LỰA CHỌN VÀ SỬ DỤNG KHÁNG SINH HỢP LÝ TRONG TƯ VẤN TẠI NHÀ THUỐC

LỰA CHỌN VÀ SỬ DỤNG KHÁNG SINH HỢP LÝ TRONG TƯ VẤN TẠI NHÀ THUỐC Hội thảo “Kỹ năng tư vấn sử dụng kháng sinh hiệu quả”, phối hợp giữa Hội Hô hấp TP Hồ Chí Minh, trường ĐH Dược Hà nội, VP

LỰA CHỌN VÀ SỬ DỤNG KHÁNG SINH

HỢP LÝ TRONG TƯ VẤN TẠI NHÀ THUỐC

Hội thảo “Kỹ năng tư vấn sử dụng kháng sinh hiệu quả”, phối hợp giữa Hội Hô hấp TP Hồ Chí Minh, trường ĐH Dược Hà nội, VPĐD công ty GSK, tháng 12/2018

Nguyễn Hoàng Anh

- Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng

có hại của thuốc

- Bộ môn Dược lý, trường Đại học Dược Hà nội

Ca lâm sàng

1 Chẩn đoán? Nguyên nhân gây bệnh?

2 Kháng sinh nào sau đây có tác dụng trên VK gây bệnh

a) Nhóm penicillin: penicillin V, amoxicillin, amoxicillin/acid clavulanic

b) Nhóm cephalosporin thế hệ 1, 2: cephalexin, cefaclor, cefuroxim axetil c) Nhóm cephalosporin thế hệ 3: cefixim, cefpodoxim, cefdinir, cefditoren d) Nhóm macrolid: erythromycin, clarithromycin, azithromycin

e) Nhóm quinolon: ciprofloxacin, levofloxacin

f) Metronidazol

g) Cotrimoxazol

3 Lựa chọn kháng sinh nào cho bệnh nhân? Giải thích sự lựa chọn

Bệnh nhi nam 8 tuổi, đến khám BS CK Nhi do đau họng và

sốt Khám lâm sàng phát hiện có viêm họng chảy mủ kèm

theo sưng hạch góc hàm, sốt 40 độ Trước đó 1 tuần, em

gái của bệnh Nhi cũng đã có dấu hiệu tương tự Xét nghiệm

công thức máu cho thấy tăng bạch cầu (đặc biệt là bạch

cầu trung tính), các kết quả khác bình thường.

Nhiễm khuẩn hô hấp là lý do đi khám nhiều nhất

75% kháng sinh kê đơn được dành cho

nhiễm khuẩn hô hấp

Thách thức: Nhiễm khuẩn hô hấp cấp cộng đồng thất bại điều trị với các kháng sinh đầu tay ampicillin, erythromycin và cotrimoxazol

1Clinical Infectious Diseases 1999; 28:1206–11

2Clinical Infectious Diseases 2001; 32:1463–9

3Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2004; 48(6): 2101–2107

4Y Học TP Hồ Chí MInh 2007; 11(Supplement 3): 67-77

5Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004; 53: 457–463

6Y Học TP HCM 2007 11(Supplement 3): 47-55

7Antimicrobial Agents And Chemotherapy 2000 44(5): 1342–1345

8Nghiên cứu SOAR tại VN 2010-2011

Đề kháng kháng sinh của vi khuẩn

gen

Enzym/nucleoprotein

Biểu hiện chức năng

Áp dụng khái niệm của Darwin

Đề kháng kháng sinh của vi khuẩn

Thực trạng bán thuốc kháng sinh tại nhà thuốc

Thực trạng bán thuốc kháng sinh tại nhà thuốc

Sử dụng kháng sinh hợp lý tại nhà thuốc: tuân thủ quy định

bán thuốc theo đơn Trung

Mục tiêu của điều trị NKHH căn nguyên cộng đồng: làm sạch khuẩn để tránh chọn lọc đề kháng thích nghi và mắc phải

Sanders CC et al JID 1986; 154: 792-800.

Mối liên quan giữa hiệu quả lâm sàng và thất bại vi khuẩn học sau 3-5

ngày điều trị viêm tai giữa bằng kháng sinh: quan sát trên 66 bệnh nhi

1 Có nhiễm khuẩn hay không?

- Lâm sàng

- Xét nghiệm: phết họng tìm liên cầu, kháng thể

Kháng liên cầu trong viêm họng Công thức máu, CRP

- Điều trị theo kinh nghiệm

Pea F, Viale P Crit Care 2009; 13: 214

- Sinh lý: trẻ em, người già, PN có thai, cho con bú

- Bệnh lý: suy gan, suy thận, suy giảm miễn dịch, tiền sử dị ứng…

CĂN NGUYÊN NHIỄM TRÙNG HÔ HẤP CỘNG ĐỒNG

DO VI KHUẨN

 Nhiễm trùng hô hấp trên (viêm họng, viêm amidan có mủ, viêm tai giữa, viêm mũi xoang cấp tính): S pneumoniae, H influenzae,

