NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN GIỮA TỰ KHÁNG THỂ TRAb VÀ MỘT SỐ THÔNG SỐ SINH HỌC ĐẾN KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH BASEDOW BẰNG METHIMAZOLE Ở TRẺ EM

Thuyết miễn dịch Basedow là bệnh tự miễn, do sự xuất hiện kháng nguyên lạ HLA-DR nhóm 2 tại màng tế bào tuyến giáp, kích thích hệ miễn dịch sản xuất ra tựkháng thể TRAb, TRAb gắn cạnh

ĐẶT VẤN ĐỀ

Cường giáp ở trẻ em hầu hết do Basedow, đây là bệnh tự miễn, cónhiều yếu tố tác động như: yếu tố gen, miễn dịch, môi trường vv làm thayđổi tính kháng nguyên, trình diện kháng nguyên lạ lên bề mặt tế bào tuyếngiáp kích thích hệ miễn dịch của cơ thể sản xuất ra tự kháng thể TRAb TRAbgắn vào receptor của TSH tại màng tế bào tuyến giáp kích thích làm tế bàotuyến giáp phát triển về mặt số lượng, tăng cường hoạt động chức năng, tổnghợp và giải phóng nhiều hormon tuyến giáp vào máu, gây nên các biểu hiệnnhiễm độc giáp trên lâm sàng [1], [2]

Cho đến nay, người ta xác định có 3 loại kháng nguyên chính tại tuyến giáp

có liên quan đến bệnh tuyến giáp tự miễn là: TSHR, TPO và TG Tương ứng với

ba loại kháng nguyên này là ba loại tự kháng thể: TRAb, TPOAb và TGAb Tựkháng thể TRAb gặp chủ yếu trong bệnh Basedow, còn tự kháng thể TPOAb vàTGAb gặp chủ yếu trong bệnh viêm tuyến giáp tự miễn TPOAb dương tính ở 70-80% và TGAb dương tính ở 50-70% trẻ em mắc bệnh Basedow Vai trò củaTPOAb và TGAb trong bệnh Basedow còn chưa rõ nhưng sự xuất hiện của chúngchứng tỏ quá trình tự miễn xảy ra tại tuyến giáp [2]

Thông qua tác dụng của TRAb lên tế bào tuyến giáp và một số tổ chứckhác TRAb quyết định quá trình tổng hợp và giải phóng hormon vào máu,gây nên các biểu hiện tự miễn trên lâm sàng và ảnh hưởng đến mức độ nặng,nhẹ của bệnh Với các xét nghiệm siêu nhạy, có thể phát hiện TRAb dươngtính ở 95-100% bệnh nhân mắc bệnh Basedow

Basedow là bệnh thường gặp trong các bệnh nội khoa và nội tiết ở trẻ

em, chiếm khoảng 2,6% bệnh lý nội khoa và 10-30% các bệnh lý tuyến giáp

Tỷ lệ mắc bệnh tăng dần theo tuổi Tỷ lệ mắc cao nhất ở tuổi tiền dậy thì vàdậy thì, nữ mắc nhiều hơn nam [2], [3]

Trẻ em là đối tượng đang phát triển cả về thể chất và trí tuệ, vì thếngười ta ưu tiên sử dụng biện pháp điều trị nội khoa bằng thuốc kháng giáptrạng tổng hợp, bởi điều trị nội khoa tránh cho trẻ bị suy giáp trường diễn và ítảnh hưởng đến sự phát triển thể chất và tinh thần của trẻ [4]

Thuốc kháng giáp trạng tổng hợp có tác dụng ức chế enzym TPO nên

ức chế toàn bộ các khâu trong quá trình tổng hợp hormon tuyến giáp Bêncạnh đó thuốc KGTTH còn có tác dụng ức chế miễn dịch, làm giảm số lượng

và chức năng các tế bào lympho, ức chế sản xuất TRAb từ các tế bào lympho

Vì thế bệnh nhân mắc bệnh Basedow điều trị nội khoa bằng thuốc kháng giáp

có tỷ lệ lui bệnh cao, hầu hết các trường hợp trở về bình giáp sau 1-2 thángđiều trị, 60-70% bệnh nhân lui bệnh hoàn toàn sau 12-18 tháng điều trị Tuynhiên thuốc KGTTH không ức chế được hoàn toàn các tế bào miễn dịch, nên

tỷ lệ tái phát sau khi ngừng điều trị khá cao tới 50-60% [5],[6],[7]

Ngoài vai trò của TRAb, một số yếu tố khác cũng ảnh hưởng đến tỷ lệlui bệnh và tái phát như: thể tích tuyến giáp, tỷ lệ T3/T4, mức độ bệnh, cácbiểu hiện tự miễn, sự tuân thủ của người bệnh

Trên thế giới có nhiều nghiên cứu ở các khía cạnh khác nhau về bệnhBasedow như nghiên cứu sử dụng phương pháp xét nghiệm TRAb mới nhạycảm hơn (Dynotest TRAK-Human) Hay định lượng TRAb trong chẩn đoánbệnh Basedow

