Đề cương luận văn mô tả các hình thái tổn thương cổ tử cung ở bệnh nhân nhiễm HPV nguy cơ cao tại Bệnh viện Phụ Sản Trung Ương từ 01052020 đến 01052021; nhận xét phương pháp điều trị ban đầu.
Trang 1NGHIÊN CỨU CÁC TỔN THƯƠNG CTC
Ở BỆNH NHÂN NHIỄM HPV NGUY CƠ CAO
VÀ PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ BAN ĐẦU
TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG
Chuyên ngành : Sản phụ khoa
ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Chủ tịch hội đồng Người hướng dẫn khoa học PGS.TS NGUYỄN QUỐC TUẤN
HÀ NỘI 2020
Trang 2CTC Cổ tử cung
UTCTC Ung thư cổ tử cung
BVPSTW Bệnh viện Phụ Sản Trung Ương
GLOBOCAN Đài quan sát ung thư toàn cầu
SCJ vùng chuyển tiếp giữa biểu mô lát – trụ
Trang 3ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1 3
TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1 GIẢI PHẪU - SINH LÝ CỔ TỬ CUNG 3
1.1.1 GIẢI PHẪU CỔ TỬ CUNG 3
1.1.2 SINH LÝ CỔ TỬ CUNG 6
1.2 CÁC TỔN THƯƠNG CỔ TỬ CUNG 6
1.2.1 Các tổn thương lành tính 6
1.2.2 Các tổn thương tiền ung thư và ung thư cổ tử cung 7
1.3 HUMAN PAPILLOMA VIRUS VÀ TỔN THƯƠNG CỔ TỬ CUNG 10
1.3.1 Cấu tạo Human Papillomavirus 10
1.3.2 Chức năng các vùng gen và protein của Human Papilloma virus 11
1.3.3 Các týp Human Papilloma virus nguy cơ 13
1.3.4 Biểu hiện lâm sàng của nhiễm Human Papilloma virus 13
1.4 CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ UNG THƯ CỔ TỬ CUNG 15
1.4.1 Số lượng bạn tình 15
1.4.2 Tuổi trẻ khi quan hệ tình dục lần đầu 15
1.4.3 Hút thuốc lá 15
1.4.4 Suy giảm miễn dịch 16
1.4.5 Nhiễm trùng lây truyền qua đường tình dục 16
1.5 CÁC PHƯƠNG PHÁP SÀNG LỌC TỔN THƯƠNG CỔ TỬ CUNG 17
1.5.1 Tế bào cổ tử cung Thinprep Pap test 17
1.5.2 Quan sát cổ tử cung bằng soi cổ tử cung 18
1.5.3 Xét nghiệm Human Papilloma virus 19
1.6 CÁC PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐOÁN TỔN THƯƠNG CỔ TỬ CUNG .20
1.6.1 Soi cổ tử cung 20
Trang 41.7.2 Đốt điện CTC 25
1.7.3 Áp lạnh và cắt lạnh CTC 26
1.7.4 Sinh thiết hình nón (Conization) 26
1.7.5 Quy trình cắt điện vòng (LEEP) 27
1.8 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU VỀ CÁC HÌNH THÁI TỔN THƯƠNG CTC TRÊN BỆNH NHÂN NHIỄM HPV NGUY CƠ CAO Ở TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC 28 1.8.1 Tình hình nghiên cứu trong nước 28
1.8.2 Tình hình nghiên cứu ngoài nước 28
CHƯƠNG 2 30
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30
2.1 Đối tượng nghiên cứu 30
2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn: 30
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ: 31
2.2 Phương pháp nghiên cứu 31
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 31
2.2.2 Địa điểm nghiên cứu 31
2.2.3 Thời gian nghiên cứu 31
2.2.4 Cỡ mẫu 31
2.3 Các biến số nghiên cứu 32
2.3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 32
2.3.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu: 32
2.3.3 Phương pháp điều trị ban đầu các tổn thương CTC ở bệnh nhân nhiễm HPV nguy cơ cao 33
2.4 Quy trình nghiên cứu 33
2.5 Xử lý số liệu 33
2.6 Đạo đức nghiên cứu 33
CHƯƠNG 3 34
Trang 53.1.2 Nghề nghiệp 35
3.1.3 Địa dư 35
3.1.4 Tình trạng quan hệ hôn nhân 35
3.1.5 Tiền sử sản khoa 36
3.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 36
3.2.1 Triệu chứng cơ năng 36
3.2.2 Khám lâm sàng CTC khi nhìn bằng mắt thường 37
3.2.3 Tỷ lệ nhiễm Human papilloma virus 37
3.2.4 Kết quả định type Human Papilloma Virus 38
3.2.5 Tỷ lệ số type HPV của đối tượng nghiên cứu 38
3.2.6 Kết quả hình ảnh CTC khi soi 38
3.2.7 Kết quả tế bào học CTC 39
3.2.8 Kết quả mô bệnh học CTC 39
3.3 Liên quan nhiễm HPV với kết quả soi cổ tử cung và tế bào học 40
3.3.1 Tình trạng nhiễm HPV ở bệnh nhân có bất thường CTC qua khám lâm sàng 40 3.3.2 Liên quan tình trạng nhiễm HPV với tế bào học cổ tử cung 40
3.3.3 Liên quan tình trạng nhiễm HPV và kết quả soi cổ tử cung 41
