TỔNG QUAN DỊCH TỄ VÀ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ DẠ DÀY

Chính vì vậy, ngoài hoàn thiện cácbiện pháp phẫu thuật điều trị triệt căn cơ bản, các nghiên cứu điều trị hiện naytập trung phối hợp đa mô thức, kết hợp toàn thân như hóa chất - xạ trị b

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư dạ dày (UTDD) là một trong số các bệnh ung thư (UT) phổ biếnnhất ở nhiều nước trên thế giới cũng như ở Việt Nam Bệnh thường gặp thứ 6trên thế giới, tính theo giới bệnh đứng hàng thứ 4 ở nam và thứ 6 ở nữ UTDD

có tính chất vùng, phân bố không đồng đều theo khu vực địa lý và thời gian.Bệnh gồm hai loại theo sự phát sinh của tế bào: UT biểu mô (UTBM) vàkhông phải UT biểu mô UT biểu mô là loại ác tính phổ biến nhất, chiếm tỷ lệ90% trong số các loại UTDD và được nghiên cứu nhiều nhất [1],[2],[3],[4].Chuyên đề này chủ yếu tập trung vào loại UTBM dạ dày

Bệnh sinh UTBM dạ dày chủ yếu liên quan đến yếu tố môi trường nhưchế độ ăn uống, dinh dưỡng Ở nhiều nơi trên thế giới, tỷ lệ mắc UTBM dạdày đã giảm dần, chủ yếu là do những thay đổi trong chế độ ăn uống, bảoquản thực phẩm và các yếu tố môi trường khác [1],[3],[5]

Phẫu thuật là phương pháp chủ yếu điều trị UTBM dạ dày Ở giai đoạnsớm, UT còn giới hạn tại chỗ và vùng, phẫu thuật được lựa chọn là phươngpháp điều trị triệt căn Những trường hợp bệnh ở giai đoạn muộn hơn, phẫuthuật vẫn là phương pháp điều trị cơ bản Điều trị phẫu thuật cắt bán phầnhoặc toàn bộ dạ dày Tuỳ theo giai đoạn, mức độ xâm lấn của u mà có thể cắtthêm các tạng lân cận kết hợp vét hạch vùng có nguy cơ di căn [1],[5],[6],[7],[8]

Do các triệu chứng lâm sàng thường không điển hình, mờ nhạt, dễ nhầmlẫn với bệnh lý lành tính khác của dạ dày nên việc chẩn đoán thường khókhăn Ngoài Nhật Bản có chiến lược sàng lọc phát hiện sớm, các nước Châu

Âu, Mỹ và đặc biệt đối với Việt Nam vẫn có tỷ lệ lớn bệnh nhân được chẩnđoán xác định ở giai đoạn muộn, tổn thương lan tràn có nguy cơ tái phát, di

căn cao mặc dù được phẫu thuật triệt căn Chính vì vậy, ngoài hoàn thiện cácbiện pháp phẫu thuật điều trị triệt căn cơ bản, các nghiên cứu điều trị hiện naytập trung phối hợp đa mô thức, kết hợp toàn thân như hóa chất - xạ trị bổ trợsau phẫu thuật cho những trường hợp bệnh ở giai đoạn tiến triển, có nguy cơtái phát và di căn cao Những trường hợp u lớn, xâm lấn thì hóa trị hoặc hóa -

xạ trị trước làm tăng khả năng phẫu thuật triệt căn Với những trường hợpbệnh ở giai đoạn muộn, các biện pháp hóa - xạ trị, sinh học cũng làm cải thiệnthời gian sống thêm và tăng cường chất lượng sống cho bệnh nhân so vớichăm sóc triệu chứng đơn thuần [1],[5],[6],[9]

Với mong muốn cải thiện thời gian sống thêm sau phẫu thuật triệt căncho bệnh nhân UTDD giai đoạn xâm lấn, đã có nhiều nghiên cứu nhằm tìm raphác đồ có hiệu quả Tại Việt Nam cũng như trên thế giới chưa có sự lựachuẩn mực nào cho kết quả vượt trội Có nhiều lựa chọn trong đó phác đồEOX là biến thể có hiệu quả nhất của ECF thường được dùng điều trị bổ trợcho bệnh nhân UTDD có u xâm lấn tới hoặc qua thanh mạc đã được phẫuthuật triệt căn

Để có hiểu biết sâu hơn về bệnh ung thư dạ dày trong tiểu luận nàychúng tôi xin trình bày một số vấn đề sau:

1 Giải phẫu, mô học dạ dày

2 Dịch tễ, bệnh sinh và giải phẫu bệnh ung thư dạ dày

3 Chẩn đoán bệnh ung thư dạ dày

4 Điều trị bệnh ung thư dạ dày

5 Một số nghiên cứu về điều trị bổ trợ bệnh ung thư dạ dày

I GIẢI PHẪU, MÔ HỌC DẠ DÀY

1.1 Giải phẫu

 Vị trí:

Dạ dày là đoạn phình to nhất của ống tiêu hoá nối giữa thực quản và

tá tràng, nằm trong ổ bụng ở tầng trên của mạc treo đại tràng ngang vàphía dưới của cơ hoành Mặt trước tiếp giáp với thành bụng, mặt sau vớithân và đuôi tuỵ, lá thành của hậu cung mạc nối Phần trên của dạ dày tiếpgiáp với cơ hoành

 Hình thể ngoài:

Dạ dày có hình chữ J gồm có hai phần:

- Phần đứng gồm phình vị lớn, thân vị và phình vị bé Trên cùng là tâm

vị nối với thực quản Thân vị là đoạn lớn nhất nối giữa phình vị và hang vị

- Phần nằm ngang gồm hang vị và môn vị: hang vị là đoạn nối giữathân vị và môn vị Môn vị là nơi thức ăn từ dạ dày đi vào tá tràng

 Liên quan dạ dày:

Thành trước: liên quan với thành ngực ở trên và thành bụng ở dưới Phầnthành ngực, dạ dày liên quan đến các cơ quan trong lồng ngực qua vòm hoànhtrái Phần thành bụng, dạ dày nằm sát phía dưới thành bụng trước, trong mộttam giác giới hạn bởi bờ dưới gan, cung sườn trái và mặt trên đại tràng ngang.Thành sau: phần đáy tâm vị nằm trên trụ trái cơ hoành, có dây chằng vịhoành gắn vào nên ít di động Phần thân vị là thành trước hậu cung mạc nối,liên quan với đuôi tụy, các mạch máu của rốn lách, thận và tuyến thượng thậntrái Phần ống môn vị nằm tựa trên mạc treo đại tràng ngang, qua đó liên quantới góc tá hỗng tràng, quai đầu hỗng tràng

Bờ cong nhỏ: có mạc nối nhỏ bám vào, bên trong có chứa vòng mạch bờcong nhỏ và chuỗi mạch bạch huyết, qua hậu cung mạc nối bờ cong nhỏ cóliên quan với động mạch chủ bụng, động mạch thân tạng và đám rối tạng.

Bờ cong lớn: chia làm 3 đoạn Đoạn đáy vị áp sát vòm hoành trái và liênquan với lách Đoạn có dây chằng hay mạc nối vị lách chứa các động mạch vịngắn Đoạn có chứa mạc nối lớn chứa vòng mạch bờ cong lớn [10],[11]

1.2 Cấu tạo mô học

Cấu tạo mô học thành dạ dày gồm có bốn lớp từ ngoài vào trong [12]

- Lớp thanh mạc: thuộc lá tạng của phúc mạc, bao phủ hai mặt trước vàsau của dạ dày, liên tiếp với các mạc nối xung quanh

- Lớp cơ: gồm có ba thớ cơ từ ngoài vào trong

 Thớ cơ dọc liên tục với các thớ cơ dọc của thực quản và tá tràng

 Thớ cơ vòng ở giữa bao kín toàn bộ dạ dày, ở môn vị dày lên tạothành cơ môn vị

 Thớ cơ chéo là lớp không hoàn toàn chạy vòng quanh đáy vị và đixuống dưới về phía bờ cong lớn

- Lớp dưới niêm: là tổ chức lỏng lẻo không dính vào cơ và niêm mạc

- Lớp niêm mạc: lót ở mặt trong của dạ dày

1.3 Mạch máu nuôi dưỡng

Dạ dày được cung cấp máu bởi các nhánh của động mạch thân tạng bắtnguồn từ động mạch chủ bụng Các nhánh này tạo thành hai vòng mạch đidọc hai bờ cong của dạ dày Các tĩnh mạch dạ dày nói chung đều đổ vào hệtĩnh mạch cửa, thường đi kèm động mạch [10],[11]

 Vòng mạch bờ cong lớn

- Bó mạch vị mạc nối phải: Động mạch xuất phát từ động mạch vị tátràng đi trong dây chằng vị đại tràng rồi đi song song với bờ cong lớn để cho

những nhánh cấp máu nuôi dưỡng cho môn vị, thân vị Những nhánh đixuống gọi là nhánh mạc nối Tĩnh mạch vị mạc nối phải lúc đầu đi cùng vớiđộng mạch tới môn vị thì uốn lên trước đầu tụy để đổ vào tĩnh mạch mạc treotràng trên.

