Nghiên cứu biến đổi miễn dịch và hiệu quả điều trị tấn công bệnh nhân viêm thận lupus có sử dụng Mycophenolate mofetil

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT1 ACR American College of Rheumatology Hội khớp học Mỹ 2 AI Active Index Chỉ số hoạt động 3 ANA Antinuclear antibody Kháng thể kháng nhân 4 aPL Antiphospholipid anti

BÙI VĂN KHÁNH

NGHIÊN CỨU BIẾN ĐỔI MIỄN DỊCH VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ TẤN CÔNG BỆNH NHÂN VIÊM THẬN LUPUS CÓ SỬ DỤNG MYCOPHENOLATE

MOFETIL

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

BÙI VĂN KHÁNH

NGHIÊN CỨU BIẾN ĐỔI MIỄN DỊCH VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ TẤN CÔNG BỆNH NHÂN VIÊM THẬN LUPUS CÓ SỬ DỤNG MYCOPHENOLATE

Người hướng dẫn khoa học:

Thầy hướng dẫn 1: PGS.TS NGUYỄN ĐẶNG

DŨNG

Thầy hướng dẫn 2: PGS.TS NGUYỄN VĂN

ĐOÀN

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi với sự hướng dẫn khoa học của tập thể cán bộ hướng dẫn

Các kết quả nêu trong luận án là trung thực và được công bố một phần trong các bài báo khoa học Luận án chưa từng được công bố Nếu có điều gì sai tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm

Hà Nội, ngày tháng năm 2020

Tác giả

Bùi Văn Khánh

MỤC LỤC

Trang TRANG PHỤ BÌA

bệnh học viêm thận lupus

21

1.3 NGHIÊN CỨU BỆNH VIÊM THẬN LUPUS TẠI

VIỆT NAM

45

2.2.2 Chỉ định điều trị MMF ở bệnh nhân viêm thận

2.2.5 Mô tả quy trình nghiên cứu 51

2.2.10 Đánh giá mức độ hoạt động của bệnh theo thang

điểm SLEDAI-2K/30 ngày

3.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN

CỨU

63

3.1.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi, giới 633.1.2 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân trước điều trị 643.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân 67

3.2 KẾT QUẢ BIẾN ĐỔI VỀ LÂM SÀNG, CẬN LÂN

SÀNG VÀ CÁC CHỈ SỐ MIỄN DỊCH SAU ĐIỀU TRỊ

76

3.2.1 Sự biến đổi lâm sàng bệnh nhân sau điều trị 763.2.2 Sự biến đổi chỉ số huyết học sau điều trị 773.2.3 Sự biến đổi chỉ số sinh hóa máu sau điều trị 793.2.4 Sự biến đổi chỉ số sinh hoá nước tiểu sau điều trị 823.2.5 Biến đổi chỉ số sinh hoá nước tiểu sau điều trị 833.2.6 Sự biến đổi chỉ số miễn dịch sau điều trị 84

3.3 HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ TẤN CÔNG VIÊM THẬN

LUPUS CÓ SỬ DỤNG MMF VÀ MỐI LIÊN QUAN

GIỮA BIẾN ĐỔI MIỄN DỊCH VỚI ĐÁP ỨNG ĐIỀU

4.1.1 Tuổi và giới 994.1.2 Một số đặc điểm lâm sàng bệnh nhân tại thời điểm

4.3 MỐI LIÊN QUAN GIỮA ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG,

CẬN LÂM SÀNG CÁC BIẾN ĐỔI MIỄN DỊCH,

VỚI ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ

140

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ

NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN

152

PHỤ LỤC

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

1 ACR American College of Rheumatology (Hội khớp học Mỹ)

2 AI Active Index (Chỉ số hoạt động)

3 ANA Antinuclear antibody (Kháng thể kháng nhân)

4 aPL Antiphospholipid antibodies (Kháng thể kháng phospholipid)

5 APS Antiphospholipid syndrome (Hội chứng kháng phospholipid

7 BILAG Bristish Isles Lupus Assessment Group Index (Chỉ số đánh

giá bệnh lupus của Anh)

9 CI Chronic Index (Chỉ số mạn tính)

12 DC Dendritic cell (Tế bào sao)

13 DsDNA Anti -double-stranded (Kháng thể kháng chuỗi kép)

16 ECLAM European Consensus Lupus Activity Measures Index (Chỉ

số đánh giá hoạt động bệnh lupus của châu Âu)

17 GC Glucocorticoid (Thuốc glucocorticoid)

18 GFR Glomerular Filtrantrion Rate (Mức lọc cầu thận (MLCT))

20 HCTH Hội chứng thận hư

21 HCQ Thuốc hydrocloroquine

22 ISN/RPS International Society of Nephrology/Renal Pathology

Society (Hội thận học Quốc tế/Hội bệnh thận học)

23 KTKĐ Kháng thể kháng đông

24 LAI Lupus Activity Index (Chỉ số đánh giá sự hoạt động của lupus)

25 LE Lupus Erythematosus (Một loại bạch cầu trung tính trưởng

thành có khả năng thực bào nhân tế bào)

26 MDLS Miễn dịch lâm sàng

TT Phần viết tắt Phần viết đầu đủ

27 MMF Mycophenolate mofetil

29 NIH National Institute of Health (Học viện sức khoẻ quốc gia)

30 RCT Random control trial ( Thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên)

31 RR Relative risk (Nguy cơ liên quan)

32 SLE Systemic lupus erythematosus (Lupus ban đỏ hệ thống)

33 SLEDAI Systemic lupus erythematosus disease activity index - Chỉ

số hoạt động bệnh lupus

34 SLICC/ACR Systemic Lupus International Collaborating Clincs/American

College of Rheumatology Damage Index (Chỉ số đánh giá tổn thương ở bệnh nhân lupus của Hội khớp học Mỹ và các nhà lâm sàng quốc tế)

35 Anti-Sm Anti- Smith (Kháng thể Smith)

37 WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế Giới)

DANH MỤC BẢNG

Bản

g

1.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán SLE theo ACR 1997

1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán SLE theo theo SLICC 2012

1.3 Các tự kháng thể ở bệnh nhân viêm thận lupus

1.4 Phân loại mô bệnh học sinh thiết thận bệnh nhân viêm thận lupus

1.5 Chỉ số hoạt động và mạn tính theo NIH

1.6 Giá trị chẩn đoán viêm thận lupus của các chỉ số xét nghiệm

2.3 Phân loại bệnh thận mạn theo mức lọc cầu thận 55

3.2 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân trước điều trị 643.3 Chỉ số SLEDAI bệnh nhân trước điều trị 653.4 Các tiêu chuẩn chẩn đoán theo ACR 1997 của bệnh nhân

trước điều trị

66

3.5 Đặc điểm xét nghiệm huyết học của bệnh nhân trước điều trị 673.6 Đặc điểm chức năng thận bệnh nhân trước điều trị 683.7 Kết quả xét nghiệm albumin, mỡ máu và enzyme gan của

bệnh nhân trước điều trị

g

3.15 Biến đổi chỉ số SLEDAI trước điều trị và sau điều trị 6 tháng 76

3.18 Sự biến đổi chức năng thận sau điều trị 3 tháng 793.19 Sự biến đổi chức năng thận sau điều trị 6 tháng 793.20 Sự biến đổi chỉ lipid máu sau điều trị 3 tháng 803.21 Sự biến đổi chỉ số lipid máu sau điều trị 6 tháng 803.22 Sự biến đổi giá trị albumin máu sau mỗi 4 tuần điều trị 813.23 Biến đổi enzyme gan sau điều trị 3 tháng 813.24 Biến đổi enzyme gan sau điều trị 6 tháng 823.25 Sự biến đổi protein niệu 24 giờ sau điều trị 823.26 Sự biến đổi chỉ số xét nghiệm nước tiểu sau điều trị 83

3.29 Biến đổi chỉ số ferritin sau điều trị 3 tháng 843.30 Biến đổi chỉ số ferritine sau điều trị 6 tháng 853.31 Biến đổi globuline sau điều trị 3 tháng 853.32 Biến đổi globuline sau điều trị 6 tháng 863.33 Biến đổi kháng thể sau điều trị 3 tháng 873.34 Biến đổi kháng thể sau điều trị 6 tháng 883.35 Mối liên quan giữa đáp ứng điều trị sau 3 tháng với một số