3.3.4 Liên quan hình ảnh tổn thương cổ tử cung qua soi với tình trạng nhiễm HPV 41 3.3.5 Liên quan giữa tổn thương lộ tuyến trên soi cổ tử cung với tình trạng nhiễm HPV 41
3.4 Phương pháp điều trị ban đầu các tổn thương CTC ở bệnh nhân nhiễm HPV nguy cơ cao 42
CHƯƠNG 4 44
DỰ KIẾN BÀN LUẬN 44
4.1 Bàn luận về đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 44
4.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 44
Trang 6DỰ KIẾN KẾT LUẬN 45
DỰ KIẾN KHUYẾN NGHỊ 46
TÀI LIỆU THAM KHẢO 47
PHỤ LỤC 48
Trang 7Hình 1.1.3 Biểu mô vảy của cổ tử cung 5
Hình 1.2.1 Diễn tiến tổn thương của cổ tử cung 10
Hình 1.3.1 Hạt virus của Human Papilloma virus 10
Hình 1.3.2 Cấu trúc L1, L2 của Human Papilloma virus 11
Hình 1.3.3 Cấu trúc gen DNA của HPV 16 12
Hình 1.3.4 Phân bố các týp Human Papilloma virus theo nguy cơ 13
Hình 1.3.5 Cơ chế sinh ung thư của Human Papilloma virus 14
Hình 1.6.1 Soi cổ tử cung bình thường và bất thường (nguồn: internet) 21
Hình 1.6.2 Phân loại mô học trong tân sinh trong biểu mô cổ tử cung 23
Hình 1.6.3 Tân sinh trong biểu mô cổ tử cung mức độ I 23
Hình 1.6.4 Tân sinh trong biểu mô cổ tử cung mức độ II 24
Hình 1.6.5 Tân sinh trong biểu mô CTC mức độ III và ung thư tại chỗ 24
Hình 1.6.6 Ung thư cổ tử cung xâm lấn 25
Hình 1.7.1 Áp lạnh CTC 26
Hình 1.7.2 Cắt lạnh CTC 26
Hình 1.7.3 Quy trình cắt điện vòng (LEEP) 27
Trang 8Bảng 3.1.2 Phân bố theo nghề nghiệp 35
Bảng 3.1.3 Phân bố theo địa dư 36
Bảng 3.1.4 Tình trạng hôn nhân 36
Bảng 3.1.5 Tiền sử sản khoa của ĐTNC 36
Bảng 3.2.1 Triệu chứng cơ năng 37
Bảng 3.2.2 Hình ảnh CTC khi khám lâm sàng 37
Bảng 3.2.3 Tỷ lệ nhiễm Human papilloma virus 38
Bảng 3.2.4 Kết quả định type Human Papilloma Virus 38
Bảng 3.2.5 Tỷ lệ số type HPV 38
Bảng 3.2.6 Kết quả hình ảnh CTC khi soi 39
Bảng 3.2.7 Kết quả tế bào học CTC 39
Bảng 3.2.8 Kết quả mô bệnh học CTC 39
Bảng 3.3.1 Liên quan nhiễm HPV với tổn thương cổ tử cung qua khám lâm sàng 40
Bảng 3.3.2 Tỷ lệ nhiễm HPV ở bệnh nhân có tế bào cổ tử cung bất thường 40
Bảng 3.3.3 Liên quan nhiễm HPV và tổn thương cổ tử cung CTC trên soi 41
Bảng 3.3.4 Liên quan tổn thương cổ tử cung CTC trên soi với nhiễm HPV 41
Bảng 3.3.5 Tình trạng tổn thương lộ tuyến trên BN nhiễm HPV NCC 42
Bảng 3.3.6 Liên quan giữa vết trắng acetic trên soi CTC với nhiễm HPV 42
Bảng 3.4.1 Tỷ lệ các phương pháp điều trị ban đầu 43
Trang 10ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư cổ tử cung (UTCTC) là một trong những bệnh ung thư phổbiến ở phụ nữ (PN), đứng thứ hai sau ung thư vú Theo Hiệp hội Kiểm soátUng thư Quốc tế, UTCTC chiếm 12% ung thư bộ phận sinh dục nữ Theo Đàiquan sát ung thư toàn cầu (GLOBOCAN), năm 2018, có 569.847 trường hợpmắc mới và 311.365 trường hợp tử vong do UTCTC Tỷ lệ mắc và tỷ lệ tửvong của ung thư cổ tử cung là ung thư phổ biến thứ hai, chỉ sau ung thư vú
Một số yếu tố nguy cơ gây UTCTC như tuổi quan hệ tình dục lần đầusớm, nhiều bạn tình, chửa đẻ nhiều, tuổi cao, hút thuốc lá, nhiễm trùng bệnhlây truyền qua đường tình dục, suy giảm miễn dịch Nhiễm Human PapillomaVirus (HPV) được coi là nguyên nhân chính dẫn đến UTCTC Trong số 150type HPV được phát hiện, chỉ có khoảng 15 type HPV nguy cơ cao và nguyhiểm nhất là loại 16 và 18(gây ra khoảng 70% UTCTC) và 12 type HPV nguy
để ngăn ngừa ung thư
Mặt khác, hiện chưa có nghiên cứu nào về mối liên quan nhiễm trùng HPV nguy cơ cao và hình thái của tổn thương cổ tử cung tại Bệnh viện phụ
Trang 11Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu các tổn thương CTC ở bệnh nhân nhiễm HPV nguy cơ cao và phương pháp điều trị ban đầu tại Bệnh viện Phụ sản Trung Ương ” với 2 mục tiêu:
1 Mô tả các hình thái tổn thương cổ tử cung ở bệnh nhân nhiễm HPV nguy cơ cao tại Bệnh viện Phụ Sản Trung Ương từ 01/05/2020 đến 01/05/2021.