M catarrhalis, liên cầu beta tan huyết nhóm A

 Nhiễm khuẩn hô hấp dưới (đợt cấp của viêm phế quản mạn,

viêm phổi cộng đồng: S pneumoniae, H influenzae, M

catarrhalis, vi khuẩn không điển hình (viêm phổi)

Mandell, Douglas, and Bennett’s: Principles and practice of Infectious Diseases,

Kháng sinh lựa chọn trong NKHH trên cộng đồng

Cân bằng việc sử dụng giữa các nhóm kháng sinh giúp

giảm áp lực kháng thuốc: lựa chọn kháng sinh trong

nhiễm trùng hô hấp (viêm họng, viêm tai giữa, viêm mũi

xoang cấp tính)

C2G: cefuroxim

Amoxicillin/ampicillin (± chất ức chế) Macrolid: azithromycin

Vai trò của C3G đường uống?

Cefixim (Oroken): gói bột 40-100mg, viên nén 200mg

Cefpodoxim proxetil (Orelox): viên nén 100mg

- Nhiễm khuẩn hô hấp đã kháng các KS khác: nhiễm trùng

tai mũi họng tái phát, viêm phế quản cấp kèm bội nhiễm,

Paterson DL Clin Infect Dis 2004; 38: S341-345

Cầu khuẩn ruột kháng vancomycin (VRE)

C3G và FQ được coi là một trong các nhóm kháng sinh

có thể gây “tổn hại phụ cận” Trung

Phát triển đề kháng: 25%

Phát triển đề kháng: 33%

Fantin B et al J Infect Dis 2009; 200: 390-399.

 Quinolon uống, người tình nguyện khỏe mạnh

 Phát triển đề kháng ở hệ vi khuẩn chí không dự phòng được bằng tối ưu liều dựa trên PK/PD

Phát triển đề kháng của hệ vi khuẩn chí sau khi phơi nhiễm

CĂN NGUYÊN VI SINH THAY ĐỔI THEO ĐẶC ĐIỂM

BTS guidelines Thorax 2009; 64 (suppl 3): iii 1-55 ATS/IDSA guidelines Clin Infect Dis 2007; 44 (Suppl 2): S27-72 ERS/ESCMID guidelines Clin Infect Microbiol 2011; 17 (Suppl 6): E1-59

Điều trị CAP theo một số khuyến cáo

LỰA CHỌN KHÁNG SINH ĐIỀU TRỊ VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG

Liều quinolon hô hấp

3 Sử dụng kháng sinh đúng liều, đúng cách và đủ thời gian

- Dùng sớm

- Không dùng kiểu tăng liều từ từ, giảm liều từ từ, cách quãng.

- Thời gian điều trị trung bình cho các BKHH cộng đồng: 7-10 ngày

- Liều dùng, thời gian của liệu trình điều trị phụ thuộc vào:

 Mức độ nặng của NK

 Vị trí nhiễm khuẩn (NK cơ xương khớp thời gian điều trị tối thiểu 6 tuần)

 Tình trạng hệ miễn dịch của bệnh nhân (tuổi cao, nhiều bệnh lý mắc

kèm, thường xuyên sử dụng kháng sinh, dung corticoid hay các thuốc ức chế miễn dịch dài ngày)

 Loại kháng sinh (azithromycin vs các kháng sinh khác)

Shulman ST et al Clin Infect Dis 2012; 55: 1279-1282

Thời gian điều trị viêm họng tùy thuộc vào loại kháng sinh (hướng dẫn điều trị viêm họng do liên cầu của Hội Truyền nhiễm Hoa kỳ, IDSA 2012)Trung

Jager NG et al Expert Rev Clin Pharmacol 2016; 9: 961-979

3 Sử dụng kháng sinh đúng liều, đúng cách và đủ thời gian

- Số lần dùng/ngày phụ thuộc vào đặc tính PK/PD của kháng sinh

Craig WA, Ebert SC Scand J Infect Dis Suppl 1990; 74:63–70.

BETA-LACTAM: KHÁNG SINH DIỆT KHUẨN PHỤ THUỘC

Làm cách nào để tối ưu T > MIC ?

