhưcarboplatin - paclitaxel hoặc cisplatin - vinorelbin nên gemcitabine - cisplatin đãtrở thành một trong những phác đồ được sử dụng rộng rãi trong điều trịUTPKTBN ở nhiều nước trên thế giới [42]
Tại Việt Nam, năm 2002, Đặng Thanh Hồng, Vũ Văn Vũ và cộng sự đãtổng kết 46 trường hợp UTPKPTBN giai đoạn tiến triển được điều trị hóachất phác đồ gemzar - carboplatin tỉ lệ đáp ứng một phần là 32,3%, bệnh ổnđịnh 16,1% Tại bệnh viện K, phác đồ gemcitabine/cisplatin đã được áp dụng
để điều trị cho bệnh nhân UTPKPTBN giai đoạn IIIB - IV từ năm 1998 vànghiên cứu hồi cứu qua 36 bệnh nhân (2001-2006) cho thấy tỷ lệ đáp ứngtoàn bộ là 4,4%, đáp ứng một phần là 35,5%, đáp ứng chung là 39,9% [43]
Trang 36Bảng 1.2 Tỷ lệ đáp ứng của phác đồ Gem- Cisplatin
trong một số nghiên cứu
Nghiên cứu
Năm N Phác đồ điều trị
Tỷ lệ đáp ứng (%)
Scaglioti
2002 612 Cisplatin/Gemcitabine
Carboplatin/PaclitaxelCisplatin/Vinorelbine
304330Schiller 2002 280 Gemcitabin/ Cisplatin 20,8
Treat JA 2010 1135 Gemcitabine/ Carboplatin
Gemcitabine/PaclitaxelPaclitaxel/Carboplatin
25,332,129,8Yan Wang
2011 56 Gemcitabin/ Cisplatin 41,7
Vũ Văn Vũ 2002 31 Gemcitabin/ Cisplatin 31
Bùi Quang Huy 2008 41 Gemcitabin/ Cisplatin 39.9
Nguyễn Thị Thanh Nhàn 2012 51 Gemcitabine/ Carboplatin 29,4Nguyễn Thị Thu Hương 2014 40 Gemcitabin/ Cisplatin 42,5
Lê Thị Lệ Quyên 2015 48 Gemcitabin/ Cisplatin 39,6Phạm Thị Hường 2018 40 Gemcitabin/ Cisplatin 42,5
Trang 37Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1 Đối tượng nghiên cứu
Gồm 53 bệnh nhân UTP biểu mô vảy giai đoạn IV điều trị phác đồGemcitabin-Cisplatin tại Bệnh viện K từ tháng 1/2017 đến tháng 6/2019
2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn
- Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn chẩn đoán xác định ung thư phổi giai đoạn IV
theo hệ thống xếp loại TNM phiên bản 8 do AJCC 2017 xây dựng [27]
- Được chẩn đoán xác định bằng mô bệnh học là UTP tế bào vảy
- Chỉ số toàn trạng PS từ 0-1 theo thang điểm ECOG
- Bệnh nhân có đủ xét nghiệm huyết học, chức năng gan thận trong giớihạn an toàn đủ tiêu chuẩn để điều trị hóa chất: bạch cầu ≥ 3.5G/L, bạch cầuhạt ≥1,5G/L, tiểu cầu ≥ 100G/L; AST≤ 100u/L, ALT≤ 100u/L; Ure huyết ≤19,5mmol/L; Creatinin ≤ 300 mmol/L, Bilirubin ≤ 55.5mmol/L
- Điều trị gemcitabin-cisplatin lần đầu, tối thiểu 2 chu kỳ
- Hồ sơ bệnh án lưu trữ đầy đủ
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ
- Dị ứng với bất kỳ thành phần nào của thuốc
- Mắc loại ung thư thứ 2
- Không tuân thủ điều trị
- Hồ sơ bệnh án thiếu thông tin
- Đang mắc hoặc có mắc bệnh nhiễm trùng phối hợp.