2 Nhận xét phương pháp điều trị ban đầu ở các trường hợp trên.
Trang 12CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 GIẢI PHẪU - SINH LÝ CỔ TỬ CUNG
1.1.1 GIẢI PHẪU CỔ TỬ CUNG
Cổ tử cung hình nón cụt, vòm âm đạo bám vào chia cổ tử cung thànhhai phần: phần trong âm đạo và phần trên âm đạo Âm đạo bám quanh cổ tửcung theo đường chếch xuống dưới và ra trước Phần dưới nằm trong âm đạogọi là cổ ngoài Phần trên tiếp nối với thân tử cung bằng eo tử cung gọi là cổtrong Cổ tử cung được âm đạo bám vào tạo thành túi cùng trước, sau và haitúi cùng bên Ở những phụ nữ chưa sinh có cổ tử cung nhẵn, trong đều, mật
độ chắc, lỗ ngoài tròn Sau sinh đẻ, cổ tử cung trở nên dẹt lại theo chiều trướcsau, mật độ mềm, lỗ ngoài rộng ra và không tròn đều như trước lúc chưa đẻ
Cổ tử cung được cấp máu bởi các nhánh của động mạch cổ tử cung - âm đạosắp xếp theo hình nan hoa Nhánh động mạch cổ tử cung - âm đạo phải và trái
ít nối tiếp với nhau nên có đường vô mạch dọc giữa cổ tử cung [10],[17],[22]
Trang 13Hình 1.1 Cấu trúc giải phẫu của cổ tử cung (nguồn: internet)
Hình 1.1.1 Cấu trúc giải phẫu của cổ tử cung (nguồn internet)
* Giải phẫu cổ tử cung.
Mặt ngoài cổ tử cung là biểu mô vảy không sừng hóa, thay đổi phụ thuộcvào estrogen theo từng lứa tuổi của phụ nữ: Thời kỳ sinh sản niêm mạc cổ tửcung dày, nhiều lớp, giàu glycogen, sau sinh lượng estrogen xuống dần đếncuối tháng thứ nhất với hình ảnh niêm mạc cổ tử cung còn lại từ 1 - 2 lớp tếbào mầm và mất glycogen Tuổi dậy thì lượng estrogen tăng dần làm choniêm mạc cổ tử cung phát triển và gần giống như phụ nữ đang hoạt động sinhdục[6]
- Cổ ngoài cổ tử cung [6] được bao phủ bởi biểu mô vảy, lớp biểu mô này
có từ 15 - 20 lớp, đi từ đáy tiến dần lên bề mặt theo thứ tự cao dần về độtrưởng thành Đối phụ nữ đang hoạt động sinh dục, niêm mạc cổ tử cung gồm
5 lớp:
+ Lớp tế bào đáy
Trang 14+ Lớp tế bào cận đáy, lớp tế bào trung gian.
+ Lớp sừng hoá nội của Dierks
+ Lớp bề mặt
Hình 1.2 Mô học về các lớp tế bào của cổ tử cung
Hình 1.1.2 Mô học về các lớp tế bào của cổ tử cung
- Ống cổ tử cung [25][50]: được bao phủ bởi lớp tế bào tuyến gồm lớp tếbào hình trụ có nhân to nằm cực dưới tế bào, đỉnh chứa nhiều tuyến nhầy Bêndưới lớp tế bào trụ thỉnh thoảng có tế bào nhỏ, dẹt, ít bào tương gọi là tế bào
dự trữ
Vùng chuyển tiếp giữa cổ trong và cổ ngoài cổ tử cung: vùng này có nhiều
tế bào khác nhau, thường biểu mô lát nhiều hơn biểu mô trụ tuyến
Trang 15Hình 1.1.3 Biểu mô vảy của cổ tử cung 1.1.2 SINH LÝ CỔ TỬ CUNG
Tế bào biểu mô cổ tử cung gồm 2 dạng:
1 Biểu mô trụ (tuyến) Biểu mô trụ cấu tạo gồm những tế bào trụ đơn bài tiết chất nhầy và nằm sâu trong các nếp hoặc các hốc
2 Biểu mô lát tầng không sừng hóa
Vùng gặp nhau giữa 2 dạng biểu mô được gọi vùng nối lát trụ
(squamocolumnar junction) (SCJ) SCJ là vùng có ý nghĩa rất quan trọng trong thực hành, vì là xuất phát điểm của của hầu hết các tân sinh trong biểu
mô cổ tử cung (cevical intraepithelial neoplasia) (CIN) Ở thời kỳ niên thiếu của người phụ nữ, chỉ có SCJ nguyên thủy SCJ nguyên thủy nằm ngay trên
Trang 161.2 CÁC TỔN THƯƠNG CỔ TỬ CUNG.