Ở Việt Nam, về lĩnh vực Nhi khoa mới có một số nghiên cứu về đặcđiểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh Basedow ở trẻ em, về tỷ lệ mắc các bệnhnội tiết và bệnh Basedow và nhận xét kết quả điều trị bệnh Basedow và một

số yếu tố liên quan

Như vậy, ở nước ta hiện chưa có nghiên cứu đầy đủ trong lĩnh vực Nhikhoa về mối liên quan giữa tự kháng thể TRAb và một số thông số sinh họcđến kết quả điều trị và tái phát bệnh Basedow ở trẻ em điều trị nội khoa Vìvậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài với mục tiêu:

1 Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh Basedow ở trẻ em bằng thuốc kháng giáp trạng tổng hợp nhóm Methimazole

2 Nghiên cứu mối tương quan giữa kháng thể kháng thụ thể TSH (TRAb) và một số chỉ số sinh học đến kết quả điều trị bệnh Basedow ở trẻ

em bằng Methimazole

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Giải phẫu và sinh lý tuyến giáp

1.1.1 Giải phẫu

Trong quá trình hình thành và phát triển bào thai, tuyến giáp phát triển

từ sàn của hầu họng, di chuyển dần xuống phía trước cổ qua ống giáp lưỡi,trưởng thành và định cư ở trước sụn giáp khi bào thai được 12 tuần tuổi.Tuyến giáp là tuyến nội tiết lớn nhất cơ thể, có hai thuỳ và một eo, trọnglượng tuyến tăng dần theo tuổi, ở người trưởng thành tuyến giáp nặng 12-20gam [1]

Đơn vị cấu tạo giải phẫu và chức năng của tuyến giáp là nang tuyến,nang tuyến có kích thước từ 100-300 m, hình cầu, được lót bởi một lớp tếbào biểu mô tuyến hình khối, đáy tế bào tiếp xúc với mao mạch, đỉnh tế bàotiếp giáp với lòng nang Tế bào nang giáp bài tiết các thành phần vào lòngnang gọi là chất keo, chứa phân tử thyroglobuline

Hình thái tế bào nang thay đổi theo hoạt động chức năng Ở trạng tháinghỉ, chiều cao của tế bào nang giảm xuống, khoang nang giãn nở, chứa đầychất keo Ở giai đoạn hoạt động, dưới sự kích thích của TSH, chiều cao củacác tế bào tăng lên, khoang nang hẹp lại Hoạt động chức năng của các nanggiáp không đồng nhất

Tuyến giáp được nuôi dưỡng bởi hai động mạch là động mạch giápdưới xuất phát từ thân động mạch giáp cổ và động mạch giáp trên xuất phát từđộng mạch cảnh ngoài Hệ thống mao mạch trong tuyến giáp rất phong phú,lượng máu cung cấp cho tuyến giáp tính trên đơn vị gam tuyến rất lớn, chỉ sautuyến thượng thận Lưu lượng máu qua tuyến giáp đạt 4-6 ml/phút, cao hơnlưu lượng máu qua thận

Giữa các nang giáp có các tế bào cạnh nang (tế bào C) bài tiết raCalcitonin có tác dụng sinh học ngược với tác dụng của PTH trong chuyểnhoá Calci Trong nghiên cứu này chỉ tập trung đề cập đến các hormon do tếbào nang giáp sản xuất là T3 và T4

Hình 1.1 Cấu trúc đại thể tuyến giáp và các mạch máu chính

Hình 1.2 Cấu trúc vi thể tuyến giáp

1.1.2 Sinh lý tổng hợp hormon tuyến giáp

Tế bào nang giáp tổng hợp nên 2 hormon là T3, T4 Nguyên liệu tổnghợp hormon tuyến giáp gồm có; I-ốt và tyrozin, i-ốt là một vi chất dinh dưỡng

cơ thể không tổng hợp được, được đưa vào cơ thể qua thức ăn và nước uống,

HO O C2H - CH - COOH

NH2 I

I

I

acid amin tyrozin do tế bào tuyến giáp tổng hợp Toàn bộ quá trình tổng hợphormon tuyến giáp đều cần có enzym xúc tác là TPO Cấu trúc phân tử củaT3, T4 như sau:

+ Tetraiodothyronin,còn gọi là thyroxin (T 4 ) chứa 4 nguyên tử i-ốt

+ Triiodothyronin, còn gọi là T 3 chứa 3 nguyên tử i-ốt.

1.1.3 Tác dụng sinh học của hormon tuyến giáp

T3 phát huy vai trò sinh học chủ yếu của hormon tuyến giáp tại cơ quanđích, còn T4 có tác dụng sinh học rất yếu, vì thế người ta coi T4 là tiền chấthormon tuyến giáp

Hormon tuyến giáp có vai trò đặc biệt quan trọng đối với sự phát triển

và biệt hóa hệ thống thần kinh ngay từ thời kỳ bào thai và suốt 3 năm đầu sau

đẻ Bào thai và trẻ nhỏ bị thiếu hormon tuyến giáp làm cho hệ thống thần kinhkém phát triển và kém biệt hóa ảnh hưởng rất lớn đến trí tuệ của trẻ sau này

Hormon tuyến giáp có tác dụng kích thích hệ thống thần kinh trungương, vì thế trẻ bị cường giáp hệ thần kinh trung ương bị kích thích gây nêncác biểu hiện như: thay đổi tính tình, hay cáu gắt, nói nhiều, ít ngủ, hay quên,

học hành giảm sút vv Ngược lại trẻ bị suy giáp sẽ dẫn đến các biểu hiện chậmphát triển tâm thần, vận động, đần độn.