3.37 Mối liên quan giữa đáp ứng điều trị sau 3 tháng với chỉ số

hoạt động của bệnh SLEDAI

92

3.38 Mối liên quan giữa đáp ứng điều trị sau 6 tháng với chỉ số

hoạt động của bệnh SLEDAI

3.43 Mối liên quan giữa đáp ứng điều trị sau 3 tháng với một số

yếu tố sinh hoá máu

94

3.44 Mối liên quan giữa đáp ứng điều trị sau 6 tháng với một số

yếu tố sinh hoá máu

3.49 Mối liên quan giữa đáp ứng điều trị sau 3 tháng với thể viêm

thận lupus, sinh thiết thân

97

3.50 Mối liên quan giữa đáp ứng điều trị sau 6 tháng với viêm

thận lupus tăng sinh, sinh thiết thân

98

4.1 Đặc điểm lâm sàng theo tiêu chuẩn chẩn đoán theo ACR 1997 1084.2 Kết quả sinh thiết thận bệnh nhân viêm thận lupus 1224.3 So sánh hiệu quả điều trị viêm thận lupus bằng MMF 1274.4 So sánh hiệu quả điều trị viêm thận lupus bằng MMF với CYC 128

DANH MỤC HÌNH

Bản

g

1.1 Cơ chế bệnh sinh của viêm thận lupus

1.2 Hình ảnh tế bào LE của bệnh nhân SLE

1.3 Cấu trúc hoá học của Mycophenilate mofetil

trước điều trị

70

3.4 Tỷ lệ BN giảm bổ thể trước điều trị

3.5 Tỷ lệ BN có rối loạn ferritine và globuline trước điều trị

3.6 Tỷ lệ BN có rối loạn miễn dịch trước điều trị

3.7 Kết quả sinh thiết thận theo phân loại của ISN/RPS

3.8 Phân bố của lắng đọng miễn dịch huỳnh quang

3.9 Tỷ lệ BN có biến số trong quá trình sinh thiết thận

3.10 Sự biến đổi hồng cầu sau điều trị

3.11 Sự biến đổi tỷ lệ % chỉ số huyết học sau điều trị

3.12 Tỷ lệ % kháng thể kháng nhân biến đổi sau điều trị

3.13 Tỷ lệ % kháng thể kháng chuỗi kép biến đổi sau điều trị

3.14 Tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng sau điều trị 3 tháng và 6 tháng

3.15 Tỷ lệ bệnh nhân gặp các tác dụng không mong muốn trong

quá trình điều trị

ĐẶT VẤN ĐỀ

Lupus ban đỏ hệ thống (Systemic Lupus Erythematosus-SLE) là bệnh

tự miễn đầu tiên được mô tả, đặc trưng bởi tổn thương đa dạng nhiều hệ thống

cơ quan, do sự sản suất ra các tự kháng thể [1] Hiện không có tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán bệnh SLE Do đó bộ tiêu chuẩn chẩn đoán SLE được đề xuất lần đầu tiên năm 1971 bởi Hội khớp học Mỹ (American College of Rheumatology-ACR) ra đời đã rất hữu ích cho các nhà lâm sàng chẩn đoán được bệnh SLE, bộ tiêu chuẩn này được cập nhật hai lần sau đó vào năm 1982

và 1997 [1], [2] Năm 2012 một bộ tiêu chuẩn mới được Hệ thống liên minh lâm sàng quốc tế (Systemic International Collaborating Clinics 2012- SLICC 2012) đưa ra dựa trên bộ tiểu chuẩn của ACR với việc mở rộng thêm tiêu chuẩn chẩn đoán Tuy nhiên độ chính xác còn nhiều tranh cãi và bộ tiêu chuẩn này hiện chưa được quốc tế hoá trong các nghiên cứu mà vẫn đang được các trung tâm lâm sàng đánh giá tính khoa học của nó [1]

Biểu hiện lâm sàng bệnh SLE đa dạng do bệnh gây tổn thương ở nhiều

mô, cơ quan [3] Tổn thương thận lupus thường gặp và hiện là yếu tố tiên lượng nặng, cũng như tỉ lệ tử vong của bệnh [4] Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng tỉ lệ viêm thận lupus ở chủng tộc Châu Á (64-69,3%) cao hơn chủngtộc Châu Mỹ da trắng (27,9%), ngang bằng với chủng tộc Châu Mỹ gốc phi (75%) [5], tại Việt Nam chưa có nghiên cứu nào đánh giá tỉ lệ này, tuy nhiên viêm thận lupus cũng thường gặp và đây cũng là lý do chủ yếu khiến bệnh nhân phải nhập viện

Rối loạn miễn dịch trong SLE do sự mất dung nạp miễn dịch dẫn tới sựhình thành các tự kháng thể như kháng thể kháng nhân (ANA-antinuclear antibody), kháng thể kháng chuỗi kép (dsDNA-anti-double-stranded), kháng thể kháng phospholipid, và kháng thể Smith (anti-Sm)… và phức hợp miễn dịch giữa tự kháng thể với kháng nguyên của cơ thể và hoạt hoá bất thường hệ

thống bổ thể dẫn tới huỷ hoại các mô, cơ quan gây ra triệu chứng trên lâm sàng [6].

Điều trị viêm thận lupus còn nhiều hạn chế, tỷ lệ đáp ứng điều trị chưa được như mong muốn và đã có nhiều thử nghiệm lâm sàng đánh giá vai trò của thuốc ức chế miễn dịch trong điều trị viêm thận lupus

Mycophenolate mofetil (MMF) là thuốc ức chế miễn dịch mới, có khả năng ức chế sự biệt hoá cả bạch cầu Lympho T và bạch cầu Lympho B, đã có nhiều thử nghiệm lâm sàng đánh giá vai trò vượt trội về mặt hiệu quả điều trị

và khả năng dung nạp tốt trên bệnh nhân viêm thận lupus của MMF so với các thuốc ức chế miễn dịch khác [7], [8] Gần đây các hướng dẫn điều trị viêm thậnlupus trên thế giới [9], [10], cũng như tại Việt Nam [11], [12], đã đồng thuận chỉ định MMF trong điều trị viêm thận lupus

Ở Việt Nam hiện chưa có nghiên cứu đánh giá biến đổi miễn dịch và hiệu quả của MMF trong điều trị tấn công bệnh nhân viêm thận lupus Vì vậy

chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu biến đổi miễn dịch và hiệu quả điều

trị tấn công bệnh nhân viêm thận lupus có sử dụng Mycophenolate

mofetil” nhằm 2 mục tiêu sau:

1.Khảo sát biến đổi lâm sàng, cận lâm sàng và một số chỉ

số miễn dịch ở bệnh nhân viêm thận lupus sau điều trị tấn công

có sử dụng Mycophenolate mofetil.

2 Đánh giá hiệu quả điều trị tấn công có sử dụng Mycophenolate mofetil

ở bệnh nhân viêm thận lupus và mối liên quan với biến đổi miễn dịch.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG VỀ BỆNH SLE VÀ VIÊM THẬN LUPUS 1.1.1 Lịch sử về sự phát triển của bệnh lupus ban đỏ hệ thống

Lupus là một từ tiếng Latin chỉ loài sói và người La Mã sử dụng thuật

ngữ “loosely” Hippocrates đã có tên của nhiều bệnh loét mà ông gọi đó là

herpes esthiomene Hầu hết các nhà sử học tin rằng bao gồm cả lupus trong

nhóm đó Trong các bệnh khác nhau từ thời cổ đại, sự liên quan giữa bệnh tật

với khuôn mặt và gây mất thẩm mỹ được gọi là “nole me tangere” (touch me

not) được gọi là tổn thương lupus [13] Năm 1500 sau công nguyên, các bác

sỹ đã sử dụng khái niệm lupus cho các tổn thương của khuôn mặt nhưng nó không được sử dụng cho đến những năm đầu của thế kỷ 19 khi Robert Wilson(1757 - 1812) và các sinh viên của ông trình bày một sơ đồ phân loại bệnh và những tổn thương của da [13] Tổn thương da mụn nước là dưới nhóm của

Herpes, và tổn thương da hoại tử hoặc loét vùng mặt và mũi được gọi là

lupus Cazenave (1802 - 1877) là bác sỹ đầu tiên sử dụng thuật ngữ “lupus

ban đỏ” Tên mới này phát triển qua nhiều năm [13].