Các tổn thương cổ tử cung là những tổn thương thường xảy ra ở ranh giớivùng chuyển tiếp giữa biểu mô vảy và biểu mô trụ [36],[50],[63]
1.2.1 Các tổn thương lành tính.
Bệnh lý lành tính cổ tử cung là tổn thương viêm, lộ tuyến, vùng tái tạo của
lộ tuyến và các khối u lành tính Nguyên nhân là do nhiễm GardenellaVaginalis, nấm, Trichomonas Vaginalis, Chlamydiatrachomatis
- Tổn thương viêm: có thể biểu hiện tình trạng cấp tính, bán cấp tính hoặc
mạn tính Lâm sàng phụ thuộc nồng độ pH của môi trường âm đạo và nguyênnhân gây bệnh
- Lộn tuyến cổ tử cung: là tình trạng các tuyến bị lộn ra mặt ngoài cổ tử
cung
- Lộ tuyến cổ tử cung: biểu mô trụ cổ trong lan xuống hoặc lộ ra ở phần cổ
ngoài
- Vùng tái tạo của lộ tuyến: là vùng lộ tuyến cũ, biểu mô lát cổ ngoài
chống lại sự lan vào biểu mô trụ nhằm để mặt ngoài cổ tử cung trở về bìnhthường
- Cửa tuyến và đảo tuyến: là các tuyến còn sót lại trong vùng biểu mô lát
tiếp tục chế tiết chất nhầy Nhiều cửa tuyến kết hợp lại với một số tuyến cònsót lại trong vùng biểu mô lát mới phục hồi tạo thành đảo tuyến [47]
- Nang Naboth: là biểu mô lát che phủ cửa tuyến, nhưng chưa diệt được
tuyến ở dưới nên tuyến vẫn tiếp tục chế tiết chất nhầy tạo thành nang [37]
- Các tổn thương khác: đây là những tổn thương ít gặp nhưng cần điều trị
như polype cổ tử cung, u xơ cổ tử cung, lạc nội mạc tử cung, sùi mào gà
Trang 171.2.2 Các tổn thương tiền ung thư và ung thư cổ tử cung.
1.2.2.1 Các tổn thương tiền ung thư cổ tử cung.
Tổn thương tiền ung thư cổ tử cung là bất thường biểu mô vùng chuyểntiếp, do các rối loạn quá trình tái tạo của cổ tử cung
- Tế bào học cổ tử cung: theo Bethesda năm 2001 chia thành ASC-US và
ASC-H, AGUS, LSIL, HSIL
- Soi cổ tử cung: kết quả ghi nhận là biểu mô trắng với acid acetic: bạch
sản, lát đá, chấm đáy, dạng khảm, dày sừng, cửa tuyến bị đóng, condylomephẳng, condyloma lồi, mảng trắng, mạch máu tân sinh bất thường, lộ tuyến
- Mô bệnh học: có các biểu hiện như:
+ CIN I: tế bào bất thường chiếm 1/3 dưới bề dày biểu mô lát
+ CIN II: tế bào bất thường chiếm 2/3 dưới bề dày biểu mô lát
+ CIN III: tế bào bất thường, loạn sản nặng, đảo lộn cấu trúc toàn bộbiểu mô bao gồm cả Carcinoma In Situ (CIS): toàn bộ bề dày biểu mô lát cóhình ảnh tổn thương ung thư như bất điển hình về cấu trúc, hình thái cổ tửcung nhưng chưa có sự phá vỡ màng đáy để xâm lấn vào lớp đệm cổ tử cung
[34],[35],[77]
1.2.2.2 Ung thư cổ tử cung
Ung thư cổ tử cung là ung thư hình thành trong mô cổ tử cung được gây
ra bởi rất nhiều nguyên nhân trong đó có việc nhiễm vi rút sinh nhú ởngười (HPV) Hầu hết các trường hợp ung thư cổ tử cung đều bắt đầutrong vùng chuyển tiếp giữa cổ trong và cổ ngoài, các tế bào vùng chuyểntiếp bị tổn thương, nhiễm HPV và biến đổi dần dần, phát triển thành cáctổn thương tiền ung thư rồi ung thư cổ tử cung Ung thư cổ tử cung làbệnh ung thư tiến triển chậm, giai đoạn đầu thường không có triệu chứng
và có thể phát hiện thông qua các phương pháp sàng lọc ung thư cổ tửcung
Trang 18Có hai loại chính của ung thư cổ tử cung là ung thư tế bào biểu mô vảy
và ung thư tế bào tuyến, khoảng 80% đến 90% các trường hợp ung thư cổ
tử cung là ung thư tế bào biểu mô vảy phát triển trong tế bào vảy bao phủ
bề mặt vùng cổ ngoài cổ tử cung, thường bắt đầu ở vùng chuyển tiếp Ungthư tế bào tuyến cổ tử cung phát triển từ các tế bào trụ vùng cổ trong cổ tửcung Có tỷ lệ rất nhỏ ung thư cổ tử cung có các tổn thương của cả hailoại ung thư biểu mô tế bào vảy và tế bào tuyến gọi là ung thư hỗn hợp