- Bó mạch vị mạc nối trái: Xuất phát từ động mạch lách trong rốnlách hay từ một nhánh của động mạch vị ngắn đi vào mạc nối vị lách rồichạy dọc bờ cong lớn trong dây chằng vị đại tràng cho những nhánh bênnuôi dạ dày Tĩnh mạch vị mạc nối trái theo động mạch đổ vào tĩnh mạchlách trong rốn lách

 Vòng mạch bờ cong nhỏ

- Bó mạch vị phải: Xuất phát từ động mạch gan chung ở phía trước vàbên trái chạy đến bờ cong nhỏ chia thành hai nhánh để nối với động mạch vịtrái Tĩnh mạch đi cùng động mạch và đổ vào tĩnh mạch cửa

- Bó mạch vị trái: Động mạch vị trái xuất phát từ động mạch thân tạngchạy vòng lên trên và đội phúc mạc lên thành một nếp gọi là liềm động mạchvành vị đổ vào vị trí 1/3 trên của dạ dày chia thành hai nhánh bò sát bờ congnhỏ đi xuống để nối với động mạch vị phải Tĩnh mạch vị trái phát sinh gầntâm vị đi kèm động mạch và đổ vào tĩnh mạch cửa

Động mạch đáy vị bất thường sinh ra từ động mạch lách đi trong dâychằng vị hoành chi phối cho đáy vị và mặt sau thực quản.

1.4 Hệ thống bạch huyết

Bạch huyết của dạ dày bắt nguồn từ mạng lưới mao mạch bạch huyếtdưới thanh mạc, trong lớp cơ và dưới niêm mạc Chúng đổ vào ba chuỗi hạchnằm dọc theo các động mạch lớn của dạ dày [10],[11]

- Chuỗi vành vị (chuỗi vị trái) gồm 3 nhóm: nhóm liềm động mạch

vành vị, nhóm sát tâm vị và thành, nhóm bờ cong nhỏ dạ dày Ba nhómnày thu nhận bạch huyết của bờ cong nhỏ và 2/3 trên của phần ngang của

dạ dày Giữa nhóm hạch bờ cong nhỏ có sự nối với nhóm hạch thân tạngqua mạc nối nhỏ

- Chuỗi gan (chuỗi vị mạc nối phải) thu nhận bạch huyết tất cả bờ

cong lớn phần trên và toàn bộ phần ngang bờ cong nhỏ, góc bờ cong nhỏ,1/4 dưới bờ cong nhỏ Gồm 5 nhóm: nhóm động mạch gan chung và độngmạch gan riêng, nhóm động mạch vị tá tràng, nhóm dưới môn vị và độngmạch vị mạc nối phải, nhóm động mạch môn vị và nhóm tá tụy

- Chuỗi lách thu nhận bạch huyết 2/3 trên phình vị, đầu trên bờ cong

lớn Gồm 4 nhóm: nhóm vị mạc nối phải, nhóm của dây chằng vị tỳ, nhómrốn lách và nhóm động mạch lách

Người ta đã chứng minh được sự di căn của UTDD chủ yếu theo cácchuỗi bạch huyết nói trên Đó chính là một trong những cơ sở để phẫu thuậtcắt dạ dày rộng và nạo vét hạch theo các chặng

Các tác giả nghiên cứu về UTDD ở Nhật Bản đã sắp xếp các hạch thành

16 nhóm và 3 chặng di căn hạch để thuận lợi cho điều trị Đặc biệt là để giúpnạo vét hạch trong phẫu thuật UTDD [13]

Hình 1: Sơ đồ vị trí hạch theo các tác giả Nhật Bản

 Nhóm 1: Các hạch ở bên phải tâm vị

 Nhóm 2: Các hạch ở bên trái tâm vị

 Nhóm 13: Các hạch mặt sau đầu tuỵ

 Nhóm 14: Các hạch ở gốc mạc treo ruột non

 Nhóm 15: Các hạch dọc theo các mạch máu đại tràng giữa

Bệnh UTDD có tính chất vùng miền rõ rệt có liên quan tới chế độ ănuống và bảo quản thực phẩm Phân bố không đồng đều theo khu vực địa lý vàthời gian Các vùng có tỷ lệ mắc UTDD cao nhất bao gồm Nhật Bản, Nam

Mỹ và Đông Âu với tỷ lệ mắc cao 30-85 trường hợp /100.000 dân Ngược lại,

tỷ lệ mắc thấp các khu vực khác như Hoa Kỳ, Israel và Kuwait có tỷ lệ mắc ở

nữ giới chỉ ở mức 4-8/100.000 Châu Âu và Bắc Mỹ có tỷ lệ mắc trung bình,

tỷ lệ mắc thấp nhất là ở Châu Phi Hơn 70% bệnh UTDD xảy ra ở các nướcđang phát triển Mức độ tử vong cũng tỷ lệ tương quan ở các quốc gia có tỷ lệmắc cao Tuy nhiên, số bệnh nhân UTDD ở châu Âu, châu Mỹ, châu ĐạiDương giảm nhanh do nhiều nguyên nhân, tỷ lệ giảm 10-30% cho mỗi giaiđoạn 5 năm [1]

Hình 2: Tỷ lệ mắc (màu xanh) và tỷ lệ tử vong (màu đỏ) của các bệnh ung thư thường gặp trên thế giới tính chung cho hai giới (GLOBOCAN 2012)

Tỷ lệ mắc trên toàn thế giới đã giảm nhanh chóng trong vài thập kỷ gầnđây Một phần có thể là do xác định được các yếu tố nguy cơ gây bệnh cụ thểnhư H pylori và chế độ ăn uống cũng như các yếu tố môi trường khác Tuynhiên, sự suy giảm bắt đầu rõ ràng trước khi phát hiện H pylori Bắt đầu ởcác nước có tỷ lệ mắc UTDD thấp như Mỹ (từ những năm 1930), trong khi ởnhững nước có tỷ lệ mắc cao như Nhật Bản chậm hơn Tại Vương quốc Anh

có một sự suy giảm liên tục với việc giảm tỷ suất nguy cơ mắc (RR) từ 1,14những năm 1971-1975 xuống còn 0,84 trong giai đoạn 1996-2000 ở nam giới

và 1,18 còn 0,81 tương ứng ở phụ nữ Ở Trung Quốc, sự sụt giảm này ít hơn

so với các nước khác; mặc dù có sự giảm tổng thể về tỷ lệ UTDD nhưng có sựgia tăng được quan sát thấy ở nhóm những bệnh nhân cao tuổi nhất và nhómtuổi trẻ nhất Có sự giảm ít đáng chú ý hơn được quan sát thấy ở phụ nữ sovới nam giới Đáng chú ý là tuổi mắc bệnh UTDD ở Trung Quốc trẻ hơn sovới ở phương Tây [1],[3]

Các nghiên cứu về dịch tễ học gần đây cho thấy UTDD vùng tâm vị vàvùng tiếp nối dạ dày - thực quản có tỷ lệ ngày càng tăng Những khối u UTvùng này được cho là có các yếu tố bệnh nguyên khác nhau như tổn thươngthân vị kết hợp giảm tiết acid của dạ dày, nhiễm Helicobacter pylori Tổnthương vùng tâm vị cũng có tỷ lệ gặp ở nam cao hơn nữ và phổ biến ở người

da trắng hơn so với người Mỹ gốc Phi Ghi nhận có sự thay đổi đáng kể tổnthương UTDD vùng tâm vị trong khoảng thời gian 1976-1987 Tỷ lệ gia tănghàng năm đạt khoảng 4,3% đối với nam giới da trắng; 4,1% đối với phụ nữ datrắng; 3,6% với nam giới người Mỹ gốc Phi và 5,6% với phụ nữ Mỹ gốc Phi.Cùng với đó là sự giảm tỷ lệ tương quan ở vùng thân vị và vùng hang vị dạdày Khoảng từ 1984-1987, UTDD tâm vị chiếm 47% tổng số UTDD ở namgiới da trắng Các nhà nghiên cứu châu Âu cũng ghi nhận kết quả tương

tự Xu hướng này là đáng lo ngại bởi vì UTDD vị trí này thường có tiên lượngxấu hơn so với UTDD vùng hang môn vị có cùng giai đoạn bệnh [1],[3].Tại Hoa Kỳ, UTDD là nguyên nhân tử vong đứng hàng thứ bảy liênquan tới bệnh ung thư (Globocan 2012- IARC) Ước tính mỗi năm có 22.200trường hợp mới được chẩn đoán với khoảng 10.900 ca tử vong mỗi năm.Châu Á là nơi có tỷ lệ mắc UTDD cao hơn các khu vực khác Trong đó, tỷ lệmắc cao nhất ở Nhật Bản, Trung Quốc, Hàn Quốc và Việt Nam [1],[2],[3].