Năm 1846, Ferdinand von Hebra (1816 - 1880), một bác sỹ người Vienna tài năng, đã sử dụng thuật ngữ “ban cánh bướm” hoặc “ban cánh dơi”

để mô tả các ban vùng gò má quen thuộc của bệnh [13] Năm 1872, Moretz Kaposi mô tả các biểu hiện nội tạng của bệnh và các bác sỹ bắt đầu nghi ngờ rằng căn bệnh này tác động rộng hơn chứ không chỉ ở da và họ sử dụng từ

“lan tỏa cấp tính”[13] Năm 1948, Hargraves, Richmond và Morton mô tả tế

bào LE trong tủy xương của bệnh nhân SLE [13] Dubois năm 1953 và

Harvey năm 1954 đã nhấn mạnh tính chất mạn tính của SLE và công nhận tầm quan trọng của xét nghiệm chẩn đoán LE Sự có mặt của LE chỉ gặp khoảng 50 - 70% bệnh nhân lupus cùng với sự phát triển nhanh chóng của các

xét nghiệm đặc hiệu với các bệnh tự miễn đã làm cho xét nghiệm này được sửdụng hạn chế [13]

Năm 1956, Eng Tan và Kunkel đã mô tả một kháng thể với một

glycoprotein, được gọi là Sm - tên viết tắt của bệnh nhân đầu tiên trong nhiều bệnh nhân tiếp theo Tên của bệnh nhân là Smith và cô là một trong nhiều bệnh nhân mà tự kháng thể mới được mô tả Tiếp theo là phát hiện kháng thể kháng ribonucleoprotein và các thành phần khác của tế bào mà sau này giúp phân tích chức năng tế bào và mở cửa cho sinh học phân tử [13]

Năm 1957, George Friou đã áp dụng các xét nghiệm miễn dịch

huỳnh quang gián tiếp của Cooms để nghiên cứu về các tự kháng thể Các xét nghiệm kháng thể kháng nhân huỳnh quang (fluorescent antinuclear antibody - FANA) dương tính trong 95 - 98% các trường hợp SLE Vào khoảng thời gian nghiên cứu của Friou, Deicher, Holman và Kunkel tại đại học Rockeffeller cùng với ba nhóm khác mô tả các kháng thể kháng DNA,

cả chuỗi đơn và chuỗi kép Vì vậy, đây là một trong những phòng thí

nghiệm có ảnh hưởng và có các xét nghiệm phong phú cho các nghiên cứu

về bệnh lupus trên toàn thế giới [13] Lịch sử của lupus không phải là tĩnh

và sẽ có thêm nhiều năm phát triển của lâm sàng và khoa học để tìm ra nguyên nhân thật sự của căn bệnh này

1.1.2 Chẩn đoán bệnh SLE và viêm thận lupus

1.1.2.1 Chẩn đoán bệnh SLE

SLE là bệnh lý tự miễn phức tạp, tổn thương nhiều hệ thống cơ quan,

do đó việc chẩn đoán không chỉ dựa vào một tiêu chuẩn vàng, mà cần dựa trên tập hợp nhiều triệu chứng mới cho độ chính xác và tin cậy cao Chính vì điều này nên có sự ra đời bộ tiêu chuẩn chẩn đoán SLE được ACR xây dựng lần đầu năm 1971, sau đó có sửa đổi hai lần vào năm 1982 và 1997 nhằm khắc phục những hạn chế của bộ tiêu chuẩn cũ (bảng 1.1)

Bảng 1.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán SLE theo ACR 1997

ST

T

1 Ban hình cánh bớm Ban đỏ cố định, phẳng hoặc nổi cao, trên gò má, rãnh mũi

má 2 bên không có ban đỏ.

2 Ban dạng đĩa Ban đỏ dạng đĩa, nổi cao trên da, tăng sắc tố, sau giai

đoạn tổn thương cấp có thể để lại hỉnh ảnh sẹo teo da.

3 Nhạy cảm với ánh

sáng

Tổn thương ban đỏ trên da sau khi tiếp xúc với ánh nắng.

4 Loét miệng Tổn thương loét miệng, mũi họng, thường không đau.

5 Viêm khớp Viêm khớp nhỏ, nhỡ từ 2 khớp trở lên, với đặc điểm là

viêm sưng, đau, cứng khớp hoặc tràn dịch khớp, tuy nhiên không gây bào mòn khớp trên hình ảnh XQ khớp.

6 Viêm đa màng - Viêm màng phổi: tiền sử viêm đau màng phổi rõ

ràng hay bác sỹ khám phát hiện tiếng cọ màng phổi hoặc tràn dịch màng phổi.

- Viêm màng ngoài tim: được phát hiện bằng điện tâm

đồ hoặc bác sỹ khám phát hiện tiếng cọ màng tim, hoặc tràn dịch màng tim.

7 Rối loạn chức năng

- Loạn thần: không phải nguyên nhân do thuốc, không

do rối loạn chuyển hóa như urê huyết cao, hoặc nhiễm toan, hoặc mất cân bằng điện giải.

9 Rối loạn huyết học - Thiếu máu tan máu có tăng hồng cầu lưới Hoặc:

- Giảm bạch cầu dưới 4 G/l Hoặc:

- Giảm bạch cầu Lympho dưới 1,5 G/l Hoặc:

- Giảm tiểu cầu dưới 100 G/l khi không do thuốc.

10 Rối loạn miễn dịch - Anti-DNA: kháng thể kháng DNA dương tính hiệu

giá cao Hoặc:

- Anti-Sm: kháng thể kháng Sm dương tính Hoặc:

* Nguồn: theo Dubois’ Lupus Erythematosus and Related Syndromes, 9 th Ed (2019) [1].

Do sự hạn chế nhất định còn tồn tại của bộ tiêu chuẩn theo ACR 1997, nên SLICC [14] đã đề xuất một bộ tiêu chuẩn mới với sự mở rộng thêm đặc điểm cho tiêu chuẩn chẩn đoán với 11 tiêu chuẩn lâm sàng và 6 tiêu chuẩn miễn dịch (bảng 1.2)

Bảng 1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán SLE theo theo SLICC 2012

Lupus da bán cấp: tổn thương dạng vảy nến và/hoặc đa vòng hình khuyên đã lành và không để lại sẹo, mặc dù đôi khi có rối loạn sắc tố hoặc giãn mao mạch sau viêm)

2 Lupus da mạn

tính

Ban dạng đĩa điển hình tại chỗ (trên cổ) hoặc lan toả (trên và dưới cổ), lupus ban teo da, lupus viêm mỡ dưới da, lupus niêm mạc, lupus ban đỏ dạng u cục, lupus mụn mủ, ban lupus dạng đĩa/chàm hoá chồng lấn

3 Loét niêm mạc Loét niêm mạc miệng, vòm họng, lưỡi, niêm mạc mũi loại trừ

5 Viêm từ 2 khớp

trở lên

Viêm đau từ 2 hoặc nhiều khớp đặc trưng bới sưng hoặc tràn dịch hoặc cứng 2 khớp hoặc nhiều hơn ít nhất 30 phút buổi sáng

6 Viêm thanh mạc Viêm màng phổi điển hình trong hơn 1 ngày hoặc tràn dịch

màng phổi hoặc tiếng cọ màng phổi

Đau màng ngoài tim điển hình (đau khi nằm, giảm khi ngồi gập

về phía trước) kéo dài hơn 1 ngày hoặc tràn dịch màng ngoài tim hoặc tiếng cọ màng ngoài tim hoặc viêm màng ngoài tim trên điện tâm đồ Loại trừ các nguyên nhân khác như nhiễm trùng, tăng ure máu, viêm màng ngoài tim Dressler