Không phải tất cả các phụ nữ có tổn thương tiền ung thư sẽ tiến triểnthành ung thư cổ tử cung Đối với phần lớn phụ nữ, các tế bào tiền ungthư sẽ biến mất mà không cần điều trị, nhưng ở một số phụ nữ các tổnthương tiền ung thư sẽ tiến triển thành ung thư cổ tử cung Do đó việcphát hiện sớm và điều trị triệt để các tổn thương tiền ung thư cổ tử cung
sẽ giúp ngăn ngừa hầu hết các trường hợp ung thư cổ tử cung
1.2.2.3 Các giai đoạn phát triển của ung thư cổ tử cung
Trước tuổi dậy thì, cổ tử cung được phủ bởi biểu mô vảy và ống cổ tửcung được phủ bởi biểu mô tuyến hình trụ Sau dậy thì, do ảnh hưởng củaestrogen, biểu mô trụ lan ra ngoài, cổ tử cung bị lộ tuyến Trong môitrường acid (pH= 3,8 – 4,3) của âm đạo, biểu mô trụ chuyển sản thànhbiểu mô vảy để tăng cường bảo vệ cổ tử cung, do đó ở vùng chuyển tiếp
cổ tử cung, nếu chuyển sản bình thường, cổ tử cung được tái tạo thànhbiểu mô vảy bình thường, trong trường hợp có tác nhân can thiệp, sẽ dịsản rồi tiến triển thành ung thư
Ung thư cổ tử cung là kết quả từ sự phát triển và phân chia bất thường
tế bào vùng ranh giới cổ tử cung, nguyên nhân chính là do nhiễm virusHPV Thông thường, các lớp trên cùng của biểu mô cổ tử cung chết đi và
Trang 19bong ra, và các tế bào mới lại tiếp tục được sản sinh nên hầu hết các viêmnhiễm đều tự biến mất mà không hề có triệu chứng Tuy nhiên, trongtrường hợp viêm nhiễm HPV kéo dài và phối hợp với các yếu tố nguy cơkhác, tiến trình này bị ngắt quãng, các tế bào có xu hướng tiếp tục sảnsinh, trước tiên sẽ trở thành bất thường (tiền ung thư) và sau đó sẽ xâmlấn tới các biểu mô phía dưới (ung thư xâm lấn) Sự tiến triển từ nhiễmHPV đến ung thư xâm lấn rất chậm, thường từ 10 đến 15 năm, có thể kéodài đến 30 năm, do đó thường gặp ung thư cổ tử cung ở phụ nữ độ tuổi 40– 50.
Hình 1.2.4 Diễn tiến tổn thương của cổ tử cung
Trang 201.3 HUMAN PAPILLOMA VIRUS VÀ TỔN THƯƠNG CỔ TỬ CUNG 1.3.1 Cấu tạo Human Papillomavirus
Human Papilloma virus (HPV) là virus có cấu trúc DNA thuộc họPapova - viridae, không vỏ, đối xứng xoắn ốc, có đường kính từ 52 -55nm, vỏ gồm 72 đơn vị capsomer [34],[74]
Hình 1.3.5 Hạt virus của Human Papilloma virus
-1000 cặp base, là vùng rất biến động Trình tự của vùng này gồm trình tự tăngcường để gắn kết các nhân tố phiên mã; promoter cho sự phiên mã để tổnghợp RNA và điểm khởi đầu sao chép ORF [67]
- Vùng gen sớm: có 6 gen, ký hiệu là E1, E2, E4, E5, E6, E7 và các khung
đọc mở ORF Sản phẩm vùng này là các protein chức năng giúp cho quá trìnhnhân lên của DNA, gây hiện tượng tăng sinh và biến đổi tế bào, hình thành tếbào bất tử [67]
- Vùng gen muộn: gồm 2 gen tổng hợp protein L1 và L2, là protein cấu
trúc capsid của virus Đây là vùng gen mã hóa muộn hơn, do đó vùng chứagen L1 và gen L2 còn được gọi là vùng sao chép muộn.[67]
Trang 21Hình 1.3.6 Cấu trúc L1, L2 của Human Papilloma virus
1.3.2 Chức năng các vùng gen và protein của Human Papilloma virus
tháo xoắn không phụ thuộc ATP, rất cần thiết cho sự sao chép của virus Làmột trong 2 vùng gen bảo tồn nhất của HPV [48],[67]
với E1 nên giúp E1 dễ dàng gắn liền vào điểm khởi động sao chép vàtăng cường sao chép [48],[67]
- Gen E4: mã hóa cho protein E4, có vai trò giúp sự trưởng thành và phóng
thích HPV ra khỏi tế bào mà không làm ly giải tế bào chủ [48],[67]
Trang 22Hình 1.3.7 Cấu trúc gen DNA của HPV 16
- Gen E5: mã hóa cho sản phẩm protein E5 Tác động ngay ở giai đoạn đầu
của sự xâm nhiễm, tạo ra các phức hợp với thụ thể của yếu tố tăng trưởng,biệt hóa, kích thích sự phát triển tế bào E5 giúp ngăn chặn sự chết của tế bàokhi có sự sai hỏng DNA do HPV gây ra [48],[67]