Hình 3: Tỷ lệ mắc (màu xanh) và tỷ lệ tử vong (màu đỏ) của các bệnh ung thư thường gặp tại Việt Nam tính chung cả hai giới (GLOBOCAN 2012)

Tại Việt Nam, theo số liệu công bố của tổ chức ghi nhận ung thư toàncầu (Globocan 2012- IARC), mỗi năm có khoảng 14.200 bệnh nhân mắc mới

và có khoảng 12.900 bệnh nhân chết do căn bệnh ung thư dạ dày Tỷ lệ mắcchuẩn theo tuổi ở cả hai giới là 16,3/100.000 dân Tỷ lệ mắc và chết doUTDD đứng vị trí thứ 3 ở nam, sau UT phế quản, gan; mắc đứng vị trí thứ 5 ở

nữ sau UT vú, phế quản, gan, cổ tử cung và tử vong đứng thứ 4 sau UT phếquản, gan và vú Tỷ lệ mắc cũng có sự khác biệt giữa các vùng miền trongnước Theo ghi nhận ung thư trên người Hà Nội giai đoạn 2001-2005 cho thấy

tỷ lệ mới mắc chuẩn theo tuổi ở nam là 29,9/100.000 dân và ở nữ là14,3/100.000 dân Thống kê cho thấy tỷ lệ mắc tại Hà Nội cao gần gấp đôi sovới tỷ lệ mắc tại TP Hồ Chí Minh [2],[15]

2.2 Nguyên nhân và bệnh sinh

Bảng 1: Các yếu tố tăng nguy cơ phát triển ung thư dạ dày

Thói quen ăn uống, sinh hoạt

(yếu tố môi trường)

Yếu tố di truyền

Tiêu thụ nitrate cao Tiền sử gia đình

Chế độ ăn uống ít vitamin A và C Bệnh ung thư đại tràng di truyền

không đa polypBảo quản thức ăn kém (hun khói,

ướp muối, không được bảo quản lạnh)

Hội chứng Li-Fraumeni

Vệ sinh nước kém (nước giếng) Các yếu tố bệnh lý

(Tổn thương tiền ung thư)

Nhiễm Helicobacter pylori Bệnh Menetrier

Nhiễm Epstein-Barr virus

Tiếp xúc với bức xạ

Tiền sử phẫu thuật dạ dày

Qua nghiên cứu cho thấy các yếu tố về môi trường, gen và một số bệnh

lý có tính chất gia đình đóng vai trò trong bệnh sinh của UTDD Nguyên nhâncủa UTDD có thể là tổ hợp nhiều yếu tố gây nên Các yếu tố liên quan tăngnguy cơ ung thư tuyến dạ dày được trình bày trong Bảng 1

2.2.1.Yếu tố môi trường

Nguyên nhân sinh bệnh UTDD do môi trường chủ yếu là thực phẩm vàchế độ ăn uống đóng vai trò chính Những thức ăn này do phong tục, tậpquán, thói quen ăn uống của các dân tộc, địa phương [1],[3],[6],[7],[8],[16]:

- Chế độ ăn nhiều muối, thức ăn ướp muối, dưa khú, cà muối liênquan chặt chẽ với hiện tượng gia tăng nguy cơ mắc UTDD Nghiên cứu trênđộng vật phát hiện thấy chế độ ăn nhiều muối sẽ tạo ra hiện tượng viêm teoniêm mạc dạ dày và do đó tạo điều kiện thuận lợi phát sinh UTDD [16],[17]

- Các hợp chất nitroso: các hợp chất N-nitroso từ chế độ ăn uống, hútthuốc lá và các nguồn khác trong môi trường Do các Nitrat là những thànhphần được sử dụng như một phụ gia, chất bảo quản thực phẩm phản ứng vớicác hợp chất nitrosatable như amin, amit và các axit amin để tạo thành cáchợp chất N-nitroso Người ta đã gây bệnh UTDD trên thực nghiệm từ các N-nitroso [ 1 ],[16],[17]

- Chế độ ăn uống có nhiều chất trong thực phẩm chiên, thịt chế biến, cá

và rượu (ít rau quả, trái cây, sữa và vitamin A) có liên quan với tăng nguy cơUTDD trong nhiều nghiên cứu dịch tễ học

- Thức ăn khô, hun khói

- Thức ăn chứa nhiều nitrosamines và nitrosamide

Những yếu tố trên làm tăng nguy cơ mắc bệnh

- Bằng chứng nhiều nghiên cứu cho thấy chế độ ăn uống nhiều rauxanh, chất xơ và hoa quả tươi chứa nhiều vitamin C có tác dụng chống lạinguy cơ mắc UTDD Khả năng này là do hoạt động như một chất antioxydant

làm giảm sự hình thành các gốc nitrogen và oxy tự do Các chất chống ôxyhóa có trong các loại rau quả như Beta Carotene và các Carotenoid khác cóthể ức chế các gốc tự do có khả năng sinh ung thư [1],[3].

- Việc sử dụng rượu cũng có liên quan đến sự gia tăng nguy cơ mắcUTDD, đặc biệt các khối u ở vùng tâm vị Nghiên cứu thấy hút thuốc lá cóliên quan đến khối u tại vùng này Nguy cơ UTDD ở những người hút thuốc

lá tăng 2,4 lần (1,7- 3,4) Ngược lại, việc sử dụng aspirin và các thuốc khángviêm không steroid có liên quan với giảm nguy cơ ung thư thực quản và ungthư tâm vị dạ dày [ 1 ],[ 3 ]

- Phơi nhiễm nghề nghiệp: có một số bằng chứng cho thấy các ngànhnghề trong than và khai thác mỏ thiếc, chế biến kim loại, đặc biệt là sắt thép

và các ngành công nghiệp sản xuất cao su dẫn đến tăng nguy cơ ung thư dạdày Tuy nhiên, các dữ liệu về mối tương quan này khác nhau [1],[3]

2.2.2 Yếu tố gia đình, di truyền và nhóm máu

Hầu hết các trường hợp mắc UTDD xuất hiện rải rác mà không có yếu tố

di truyền rõ ràng Ước tính 8%-10% các trường hợp UTDD có liên quan đếnyếu tố gia đình Khoảng 12%-25% trường hợp ghi nhận sự chi phối của yếu tố

di truyền liên quan họ hàng Nguy cơ UTDD tăng gấp ba lần trong nhóm thânnhân gia đình có người mắc bệnh UTDD Nguy cơ UTDD với người thântăng 1,7 lần khi cha, mẹ bị UTDD và 2,6 với anh, chị, em ruột Nguy cơ nàytăng lên đến 8,5 nếu có từ hai thành viên trở lên mắc và nguy cơ tử vong cũngcao hơn các trường hợp không có tiền sử gia đình Nguy cơ mắc cao hơn khi

bị ảnh hưởng từ người mẹ so với cha Các cặp sinh đôi cùng trứng có xuhướng cùng tăng UTDD so với các cặp song sinh khác trứng [1],[3],[18] Các nghiên cứu thấy mối liên hệ họ hàng mắc UTDD típ lan tỏa, kém

biệt hóa có biểu hiện liên quan các đột biến trong gen E-cadherin/CDH1 trên

16q với một tỷ lệ khá cao (67%-83%) [1],[16]

UT đại tràng di truyền không phải đa polyp cũng có xu hướng liênquan đến phát triển UTDD Nghiên cứu ở người Phần Lan cho thấyUTDD xảy ra trên các trường hợp UT đại tràng di truyền không phải đapolyp trong hội chứng Li - Fraumeni thường ở tuổi trung bình, thuộc típruột, không nhiễm HP và hầu hết có biểu hiện sự mất ổn định của gen sửa

chữa UTDD ghi nhận có sự liên hệ với một thay đổi cơ bản gen p53 [1],

[20]

Bệnh UTDD cũng được ghi nhận xảy ra ở những bệnh nhân đa polypđường tiêu hóa như đa polyp tuyến gia đình và Peutz-Jeghers Sự gia tăng

nguy cơ UTDD ở đa polyp tuyến gia đình (bệnh nhân với dòng mầm APC đột

biến) được ghi nhận ở các khu vực có nguy cơ cao như châu Á Tuy nhiên,yếu tố nguy cơ này là khá thấp và vai trò chính xác của đa polyp và những

thay đổi của gen APC và LKB1/STK11 gây UTDD trong những trường hợp

này là không rõ ràng [1],[3],[16]

Trong những năm 1950, nhóm máu A đã được ghi nhận có liên quan vớiUTDD Nguyên nhân có thể do nhóm máu A tạo điều kiện thuận lợi chonhiễm HP mãn tính và tăng nguy cơ UTDD về sau Ngoài ra, các biến đổi ở

các alen gen mucin (Muc1) cũng liên quan với nguy cơ mắc [1],[3],[16],[21]

2.2.3 Các yếu tố bệnh lý

Các bệnh lý tại dạ dày cũng là nguyên nhân gây UTDD [1],[3],[16]:

- Viêm loét dạ dày do Helicobacter - Pylori Cơ chế nhiễm HP làm tăngnguy cơ UTDD chưa rõ ràng, nhưng nó làm tăng tỷ lệ mắc bệnh viêm teo mãntính DD, tạo ra môi trường ít axit và làm tăng tỷ lệ chuyển sản và chứng loạnsản

- Viêm teo dạ dày, dạ dày vô toan Tình trạng bệnh lý kéo dài gâychuyển sản ruột và sau đó là loạn sản

- Thiếu máu ác tính Biermer có liên quan với tăng nguy cơ UTDD típruột.