Chế độ liều cao của amoxicillin/acid clavulanic trong

viêm tai giữa dựa trên PK/PD

Dagan R Pediatr Drugs 2010; 12 (Suppl 1): 3-9

Điểm gãy PK/PD của phác đồ amoxcillin/acid clavulanic

(45 mg/kg q 12h)

So sánh thất bại vi khuẩn học

giữa 2 chế độ liều 45 mg/kg/ngày

và 90 mg/kg/ngày của amoxiclav

trong điều trị viêm tai giữa

 peak

 T>MIC

International Journal of Antimicrobial Agents 30S (2007) S131–S134

Dạng bào chế phòng thích biến đổi của amoxicillin/acid

clavulanic dựa trên PK/PD Trung

2 Tăng số lần đưa thuốc?

Chế độ liều của kháng sinh penicillin: số lần dùng thuốc

trong ngày đóng vai trò quan trọng

Chế độ liều của kháng sinh cephalosporin: số lần dùng

thuốc trong ngày đóng vai trò quan trọng

Mandell, Douglas, and Bennett’s: Principles and practice of Infectious Diseases, 7th edition, 2010

Macrolid là kháng sinh phụ thuộc thời gian, AUC/MIC quyết định hiệu quả

PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU MACROLID

TĂNG LIỀU?

PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU MACROLID

Blandizzi C et al Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 1594-1596.

Nồng độ azithromycin trong mô amiđan sau khi dùng liều 10 mg/kg và

20 mg/kg azithromycin 3 ngày ở bệnh nhi có phẫu thuật cắt amiđan

TĂNG LIỀU?

PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU MACROLID

Cohen R et al Pediatr Infect Dis J 2002; 21: 297-303.

Hiệu quả vi sinh cao hơn rõ rệt khi sử dụng liều 20 mg/kg so với liều 10 mg/kg ở bệnh nhi viêm họng Tỷ lệ thất bại lâm sàng và gia tăng vi khuẩn

giảm nhạy cảm cũng thấp hơn với chế đô liều 20 mg/kg

• Nhóm dùng phác đồ 3 ngày có hiệu quả kém hơn phác đồ 5 ngày

 Ở người lớn, nhóm dùng liều 500 mg/ngày (3 hoặc 5 ngày) có hiệu

quả cao hơn so với kháng sinh đối chứng

TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU: LIÊN QUAN VỚI MIC

PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU FLUOROQUINOLON

TĂNG LIỀU?

PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU LEVOFLOXACIN

Graninger W, Zeitlinger M, Chemotherapy 2004; 50 (Suppl 1): 16-21 Chien SC et al Antimicrob Agents Chemother 1998; 42: 885-888

Tăng liều giúp tăng Cmax và AUC của

levofloxacin (dữ liệu trên người tình

 Có được hiệu quả

Với các nhiễm khuẩn cộng đồng, phối hợp kháng sinh không đem lại bất cứ lợi ích lâm sàng nào, ngược lại

làm tăng các biến cố bất lợi và chi phí không cần thiết

4 Phối hợp kháng sinh (nếu cần) phải hợp lý Trung

Bất lợi của phối hợp kháng sinh

Hagihara M, Crandon JL, Nicolau DP Expert Opin Drug Saf 2012; 11: 221-233.

 Tăng độc tính

 Tương tác thuốc

 Tăng chi phí điều trị

 Tăng nguy cơ nhiễm trùng liên quan đến Clostridium difficile

hoặc bội nhiễm (tiêu chảy, nhiễm nấm)

LỰA CHỌN KHÁNG SINH PHÙ HỢP VỚI ĐẶC ĐIỂM

NGƯỜI BỆNH, RÀ SOÁT TƯƠNG TÁC VÀ THEO DÕI

PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC

Phân loại kháng sinh theo khả năng

gây độc với bào thai của FDA

Nguồn: Lippincott Illustrated Pharmacology

Các kháng sinh chống chỉ định tuyệt đối trong suy thận

- Cephalosporin (ngoại trừ cefoperazon và ceftriaxon)

- Fluoroquinolon (ngoại trừ moxifloxacin)

- Macrolid (erythromycin, clarithromycin)

- Penicillin (ngoại trừ nafcillin, dicloxacillin)

- Các kháng sinh khác: vancomycin, cotrimoxazol, rifampicin, metronidazol,

telithromycin, daptomycin

Các kháng sinh không cần hiệu chỉnh liều

Azithromycin, ceftriaxon, cefoperazon, chloramphenicol, clindamycin,

doxycyclin, linezolid, minocyclin, moxifloxacin, nafcillin, tigecyclin

Nguồn: Sanford guide to Antimicrobial therapy 2008.

Chú ý chỉnh liều kháng sinh trong trường hợp suy thận

Chú ý lựa chọn kháng sinh dựa trên tiền sử dị ứng

- Dị ứng: mày đay  phản vệ

- Bản chất hapten  kích thích sinh kháng thể

- Dị ứng chéo giữa penicillin và cephalosporin

Các bán kháng nguyên từ kháng sinh penicillin

Dị ứng với kháng sinh beta-lactam

Các kháng sinh cephalosporin và penicillin cần tránh trên bệnh

nhân có tiền sử dị ứng do có nhóm thế R1, R2 tương tự

Campagna JD et al J Emerg Med 2012; 42(2): 612-620.