7 Thận Chỉ số protein/creatinine nước tiểu (hoặc protein nước tiểu 24

giờ) có protein >500 mg/24 giờ hoặc trụ hồng cầu

8 Thần kinh Động kinh, rối loạn tâm thần, viêm đa dây thần kinh đơn độc

(loại trừ các nguyên nhân khác như viêm mạch tiên phát), viêm tủy, bệnh thần kinh ngoại biên hay sọ (loại trừ các nguyên nhân khác như viêm mạch tiên phát, nhiễm trùng, và đái đường), trạng thái lú lẫn cấp tính ( loại trừ các nguyên nhân khác, như ngộ độc/rối loạn chuyển hóa, tăng urê máu, do thuốc)

9 Thiếu máu Thiếu máu tan máu

10 Giảm bạch cầu Giảm bạch cầu (<4G/l HOẶC giảm bạch cầu Lympho <1G/l)

Giảm bạch cầu ít nhất một lần: loại trừ các nguyên nhân khác như hội chứng Felty, do thuốc, và tăng áp lực tĩnh mạch cửa Giảm bạch cầu lymphô ít nhất một lần: loại trừ các nguyên nhân khác như corticosteroid, thuốc, và nhiễm trùng

11 Giảm tiểu cầu Tiểu cầu giảm dưới 100G/l, Ít nhất một lần, loại trừ các nguyên

nhân khác như thuốc, tăng áp lực tĩnh mạch cửa, và xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối

Tiêu chuẩn miễn dịch

1 Kháng thể ANA Kháng thể ANA trên giá trị tham chiếu bình thường

Kháng thể kháng phospholipid bất kỳ sau đây:

Kháng đông lupus dương tính Dương tính giả với Reagin huyết tương nhanh (giang mai) Hiệu giá kháng thể anticardiolipin tăng trung bình hoặc cao (IgA, IgG hoặc IgM)

Anti-2-glycoprotein I dương tính (IgA, IgG hoặc IgM)

* Nguồn: theo tác giả Petri M và cộng sự (2012) [14].

Chẩn đoán xác định SLE theo bộ tiêu chuẩn ACR-1997

Bệnh nhân được chẩn đoán SLE khi có 4 trên 11 tiêu chuẩn (bảng 1.1),

áp dụng bộ tiêu chuẩn này trong chẩn đoán SLE ở cộng đồng có độ nhạy và

độ đặc hiệu lên tới 96%, tuy nhiên kết quả này có sự thay đổi ở những nhóm nghiên cứu khác nhau trên đối tượng nghiên cứu khác nhau [1]

Chẩn đoán xác định SLE theo bộ tiêu chuẩn SLICC- 2012

Bệnh nhân được chẩn đoán SLE khi có ít nhất 4 trên 17 tiêu chuẩn (bảng 1.2) với ít nhất 1 tiêu chuẩn lâm sàng và 1 tiêu chuẩn miễn dịch hoặc viêm thận lupus có kháng thể ANA hoặc kháng thể kháng dsDNA dương tính [14]

Độ nhạy và độ đặc hiệu khi áp dụng bộ tiêu chuẩn ACR và SLICC trong chẩn đoán SLE tại cộng đồng lần lượt là 97%/84% và 83%/96% [14]

Do bộ tiêu chuẩn SLICC có độ đặc hiệu thấp hơn ACR và vẫn đang được nghiên cứu thêm để hoàn chỉnh vậy nên bộ tiêu chuẩn chẩn đoán SLE theo ACR vẫn là bộ tiêu chuẩn chẩn đoán SLE có giá trị tốt nhất cho các nghiên cứu [1]

1.1.2.2 Chẩn đoán bệnh viêm thận lupus

Bệnh nhân viêm thận lupus được chẩn đoán theo ACR [9]

• Bệnh nhân được chẩn đoán SLE theo ACR 1997.

• Bệnh nhân có xét nghiệm protein niệu kéo dài > 0,5g/24 giờ hoặc 3+ với que thử và/ hoặc trụ tế bào( hồng cầu, bạch cầu, cả hai).

• Bệnh nhân có bằng chứng viêm thận lupus trên sinh thiết thận.

1.1.3 Dịch tễ học và tiên lượng viêm thận lupus.

Tỷ lệ bệnh nhân SLE hiện mắc giao động từ 1,4 đến 21,9% trong đó

tỉ lệ mắc mới ước tính là 7,4 đến 159,4 trường hợp trên 100.000 người mỗi năm, tỷ lệ mắc mới phụ thuộc vào quần thể nghiên cứu [15], tuy nhiên tỷ lệthực sự của bệnh còn có thể cao hơn nữa, do nhiều bệnh nhân SLE vẫn chưa được chẩn đoán, đặc biệt tại những vùng miền mà khoa học kỹ thuật chưa tiếp cận được

Tỷ lệ viêm thận lupus giao động tuỳ thuộc vào các nghiên cứu khác nhau, tiêu chuẩn chẩn đoán khác nhau và cũng khác nhau giữa các vùng miền

và chủng tộc Tổn thương thận lupus có thể gặp ở 60% bệnh nhân người lớn, và

có tới 25-50% bệnh nhân lupus có biểu hiện bệnh thận ngay lần đầu chẩn đoán,thường gặp ở bệnh nhân nữ, dưới 50 tuổi Tần suất viêm thận lupus gặp tỷ lệ cao trong nhóm chủng tộc Châu Á (55%), Châu Phi (51%), chủng tộc Tây Ban Nha và Bồ Đào Nha (43%), và thấp nhất ở chủng tộc da trắng (14%) trong số bệnh nhân được chẩn đoán SLE [15]

Tại Việt nam chưa có nghiên cứu báo cáo về tỷ lệ bệnh SLE, tuy nhiên một nhóm tác giả đã báo cáo có 90 bệnh nhân mô liên kết trên 100.000 người mỗi năm [16]

Mức độ viêm thận lupus nặng gặp nhiều ở nhóm bệnh nhân trẻ tuổi hơnnhóm lớn tuổi Viêm thận lupus xuất hiện sớm tiên lượng xấu [15] Tuy nhiên

một tác giả người Nhật Bản mới đây công bố một nghiên cứu đa trung tâm tại Nhật Bản cho thấy những bệnh nhân viêm thận lupus khởi phát muộn là yếu

tố kém đáp ứng điều trị hơn nhóm viêm thận lupus khởi phát sớm [17] Với những tiến bộ không ngừng trong phác đồ điều trị viêm thận lupus, tỷ lệ sống sau 5 năm của bệnh nhân viêm thận lupus đã cải thiện không ngừng từ 44% những năm 1953-1969, lên 82% những năm 1990-1995 và ngày nay tỷ lệ này

đã đạt ngưỡng gần 96% [15]

1.1.4 Cơ chế bệnh sinh viêm thận lupus.

Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của SLE phức tạp, có sự đóng góp của nhiều yếu tố như gen, hormone giới tính, môi trường Tổn thương thận là một trong số những tổn thương hay gặp nhất ở bệnh nhân SLE, nó cũng được đánh giá là tổn thương hàng đầu gây tử vong ở bệnh nhân SLE

Cơ chế bệnh sinh viêm thận lupus chưa hoàn toàn được làm rõ, đã có nhiều cơ chế bệnh sinh được đề xuất bao gồm: Sự mất dung nạp của hệ miễn dịch, tăng sản xuất các yếu tố tiền viêm của tế bào sao, hoạt hoá bất thường các

tế bào Lympho T và Lympho B dẫn tới hình thành các tự kháng thể

Các phức hợp kháng nguyên kháng thể, hoạt hóa quá mức hệ thống bổ thể tại cầu thận gây viêm, phản ứng viêm tiếp tục huy động các tế bào viêm như đại thực bào, bạch cầu đa nhân trung tính tới cầu thận Bên cạnh đó là vaitrò của cấu trúc và đặc tính sinh học của màng đáy cầu thận, mà đại diện là các tế bào Podo (Podocyte) Các tế bào này bị tổn thương đóng vai trò quan trọng trong viêm thận lupus [18]

Cơ chế bệnh sinh của SLE có thể được giải thích theo nhiều cơ chế khác nhau, tuy nhiên chúng đều được chia làm hai giai đoạn là giai đoạn đáp ứng miễn dịch toàn thân và giai đoạn tổn thương mô cơ quan đích (hình 1) [19]