Hormon tuyến giáp có tác dụng phát triển cơ thể, đặc biệt trên cácxương dài, vì thế trẻ bị nhiễm độc giáp, giai đoạn đầu sẽ lớn nhanh, nhưng cácsụn tại các đầu xương dài bị cốt hóa sớm vì thế trẻ có nguy cơ bị lùn ở tuổitrưởng thành Bên cạnh đó các sụn khớp ở sọ cũng bị cốt hóa sớm ảnh hưởngđến sự phát triển của não và sự phát triển trí tuệ sau này Ngược lại trẻ bị suygiáp sẽ bị lùn không cân đối (chi ngắn)

Hormon tuyến giáp có tác dụng kích thích hệ thần kinh giao cảm Vìthế trẻ bị nhiễm độc giáp có các biểu hiện cưởng giao cảm như; người nóngbức, run chân tay, nhịp tim nhanh, ra nhiều mồ hôi vv Ngược lại trẻ bị suygiáp có nhịp tim chậm, chi lạnh, táo bón vv

Hormon tuyến giáp có tác dụng làm tăng cường hoạt động chức năngcủa hầu hết các tuyến nội tiết khác như: làm tăng glucose máu nên kích thích

tế bào beta tuyến tụy làm tăng bài tiết insulin Kích thích vỏ thượng thận làmtăng bài tiết aldosterol và cortisol gây tăng giữ Natri và tăng thải Kali quathận Vì thế trẻ nhiễm độc giáp có nguy cơ bị giảm Kali máu gây yếu cơ, đặcbiệt các cơ gốc chi, thậm chí bị liệt Ngược lại trẻ bị suy giáp các tuyến nộitiết khác cũng hoạt động kém, đặc biệt là tuyến thượng thận, sinh dục[8]

1.1.4 Điều hòa bài tiết hormon tuyến giáp

Hoạt động tổng hợp và giải phóng hormon tuyến giáp chịu sự kiểm soátcủa vùng dưới đồi thông qua TRH và thùy trước tuyến yên thông qua TSHtheo cơ chế Feeback âm tính; khi nồng độ T3, T4 tự do trong máu tăng, T4 đivào tế bào tuyến yên, khử một nguyên tử i-ốt tạo ra T3, nồng độ T3 trong tếbào tuyến yên tăng sẽ ức chế tổng hợp và bài tiết TSH

Khi nồng độ T3, T4 tự do trong máu giảm, dẫn tới giảm nồng độ T3trong tế bào tuyến yên, kích kích làm tăng tổng hợp và giải phóng TSH vào

Sơ đồ 1.1 Điều hòa tổng hợp hormon giáp

1.2 Bệnh Basedow

1.2.1 Định nghĩa, danh pháp, dịch tễ học

`Định nghĩa: Basedow là một bệnh tự miễn, đặc trưng bởi cường chức

năng tuyến giáp do các kháng thể miễn dịch xuất hiện và lưu hành trong máukích thích tế bào nang giáp làm tăng cường tổng hợp và giải phóng hormontuyến giáp vào máu gây nên các biểu hiện nhiễm độc giáp trên lâm sàng[10]

Danh pháp: Bệnh Basedow được mô tả chi tiết lần đầu bởi Caleb

Parry, nhưng phải đến năm 1835 Robert Graves, một thầy thuốc người Alen,mới có công bố chính thức Robert Graves cũng là người đầu tiên mô tảnhững đặc điểm chính của bệnh đó là: cường chức năng tuyến giáp kết hợpvới bướu giáp phì đại lan toả, có thể có kèm theo lồi mắt và phù niêm khu trú

trước xương chày Cũng vào thời gian này, một bác sỹ người Đức, VonBasedow (1799 – 1854), đồng thời tuyên bố căn bệnh này Vì lý do này, ở cácquốc gia nói tiếng Anh thường gọi là bệnh Graves, còn ở châu Âu thường gọi

là bệnh Basedow Ở Việt Nam thường sử dụng thuật ngữ “Bệnh Basedow”[11],[12],[13]

Dịch tễ: Basedow là nguyên nhân phổ biến nhất gây cường giáp Ở

Việt Nam hiện vẫn chưa rõ tỷ lệ mắc bệnh Basedow trong cộng đồng, theo LêHuy Liệu bệnh Basedow chiếm 2,6% số bệnh nhân mắc bệnh nội khoa điềutrị tại bệnh viện Bạch Mai Theo Mai Thế Trạch bệnh Basedow chiếm 10-30% các bệnh nhân có bệnh lý tuyến giáp đến khám tại bệnh viện