Pharmacotherapy Handbook 9th edition 2015

Macrolid là kháng sinh ưu tiên được lựa chọn cho bệnh nhân có tiền sử dị ứng với penicillin Chú ý cephalosporin chỉ được sử dụng cho các bệnh nhân

có tiền sử dị ứng không phải loại phản vệ với penicillin.

Rối loạn tiêu hóa

- Buồn nôn, đau thượng vị (kích thích tăng nhu động ruột): erythromycin Sử dụng sau bữa ăn, các thuốc mới như

erythromycin ethylsuccinat, azithromycin ít tác động hơn

McKenna S and the Canadian Infectious Disease Society Antimicrobial Agents Committee

Can J Infect Dis 2001

Tác dụng không mong muốn trên tiêu hóa

Tiêu chảy liên quan đến kháng sinh

- Bệnh cảnh lâm sàng đa dạng: từ tiêu chảy nhẹ đến, viêm ruột hoại tử và viêm đại tràng giả mạc

- Cơ chế: mất cân bằng vi hệ, bùng phát các vi khuẩn gây NK

cơ hội như Clostridium difficile, Klebsiella oxytoca hoặc

Tác dụng không mong muốn trên tiêu hóa

McFarland LV et al Diagn Dis 1998; 16: 292-307.

Tiêu chảy liên quan đến kháng sinh

- Phát hiện tiêu chảy khi dùng kháng sinh: tính chất phân lỏng/không thành khuôn, số lần từ 3 lần (4 với trẻ em) trở lên, ít nhất trong 2 ngày Khai thác kỹ tiền sử dùng kháng sinh Phân biệt dấu hiệu nặng: kèm theo sốt, đau quặn bụng (phải nhập viện)

- Xử trí: ngừng kháng sinh nghi ngờ, bù nước/điện giải, tránh dùng các thuốc cầm tiêu chảy (loperamid) hoặc giảm nhu động ruột, cân nhắc chuyển kháng sinh phổ hẹp hơn nhưng vẫn có hiệu quả

- Cân nhắc dự phòng và điều trị bằng men vi sinh (probiotics): giảm 51% nguy cơ tiêu chảy (Blaabjerg S et al Antibiotics 2017; 6, 21) trong đó bằng chứng rõ nhất với

Saccharomyces boulardii (Szajewska H & Kolodziej M

Aliment Pharmacol Ther 2015; 42: 793-801)

Tác dụng không mong muốn trên tiêu hóa

Tương tác thuốc với macrolid

Ức chế chuyển hóa thuốc qua CYP450

Tạo phức hợp macrolid – CYP450

TƯƠNG TÁC THUỐC CÓ Ý NGHĨA LÂM SÀNG

Dược về cập nhật thông tin

dược lý nhóm thuốc statin

Khác biệt giữa các thuốc trong cùng nhóm: kháng sinh

Ức chế enzym chuyển hóa thuốc

TƯƠNG TÁC THUỐC VỚI KHÁNG SINH MACROLID

Tương tác với kháng sinh macrolid

Kéo dài khoảng QT

- Kéo dài khoảng QT

Kéo dài khoảng QT

Yếu tố nguy cơ

- Phối hợp các thuốc kéo dài khoảng QT

Các thuốc gây kéo dài khoảng QT

- Kháng histamin: terfenadin, astemisol

- Chống loạn nhịp: amiodaron, quinidin, procainamid

- Kháng sinh: erythromycin, clarithromycin,

levofloxacin, moxifloxacin…

- Kháng nấm: ketoconazol, itraconazol…

- Chống nôn: cisaprid, domperidon…

- Chống loạn thần: haloperidol, thioridazin, risperidon, pimozid, clozapin, olanzapin, quetiapin…

TƯƠNG TÁC THUỐC VỚI KHÁNG SINH

Ảnh hưởng của antacid lên sinh khả dụng của ciprofloxacin

Nguồn: Frost et al Antimicrob Agents Chemother 1992; 36: 830 - 832

30% số đơn có

levofloxacin

(uống) dùng

đồng thời với ion

kim loại hóa trị 2

và hóa trị 3

Barton et al Control Hosp

Epidemiol 2005; 26: 93-99

Chú ý tương tác thuốc giảm hấp thu của quinolon

TƯƠNG TÁC THUỐC VỚI KHÁNG SINH

"HIT HARD & HIT FAST“: nguyên tắc 4D

4D = chọn đúng kháng sinh theo phổ tác dụng và vị trí nhiễm

khuẩn, cơ địa người bệnh, liều dùng/chế độ liều phù hợp (PK/PD),

theo dõi bệnh nhân đúng lúc và đúng cách

Denny KJ et al Expert Opin Drug Saf 2016; 15: 667-678.