Hình 1.1 Cơ chế bệnh sinh của viêm thận lupus

* Nguồn: theo tác giả Du Y và cộng sự (2011) [19]

Giai đoạn đáp ứng miễn dịch toàn thân: Ở bệnh nhân SLE được đặc

trưng bởi cơ chế tự kích hoạt phản ứng của tế bào Lympho B và tế bào

Lympho T với những kháng nguyên nguồn gốc là nhân tế bào, kết quả là các

tế bào Lympho B sản xuất ra tự kháng thể kháng dsDNA Bên cạnh sự hoạt động của con đường miễn dịch thu được, các tế bào của hệ thống miễn dịch bẩm sinh bao gồm tế bào sao (Dendritic cell- DC) và đại thực bào cũng được hoạt hoá ở bệnh nhân viêm thận lupus

Giai đoạn tổn thương tế bào đích: Mặc dù có nhiều tế bào và cơ quan

đích khác nhau bị tổn thương trong bệnh SLE, tuy nhiên cơ chế bệnh sinh gâynên các tổn thương đó có vẻ như khá giống nhau như các mô cơ quan đích bị tổn thương đều có thâm nhiễm bạch cầu có thẩm quyền miễn dịch cũng như

các tế bào không có thẩm quyền miễn dịch, sự lắng đọng các phức hợp kháng nguyên - tự kháng thể và hoạt hoá bổ thể tại mô cơ quan đích, đặc biệt là tại cầu thận gây lên bệnh viêm cầu lupus

Viêm thận lupus do sự thâm nhiễm các tế bào có hoặc không có thẩm quyền miễn dịch từ máu tới cầu thận, cũng như sự lắng đọng phức hợp tự kháng thể - kháng nguyên, hoạt hoá hệ thống bổ thể gây ra tình trạng viêm cấp sau đó chuyển thành mạn tính gây hoại tử tế bào, mạch máu và phá vỡ cấu trúc của cầu thận gây nên các biểu hiện trên lâm sàng cũng như trên mô bệnh học, quá trình này tái đi tái lại dẫn tới xơ hóa cầu thận [19]

1.1.4.1 Vai trò của một số tự kháng thể

Sự hình thành các tự kháng thể là đặc điểm điển hình của bệnh SLE, các yếu tố dẫn đến việc sản xuất các tự kháng thể bao gồm sự rối loạn dung nạp của tế bào Lympho T và Lympho B, tăng nồng độ và sự có mặt bất

thường của các tự kháng nguyên và sự rối loạn trong quá trình dọn các tế bào chết theo chương trình [20]

Các tự kháng thể này đặc hiệu cho từng loại tổn thương tại các mô

cơ quan khác nhau và liên quan tới hầu hết tình trạng hoạt động của bệnh Ngày nay người ta đã tìm ra có tới hơn 100 loại tự kháng thể khác nhau và chúng đặc trưng cho từng tổn thương khác nhau của bệnh [21] Việc xác định các tự kháng thể trong huyết thanh bệnh nhân nghi ngờ SLE là một trong những xét nghiệm thường quy để chuẩn chẩn đoán

Vai trò của kháng thể kháng nhân (antinuclear antibodies –ANAs) trong viêm thận lupus.

Phát hiện kháng thể kháng nhân được coi như một tiêu chuẩn đặc hiệu trong 11 tiêu chuẩn chẩn đoán SLE do ACR đề xuất lần đầu năm 1971 [1]

Năm 1948 Hargraves và cộng sự lần đầu tiên mô tả tế bào LE (hình 1), (một loại bạch cầu trung tính trưởng thành có khả năng thực bào nhân tế bào)

khởi đầu cho sự ra đời khái niệm tự kháng thể Sau đó khái niệm kháng thể kháng nhân và kháng thể kháng kháng dsDNA được đưa ra vào năm 1957, kháng thể kháng Sm được mô tả vào năm 1966 [22], chính sự xác định được các

tự kháng thể này đã đưa ra bằng chứng rõ ràng rằng các tự kháng thể ở bệnh nhân lupus được xác định dựa trên cấu trúc của nhân tế bào hơn là nucleosome [23]

Hình 1.2 Hình ảnh tế bào LE của bệnh nhân SLE

* A-C: là hình ảnh tế bào LE ở các thời điểm khác nhau, được nhuộm Wright-Giemsa từ bệnh phẩm là tuỷ xương của bệnh nhân nữ, 7 tuổi được chẩn đoán viêm thận lupus (độ

phóng đại X 1000).

* Nguồn: theo tác giả Westley H.R và cộng sự (2011) [22]

Nucleosomes được tin là tự kháng nguyên chính đã được xác định trong huyết thanh bệnh nhân SLE Tần suất các tự kháng thể kháng nhân của bệnh nhân SLE giao động từ 31-100% tuỳ từng nghiên cứu [19], và được cho

là có ý nghĩa trong chẩn đoán hơn cả kháng thể kháng dsDNA và kháng thể kháng histone, và được biết đến với mối tương quan chắt chẽ với mức độ hoạtđộng của bệnh

Một tác giả Việt Nam gần đây đã đánh giá và báo cáo về kháng thể kháng nucleosome ở bệnh nhân SLE liên quan tới mức độ hoạt động của bệnh, tác giả Nguyễn Hữu Trường đánh giá và báo cáo với độ nhạy và độ đặc hiệu của kháng thể kháng nucleosome trong chẩn đoán SLE lần lượt là

85,71% và 100%, nồng độ kháng thể kháng nucleosome tương quan với điểm SLEDAI (r=0,71) chặt chẽ hơn so với kháng thể kháng dsDNA (r=0,68) [24]

Kháng thể kháng nucleosome được tìm thấy trong giai đoạn sớm của bệnh, trước cả sự xuất hiện của kháng thể kháng dsDNA và anti-histone trong

cả hai mô hình chuột và trên bệnh nhân SLE [19], kháng thể kháng

nucleosome và phức hợp kháng thể nucleosome cũng được tìm thấy ở cầu thận bệnh nhân viêm thận lupus, và có độ nhạy và đặc hiệu cao hơn kháng thểkháng nhân Tác giả Heidenreich U và cộng sự [25], đã nghiên cứu độ nhạy

và độ đặc biệu của các kháng thể khác nhằm chẩn đoán phân biệt viêm thận lupus, kết quả cho thấy giá trị kháng thể kháng nucleosome dương tính có độ nhạy 89,7% và độ đặc hiệu 88,4% trong chẩn đoán viêm thận lupus, cao hơn xét nghiệm kháng thể nhân với độ nhạy là 87,2% và độ đặc hiệu là 74,4%

Vai trò của kháng thể kháng dsDNA trong viêm thận lupus.

Sự có mặt của các tự kháng thể chống lại chính nhân và bào tương của

tế bào chính cơ thể mình được xem là tiêu chuẩn quan trọng trong chẩn đoán SLE Bên cạnh sự tồn tại nhiều tự kháng thể có mặt trong bệnh lý SLE, khángthể kháng dsDNA đóng vai trò quan trọng không chỉ trong tiêu chuẩn chẩn đoán mà còn cần thiết cho việc đánh giá tình trạng nặng, cũng như mức độ hoạt động của bệnh SLE và viêm thận lupus nói riêng [6]

Lần đầu tiên vai trò của kháng thể kháng dsDNA ở bệnh nhân SLE được mô tả năm 1957, và sau đó là trên bệnh nhân viêm thận lupus [26] Tiếp theo, nhiều nhà nghiên cứu đã đưa ra những thực nghiệm tiêm kháng thể kháng dsDNA vào chuột hoặc người có thể gây ra hội chứng giống bệnh SLE.Hiện có 3 cơ chế được thừa nhận giải thích khả năng kháng thể kháng dsDNAlắng đọng tại thận

Cơ chế đầu tiên, dựa trên sự hình thành phức hợp miễn dịch giữa khángthể kháng dsDNA với kháng nguyên dsDNA được giải phóng ra từ những tế

bào chết theo chương trình, phức hợp này lắng đọng tại thận gây ra phản ứng viêm tại thận Nguyên lý sự lắng đọng này là do các tự kháng thể kháng dsDNA tích điện dương gắn đặc hiệu với kháng nguyên dsDNA tích điện âm hoặc gắn với màng đáy cầu thận tích điện âm [27].