Tỷ lệ trẻ sơ sinh bị nhiễm độc giáp chiếm khoảng 1% các trường hợpnhiễm độc giáp ở trẻ em Bệnh hiếm gặp ở trẻ dưới 5 tuổi, tỷ lệ mắc tăng dầntheo tuổi Tỷ lệ mắc bệnh ở trẻ em dưới 15 tuổi chiếm khoảng 0,02%, nữ gặpnhiều hơn nam Theo Nguyễn Thu Nhạn (1996), tỷ lệ nam/nữ là 1/6 Nghiêncứu của Nguyễn Thị Bánh năm 2001 tại viện Nhi Trung ương, tỷ lệ trẻ mắcBasedow chiếm 6,67% số trẻ bị bệnh lý tuyến giáp, trong đó nam chiếm22,94% và nữ chiếm 77,06%[14]

Ở vùng đủ i-ốt, hầu hết bệnh nhân mắc bệnh Basedow có bướu giáp lantỏa (bướu mạch) Trẻ càng nhỏ thì thời gian phơi nhiễm với môi trường thiếui-ốt càng ngắn, bên cạnh đó Việt Nam đã chính thức đưa chương trình phòngchống thiếu hụt i-ốt quốc gia bằng cách tổ chức vận động người dân sử dụngmuối i-ốt để phòng chống các rối loạn do thiếu i-ốt từ năm 1995 của thế kỷtrước, nên hầu hết trẻ mắc bệnh Basedow có bướu cổ lan tỏa, và hầu hết trẻ

em bị cường giáp là do Basedow

1.2.2 Cơ chế bệnh sinh của bệnh Basedow

1.2.2.1 Thuyết miễn dịch

Basedow là bệnh tự miễn, do sự xuất hiện kháng nguyên lạ HLA-DR

nhóm 2 tại màng tế bào tuyến giáp, kích thích hệ miễn dịch sản xuất ra tựkháng thể TRAb, TRAb gắn cạnh tranh với TSH tại receptor của TSH ở màng

tế bào tuyến giáp kích thích tế bào tương tự như TSH, làm tế bào tuyến pháttriển về mặt số lượng (gây bướu cổ), tăng cường hoạt động chức năng, tổnghợp và giải phóng nhiều hormon tuyến giáp vào máu gây nên các biểu hiệnnhiễm độc giáp và các biểu hiện tự miễn

Ginsberg J (2003) khái quát cơ chế bệnh sinh của bệnh Basedow bằng

sơ đồ tương tự như Volpe R (1992) như sau[15]

Sơ đồ 1.2 Cơ chế bệnh sinh bệnh Basedow Nguồn Ginsberg Jody (2003)[15]

Trong quá trình hình thành bào thai, hệ miễn dịch của trẻ nhận diện vàkiểm soát toàn bộ các kháng nguyên của cơ thể Trong quá trình tương tácgiữa cơ thể với môi trường (Stress, nhiễm trùng, chấn thương vv ), ở một số

cá thể một hoặc nhiều kháng nguyên của cơ thể có thể bị thay đổi và trở thànhkháng nguyên lạ

Trong bệnh Basedow người ta thấy xuất hiện kháng nguyên lạ HLA-DRnhóm 2 tại bề mặt màng tế bào tuyến giáp, kết hợp với giảm số lượng tế bào T ứcchế tại tuyến giáp (Ts-T suppresor) làm giảm khả năng ức chế các tế bào T hỗ trợ -

T helper Các tế bào Th đặc hiệu được giải phóng kích thích đặc hiệu lên các bạchcầu đơn nhân làm tăng sản xuất interferon γ (IFN- γ), IFN- γ kích thích vào tế bàotuyến giáp làm bộc lộ nhiều kháng nguyên HLA-DR nhóm 2

Các tế bào Th đặc hiệu được giải phóng cũng kích thích các tế bàolympho B làm tăng sản xuất tự kháng thể kích thích tuyến giáp (TRSAb: TSHReceptor Stimulating Auto-antibody) TRSAb gắn cạnh tranh với TSH vàoreceptor của TSH ở màng tế bào tuyến giáp kích thích làm tăng trình diệnkháng nguyên HLA-DR nhóm 2 lên bề mặt tế bào tuyến giáp, kết quả tế bàotuyến giáp trở thành tế bào trình diện kháng nguyên kích thích các tế bào Thđặc hiệu để duy trì quá trình bệnh lý Nồng độ T3, T4 tăng trong máu có tácđộng làm giảm số lượng và chức năng tế bào Ts, vì thế tế bào Th lại tiếp tụcđược giải phóng và quá trình bệnh lý được duy trì

Dưới tác động kích thích của TRSAb, tế bào tuyến giáp tăng sinh về sốlượng, tăng cường hoạt động chức năng, cần nhiều oxy và chất dinh dưỡngdẫn tới tăng sinh mạch máu tại tuyến giáp, mở các shunt động - động mạch,động - tĩnh mạch để đáp ứng với nhu cầu gia tăng hoạt động của tế bào tuyến.T3, T4 tăng trong máu làm cho trẻ ở trạng thái cường giao cảm, nhịp tim tăng,cung lượng tim tăng, tốc độ dòng chảy qua tuyến giáp tăng cao, máu từ chỗrộng đi qua chỗ hẹp tốc độ tăng nhiều gây nên bướu mạch trên lâm sàng (rungmưu, tiếng thổi tâm thu, tiếng thổi liên tục tại tuyến giáp)