- Dị sản ruột

- Polyp tuyến dạ dày Nguy cơ trở thành UTDD 30%

- Tiền sử phẫu thuật dạ dày: nguy cơ UTDD cao gấp 2-8 lần so nhómchứng, nguy cơ là 2,8 lần trong 20 năm đầu và 5,5 lần trong những năm tiếptheo

- Bệnh béo phì cũng là một yếu tố nguy cơ Chỉ số khối cơ thể cao vàmức tiêu thụ calo cao cũng có liên quan với UT tuyến thực quản và tâm vị

DD Bệnh trào ngược DD có thể là một yếu tố nguy cơ, mặc dù cũng có liênquan với béo phì

2.2.4 Các biến đổi sinh học phân tử trong UTDD

Nhờ sự tiến bộ về sinh học phân tử phát hiện một số biến đổi trong bệnhUTDD như tăng hoạt tính của các gen UT, đột biến gen ức chế phát triển khối

u Các thay đổi di truyền thường gặp như biến đổi gen c-Myc, c-erb, Mdm2, bcl2, p53…Trong đó p53 là biến đổi sinh học phân tử thường gặp nhất trong

bệnh lý UT [1],[3],[16],[21]

Khuếch đại của c-erbB-2 đã được xác định trong một nhóm nhỏ (khoảng

10%) UTDD và bộc lộ quá mức thường có tiên lượng xấu

Sự khuếch đại trên 17q trong UTDD đã được xác định bằng cách sử

dụng một sự kết hợp lai tạo gen so sánh và giải trình tự gen

Mất gen điều hòa chu kỳ tế bào p27 được quan sát tương quan với giai đoạn muộn bệnh UTDD Khuếch đại và bộc lộ quá mức của gen c-met, có

chức năng mã hóa một thụ thể tyrosine kinase cho các yếu tố tăng trưởng tếbào gan cũng có trong UTDD

Gen p53 luôn thay đổi trong phần lớn các trường hợp UTDD

Bất thường di truyền của E-cadheringen (nằm trên nhiễm sắc thể 16q22.1) và bản sao mã hóa có trong một nửa số UTDD típ lan tỏa

Đột biến p16 INK4 cùng với sự mất của dị hợp tử của 9p trong nhiều

trường hợp UTTQ có liên quan đến ung thư đoạn nối tiếp dạ dày - thực quản

Các đột biến của gen ức chế khối u trên nhiễm sắc thể 3p bao gồm mất allen tại 3p và xóa đồng hợp tử 3p được ghi nhận từ một loạt các nghiên cứu Mất đoạn của Tff1 được mô tả trong khoảng 50% UTDD Các đột biến bao gồm mất đoạn và xóa đồng hợp tử của Tff1 nằm trên nhiễm sắc thể 21q và lúc

đầu được xác định là một gen estrogen cảm ứng trong dòng tế bào ung thư vú

Sự mất ổn định di truyền và các thay đổi liên quan đến các thụ thể dẫn

truyền tăng trưởng như (TGF)- II, IGFRII, BAX, E2F-4, gen hMSH3

và hMSH6 được tìm thấy trong một phân nhóm UTDD.

Biểu hiện bất thường của một trong hai protein hMLH1 hoặc hMSH2 đã

được xác định trong tất cả các trường hợp UTDD có tỷ lệ cao của sự mất ổn

định (MSI- H)

2.2.5 Yếu tố khác

Nghiên cứu cho thấy nhiễm xạ cũng là yếu tố làm tăng nguy cơ mắcUTDD Bằng chứng nhiễm Eptein - Barr vi rút cũng tìm thấy trong một sốtrường hợp UTDD, tuy nhiên vai trò trong bệnh sinh vẫn chưa được chứngminh rõ ràng [1],[3],[16]

2.3 Giải phẫu bệnh và phân loại

2.3.1 Vị trí ung thư

UTDD có thể gặp ở bất cứ vị trí nào của dạ dày nhưng hay gặp nhất là ởvùng hang môn vị (chiếm 60-70%), sau đó là ở vùng bờ cong nhỏ (18-30%),

các vùng khác ít gặp hơn như bờ cong lớn khoảng 3%, đáy vị 12%, tâm vị9,5%, UT toàn bộ dạ dày chiếm 8-10%.

Theo nghiên cứu gần đây ở Nhật Bản và Châu Âu cho thấy UT vùng tâm

vị có chiều hướng tăng lên Tỷ lệ UT tâm vị từ 25-55%, UT thân vị và hangmôn vị từ 45-75% [1],[3]

2.3.2 Hình ảnh đại thể

Hình ảnh đại thể UTDD được mô tả từ rất sớm Phân loại của Borrmann(1926) hiện vẫn đang được sử dụng rộng rãi, chia thành 4 típ [1],[16]:

- Típ I: thể sùi, u sùi vào lòng dạ dày, loét, dễ chảy máu

- Típ II: thể loét không xâm lấn, loét sâu vào thành dạ dày, bờ gồ cao

- Típ III: thể loét xâm lấn, không rõ giới hạn, đáy ổ loét thâm nhiễmcứng xung quanh

- Típ IV: thể thâm nhiễm, tổn thương dạ dày thường lan rộng, giới hạnkhông rõ, có khi toàn bộ dạ dày bị thâm nhiễm cứng

Phân loại của hiệp hội nội soi tiêu hóa Nhật Bản chia đại thể thành 6 típ:típ 0 (0I, 0IIa, 0IIb, 0IIc, 0III), típ 1, 2, 3, 4 giống như Borrmann, thêm típ 5

là không được xếp loại [22] Phân loại các típ có thể chia thành hai giai đoạn

rõ ràng:

- Típ 0: các tổn thương ở giai đoạn sớm, khối u có kích thước ≤3 cm,xâm lấn giới hạn ở niêm mạc hoặc dưới niêm, chưa xâm lấn vào lớp cơ Nhôlên, hoặc phẳng, hoặc lõm xuống nhẹ và được chia thành các dưới nhóm:

 Típ 0I: típ lồi u có dạng polyp Dạng cục hay nhú nhung mao pháttriển nổi lên trên niêm mạc

 Típ 0II: típ phẳng

 0IIa - phẳng gồ: tổ chức u phát triển ở niêm mạc tạo thành một mảngnhỏ hơi gồ lên, ranh giới rõ, cao hơn so với niêm mạc xung quanh

 0IIb - phẳng dẹt: tổ chức u phát triển ở niêm mạc tạo thành mảngnhỏ, hơi chắc và thương đối phẳng so với niêm mạc xung quanh.

 0IIc - phẳng lõm: lõm nông so với niêm mạc xung quanh có thể thấynhững vết xước bề mặt, có dịch phù mỏng bao phủ

 Típ 0III - típ loét: loét có độ sâu khác nhau

- Típ I - típ V: là các tổn thương ở giai đoạn muộn Khối u thường cókích thước lớn, phát triển xâm nhập vào lớp cơ thành dạ dày, có thể tới thanhmạc và xâm lấn vào các tạng lân cận, di căn hạch

2.3.3 Mô bệnh học

Có nhiều hệ thống phân loại vi thể UTDD đang cùng tồn tại nhưng phânloại của Lauren (1965) và phân loại của WHO (2000) được áp dụng rộng rãihơn cả [1],[16],[23],[24],[25]

 Phân loại của Lauren:

UTDD được phân thành 3 típ

- Típ ruột: gồm các tuyến loại ruột tân sản, giống UTBM tuyến của đạitràng, u phát triển dính liền nhau theo kiểu lan rộng Tế bào u thường chứakhông bào nhày ở cực ngọn, có thể có cả chất nhày trong lòng tuyến

- Típ lan tỏa: thường không tạo tuyến mà phân tán trong các lớp thành

dạ dày tạo các đám tế bào hay đứng riêng lẻ từng tế bào Mô đệm xơ hóa làmthành dạ dày bị dày lên rõ

- Típ pha: gồm hỗn hợp hai típ trên

 Phân loại của WHO (2000)

Đây là phân loại có sửa đổi của WHO đưa ra năm 2000 bao gồm cả phânloại của Lauren có bổ xung thêm típ mô học UTBM tế bào nhỏ

UT biểu mô tuyến được chia thành 3 mức độ biệt hóa:

- Biệt hóa rõ: >95% cấu trúc u hình thành tuyến, lòng tuyến rộng dễnhận biết, phủ bởi các tế bào u thành thục, hầu hết là các tế bào u chế nhày,các tế bào ruột hấp thu hình trụ cao có riềm bàn chải, điển hình có nhân hốchóa hình oval hoặc tròn lớn ở cực đáy tế bào, chất nhiễm sắc thô vón, cónhiều hạt nhân lớn không đều, thường có nhiều nhân chia.