Cơ chế thứ hai gợi ý khả năng gắn của kháng thể kháng dsDNA trực tiếp lên các tế bào thận Kháng nguyên dsDNA và nucleosome bị bẫy tại hệ thống lưới cầu thận do lượng máu lớn đi qua cầu thận mỗi giờ sau đó hình thành phức hợp kháng nguyên-kháng thể với các tự kháng thể này tại mạng lưới cầu thận hình thành phản ứng viêm tại đây [27]

Cơ chế thứ ba dựa trên phản ứng chéo giữa những kháng nguyên nội sinh của cầu thận không có dsDNA với kháng thể kháng dsDNA, những kháng nguyên cầu thận không có dsDNA như laminin, heparan sulfate,

collagen type IV của màng cầu thận, alpha-actinin, ribosomal P protein của tế bào màng, ribosomal P protein của tế bào nội mạch thận, tất cả các kháng nguyên này đều được nhận dạng và gắn vào bởi kháng thể kháng dsDNA tại thận Trên đây là 3 cơ chế gắn của kháng thể kháng dsDNA vào cầu thận và gây nên tổn thương viêm thận lupus được chấp nhận rộng rãi [27], [28]

Ngược lại với các kháng thể IgG kháng dsDNA, các kháng thể IgM kháng dsDNA thể hiện việc bảo vệ tổn thương thận lupus Forger F và cộng sự [29] nghiên cứu trên 202 bệnh nhân SLE, 33 bệnh nhân tự miễn khác, và 115 người khoẻ mạnh, nhóm nghiên cứu đánh giá các kháng thể IgA, IgM, IgG đặc hiệu với dsDNA bằng phương pháp ELISA, nhóm

nghiên cứu nhận thấy có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về sự có mặt của các kháng thể khác nhau đặc hiệu với dsDNA và biểu hiện lâm sàng như IgM đặc hiệu với nhóm bệnh nhân có biểu hiện chủ yếu trên da, và IgG đặctrưng cho nhóm bệnh nhân viêm thận lupus Khi tỷ lệ IgG/IgM dưới 0,8 thường hiếm khi có biểu hiện tổn thương thận, và đây được xem là tỷ lệ chẩn đoán và tiên lượng tổn thương viêm thận lupus

Từ đầu chúng ta chỉ nhìn nhận vấn đề theo một chiều kháng thể kháng dsDNA có thể là yếu tố không chỉ đóng vai trò chẩn đoán bệnh nhân SLE mà

nó còn là yếu tố tiên lượng mức độ nặng cũng như sự hoạt động của bệnh nhân SLE và là yếu tố tiên lượng khả năng tổn thương thận của bệnh nhân SLE Tuy nhiên còn một khía cạnh khác mà chúng ta chưa đề cập đó là có bệnh nhân SLE có tổn thương thận mà lại không tồn tại kháng thể kháng

dsDNA không? Và câu trả hỏi này đã được tìm câu trả lời bởi Water và cộng

sự khi nghiên cứu trên chuột thực nghiệm cho thấy sự lắng đọng rất nhiều phức hợp miễn dịch trên cầu thận thậm chí có thể gây chết do viêm thận lupusnhưng lại không xác định được kháng thể kháng dsDNA Điều này được

nhóm nghiên cứu của tác giả Du H và cộng sự khẳng định lại sau đó [30] Qua đó chúng ta thấy cơ chế bệnh sinh của tổn thương thận SLE vô cũng

phức tạp và có nhiều yếu tố tham gia và cần được nghiên cứu nhiều hơn

Bảng 1.3 Các tự kháng thể ở bệnh nhân viêm thận lupus

Tự kháng thể Tần suất (%) Đặc hiệu Kết hợp với mức độ hoạt động của

Phospholipids 20-30 Cao Không: huyết khối và sảy thai

* Nguồn: theo tác giả Marks S và cộng sự (2012) [6]

1.1.4.2 Vai trò của bổ thể

Hệ thống bổ thể là thành phần thể dịch của hệ thống miễn dịch tự nhiên

có chứa khoảng 30 protein, tồn tại dưới hai dạng lưu thông trong máu và dạngbám dính trên màng tế bào

Hệ thống bổ thể có thể hoạt hoá theo 3 con đường: con đường cổ điển, con đường hoạt hoá không cổ điển và con đường lectin và cho dù theo con đường nào đi nữa cũng đều tác động lên C3 và sẽ giải phóng ra các sản phẩm gây viêm và các chất tiền viêm [26]

Mặc dù sự hoạt hoá của hệ thống bổ thể gây tổn thương mô và cơ quan,tuy nhiên nhiều nghiên cứu trên chuột và sau đó trên bệnh nhân SLE đều cho rằng thiếu hụt các thành phần của bổ thể theo con đường cổ điển như C1q, C1r, C2 và C4 dễ dẫn đến bệnh SLE [26] Hệ thống bổ thể bảo vệ cơ thể chống lại sự phát triển của bệnh SLE

Ngày nay các nhà khoa học đã tìm ra bên cạnh vai trò theo dõi điều trị và đánh giá hoạt động của bệnh SLE thông qua việc định lượng các thành phần bổ thể như C3 và C4, thì các thành phần hoạt động của bổ thể cũng đã bắt đầu được đánh giá và cho thấy vai trò của chúng trong việc theo dõi mức độ hoạt động củabệnh như tác giả Myriam M và cộng sự [31] đánh giá nồng độ C4d trong huyếtthanh bệnh nhân viêm thận lupus đưa ra kết luận: C4d trong huyết thanh bệnh nhân lupus là dấu hiệu có giá trị để theo dõi bệnh nhân SLE đặc biệt và bệnh nhân viêm thận lupus, và có vai trò tiên lượng đợt cấp bệnh nhân viêm thận lupus do đó có thể sử dụng để cung cấp thông tin cho việc điều trị bệnh

Nghiên cứu invitro chỉ ra rằng kháng C1q đóng vai trò kết nối cho sự kết hợp tự kháng thể với bổ thể và phức hợp bổ thể, dẫn tới làm tăng tổn thương viêm thận lupus Kháng thể kháng C1q có liên quan với tổn thương thận lupus do được lắng đọng tại cầu thận

Tác giả Heidenreich U và cộng sự [25] đã nghiên cứu độ nhạy và độ đặc biệu của C3, C4 và kháng thể kháng C1q chẩn đoán phận biệt viêm thận lupus, kết quả cho thấy độ nhạy với C3 (64,1%), C4 (51,3%) và kháng thể

kháng C1q (56,4%) và độ đặc hiệu với C3 (88,4%), C4 (95,3%) và C1q

(83,7%) ở nhóm bệnh nhân chẩn đoán viêm thận lupus Nhóm tác giả cũng khuyến cáo nên thực hiện các xét nghiệm này khi bệnh nhân có tổn thương thận nghi ngờ do bệnh SLE

Tác giả Nguyễn Hữu Trường [32] nghiên cứu mối liên quan giữa C3, C4 huyết tương với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và mức độ hoạt động của bệnh ở bệnh nhân SLE cho thấy giảm nồng độ bổ thể C3, C4 có liênquan rõ rệt với mức độ hoạt động của bệnh và tổn thương thận lupus Nghiên cứu khác của cùng tác giả này đã báo cáo sự xuất hiện của kháng thể kháng-C1q trong SLE có liên quan chặt chẽ với tình trạng giảm bổ thể và biểu hiện viêm thận [33]

Sự hoạt hoá quá mức của hệ thống bổ thể có thể gây ra tình trạng huyết khối vi mạch đặc trưng bởi tình trạng giảm tiểu cầu, thiếu máu huyết tán vi mạch, đặc biệt là vi mạch thận gây lên tình trạng tổn thương thận tiến triển nặng và kém đáp ứng với điều trị, một dạng khác không điển hình của huyết khối vi mạch do tình trạng hoạt hoá trung gian của hệ thống bổ thể chính là hội chứng tan máu tăng ure không điển hình Tác giả Park M H và cộng sự [34] đã sớm đưa ra mối liên quan giữa tình trạng huyết khối vi mạch thận do hoạt hoá bổ thể với tình trạng viêm thận lupus