Kỹ thuật xét nghiệm hiện nay chỉ phát hiện được nồng độ TRAb nóichung trong máu (bao gồm cả TRSAb, TRBAb và TRNAb), không phân táchđược từng loại kháng thể đơn lẻ Các xét nghiệm siêu nhạy hiện nay có khảnăng phát hiện được TRAb trong máu ở 95-100% trẻ em mắc bệnh Basedow

ở thời điểm mới chẩn đoán [16]

Tự kháng thể Anti-TPO và Anti-TG: Xuất hiện > 90% ở bệnh nhân viêm tuyến

giáp tự miễn Anti-TPO xuất hiện ở khoảng 70-80% bệnh nhân mắc bệnhBasedow và Anti-Tg xuất hiện ở khoảng 50-70% bệnh Basedow Nếu nồng độAnti-TPO tăng cao (>600 IU/mL) ở thời điểm chẩn đoán, trẻ tăng nguy cơ bịsuy chức năng tuyến giáp trường diễn sau này

Miễn dịch qua trung gian tế bào ở bệnh nhân Basedow:

Đặc trưng chủ yếu trong bệnh Basedow là sự thay đổi số lượng vàchức năng tế bào có thẩm quyền miễn dịch Ts tại tuyến giáp Ở người bìnhthường, các tế bào Ts đặc hiệu có tác dụng ức chế các tế bào Th đặc hiệu tạituyến giáp

Dưới tác động của các yếu tố bên ngoài cũng như tổn thương tại tuyếngiáp dẫn đến giảm hoạt tính của nhiễm sắc thể, làm giảm số lượng và chứcnăng tế bào Ts đặc hiệu tại tuyến giáp, các tế bào Th đặc hiệu tại tuyến đượcgiải phóng kích thích các tế bào đơn nhân làm tăng tổng hợp IFN-γ, IFN-γkích thích làm bộc lộ các kháng nguyên MHC nhóm 2 tại màng tế bào tuyếngiáp Tế bào Th đặc hiệu cũng kích thích các tế bào lympho B làm tăng sảnxuất tự kháng thể TRAb Sự thâm nhiễm các tế bào lympho vào tuyến giápkhông đồng đều trong bệnh Basedow, không thấy có hiện tượng phá hủy nanggiáp (hình 1.3) [17]

Ảnh 1.1 Mô bệnh học tuyến giáp bình thường và trong bệnh Basedow (Ảnh A là hình ảnh tế bào tuyến giáp bình thường Ảnh B và C là hình ảnh mô

bệnh học tuyến giáp trong Basedow).

1.2.2.2 Cơ chế bệnh sinh của bệnh lý mắt trong bệnh Basedow

Bệnh lý mắt do Baseodow nằm trong bệnh cảnh chung cơ chế bệnhsinh của bệnh Basedow, xuất hiện độc lập với các biểu hiện lâm sàng, có thểxuất hiện trước các biểu hiện nhiễm độc giáp hoặc xuất hiện trong hay sauquá trình điều trị Đây là biểu hiện lâm sàng của bệnh tự miễn trong Basedow

mà TRAb đóng vai trò quan trọng [18], [19],[20]

Kahaly G.J, Bang H, Berg W (2005) cho rằng do các tế bào mô cơ, mô

mỡ quanh mắt và hậu nhãn cầu có tính kháng nguyên tương tự như khángnguyên của tế bào tuyến giáp, kích thích các tế bào Th tăng sản xuất INF-γ, tăngsản xuất tự kháng thể TRAb, phản ứng giữa TRAb với kháng nguyên ở mô cơ,

mỡ ở hậu nhãn cầu và các cơ quanh mắt gây ứ đọng chất glycosaminoglican gâyphì đại mô cơ, mô mỡ ở cơ quanh mắt, cơ vận nhãn và hậu nhãn cầu, làm giảmthể tích hốc mắt và tăng áp lực trong hốc mắt làm giảm lưu thông máu ở hệ tĩnhmạch đẩy nhãn cầu ra phía trước gây lồi mắt [21]

Các cơ mi mắt bị phù nề, thâm nhiễm tế bào lympho, xơ hóa làm giảmchức năng, hạn chế cử động, mất đồng vận động gây nên các biểu hiện nhưnhìn đôi, co kéo cơ mi Tổn thương cơ mi mắt kết hợp với tăng mất Kali quathận làm giảm Kali máu có thể gây sụp mi Co kéo cơ mi phối hợp với lồi mắtlàm cho diện tiếp xúc của mắt với môi trường tăng lên làm tăng nguy cơ gâyviêm giác kết mạc do tiếp xúc Tăng áp lực ổ mắt cộng với sự phì đại cơ hốcmắt có thể gây chèn ép thần kinh thị giác gây giảm thị lực, thậm chí mất thịlực Cơ chế bệnh sinh bệnh lý mắt do Basedow trình bày ở sơ đồ 1.3 [6]