- Biệt hóa vừa: 50-95% cấu trúc u hình thành tuyến, các tuyến có mộtthể nang hoặc dạng sàng với khối lượng mô đệm xen kẽ đa dạng

Bảng 2: Phân loại mô bệnh học ung thư dạ dày của WHO 2000

Tân sản nội biểu mô - u tuyến

Ung thư biểu mô tuyến

Típ ruộtTíp lan tỏaUTBM tuyến nhúUTBM tuyến ốngUTBM tuyến nhàyUTBM tế bào nhẫnUTBM tuyến vảyUTBM tế bào vảyUTBM tế bào nhỏUTBM không biệt hóaCác loại khác

Carcinoid (u nội tiết biệt hóa cao)Sacom cơ trơn

UT mô đệm đường tiêu hóa

8140/08140/38140/38144/38260/38211/38480/38490/38560/38070/38041/38020/3

8240/38890/38936/3

- Kém biệt hóa: 5-50% có cấu trúc tuyến, mất sự dính các tế bào,khuynh hướng tăng sinh lan tỏa thành các cụm nhỏ hoặc các tế bào tách rời,thường kích thích phản ứng xơ mạnh Các tế bào u nhỏ, không thành thục,nhân tế bào mất cực tính ở đáy, hạt nhân không đều, không điển hình, nhiềunhân chia không điển hình.

 Phân loại của WHO (2010)

Đây là phân loại mới nhất của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) ban hànhtrong năm 2010 Phân loại này chi tiết nhất trong các hệ thống phân loạikhông chỉ bao gồm UTBM tuyến của dạ dày mà còn tất cả các loại của cáckhối u khác ít gặp của dạ dày UTBM tuyến được chia thành nhiều phân nhómbao gồm tuyến nhú, tuyến ống, tuyến nhầy và típ hỗn hợp giống như trongphân loại của Lauren Loại phổ biến nhất của UTDD là UTBM tuyến ống,tiếp theo là các loại tuyến nhú và tuyến nhầy [25]

2.3.4 Sinh học phân tử trong ung thư dạ dày

Nhờ các tiến bộ trong sinh học phân tử đã xác định những biến đổi gencũng như các yếu tố phát triển của tế bào UTBM dạ dày Gồm các yếu tố như:HER2, E-cadherin, EGFR, biểu hiện đa bội ADN, mất ổn định di truyền vànhững thay đổi trong biểu hiện của một số yếu tố bao gồm thymidilatesynthase, beta-catenin, mucin kháng nguyên, p53, COX-2 và thụ thể yếu tốtăng trưởng nội mô mạch máu

Trong đó, yếu tố tăng trưởng biểu bì - EGF (epidermal growth factor)đóng vai trò quan trọng trong bệnh sinh, điều trị và tiên lượng bệnh Yếu tốtăng trưởng thượng bì là một nhóm gồm nhiều yếu tố và có 4 loại thụ thể:HER1 (ErbB-1 còn được gọi là EGFR), HER2 (ErbB-2 hay HER-2/neu),HER3 (ErbB-3) và HER4 (ErbB-4) Thụ thể của yếu tố tăng trưởng biểu bì -EGFR nằm trên bề mặt tế bào Đây là một glycoprotein xuyên màng, phần

nằm bên trong màng tế bào gắn với một tyrosine kinase (TK) TK được hoạthóa khi EGF gắn với thụ thể này Thụ thể do một gen là tiền - gen sinh ungthư nằm trên nhánh dài nhiễm sắc thể 17 mã hóa thụ thể có chứa TK xuyênmàng Được tìm thấy ở mô tuyến vú bình thường và nhiều loại mô khác Giữvai trò điều hòa sự phân bào, sự sống và biệt hóa của nhiều loại tế bào [26]

Sự đột biến, thay đổi trong khi hoán đổi gen hoặc sự khuyếch đại củagen này sẽ làm thay đổi thụ thể và có thể gây gia tăng nguy cơ ung thư ở súcvật thí nghiệm và ở người

2.3.4.1 Kỹ thuật FISH

Kỹ thuật lai huỳnh quang tại chỗ FISH (Fluorescent insituhybridization) là kỹ thuật trung gian giữa di truyền tế bào và sinh học phân

tử, sử dụng một đoạn mồi đặc hiệu gắn tín hiệu huỳnh quang, để phát hiện

sự có mặt hoặc vắng mặt của một đoạn gen nào đó trên nhiễm sắc thể, với

ưu điểm nhanh, đặc hiệu và chính xác, nhằm phát hiện một cách chính xáccác bất thường nhiễm sắc thể [26]

FISH là phương pháp xét nghiệm chính xác và nhạy, được coi là mộtxét nghiệm tiêu chuẩn với độ nhạy và độ đặc hiệu cao để phát hiện sựkhuếch đại bất thường của gene HER-2/neu

Kết quả các nghiên cứu cho thấy tỷ lệ bộc lộ HER2 ở đoạn tiếp nốithực quản - dạ dày cao hơn (24%-32%) so với các khối u tại dạ dày (12%-18%) Tỷ lệ này cũng cao ở típ ruột hơn so với típ khuếch tán [26],[27]

2.3.4.2 Kỹ thuật PCR, giải trình tự gen

Giải trình tự gen là tìm ra trình tự sắp xếp các nucleotides trên đoạn genđược quan tâm nhằm phát hiện sự đột biến gen Hiện nay, các kỹ thuật này đãđược cải tiến rất nhiều nhờ những tiến bộ mới về khoa học và công nghệ làm

cho hiệu suất của việc giải trình tự gen ngày một cao Giúp phát hiện ra hầuhết các biến đổi bất thường của tế bào UTBM dạ dày [28].

PCR (phản ứng chuỗi trùng hợp - polymerase chain reaction) là kỹthuật khuếch đại ADN, nhân bản nhanh một đoạn ADN có độ nhạy rất cao

mà chỉ cần một lượng mẫu ban đầu hạn chế Hiện kỹ thuật Realtime PCR(Real time PCR) được ứng dụng chủ yếu cho kết quả khuếch đại ADN đíchđược hiển thị ngay sau mỗi chu kỳ của phản ứng PCR, chính vì vậy màđược gọi là real-time: thời gian thực, người thực hiện không cần làm tiếpcác thí nghiệm để đọc các sản phẩm khuếch đại Kỹ thuật đã giúp cho quátrình giải trình tự gen được nhanh chóng, dễ dàng hơn [28]

Nhờ kỹ thuật giải trình tự gen có sự giúp đỡ của PCR mà hầu hết cácbất thường của tế bào UTDD được tìm ra, trong đó việc xác định sự khuếchđại EGFR mà cụ thể là HER2 đóng vai trò quan trọng trong chiến lược điềutrị cũng như tiên lượng UTDD

Đau bụng thượng vị là triệu chứng hay gặp nhất, đau không điển hình vàkhông có chu kỳ

Các dấu hiệu như đầy bụng, khó tiêu, chán ăn, rối loạn tiêu hóa cũngxuất hiện khá sớm Các triệu chứng này không hết khi điều trị bằng các biệnpháp thông thường Ngoài ra, kèm theo đầy bụng có biểu hiện ợ hơi, ợ chua

dễ gây nhầm lẫn với viêm loét niêm mạc dạ dày

Đôi khi các triệu chứng khó nuốt, nôn xuất hiện sớm trong những trườnghợp khối u ở tâm vị.

Bệnh tiến triển, các triệu chứng rõ ràng hơn, đau bụng có thể liên tục,đau nhiều hơn, dùng các thuốc giảm đau không đỡ

Những trường hợp bệnh ở giai đoạn muộn, sẽ có các triệu chứng do cácbiến chứng hẹp môn vị, thủng dạ dày, xuất huyết tiêu hóa …

Nguyễn Đình Hối chia các triệu chứng của bệnh UTDD làm 2 nhóm:

- Nhóm các triệu chứng sớm và không đặc hiệu: chán ăn, ăn khôngtiêu, gày sút, da xanh, mệt mỏi

- Nhóm các triệu chứng rõ rệt: đau bụng, khối u bụng, thể trạng suykiệt, di căn hạch thượng đòn trái, khối u buồng trứng, di căn gan, phổi hoặccác biến chứng như thủng dạ dày, xuất huyết tiêu hóa [6],[8]

3.1.2 Thực thể

Do khối u nằm ở trong ổ bụng nên khó thăm khám, giai đoạn sớmthường không phát hiện ra khối u nguyên phát Khi bệnh tiến triển thường cóthể phát hiện khối u tại vị trí dạ dày, có thể kèm khối hạch vùng thượng vị.Khối u thường cố định, ấn đau

Một số trường hợp bệnh ở giai đoạn muộn có thể phát hiện hạch di căn

xa (thường là hạch thượng đòn trái), dịch cổ chướng … hoặc các tổn thươngtại các vị trí di căn: di căn gan có biểu hiện khối u gan đa ổ, u buồng trứngtrong trường hợp di căn buồng trứng, khối u phổi Có khi bệnh nhân đếnkhám bệnh vì các biểu hiện tại vị trí di căn mà không phát hiện được UTDD.Khối u vùng hang, môn vị gây hẹp môn vị bệnh nhân có thể suy kiệt,khám thấy biểu hiện bụng lõm lòng thuyền [1],[6],[7],[8],[29]