- Gen E6: gen có vai trò gây ung thư, có 151 acid amin hình thành cấu trúc
Cys - X - X - Cys gắn kèm điều hòa Protein E6 có hay không có liên kết E7gây kích thích tế bào chủ phân bào mạnh mẽ và sự phân chia này sẽ là mãimãi Protein E6 sẽ gắn kết với protein p53 - là protein ức chế sinh u của tếbào, làm tăng sự phân giải của p53 bởi hệ thống protein của tế bào và làmgiảm khả năng ức chế khối u của protein này Ngoài ra, E6 liên kết với genRas trong quá trình bất tử hóa tế bào và kích thích sự phát triển của NIH3T3,đồng thời hoạt hóa promoter E2 của Adenovirus [48],[67]
- Gen E7: mã hóa protein E7, có 98 acid amin và hình thành hai cấu trúc
gắn kẽm Gen E7 có vai trò trong gây ung thư ở tế bào chủ Gen E7 tươngđồng ở cấu trúc gắn kẽm với E6, có cấu trúc là Cys - X - X - Cys nên gópphần liên kết chặt chẽ với E6 hơn, hỗ trợ nhau tác động lên sự bất tử tế bàochủ [48],[67]
- Gen L1 và L2: đây là hai vùng gen cấu trúc Vùng L1 mã hóa protein L1,
là thành phần chủ yếu cấu tạo nên nang của virus L1 có trọng lượng phân tử
56 - 60 kDa, được phosphoryl hóa yếu và không gắn với DNA Vùng L2 mãhóa protein vỏ capsid phụ, có trọng lượng phân tử 60 - 69 kDa, lại đượcphosphoryl hóa cao và khả năng gắn DNA [48],[67]
1.3.3 Các týp Human Papilloma virus nguy cơ.
Liên quan giữa HPV và ung thư cổ tử cung được đề cập đến vào nhữngnăm 70 Hiện chia thành hai nhóm: Nhóm nguy cơ thấp: 6, 11, 13, 34, 40, 42,
43, 44, 57, 61, 71, 81 gây nên tổn thương mụn cóc bộ phận sinh dục ngoài,
ở bàn tay, gan bàn chân, sang thương u nhú đường hô hấp và bệnh lý khác
Trang 23Nhóm nguy cơ cao gồm các týp HPV:16, 18, 31, 33, 34, 35, 39, 45, 51, 52,
56, 58, 59, 66, 68, 70…trong đó, HPV 16, 18 chiếm 70% ung thư cổ tử cung
[18],[25],[34],[48]
Hình 1.3.8 Phân bố các týp Human Papilloma virus theo nguy cơ.
1.3.4 Biểu hiện lâm sàng của nhiễm Human Papilloma virus.
Human Papilloma virus là virus được lây truyền qua đường tình dục Viêmnhiễm HPV không có triệu chứng lâm sàng rõ, diễn tiến âm thầm Ở nữ,nhiễm HPV có thể gặp ở nhiều vị trí của đường sinh dục nhưng hay gặp nhất
là ở cổ tử cung Các trường hợp ung thư cổ tử cung chiếm 99,7% là có liênquan trực tiếp đến nhiễm một hoặc nhiều týp HPV Trong số hơn 50 týp HPVgây viêm nhiễm đường sinh dục, khoảng 15 týp có liên quan đến ung thư cổ
tử cung, thường gặp là týp HPV 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52, 58 [18],[25],[34],[48]
1.1.1 Cơ chế gây ung thư của Human Papilloma virus.
Các gen gây ung thư của HPV tác động vào gen của tế bào chủ vốn làmnhiệm vụ ức chế quá trình phát triển của tế bào (p53 và RB); do đó sẽ gây ra
sự phát triển hỗn loạn của nhóm tế bào bị nhiễm [26],[30],[46]
Trang 24Diễn tiến tự nhiên của HPV là khả năng lui bệnh đến khỏi hẳn, tuy nhiên,nhóm nguy cơ cao có thể gây tổn thương về mô học của cổ tử cung để hìnhthành ung thư HPV tác động vào tế bào biểu mô vảy không sừng hóa của cổ
tử cung [24],[30],[34]
Hình 1.3.9 Cơ chế sinh ung thư của Human Papilloma virus
1.4 CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ UNG THƯ CỔ TỬ CUNG
1.4.1 Số lượng bạn tình
Yếu tố nguy cơ cao nhất đối với nhiễm HPV là số lượng bạn tình tăng lên Một số nghiên cứu về phụ nữ đã chứng minh mối liên hệ mạnh mẽ giữa số lượng bạn tình suốt đời và thu nhận HPV sinh dục
1.4.2 Tuổi trẻ khi quan hệ tình dục lần đầu
Tuổi trẻ ở lần quan hệ tình dục đầu tiên là một yếu tố nguy cơ quan trọng của nhiễm trùng HPV và ung thư cổ tử cung Nhiễm trùng HPV đầu tiên thường xảy ra sau lần quan hệ tình dục đầu tiên Sự hợp tác quốc tế của các nghiên cứu dịch tễ học về ung thư cổ tử cung đã thu thập dữ liệu về hành vi tình dục