Th Kháng nguyên hốc mắt

B

Th

Ts

Phức hợp KN-KT Dòng máuINF-γ

Ống bạch mạch cổ

Tuyến giáp

Sơ đồ 1.3 Sinh bệnh học bệnh lý mắt trong bệnh Basedow

Về lâm sàng, người ta sử dụng phân độ NO SPECS2 để đánh giá mức

độ nặng của bệnh lý mắt trình bày ở bảng 1.1

Bảng 1.1 Phân độ bệnh lý mắt trong Basedow

0 N Không có biểu hiện gì

1 O Co kéo cơ mi (dấu hiệu Dalrymple, Von Graefe, stare, lidlag)

2 S Viêm, phù nề cơ quanh mắt

4 E Song thị do tổn thương cơ vận nhãn, lồi mắt không đều

6 S Tổn thương dây thần kinh thị giác gây mất thị lực

Ghi chú: N: No signs or symtom O: Only signs, (limited to upper lid retraction) S: Soft tissue involvenzymt) P: protosis E: extraocular muscle involvenzymt C: Corneal involvenzymt S: sight loss.

1.2.2.3 Cơ chế bệnh sinh phù niêm trong Basedow

Hiếm gặp ở trẻ em, thường thấy ở mặt trước xương chày, do cácnguyên bào sợi, tế bào mỡ, tế bào cơ, tế bào lympho có tính kháng nguyêntương tự như TSHR của tuyến giáp, phản ứng giữa TRAb với các nguyên bàosợi gây hoạt hóa lymphokin làm lắng đọng acid hyaluronic và chondroitinsulfate ở lớp hạ bì làm ứ đọng bạch huyết gây phù không ấn lõm: các sợiCollagen tách ra và bị đứt, có sự xâm lấn tế bào lympho 99% trẻ bị phù niêm

có nồng độ TRAb rất cao và có bệnh lý mắt nặng[22]

1.2.2.4 Cơ chế bệnh sinh bệnh to đầu chi trong Basedow

Bệnh to đầu chi do Basedow rất hiếm gặp ở trẻ em, nhưng có ý nghĩalâm sàng tương tự như bệnh lý mắt và phù niêm do Basdow, trẻ mắc Basedow

có to đầu chi có nồng độ TRAb cao Phản ứng giữa TRAb với các nguyên bàosợi ở dây các chằng gây lắng đọng acid hyaluronic và chondroitin sulfate ở tổchức lỏng lẻo gây phù giống phù niêm khu trú, da ở những vị trí này bị rốiloạn sắc tố và bị sừng hóa

1.2.3 Các yếu tố khác

- Yếu tố di truyền: Bản thân trẻ mắc bệnh Basedow và những người

có quan hệ huyết thống với trẻ có nguy cơ mắc các bệnh lý tự miễn tăng11,6% Trẻ sinh đôi cùng trứng nếu 1 trẻ bị bệnh Basedow thì trẻ kia tăngnguy cơ mắc bệnh Basedow tăng lên 20% - 30% so với trẻ sinh đôi kháctrứng (< 5%) [23]

- Stress: Stress là cơ chế không trực tiếp, nhưng đóng vai trò quan trọng

trong khởi phát và duy trì quá trình bệnh lý Người ta cho rằng stress tác dụnglên hệ thống thần kinh nội tiết, ức chế toàn bộ hệ thống miễn dịch thông quatác dụng của CRH, ACTH và cortisol Trẻ có cơ địa dễ xúc động có nguy cơmắc bệnh cao hơn [24],[25],[26]

- Tuổi: Ở trẻ em tỷ lệ mắc bệnh Basedow tăng dần theo tuổi:

Theo Douglas trẻ 0-5 tuổi chiếm 10%, 6 – 10 tuổi chiếm 30%, 11 -15tuổi chiếm 60% Theo số Nguyễn Bích Hoàng 2005 trẻ em 6-10 tuổi chiếm31,4%, 11 -16 tuổi chiếm 66,6 % trường hợp

- Giới: Tỷ lệ nữ mắc bệnh nhiều hơn nam (khoảng 5/1), thường gặp ở

tuổi vị thành niên Hormon giới tính đóng vai trò quan trọng trong sự khácbiệt này; testosterone ở nam có tác dụng làm giảm nguy cơ mắc bệnh tuyếngiáp tự miễn, ngược lại estrogen ở nữ lại có tác dụng kích thích hệ miễn dịch,đặc biệt với tế bào lympho B và được coi là nguyên nhân cho việc bệnhthường gặp hơn ở trẻ gái Tỷ lệ mắc bệnh ở nữ/nam là 11/1 (Theo NguyễnThu Nhạn) và 7/1 (theo Blunck) [27]

- I-ốt và một số thuốc chứa i-ốt: Sử dụng i-ốt liều cao hoặc một số

thuốc chứa i-ốt như amiodarone, các thuốc cản quang dùng trong chẩn đoánhình ảnh có thể thúc đẩy phát sinh bệnh Basedow hoặc gây tái phát bệnh ởnhững cá thể nhạy cảm [28], [29]