1.1.4.3 Vai trò của các tế bào miễn dịch

Tế bào Lympho T: Tế bào Lympho T phổ biến hơn tế bào Lympho B

khi quan sát sự thâm nhiễm của tế bào Lympho trên tiêu bản sinh thiết thận, bao gồm cả tế bào Lympho bào TCD4+ và Lympho bào TCD8+ Nghiên cứu

về các tế bào này gặp nhiều khó khăn do sự hạn chế về mẫu sinh thiết thận [27]

Một vài nghiên cứu cho thấy rằng các tế bào Lympho TCD4+ trong bệnh viêm thận lupus đang nghiêng về kiểu hình Th1, đặc biệt ở những bệnh

nhân có viêm thận tăng sinh, nhưng những phát hiện này đã không được thừa nhận rộng rãi Th17 có thể tìm thấy trong số các tế bào thâm nhiễm ở cầu thậntrong một số trường hợp nhưng không phải tất cả trên mô hình nghiên cứu ở chuột, một nghiên cứu nhỏ dựa trên sinh thiết thận bệnh nhân viêm thận lupuscho kết quả IL17, Tế bào Lympho TCD4-/TCD8- thâm nhiễm ống kẽ thận [27].

Tác giả Crispin J C và cộng sự [35] đã chứng minh vai trò của IL-17

và IL-23 trong cơ cế bệnh sinh của viêm thận lupus khi tìm thấy sự có mặt của các interleukin này trên mảnh sinh thiết thận bệnh nhân viêm thận lupus

Tế bào Lympho TCD8+ cư trú tại ngoại vi cầu thận, nơi thường có nhiềuhơn số lượng tế bào Lympho TCD4+, và được đánh giá là kém đáp ứng với điều trị Ngoài khả năng tiết ra các cytokine, nó đã được gợi ý từ các thí

nghiệm trên các mô hình kháng nguyên được bộc lộ ở các tế bào có chân ở cầu thận mà tế bào Lympho T gây độc với độ đặc hiệu cho kháng nguyên thận đượchuy động bởi tế bào sao ở ống kẽ thận thực bào từ những tế bào bị tổn thương Hoạt hoá tế bào Lympho TCD8+ đòi hỏi sự hỗ trợ của tế bào Lympho TCD4+ Hơn nữa tế bào chết qua cơ chế gây độc tế bào sau đó giải phóng ra nhiều kháng nguyên và tăng thu hút tế bào Lympho T và tế bào sao, do đó duy trì tìnhtrạng viêm tại ống kẽ thận Phân tích các thụ thể tế bào Lympho T tại thận từ tiêu bản sinh thiết cho thấy hiện tượng phát triển dòng tế bào Lympho T đơn dòng tại đây [27]

Tế bào Lympho B: Cả hai loại tế bào Lympho B và plasma đều được tìm

thấy ở thận bệnh nhân viêm thận lupus Nghiên cứu trên chuột cho thấy các môviêm sẽ trở thành nơi ở lạc chỗ của tế bào plasma Phân tích các thụ thể Ig của

tế bào Lympho B được phân lập từ mảnh sinh thiết mô thận bệnh nhân lupus cho thấy bằng chứng của việc phát triển đơn dòng, chỉ ra rằng phản ứng miễn dịch xảy ra tại chỗ, những phát hiện này cùng với bằng chứng của sự phát triển

tế bào Lympho T đơn dòng, tiếp tục hỗ trợ cho giả thuyết rằng kháng nguyên thận điều khiển đáp ứng miễn dịch tại chỗ có thể khuếch đại tổn thương mô thận [27].

Đại thực bào: Đại thực bào và tế bào sao từ lâu đã được biết đến là đóng

vai trò chủ chốt trong viêm thận cấp [27] và cả hai loại tế bào này đều được tìmthấy thâm nhiễm tại thận bệnh nhân viêm thận lupus, tại thận những tế bào này

có thể có chức năng trình diện kháng nguyên thận với tế bào Lympho T

Như đã đề cấp từ trước, sự thâm nhiễm của đại thực bào phù hợp với tiên lượng bệnh thận nặng Do đó, đại thực bào đã trở thành đối tượng được quan tâm đáng kể trong nhiều nghiên cứu gần đây Những tế bào này có tính linh hoạt cao về mặt hình thái và có khả năng đáp ứng viêm một cách phức tạp,tuỳ thuộc vào kích thích mà chúng bộc lộ khả năng đáp ứng khác nhau Tình trạng viêm và hoạt hóa đại thực bào cổ điển (M1) dẫn tới đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào với IFN-γ (hoặc IFN-β) và TNF-α, chúng sản xuất ra số lượng lớn các cytokine, bao gồm các interleukin- 1, -6, -12, -23 và các hoá chấtgây viêm bao gồm iNOS, ROS Các đại thực bào đáp ứng viêm có nguồn gốc

từ bạch cầu mono trong máu ngoại vi, được thu hút tới vị trí viêm nhờ các hoá chất trung gian từ ổ viêm hoặc nhiễm trùng giải phóng ra [27]

Đại thực bào M1 hỗ trợ huy động bạch cầu trung tính đến ổ viêm, gây ra sựphân hoá giữa tế bào Th1 và Th17 Sự suy giảm những tế bào này trong giai đoạnsớm của viêm thận lupus dẫn đến tình trạng suy giảm chức năng thận Hoạt hoá đại thực bào loại khác (M2), được hoạt hoá bởi IL-4, tiết ra các cytokine nhằm bảo vệ và thúc đẩy quá trình lành vết thương Chúng được huy động từ bạch cầu mono ở các tế bào nội mô, và rất nhanh chóng di chuyển đến khi mô bị tổn

thương [27]

Sự suy giảm của các tế bào trong giai đoạn cuối của viêm thận có thể làm trầm trọng thêm tổn thương mô Cuối cùng, sự điều hoà đại thực bào có

thể gây ra bởi phức hợp miễn dịch hoặc bằng corticoid sản xuất ra một lượng lớn IL-10 và các yếu tố kháng viêm Mô hình hoạt động của các đại thực bào khác đại diện cho một kiểu hình hỗn hợp có khả năng do tiếp xúc đồng thời các yếu tố viêm và cân bằng nội môi/ ức chế trong cơ thể ở bệnh mạn tính

Liên quan tới bệnh SLE, đại thực bào tiếp xúc với phức hợp miễn dịch và các chất chủ vận TLR được đặc trưng bởi IL-10hi/IL-12lo gọi là tế bào M2b [27]

Tế bào sao được phân loại thành 3 dưới nhóm chính, tế bào

sao-plasmocytoid có thể sản xuất một lượng lớn IFNs loại 1 Tế bào sao thông thường có vai trò trình diện kháng nguyên lớn, chúng cư trú trong các mô ngoại vi và trình diện kháng nguyên cho các tế bào Lympho T trong các cơ quan Lympho [27] Tác giả Newling M và cộng sự [36] đã công bố tế bào sao ở bệnh nhân viêm thận lupus cho thấy sự rối loạn thụ thể Fcγ IIa dẫn tới tăng IFN nhóm I và IL-1β, rối loạn này có thể góp phần vào sự phát triển viêm thận lupus

1.1.5 Đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và tổn thương

mô bệnh học viêm thận lupus

1.1.5.1 Đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm viêm thận lupus

Đặc điểm lâm sàng tổn thương thận lupus rất đa dạng, không chỉ có những biểu hiện tổn thương tại thận mà còn các biểu hiện ngoài thận như tim mạch, huyết học, hô hấp Hiệu quả điều trị phụ thuộc nhiều vào việc có thể đánh giá và nhận định được sớm tổn thương thận trước khi thận tổn thương

xơ hoá thì việc điều trị sẽ rất khó khăn và tiên lượng xấu

Nhóm tác giả Okpechi I G và cộng sự [37] phân tích đặc điểm lâm sàng và xét nghiêm của 251 bệnh nhân viêm thận lupus cho thấy 50% bệnh nhân có biểu hiện phù, 29,3% bệnh nhân có tăng huyết áp, protein niệu dương

tính bằng que thử là 90,9%, hồng cầu niệu 64,2%, giảm bổ thể C3 (70,3%), giảm C4 ( 32,8%), ANA dương tính (76,1%), kháng thể kháng dsDNA dương tính (89,3%), giảm albumin máu dưới 30 (g/l) (54,7%), hội chứng thận hư (45%), bệnh nhân có biểu hiện viêm thận đơn thuần (4,4%), bệnh nhân có suythận cấp tính (17,2%), và bệnh nhân suy thận mạn tính (2,8%), đặc biệt có tới 30,6% bệnh nhân không có bất thường ở nước tiểu, điều này cho thấy vai trò quan trọng của tổn thương mô bệnh học sinh thiết thận trong chẩn đoán viêm thận lupus.