3.1.3 Toàn thân

Giai đoạn sớm thường không có biểu hiện rõ ràng:

- Thiếu máu: thường là thiếu máu nhược sắc

- Biểu hiện suy nhược, mệt mỏi, gày sút cân không rõ nguyên nhân.Giai đoạn muộn:

- Biểu hiện thiếu máu rõ: da xanh, niêm mạc nhợt

- Gày sút cân liên tục

3.2 Cận lâm sàng

3.2.1 Chụp X - quang dạ dày có thuốc cản quang

Là phương pháp kinh điển chẩn đoán UTDD Tổn thương UTDD sẽ tồn tạithường xuyên trên các phim chụp hàng loạt

Các hình ảnh hay gặp trong UTDD gồm: hình khuyết, hình cắt cụt tươngứng với thể sùi Hình thấu kính tương ứng với thể loét Hình đám cứng, mất nhuđộng tương ứng với thể thâm nhiễm Chụp đối quang kép có thể phát hiệnđược các tổn thương UTDD ở giai đoạn sớm hơn so với cách chụp thôngthường Ngày nay với sự tiến bộ của nội soi cùng những ưu điểm vượt trội đãdần thay thế chụp phim dạ dày [6],[7],[8],[29]

3.2.2 Nội soi dạ dày ống mềm và sinh thiết

Nội soi ống mềm kết hợp sinh thiết là phương pháp đóng vai trò quan trọngtrong chẩn đoán UTDD Nội soi cho biết vị trí và tính chất của khối u Độ chínhxác của nội soi >95% với những trường hợp UT tiến triển Khi bấm sinh thiết quanội soi 6-8 mảnh cho kết quả chính xác >98%

Nội soi là biện pháp chẩn đoán sớm UTDD, đặc biệt khi kết hợp vớiphương pháp nhuộm màu indigocalmin để chỉ điểm vùng bấm sinh thiết.Những trường hợp tổn thương tái phát tại chỗ sau phẫu thuật triệt căn, nội soi

cho biết chính xác khi tổn thương còn nhỏ, mới xuất hiện Khi bấm sinh thiếtgiúp phân biệt giữa tổn thương tái phát và viêm phù nề miệng nối [1],[6],[7],[29]

3.2.3 Chụp cắt lớp vi tính

Chụp cắt lớp vi tính giúp đánh giá sự lan tràn của UT Hiện nay, vớiphương pháp chụp xoắn ốc ba pha có thể phát hiện khối u nhỏ để đánh giámức độ xâm lấn của khối u trước phẫu thuật Nhờ chụp cắt lớp vi tính giúpxác định khá chính xác mức độ xâm lấn của khối u qua các lớp của thành dạdày cũng như các tạng lân cận, sự di căn hạch quanh dạ dạ dày và lan tràn ổbụng, di căn tạng để đánh giá khả năng phẫu thuật cũng như mức độ đáp ứngvới điều trị hóa chất Theo nhiều nghiên cứu thì xác định sự xâm lấn của khối

u ở giai đoạn tiến triển thường rõ ràng hơn giai đoạn sớm và tỷ lệ chính xáccao hơn Đối với sự di căn hạch thường có độ chính xác đạt 73%-84% trongkhi đánh giá di căn tạng cao hơn [1],[6],[8],[29],[30]

3.2.4 Chụp cộng hưởng từ (MRI)

Chụp cộng hưởng từ xác định chính xác sự lan tràn của UT hơn so vớichụp cắt lớp vi tính Cho biết khá chính xác mức độ xâm lấn của u vào thành

dạ dày cũng như mức độ di căn hạch Tuy nhiên, do giá thành cao và yếu tố

kỹ thuật nên hiện nay chưa được áp dụng rộng rãi [6],[8]

3.2.5 Siêu âm

Nhằm phát hiện tình trạng di căn hạch, gan, dịch ổ bụng, khối u dạ dày.Tuy nhiên, độ chính xác của siêu âm phụ thuộc rất nhiều yếu tố

Hiện nay kỹ thuật siêu âm nội soi kết hợp giữa nội soi tiêu hóa với siêu

âm cho phép quan sát hình ảnh các lớp của ống tiêu hóa, giúp xác định chínhxác mức độ xâm lấn của u nguyên phát qua các lớp của thành dạ dày và tổchức xung quanh hơn so với các kỹ thuật khác, nhất là với khối u ở giai đoạn

sớm Đối với đánh giá sự di căn hạch lân cận thì có phần hạn chế nhất lànhững trường hợp di căn xa thành dạ dày [6],[7],[8]

3.2.6 Soi ổ bụng

Soi ổ bụng cho phép đánh giá những thương tổn mà chụp cắt lớp vi tínhkhông phát hiện được, cho biết tình trạng u xâm lấn vào cơ quan lân cận, dicăn gan, di căn phúc mạc

Ngày nay, nhờ sự phát triển của các kỹ thuật cận lâm sàng cho phép đánhgiá tổn thương gián tiếp nên soi ổ bụng ít được sử dụng [1],[5],[6],[8]

3.2.7 Ghi hình cắt lớp bằng PET-CT

Trong những năm gần đây, với sự ra đời của chụp cắt lớp phát xạpositron (PET) sử dụng 18-fluorodeoxyglucose (FDG) đã giúp đánh giá chínhxác hơn giai đoạn bệnh UT PET/CT (Positron Emission Tomography -CT) là

sự kết hợp PET với CT dùng chung hệ thống ghi nhận lưu giữ số liệu, các kỹthuật của máy tính cho hình ảnh như ghép chồng hình của CT và PET lênnhau giúp xác định chính xác vị trí giải phẫu và các tổn thương chức năng.PET-CT giúp đánh giá tình trạng u, hạch và sự di căn xa

Tuy nhiên, trong UTDD, nhiều trường hợp PET-CT không đánh giáchính xác cả những khối u lớn có đường kính vài cm do có thể âm tính giảnếu các tế bào khối u hoạt động trao đổi chất thấp Hơn nữa, típ lan tỏa củaUTDD (UTBM tế bào nhẫn) thường không tăng hấp thu FDG Lợi ích chínhcủa PET là phát hiện di căn xa nhạy hơn CT [29]

3.2.8 Các chất chỉ điểm khối u

Kháng nguyên UT bào thai CEA tăng trong khoảng 33% UTDD Độnhạy của CEA trong UTDD là thấp, khi đã tăng thường có lien quan đến giaiđoạn bệnh Kết hợp với các chất chỉ điểm khác thì giá trị chẩn đoán tăng lên.Nồng độ CA 19-9 tăng chủ yếu trong UT tụy (71-93%) Trong UTDD tăng ở

21-42% các trường hợp Tuy nhiên, các chất chỉ điểm ung thư chủ yếu có giátrị theo dõi sau điều trị, đặc biệt CA 72-4 rất có giá trị trong tiên lượng bệnh[1],[8],[29].

3.2.9 Mô bệnh học

Là tiêu chuẩn chẩn đoán xác định UT nói chung và bệnh UTDD Môbệnh học trước mổ có giá trị chẩn đoán xác định Mô bệnh học sau mổ giúpđánh giá chính xác thể mô bệnh học, mức độ xâm lấn của u cũng như sự dicăn hạch giúp cho chẩn đoán giai đoạn bệnh Từ đó đưa ra hướng điều trị bổtrợ và tiên lượng bệnh Hiện nay, xác định sự bộc lộ yếu tố phát triển biểu môHER-2 trong mô bệnh học giúp định hướng điều trị kháng thể đơn dòng [5],[6],[26],[27],[29]

3.3 Chẩn đoán giai đoạn

Xếp giai đoạn theo T.N.M của AJCC 2010 [5],[29]

- T (Primary Tumor): U nguyên phát

Tx: không đánh giá được u nguyên phát

To: không có bằng chứng của u nguyên phát

Tis: UT biểu mô tại chỗ, u nội biểu mô không có xâm nhập mô đệmT1: u khu trú ở lớp niêm mạc hoặc dưới niêm

T1a: u khu trú ở lớp niêm mạc hoặc cơ niêmT1b: u xâm lấn lớp dưới niêm

T2: u xâm lấn lớp cơ

T3: u xâm nhập mô liên kết dưới thanh mạc, chưa xâm lấn thanhmạc hoặc cấu trúc lân cận

T4: u xâm lấn thanh mạc hoặc cấu trúc lân cận

T4a: u xâm lấn lớp thanh mạcT4b: u xâm lấn cấu trúc lân cận

- N (Regional Lymph Nodes): Hạch lympho vùng

Nx: không đánh giá được hạch vùng

- M (Distant Metastasis): Di căn xa

M0: không có di căn xa

M1: có di căn xa

Xếp giai đoạn:

Giai đoạn 0: Tis, N0, M0

Giai đoạn IA: T1, N0, M0

Giai đoạn IB: T2, N0, M0; T1, N1, M0

Giai đoạn IIA: T3, N0, M0; T2, N1, M0; T1, N2, M0

Giai đoạn IIB: T4a, N0, M0; T3, N1, M0; T2, N2, M0; T1,

N3, M0Giai đoạn IIIA: T4a, N1, M0; T3, N2, M0; T2, N3, M0

Giai đoạn IIIB: T4b, N0-1, M0; T4a, N2, M0; T3, N3, M0Giai đoạn IIIC: T4b, N2-3, M0; T4a, N3, M0

Giai đoạn IV: T bất kỳ, N bất kỳ, M1

IV ĐIỀU TRỊ

4.1 Phẫu thuật

4.1.1 Nguyên tắc phẫu thuật ung thư dạ dày

Phẫu thuật là phương pháp chủ yếu điều trị UTDD bao gồm phẫu thuậttriệt căn cho những trường hợp UT còn khu trú, giới hạn tại chỗ và vùng.Phẫu thuật tạm thời như mở thông dạ dày, hỗng tràng hoặc nối vị tràng chonhững trường hợp giai đoạn muộn Một số trường hợp đặc biệt như UT táiphát tại chỗ, phẫu thuật cắt tổ chức tái phát, cắt khối di căn đơn độc Phẫuthuật với mục đích dự phòng áp dụng cho những thương tổn tiền UT nhưviêm loét, políp dạ dày [1],[5],[6],[7],[8],[31].

Phẫu thuật cắt dạ dày có lịch sử lâu đời, được tiến hành từ năm 1879 vàtrở nên phổ biến từ năm 1925 trở đi, tỷ lệ biến chứng và tử vong ngày cànggiảm Hiện nay chiến lược điều trị UTDD là chẩn đoán sớm và phẫu thuậttriệt để Tại Nhật Bản đang tập trung vào chẩn đoán sớm và phẫu thuật cắt dạdày qua nội soi Nhờ sàng lọc phát hiện sớm nên đến cuối thập kỷ 90 của thế

kỷ 20, tỷ lệ phát hiện UTDD sớm đạt >50% Thêm vào đó, việc áp dụng cắt

dạ dày triệt để kèm nạo vét hạch rộng rãi đã làm tăng đáng kể tỷ lệ sống thêm

5 năm sau mổ Ngoài Nhật Bản thì các nước Tây Âu cũng như Mỹ vẫn còn tỷ

lệ lớn chẩn đoán bệnh ở giai đoạn muộn Tỷ lệ bệnh nhân tại Mỹ chẩn đoánthuộc giai đoạn III, IV chiếm tới 2/3 trong khi chỉ có khoảng 10% thuộc giaiđoạn I Ở Việt Nam, phần lớn bệnh nhân UTDD cũng khám phát hiện ra bệnh

ở giai đoạn muộn nên khả năng điều trị triệt căn không cao, tỷ lệ sống thêm 5năm sau mổ còn thấp Phẫu thuật hiện đang áp dụng kỹ thuật cắt dạ dày kèmvét hạch theo trường phái Nhật Bản Kết quả cho thấy sống thêm sau mổ đượccải thiện rõ rệt, tỷ lệ biến chứng cũng như tử vong không tăng [1],[5],[6],[7],[8],[31],[32]

Tùy thuộc vị trí khối u, giai đoạn bệnh, tình trạng bệnh nhân và mục đíchphẫu thuật mà áp dụng một trong các phương pháp phẫu thuật:

- Thăm dò, sinh thiết

- Mở thông dạ dày, hỗng tràng

- Nối vị - tràng.

- Cắt một phần hoặc toàn bộ dạ dày không kèm nạo vét hạch

- Cắt một phần hoặc toàn bộ dạ dày có nạo vét hạch

- Cắt một phần hoặc toàn bộ dạ dày, nạo vét hạch kèm theo cắt các tạnglân cận bị xâm lấn và di căn

Nguyên tắc chính trong phẫu thuật triệt căn UTDD là phẫu thuật đạt mụcđích lấy bỏ triệt để khối ung thư, kể cả các khối di căn Dựa vào kết quả xétnghiệm mô bệnh học diện cắt dạ dày, phẫu thuật được coi là triệt để khi đạtđược các tiêu chuẩn sau:

- Cắt bỏ một phần hay toàn bộ dạ dày có tổn thương UT, không còn sự hiệndiện của tế bào UT tại các đường cắt về đại thể cũng như về vi thể

- Lấy bỏ toàn bộ hệ thống bạch huyết bị di căn

- Lấy bỏ hết mô bị xâm lấn và di căn

Năm 1987, UICC đưa ra định nghĩa R (Postgastectomy Residual Tumor)

để đánh giá tính chất triệt để của phẫu thuật:

- R0: không còn hiện diện của tế bào UT trên vi thể

- R1: còn tế bào ung thư trên vi thể

- R2: còn hiện diện của u trên đại thể

Như vậy, chỉ có R0 được xếp vào loại phẫu thuật triệt để, còn lại R1 vàR2 được xếp vào phẫu thuật không triệt để Theo nhiều nghiên cứu thì có tới50% số trường hợp UTDD tiến triển tại chỗ không đảm bảo phẫu thuật R0.Đây là một vấn đề tồn tại rất lớn trong điều trị UTDD [1],[7],[8]

4.1.2 Chỉ định điều trị phẫu thuật ung thư dạ dày

 Phẫu thuật triệt căn ung thư dạ dày

Phẫu thuật cắt bán phần dạ dày: là kỹ thuật ra đời sớm nhất được nhà

phẫu thuật Jules - Emile Pean thực hiện lần đầu tiên năm 1879 Thường được

thực hiện khi UTDD dạ dày vị trí ở 1/3 dưới của dạ dày chưa lan rộng lên trênhoặc ở 1/3 giữa nhưng u còn khu trú hay những trường hợp UTDD giai đoạnsớm nhưng không trong tiêu chuẩn cắt u dưới niêm mạc qua nội soi: u có độbiệt hóa thấp, đường kính tổn thương > 3cm hoặc đã xâm nhập tới lớp dướiniêm [1],[31],[32],[33].

Mức độ phẫu thuật phụ thuộc vị trí và kích thước cũng như tình trạngxâm lấn của khối u, đảm bảo cắt bỏ khối u nguyên phát không còn tế bào ungthư ở diện cắt trên và dưới Đối với hầu hết các trường hợp, diện cắt cách khối

u tối thiểu 6 cm là đảm bảo Tuỳ theo mức độ xâm lấn của khối u ra tổ chứcxung quanh như mạc nối, dây chằng, mạc treo đại tràng ngang, tụy cần cắtrộng rãi các tổ chức mà khối u xâm nhập tới như cắt một phần hoặc toàn bộtụy, lách, mạc treo đại tràng ngang hoặc thậm chí cả đoạn đại tràng ngang

Phẫu thuật cắt bỏ toàn bộ dạ dày: thường áp dụng đối với những

trường hợp UT vị trí 1/3 giữa và 1/3 trên của dạ dày, những trường hợp thâmnhiễm, lan rộng dạ dày Kỹ thuật này được Phiseas Connor thực hiện lần đầuđiều trị UTDD năm 1883 và Carl Schlatter là người lần đầu tiên thực hiệnthành công năm 1897 [32]

Với tổn thương ở 1/3 trên của dạ dày, u ở vùng tâm vị và dưới tâm vịthường cắt thêm thực quản bụng Những trường hợp u ở 1/3 giữa nhưng đãxâm lấn xung quanh (u xâm lấn ở mức T3, T4) thì phẫu thuật cắt gần toàn

bộ dạ dày khó đảm bảo triệt căn, phải cắt toàn bộ dày để có thể vét nhữnghạch có nguy cơ bị xâm lấn thuộc nhóm 10, nhóm 16

Thông thường, kỹ thuật bao gồm cắt toàn bộ dạ dày thành khối kết hợpvét hạch và có thể cắt một phần các tạng bị xâm lấn Phục hồi lưu thông tiêuhóa thực quản - ruột theo kiểu Roux - en - Y [1],[6],[7],[31],[34]

Phẫu thuật cắt dạ dày giai đoạn sớm: với những trường hợp UTDD

giai đoạn sớm, nguy cơ di căn hạch thấp Phẫu thuật cắt dạ dày tối thiểu cóthể là một lựa chọn hợp lý Các tiêu chuẩn chủ yếu dựa vào đánh giá qua nộisoi và mô bệnh học như khối u kích thước nhỏ (< 3cm), khu trú ở niêm mạchoặc u bất kỳ kích thước nhưng không phải dạng loét khu trú ở niêm mạc lànhững trường hợp có thể lựa chọn phẫu thuật cắt u dưới niêm mạc hoặc cắt dạdày tối thiểu Thường những trường hợp này được thực hiện qua phẫu thuậtnội soi Phẫu thuật với độ dày của tổ chức đủ để đánh giá tình trạng xâm lấncủa u Nạo vét hạch là không cần thiết ở những bệnh nhân này [1],[31],[35]