1.2.4 Biểu hiện lâm sàng

1.2.4.1 Lâm sàng

Trẻ mắc bệnh Basedow thường diễn biến âm thầm, không đặc hiệu,thường khởi bệnh 6-12 tháng trước khi được chẩn đoán

- Các biểu hiện về tâm thần: Trẻ thường bị rối loạn cảm xúc, hay hờn

dỗi, ngủ ít, tăng hoạt động, nói nhiều, dễ bị kích thích, học hành giảm sút,hay quên

- Các dấu hiệu về cường giao cảm: Người nóng bức, ra nhiều mồ hôi,

run chân tay, hồi hộp, đánh trống ngực, nhịp tim nhanh, co kéo cơ mi mắt

- Các dấu hiệu tăng chuyển hóa: Trẻ thường ăn nhiều, rối loạn tiêu

hóa, sút cân, người mệt mỏi, yếu cơ, ít kinh hoặc mất kinh ở trẻ gái đã dậythì hoàn toàn

- Khám lâm sàng thường thấy: Bướu cổ thường độ 2 lan tỏa, da nóng

ẩm, nhiều mồ hôi, nhịp tim nhanh, có thể có dấu hiệu mạch kích động, run taybiên độ nhỏ, tần số nhanh

- Một số biểu hiện lâm sàng đặc trưng hướng tới chẩn đoán Basedow:

Bướu mạch, biểu hiện về mắt, rất ít gặp phù niêm trước xương chày và to đầu chi do Basedow

1.2.4.2 Cận lâm sàng

Xét nghiệm hormon tuyến giáp.

- Nồng độ TSH thấp hoặc không đo được, nồng độ T3, T4 tăng, tỷ lệT3/T4 tăng do tuyến giáp sử dụng tiết kiệm i-ốt

Xét nghiệm kháng thể tự miễn

- Định lượng TRAb: Đặc hiệu, dương tính ở 95-100% trẻ bị Basedow ở

thời điểm chẩn đoán

- TPO-Ab và TGAb: Khoảng 75% bệnh nhân Basedow có TPOAb tăng

và 50-60% trẻ Basedow có TGAb tăng

Đo độ tập trung i-ốt phóng xạ

Độ tập trung I131 thường tăng nhanh, lan toả trong những giờ đầu, caonhất ở giờ thứ 6, và giảm chút ít ở giờ thứ 24 Điển hình, đường biểu diễn cógóc thoát

Xạ hình tuyến giáp: Tuyến giáp to, lan toả tăng bắt i-ốt đồng đều ở toàn bộ

tuyến giáp

- Siêu âm: Tuyến giáp to, giảm âm không đều.

- Siêu âm Doppler tuyến giáp: Thấy tăng sinh mạch, tăng tốc độ dòng chảy,

tăng chỉ số kháng

- Điện tim: Nhịp nhanh xoang, có thể có biến chứng rung nhĩ, loạn nhịp, dày

thất và hoặc block nhánh

Xét nghiệm khác

- Glucose máu có thể tăng nhẹ, cholesterol giảm hoặc bình thường

- Công thức máu: Số lượng bạch cầu: nếu < 4000 là giảm bạch cầu, <

2000 là giảm nặng Số lượng bạch cầu trung tính: <2000/ml là giảm, < 1000

là giảm nặng, <500/ml là tuyệt lạp bạch cầu Giảm bạch cầu trong Basedow

có thể gặp ngay khi mới chẩn đoán do tự kháng thể TRAb ức chế tủy xươnghoặc do sử dụng thuốc kháng giáp trạng tổng hợp

- Enzym gan (GOT, GPT): Có thể bình thường hoặc tăng nhẹ, xét

nghiệm này cũng dùng để theo dõi tác dụng không mong muốn của thuốckháng giáp trạng tổng hợp lên tế bào gan

- Điện giải đồ: Nhiều trường hợp thấy giảm K+ máu do thận tăng đàothải K qua nước tiểu

1.2.4.3 Chẩn đoán

Dựa vào lâm sàng, xét nghiệm cận lâm sàng có giá trị quyết định:

- Nồng độ TSH giảm < 0,1 µUI/mL, FT4 tăng > 25 pmol/Lvà/hoặc T3 tăng > 3 nmol/L

- Kháng thể tự miễn TRAb tăng, độ tập trung I131 tăng, có tăng sinhmạch trên siêu âm Doppler

- Có các biểu hiện tự miễn trên lâm sàng: Lồi mắt, bướu mạch, phùniêm trước xương chày vv

Chẩn đoán phân biệt

- Viêm tuyến giáp bán cấp: TSH giảm, FT4 tăng và/hoặc FT3 tăng vừa phải,

sốt, đau tại tuyến, độ tập trung 131I giảm nặng, xét nghiệm tế bào thấy tổnthương đặc hiệu dạng tế bào khổng lồ tập trung tại tuyến giáp