từ 21 nghiên cứu dịch tễ học trong nước hoặc quốc tế Phân tích lại các dữ
Trang 25liệu này cho thấy nguy cơ gia tăng đều đặn với tuổi sớm hơn ở lần quan hệ tình dục đầu tiên (AFI), với nguy cơ tương đối là 3,52 (Khoảng tin cậy 95% -
CI, 3.04 - 4.08) cho AFI ≤ 14 so với ≥ 25 tuổi [53 ]
1.4.3 Hút thuốc lá
Cơ quan nghiên cứu về ung thư (IARC) quốc tế đã xếp loại thuốc lá là nguyênnhân gây nhiễm trùng HPV và ung thư cổ tử cung Trong Hội nghị Quốc tế vềKhoa học Trái đất và Biến đổi Khí hậu, sau khi điều chỉnh các yếu tố gây nhiễu tiềm ẩn, những người hút thuốc hiện tại có nguy cơ mắc Ung thư cổ tử cung tăng đáng kể so với những người không bao giờ hút thuốc (Rủi ro tương đối - RR = 1,60; KTC 95%: 1,48 - 1,73) Nguy cơ thấp hơn đối với những người hút thuốc trong quá khứ (RR = 1,12; KTC 95%: 1,01 - 1,25) Ở những người hút thuốc hiện nay, nguy cơ tăng lên với số lượng thuốc lá hút mỗi ngày [64]
1.4.4 Suy giảm miễn dịch
Phụ nữ bị suy giảm miễn dịch có nguy cơ mắc ung thư cổ tử cung cao hơn, đặc biệt là những người dương tính với nhiễm virus suy giảm miễn dịch ở người (HIV) Mặt khác, những bệnh nhân đang sử dụng corticosteroid dài hạn, điều trị bằng hóa trị, phụ nữ mang thai hoặc phụ nữ mắc bệnh tiểu đườngcũng có hệ miễn dịch yếu hơn Do đó, những bệnh nhân này có nguy cơ cao
bị ảnh hưởng từ các yếu tố nguy cơ và tăng nguy cơ gây ung thư cổ tử cung
Trang 261.4.5 Nhiễm trùng lây truyền qua đường tình dục
Nhiễm trùng HPV: Có mối liên quan mạnh mẽ giữa nhiễm trùng HPV và tổn thương tiền ung thư cổ tử cung Trong một nghiên cứu của Helen A Kelly và cộng sự ở Burkina Faso và Johannesburg, Nam Phi, trong số 1238 phụ nữ ghidanh nhiễm HIV / AIDS (615 ở Burkina Faso; 623 ở Nam Phi), tỷ lệ nhiễm
HR HR là 59,1% ở Burkina Faso và 79,1% ở Nam Phi Tỷ lệ lưu hành CIN II
là 5,8% ở Burkina Faso và 22,5% ở Nam Phi [55]
Herpes Simplex Virus (HSV) loại 2: HVS là một trong những yếu tố nguy cơ gây ung thư cổ tử cung Phụ nữ bị HSV có sự thay đổi cao gấp 2,4 lần so với bình thường Trong nghiên cứu của Trần Văn Hợp, tổn thương tiền ung thư ở phụ nữ mắc HSV cao gấp 18 lần so với phụ nữ không bị nhiễm HSV HSV hoặc các bệnh lây truyền qua đường tình dục khác cũng làm tăng nguy cơ nhiễm vi-rút HPV trong báo cáo của Bosch F.X [4], [7], [33]
1.5 CÁC PHƯƠNG PHÁP SÀNG LỌC TỔN THƯƠNG CỔ TỬ CUNG 1.5.1 Tế bào cổ tử cung Thinprep Pap test
Tế bào cổ tử cung là phương pháp sàng lọc cổ tử cung được áp dụng từnăm 1996 tại Mỹ và sau đó đã được sử dụng rộng rãi trên thế giới và làmgiảm mạnh tỷ lệ mắc phải xâm lấn ung thư cổ tử cung Nguyên lý của phươngpháp này: tế bào được lấy và bảo quản nguyên vẹn trong lọ dung dịch rồichuyển đi phân tích Kỹ thuật chuyển tế bào có kiểm soát bằng màng lọc →sau đó phân tán tế bào, thu thập tế bào, chuyển tế bào Chính điều này hầunhư lấy được tất cả các tế bào, phân tích ngẫu nhiên và điển hình các tế bào,
tế bào được phân bố đồng đều, vi trường sáng [52],[77]
Trang 27Khi thực hiện Thinprep Pap test, lý tưởng nhất là giữa chu kỳ kinh nguyệtkhông làm khi đang có hành kinh, bệnh nhân không được thụt rửa âm đạo,không đặt thuốc hoặc giao hợp trong vòng 48 giờ, không sinh hoạt tình dụcvào đêm hôm trước Tránh sử dụng chất bôi trơn khi lấy mẫu ở cổ tử cung, lýtưởng nhất là dùng nước bôi trơn và làm ẩm mỏ vịt Nếu có nhiều chất nhàylàm sạch nhẹ nhàng bằng gạc, không làm sạch cổ tử cung bằng nước muối,không sử dụng acetic acid hoặc dung dịch iodine trước khi lấy mẫu [52],[77].
Tế bào biểu mô bình thường: không có tổn thương biểu mô hoặc ác tính.