- Có mắc bệnh mãn tính nặng về tim mạch, hô hấp, đái tháo đường …như chưa kiểm soát được glucose máu >200mg/dl, tăng huyết áp chưa kiểmsoát được, đau thắt ngực không ổn định, tiền sử nhồi máu cơ tim, bệnh thầnkinh ngoại vi
- Bệnh nhân từ chối điều trị tiếp không do nguyên nhân chuyên môn
Trang 382.2 Phương pháp nghiên cứu
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu
- Phương pháp nghiên cứu: nghiên cứu mô tả, hồi cứu
2.2.2 Cỡ mẫu: thuận tiện
2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu
- Mỗi BN được ghi nhận thông tin theo mẫu bệnh án nghiên cứu thốngnhất dựa trên cơ sở các thông tin hồi cứu từ bệnh án được lưu trữ
- Tất cả bệnh nhân thuộc diện nghiên cứu đều thống nhất
- Những thông tin không đầy đủ ở tất cả các bệnh án sẽ bị loại
- Lý do vào viện, thời gian diễn biến bệnh
- Đánh giá toàn trạng: theo chỉ số PS
- Triệu chứng cơ năng, toàn thân, thực thể:
+ Nhóm triệu chứng về hô hấp: ho, ho có đờm, ho ra máu, khó thở + Nhóm triệu chứng chén ép, xâm lấn: đau ngực, khàn tiếng, phù áokhoác, hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên, hội chứng Pancoas-Tobias,
+ Nhóm triệu chứng toàn thân: hạch ngoại biên, sốt, gầy sút cân ( >10% trọng lượng cơ thể)
+ Hội chứng cận u: hội chứng Pierre-Marie, vú to, ngón tay dùi trống
2.3.1.2 Cận lâm sàng
* Chẩn đoán hình ảnh
- Chụp phim Xquang phổi thường thẳng- nghiêng
Trang 39- CT-Scanner lồng ngực: đánh giá trước điều trị, sau mỗi 02, 04, 06 chu
kỳ hoặc khi có dấu hiệu bệnh tiến triển Các chỉ số ghi nhận tại thời điểmđánh giá gồm xác định vị trí và kích thước u, vị trí và kích thước hạch, tìnhtrạng di căn trên phim chụp CLVT Ở những lần đánh giá sau phải so sánh kếtquả với lần chụp CLVT trước đó Tiêu chuẩn phim chụp: lấy ngang mức hõm
ức xuống hết thượng thận, độ dầy tối đa 8 mm, có thuốc cản quang Đánh giátrên cửa sổ trung thất và cửa sổ nhu mô
Các đặc điểm u và hạch ghi nhận bao gồm:
+ U: vị trí theo thùy phổi, trung tâm/ ngoại vi Kích thước U: <3m, 3 –5cm, 5 – 7cm, > 7cm
+ Tình trạng hạch di căn: hạch rốn phổi cùng bên/ đối bên, hạch trungthất cùng bên/ đối bên, hạch thượng đòn (hạch ≥1cm, bắt thuốc cản quang)+ Xác định tình trạng di căn:M1a, M1b, M1c và số vị trí di căn: 1 vị trí, ≥ 2
vị trí
- Siêu âm vùng cổ, ổ bụng, tiểu khung trước điều trị và sau mỗi 02, 04 và
06 chu kỳ hoặc khi có dấu hiệu bệnh tiến triển
- Xạ hình xương: đánh giá tình trạng di căn xương trước điều trị
* Mô bệnh học:
- Xác định loại UTP bằng phương pháp nhuộm HE, phân nhóm UTBM
là UTBM vảy hay UTBM tuyến
- Xác định typ của UTBM vảy: UTBM vảy sừng hóa, UTBM vảykhông sừng hóa, UTBM vảy dạng đáy, UTBM vảy tại chỗ Với dạng UTBMvảy không sừng hóa và UTBM vảy dạng đáy phải nhuộm hóa mô miễn dịch
* Nội soi phế quản bằng ống soi mềm đánh giá tổn thương trước khiđiều trị
* Xét nghiệm đánh giá toàn trạng trước điều trị: siêu âm tim, điện tim
* Xét nghiệm máu đánh giá số lượng hồng cầu, huyết sắc tố, số lượngbạch cầu, số lượng bạch cầu hạt, số lượng tiểu cầu, chức năng gan thận trướcmỗi đợt điều trị
Trang 40* Xác định nồng độ CEA, cyfra 21-1 trong huyết thanh trước mỗi đợtđiều trị.
* Xạ hình xương để đánh giá di căn xương
2.3.2 Xếp giai đoạn bệnh
Dựa vào phân chia giai đoạn TNM của AJCC 2017, xếp giai đoạn IV
cụ thể như sau:
Giai đoạn IV: bất kỳ T, bất kỳ N, M1
Giai đoạn IVA: bất kỳ T, bất kỳ N, M1a,b
Giai đoạn IVB: bất kỳ T, bất kỳ N, M1c
+ Gemcitabin truyền tĩnh mạch nhanh trong 30 phút
+ Truyền cisplatin tĩnh mạch trong 3 h sau khi kết thúc truyền gemcitabin+ Thuốc hỗ trợ:
Dexamethasone 8mg, tiêm TM trước và sau truyền
Osetron 8mg, tiêm TM trước và sau truyền
Dimedrol 10mg, tiêm bắp trước và sau truyền