1.1.5.2 Đặc điểm tổn thương mô bệnh học viêm thận lupus

Bệnh nhân SLE có biểu hiện tổn thương thận rất đa dạng, tuy nhiên phần lớn bệnh nhân có biểu hiện viêm thận lupus do lắng đọng phức hợp miễn dịch tại cầu thận và kết hợp với tình trạng xơ hoá ống thận có hoặc không có lắng đọng phức hợp miễn dịch Tổn thương mạch máu tại thận cũngthường gặp dưới nhiều hình thức như viêm mạch, hoại tử mạch máu, xơ hoá mạch và huyết khối các vi mạch

Sinh thiết thận đóng vai trò quan trọng trong chẩn đoán, tiên lượng và điều trị bệnh nhân tổn thương thận lupus, hầu hết các thành phần của thận đều

bị tổn thương trong bệnh lupus như cầu thận, ống thận, và mạch thận Viêm thận lupus có biểu hiện lâm sàng phức tạp cũng như tổn thương mô bệnh học rất khác nhau tuỳ từng bệnh nhân và giai đoạn khác nhau của bệnh Chính vì điều đó WHO đã đề xuất và đưa ra phân loại tổn thương thận lupus dựa trên hình ảnh mô bệnh học sinh thiết thận năm 1982 và cập nhật lại năm 1995, tiêu chuẩn này hiện đã được Hội thận học quốc tế/Hội bệnh thận học (International Society of Nephrology/Renal Pathology Society- ISN/RPS) cập nhật lại tháng

5 năm 2003 (bảng 1.2), [38]

Phân loại mới của ISN/RPS có một vài ưu điểm hơn phân loại cũ, cũng

chính lý do đó mà nó được áp dụng rộng rãi trong các nghiên cứu những năm gần đây

 Ưu điểm đầu tiên của phân loại mới phải nói tới là đã sử dụng kính hiển vi điện tử và kính hiển vi miễn dịch huỳnh quang để đánh giá tổn thương thận trên tiêu bản sinh thiết, điều này cho kết quả chính xác hơn rất nhiều trong việc phân loại các nhóm tổn thương

 Ưu điểm thứ hai là sử dụng tiêu chuẩn chuẩn đoán rõ ràng, chi tiết

 Ưu điểm tiếp theo đã cung cấp một công cụ giao tiếp đáng tin cậy để kết nối bác sỹ lâm sàng và những nhà giải phẫu bệnh trong việc đánhgiá tổn thương và điều trị

Tuy nhiên phân loại mới của ISN/RPS vẫn tồn tại một vài hạn chế như chưa mô tả đánh giá được số lượng ống thận bị viêm, teo và xơ hoá Tiếp đến làphân loại này không thay thế một cách tương xứng với cơ chế bệnh sinh không

do yếu tố miễn dịch, nó bao gồm tổn thương hoại tử cầu thận ít hoặc nhiều

Phân loại ISN/RPS chưa bao gồm hết các tổn thương như tắc các vi

mạch cầu thận để chẩn đoán phân biệt với các bệnh lý viêm mạch khác

Cuối cùng là phân loại ISN/RPS đã chia viêm thận lupus nhóm II với việc nhìn thấy phức hợp miễn dịch lắng đọng dưới nội mô bằng kính hiển vi điện tử và kính hiển vi miễn dịch huỳnh quang để phân loại với nhóm III và nhóm IV nhưng lại không đưa ra được bằng chứng về giá trị tiên lượng [38]

Bảng 1.4 Phân loại mô bệnh học sinh thiết thận bệnh nhân viêm thận lupus

Phân loại Phân loại của WHO

-1982

Phân loại của ISN/RPS - 2003

Biểu hiện lâm sàng

Tiên lượng

Nhóm I (A) Bình thường VCT tổn thương

màng tối thiểu: có lắng đọng phức hợp miễn dịch thấy được

Không có biểu hiện lâm sàng

Rất tốt (B) Bình thường với

kính hiển vi quan học,

nhưng có lắng đọng

Phân loại Phân loại của WHO

-1982

Phân loại của ISN/RPS - 2003

Biểu hiện lâm sàng

Tiên lượng

phức hợp miễn dịch

thấy được trên kính

hiển vi điện tử và/ hoặc

miễn dịch huỳnh

quang.

trên kính hiển vi điện tử và/ hoặc miễn dịch huỳnh quang.

Có biểu hiện lâm sàng bất thường ở 25% bệnh nhân

Có protein niệu dương tính, nhưng thấp

đọng dưới nội mô.

VCT tiến triển khu trú dưới 50% cầu thận

Protein niệu 24 giờ từ 0,5g/24h – 3,5g/24h

Gặp khoảng 20%

bệnh nhân có biểu hiện hội chứng thận hư Đái máu nhẹ

Trung bình

(A) Tổn thương hoại tử

tổn thương mạn tính (C): Tổn thương xơ hoá (C) Tổn thương mạn

tính Nhóm IV VCT tăng sinh gian

mạch lan toả nặng, lắng

đọng dưới nội mô.

VCT lan toả trên 50% cầu thận

Protein niệu từ trung bình đến nặng Đái máu với trụ hồng cầu

Suy thận nhẹ tới nặng

Có thể có tăng huyết áp

Xấu

(A) Tổn thương dạng đoạn (A) Tổn thương đang

hoạt động (B) Tổn thương hoại tử (A/C) Tổn thương

Phân loại Phân loại của WHO

-1982

Phân loại của ISN/RPS - 2003

Biểu hiện lâm sàng

Tiên lượng

đang tiến triển hoạt đang hoạt động/

tổn thương mạn tính.

(C) Tổn thương đoạn

và đang hoạt động

(D) Tổn thương đang xơ hoá (C) Tổn thương mạn tính

Nhóm V VCT màng lan toả VCT màng có hoặc

không phối hợp nhóm III và Class IV.

Hội chứng thận hư Đái máu vi thể Tăng huyết áp

Trung bình (A) Chỉ viêm cầu

thận màng (B) Có kết hợp với tổn

thương của phân loại

IIA hoặc IIB.

Nhóm VI VCT xơ hoá tiến triển VCT xơ hoá tiến

triển, trên 90% cầu thận bị xơ hoá.

Suy thận nặng Bệnh thận giai đoạn cuối

Xấu

* Tổn thương đoạn được định nghĩa tổn thương cầu thận có thể trên hoặc dưới 50% cầu thận tại một thuỳ thận xen kỹ những thuỳ thận không bị tổn thương

* Nguồn: theo tác giả Weening, J J và cộng sự (2004) [38]

Tổn thương hoạt động và mạn tính theo ISN/RPS 2003 tồn tại những hạn chế nhất định như chỉ đánh giá tổn thương cầu thận, không đánh giá tới ống thận, mô kẽ Do đó chỉ số đánh giá hoạt động (Active Index-AI) và chỉ sốđánh giá mạn tính (Chronic Index-CI) đã được Học viện sức khoẻ quốc gia (National Institute of Health-NIH) [39] phát triển (bảng 1.5) nhằm giúp bác sỹlâm sàng có cái nhìn toàn diện hơn về viêm thận lupus và đưa ra quyết định điều trị đúng, cũng như tiên lượng đáp ứng điều trị

Bảng 1.5 Chỉ số hoạt động và mạn tính theo NIH

3 Lắng đọng hyaline dưới nội mô/ trong lòng mạch (0-3+) x 2