- Tế bào biểu mô biến đổi do viêm nhiễm
+ Tác nhân viêm nhiễm: Trichomanas vaginalis; Bacterial vaginosis,nấm, vi khuẩn phù hợp về hình thái các chủng Actinomyces, biến đổi tế bàokết hợp với nhiễm Herpes simplex virus [52],[77]
+ Các kết quả không phải tân sinh khác các biến đổi tế bào dạng phảnứng kết hợp với viêm, tia xạ, dụng cụ tử cung, sự hiện diện của tế bào tuyếnsau cắt tử cung hoặc thiểu dưỡng, tế bào nội mạc [52],[77]
- Các bất thường tế bào biểu mô.
Trang 28thư biểu mô tuyến, ống cổ tử cung, nội mạc tử cung, nguồn gốc ngoài tử cung[52],[77].
- Các khối u tân sinh ác tính khác.
Độ nhạy của tế bào cổ tử cung thay đổi từ 30% - 87% và độ đặc hiệukhoảng 86% khi có tổn thương cổ tử cung từ LSIL trở lên nên để phát hiệntổn thương cổ tử cung cần thực hiện tế bào cổ tử cung nhiều lần nhằm giảm tỷ
lệ mắc bệnh và tử vong do ung thư gây nên [52],[77]
1.5.2 Quan sát cổ tử cung bằng soi cổ tử cung
Quan sát cổ tử cung bằng mắt thường sau bôi acetic acid (VisualInspection with Acetic acid - VIA), là phương pháp quan sát cổ tử cungbằng mắt dưới ánh đèn bình thường sau khi bôi acetic acid 3% Khi cổ tửcung có mô tế bào bất thường, đặc biệt là CIN, các tế bào có tiềm năng áctính hoặc tế bào bị biến đổi dưới ảnh hưởng của HPV sẽ có tỷ lệ nhân trênnguyên sinh chất tăng, nhân đông dày đặc, nhiễm sắc thể bất thường, chứanhiều protein hơn Vì vậy, dưới tác dụng của acid acetic 3% - 5%, tế bào sẽ
bị trắng đục do protein đông đặc lại, tạo ra màu trắng mạnh hơn so với môxung quanh, được gọi là thử nghiệm VIA dương tính Tổn thương càng nặngvết trắng càng rõ vì số tế bào bất thường càng nhiều Quan sát cổ tử cung saubôi lugol (Visual Inspection with Lugol's iodine - VILI) là phương pháp dựatrên nguyên lý bắt màu của glycogen có trong biểu mô lát nguyên thủy vàbiểu mô tân sinh trưởng thành của cổ tử cung khi tiếp xúc với dung dịchlugol chứa iod Khi đó, các tân sinh của biểu mô lát mới hình thành, môviêm hoặc mô tiền ung thư cổ tử cung hoặc ung thư cổ tử cung không cóhoặc có chứa rất ít glycogen nên không bắt màu dung dịch lugol hoặc bắtmàu không đáng kể, chỉ có màu nâu nhạt của lugol trong biểu mô [52],[77].Phương pháp này được áp dụng sàng lọc ung thư cổ tử cung tại nước đang
Trang 29phát triển, những nơi mà điều kiện về y tế còn hạn chế, với độ nhạy làkhoảng 62%, độ đặc hiệu là 85% và theo Arbyn M ghi nhận có độ nhạy, độđặc hiệu cao hơn so với VIA, Pap's [52],[77].
1.5.3 Xét nghiệm Human Papilloma virus.
Human Papilloma virus được cho là nguyên nhân gây tổn thương tiềnung thư và ung thư cổ tử cung do cổ tử cung có tình trạng nhiễm các týpHPV nguy cơ cao kéo dài gây nên các biến đổi tế bào Do đó, việc thực hiệnxét nghiệm để phát hiện nhiễm HPV nguy cơ cao là cần thiết Hiện nay, córất nhiều xét nghiệm HPV nhằm xác định DNA của virus trong mẫu bệnhphẩm lấy từ cổ tử cung như kỹ thuật PCR, lai phân tử (Hydridcapture), giảitrình tự, trong đó, phương pháp Hydrid capture II là kỹ thuật được Cơ quanQuản lý Thuốc và Thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) và Cộng đồng Châu Âu chophép thực hiện, đây là phương pháp dựa trên kỹ thuật lai phân tử và pháthiện bằng kháng thể với huỳnh quang Kỹ thuật PCR là phương phápkhuếch đại chuỗi gen từ các cặp mồi của HPV được chọn vùng gen bảo tồncao giữa các týp HPV và có thể định lượng nồng độ virus trong mẫu bệnhphẩm nhờ vào kỹ thuật realtime PCR Theo khuyến cáo của Tổ chức Y tếThế giới, để giúp nâng cao khả năng sàng lọc, theo dõi tổn thương cổ tửcung nên việc phối hợp xét nghiệm HPV và tế bào cổ tử cung có giá trị caotrong phát hiện CIN II, CIN III và ung thư cổ tử cung [24],[26],[62],[68]
1.6 CÁC PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐOÁN TỔN THƯƠNG CỔ TỬ CUNG
1.6.1 Soi cổ tử cung.
Soi cổ tử cung là phương pháp dùng hệ thống quang học phóng đại vớinguồn sáng mạnh để đánh giá lớp biểu mô cổ tử cung - âm đạo Phương pháp