 Phẫu thuật nội soi trong UTDD

Phẫu thuật nội soi lần đầu được Kitano áp dụng trong điều trị UTDDnăm 1991 Lúc đầu, phẫu thuật được ứng dụng chủ yếu cho UTDD giai đoạnsớm, khối u còn ở lớp niêm mạc hoặc dưới niêm Về sau này, phẫu thuật nộisoi ngày càng được ứng dụng rộng rãi, thay thế cho kỹ thuật mổ mở

Tuy nhiên, phẫu thuật nội soi chủ yếu có ưu thế rõ rệt hơn trong điều trịUTDD giai đoạn sớm, đảm bảo chất lượng sống của người bệnh cao hơn Kếtquả các nghiên cứu gần đây cho thấy với UTDD giai đoạn sớm (T1, N0) tỷ lệsống thêm 5 năm sau phẫu thuật nội soi đạt 90% Để lựa chọn bệnh nhânthích hợp cần xác định chính xác giai đoạn trước phẫu thuật, đánh giá độ xâmlấn của khối u vào thành dạ dày Chính vì thế, kỹ thuật phẫu thuật này đượckhuyên sử dụng tại các trung tâm UT có trang bị đầy đủ các phương tiện chẩnđoán và điều trị [1],[5],[35],[36]

 Phẫu thuật trong UTDD tiến xa

Đối với UTDD giai đoạn tiến xa, phẫu thuật vẫn đóng vai trò quan trọngtrong điều trị bệnh Những trường hợp không thể phẫu thuật triệt căn được thìtùy theo tình trạng bệnh nhân, mức độ tổn thương của khối u và sự xâm lấn,

di căn mà thực hiện các biện pháp như mở thông dạ dày nuôi dưỡng, sinhthiết hạch hoặc tổ chức ung thư, nối tắt dạ dày - ruột hoặc cắt dạ dày tối thiểulàm giảm bớt khối lượng tổ chức ung thư hoặc mục đích cầm máu Nhữngtrường hợp di căn phổi gây tràn dịch màng phổi, di căn ổ bụng gây tràn dịchmàng bụng thường có tiên lượng xấu ngay từ đầu và chỉ can thiệp ngoại khoakhi có cản trở lưu thông tiêu hóa Các nghiên cứu cho thấy, ở một số bệnhnhân UTDD tiến xa có triệu chứng, phẫu thuật cắt bỏ khối u nguyên phát sẽlàm giảm triệu chứng với tỷ lệ tai biến và tử vong chấp nhận được ngay cả khicòn hiện diện của tổn thương về đại thể [1],[8],[37],[38].

Còn lại, tùy theo mức độ lan tràn của tổn thương có thể phẫu thuật tạmthời từ đầu làm giảm khối lượng hoặc lấy bỏ tối đa tổ chức ung thư, giảm sựtiến triển của bệnh Với sự xuất hiện ngày càng nhiều các tác nhân hóa chất cótác dụng đối với bệnh UTDD thì đây là biện pháp điều trị phối hợp hiệu quảgóp phần làm tăng sự đáp ứng đối với bệnh [1],[37]

Đối với UTDD tái phát, cũng giống như điều trị ban đầu Phụ thuộc vàomức độ lan tràn của bệnh, khả năng cắt bỏ được tổn thương tái phát và/hoặc

di căn Phẫu thuật vẫn đóng vai trò quan trọng trong điều trị bệnh Nhữngtrường hợp có cản trở lưu thông tiêu hóa như hẹp môn vị, tắc đường tiêu hóa

do di căn phẫu thuật có vai trò lập lại lưu thông tiêu hóa, duy trì chất lượngsống cho bệnh nhân [1],[37],[38]

4.1.3 Nạo vét hạch trong ung thư dạ dày

Do tính chất của các tế bào ung thư là xâm lấn tại chỗ và lan tràn di căntheo đường máu, đường bạch huyết Dạ dày là tạng có nhiều mạch máu nuôidưỡng và hệ bạch huyết phong phú thì khả năng di căn hạch là rất cao Mức

độ di căn hạch tỷ lệ với mức độ xâm lấn và kích thước của khối u Theo

nghiên cứu của tác giả Gotoda (2000) tại Nhật thì tần suất và vị trí di căn hạch

có liên quan độ xâm lấn khối u [39]

Nghiên cứu của Adachi cho rằng số lượng các hạch bạch huyết dươngtính là yếu tố tiên lượng có ý nghĩa [40] Nạo vét và phân tích mô học được ítnhất 15 hạch bạch huyết mới đủ để đánh giá giai đoạn bệnh Thực tế, hệ thốngxếp giai đoạn AJCC (phiên bản 7) cần phẫu tích được ít nhất 16 hạch bạchhuyết để xếp giai đoạn hạch Điều này đòi hỏi sự liên quan đa mô thức trongchẩn đoán và điều trị: (1) bác sĩ phẫu thuật phải thực hiện sự nạo vét hạch đầy

đủ (2) Các nhà giải phẫu bệnh học phải lấy và kiểm tra ít nhất 16 hạch bạchhuyết để đảm bảo xếp giai đoạn hạch tối ưu [41]

Lợi ích của nạo vét hạch rộng rãi đã được phân tích qua các thử nghiệmlâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng bao gồm hồi cứu và tiến cứu cho thấy bằngchứng việc vét hạch rộng rộng rãi liên quan tới cải thiện sống thêm lâu dài[42] Một phân tích từ số liệu thống kê của SEER điều trị 1.377 bệnh nhânUTDD tiến triển cho thấy số lượng hạch nạo vét càng nhiều thì tiên lượngsống thêm càng tốt [1],[5]

Nạo vét hạch chặng 2 (D2) được coi là tiêu chuẩn điều trị phẫu thuật triệtcăn UTDD tại Đông Á Hiệp hội nghiên cứu UTDD Nhật Bản đề ra phươngpháp vét hạch D2 chuẩn áp dụng cho phẫu thuật điều trị triệt căn từ nhữngnăm 1960 [43] Ở các nước Phương Tây, việc nạo vét hạch D2 được cho làkhông rõ ràng về lợi ích sống còn Đây là kỹ thuật được cân nhắc lựa chọnnhưng không bắt buộc Tuy nhiên thì việc vét đủ số lượng hạch để đánhgiá là cần thiết [1],[5]

Thử nghiệm của Hội đồng Y khoa Anh (1999) và của nhóm UTDD HàLan (1995) tiến hành so sánh ngẫu nhiên nạo vét hạch D1 và D2 cho bệnhnhân UTBM tuyến dạ dày Kết quả cho thấy các biến chứng sau phẫu thuật

cao hơn ở nhóm D2 và tỷ lệ tử vong cũng cao hơn đáng kể ở nhóm D2 Cáctác giả kết luận rằng vét hạch D2 theo trường phái Nhật cổ điển (với cắt lách

và một phần tụy) không có ưu thế về khả năng sống còn hơn D1 [44],[45].Tuy nhiên, các bác sĩ phẫu thuật dạ dày Nhật Bản đã phân tích kỹ các yếu tốliên quan và đặc biệt là kết quả theo dõi sau 15 năm cho thấy tỷ lệ sống thêmtoàn bộ cao hơn ở nhóm vét hạch D2 (29%) so với ở nhóm D1 (21%) Tỷ lệ tửvong liên quan đến UTDD ở nhóm D2 thấp hơn so nhóm D1 Vét hạch D2cũng làm giảm tỷ lệ tái phát tại chỗ và tại vùng so với D1 Trên cơ sở đó, nạovét hạch D2 đã được áp dụng như là tiêu chuẩn điều trị bệnh UTDD tiến triểntại chỗ ở các trung tâm UT ở phương Tây cũng như trên thế giới [1],[5]

Các nghiên cứu gần đây đều cho thấy việc phẫu thuật cắt dạ dày triệt cănkèm vét hạch D2 tỷ lệ tai biến thấp, tỷ lệ sống thêm 5 năm tăng lên [1],[5],[43] Các nghiên cứu đã mô tả việc bảo tồn tụy và lách là một phần của kỹthuật nạo vét hạch D2 Đó là sự thay đổi nạo vét hạch D2 cổ điển cho phépvét hạch chặng 11 và 12 mà không gây tác dụng phụ như khi cắt tụy hoặc cắtlách hay cả hai Có sự đồng thuận là chỉ nên cắt lách trong trường hợp cóbằng chứng khối u xâm lấn trực tiếp vào lách hoặc u nguyên phát ở tâm vị dạdày, dọc theo bờ cong lớn Phẫu thuật cắt một phần tụy cũng chỉ nên đượcthực hiện trong trường khối u xâm lấn trực tiếp đến tuyến tụy [1],[5]

Kết quả của một số thử nghiệm so sánh nạo vét hạch D2 với D3 (véthạch cạnh động mạch chủ) cho thấy không có lợi ích về sống thêm Kếtluận đưa ra là việc bổ sung vét hạch cạnh động mạch chủ trong kỹ thuậtvét hạch D2 không thực sự cần thiết [1],[31]

4.1.4 Biến chứng sau mổ [1],[7],[8],[31]