- Viêm giáp tự miễn mạn tính Hashimoto: TSH giảm, FT4 tăng và/hoặc FT3

tăng vừa phải, có sốt, đau tại tuyến, TPOAb và/hoặc TGAb dương tính, xétnghiệm tế bào tuyến giáp thấy tổn thương đặc hiệu dạng nang lympho

1.2.5 Điều trị

1.2.5.1 Lựa chọn phương pháp điều trị

Điều trị nội khoa bằng thuốc kháng giáp là lựa chọn hàng đầu ở trẻ emmắc bệnh Basedow, vì cơ thể trẻ em đang phát triển cả về thể chất và tinhthần (điều trị nội khoa tránh cho trẻ bị suy giáp trường diễn và ít ảnh hưởngđến phát triển thể chất, trí tuệ của trẻ)

Điều trị xạ bằng I131 có tác dụng kiểm soát cường giáp lâu dài, tỷ lệ suygiáp sau điều trị xạ cao, phải điều trị hormon thay thế suốt đời ảnh hưởng đến

sự phát triển thể chất, tinh thần của trẻ Ngoài ra người ta còn lo ngại về phơinhiễm với phóng xạ: Một số nghiên cứu cho thấy tăng nguy cơ ung thư tuyếngiáp hoặc ung thư khác Vì thế chỉ định điều trị xạ chỉ áp dụng ở trẻ > 10 tuổi,

bị biến chứng hoặc tái phát nhiều lần sau điều trị nội khoa

Phẫu thuật cắt gần toàn bộ tuyến giáp là giải pháp kiểm soát nhanhchóng cường giáp Tuy nhiên trẻ có nguy cơ bị suy giáp trường diễn sau phẫuthuật cần điều trị hormon thay thế suốt đời Ngoài ra phẫu thuật có thể gây taibiến như cắt phải thần kinh quặt ngược X gây khàn tiếng, mất tiếng Cắt mấttuyến cận giáp gây tetanie, chảy máu… Chỉ định phẫu thuật thường chỉ ápdụng ở trẻ < 10 tuổi thất bại với điều trị nội khoa[30],[31]

1.2.5.2 Điều trị nội khoa bệnh Basedow ở trẻ em bằng MMI

Thuốc kháng giáp trạng tổng hợp

Thuốc kháng giáp trạng tổng hợp gốc Thiouracil được tổng hợp từ năm 1943.Hiện có 3 nhóm thuốc được sử dụng rộng rãi là Methimazol, Carbimazol vàPTU Trong máu Carbimazol được chuyển hóa thành Methimazol, vì thế cóthể coi có hai nhóm thuốc kháng giáp được sử dụng hiện nay là Methimazol(Tapazole) và PTU (Sơ đồ 1.4)

Sơ đồ 1.4 Cấu trúc của PTU, Methimazole và Thiourea

Cơ chế tác dụng của thuốc kháng giáp trạng tổng hợp

Các thuốc kháng giáp trạng tổng hợp đều có tác dụng ức chế tổng hợphormon tuyến giáp thông qua ức chế enzym TPO nên ức chế toàn bộ các khâutrong quá trình tổng hợp và giải phóng hormon tuyến giáp Điểm khác nhaugiữa các loại thuốc là khả năng tác dụng, thời gian tác dụng và tác dụngkhông mong muốn của chúng

Thuốc kháng giáp trạng sử dụng đường uống, trong máu thuốc được vậnchuyển tích cực vào tuyến giáp và tập trung chủ yếu tại tuyến giáp, tại đâythuốc kháng giáp tác dụng ức chế enzym TPO nên ức chế toàn bộ các khâutrong quá trình tổng hợp hormon tuyến giáp như: ức chế quá trình hữu cơ hóai-ốt, ức chế quá trình gắn i-ốt với acid amin Tyrozin, ức chế quá trình kẹp đôigiữa MIT với DIT và giữa DIT với DIT PTU chỉ ức chế một phần enzymTPO trong khi đó MMI có tác dụng ức chế toàn bộ enzym này Sơ đồ 1.5 mô

tả chi tiết các khâu trong quá trình tổng hợp hormon tuyến giáp và vị trí tácdụng của thuốc kháng giáp [32]

Sơ đồ 1.5 Tổng hợp hormon tuyến giáp và vị trí tác dụng của thuốc kháng giáp trạng tổng hợp (mũi tên chỉ vị trí tác dụng của thuốc kháng giáp) [32]

Tác dụng ngoài tuyến giáp

PTU có tác dụng ức chế một phần quá trình khử một nguyên tử i-ốt của T4 ởgan và mô ngoại vi để tạo thành T3, Methimazole không có tác dụng này

Tác dụng không mong muốn của thuốc KGTTH

- Tác dụng không momg muốn thường gặp

Thuốc KGTTH có thể gây dị ứng, ngứa, phát ban, nổi mày đay, đaukhớp, viêm khớp, sốt, rối loạn vị giác, buồn nôn, nôn Khoảng 13% bệnhnhân sử dụng KGTTH bị tác dụng không mong muốn Tác dụng không mongmuốn do thuốc thường xuất hiện sau khi dùng thuốc 1-3 tuần, bệnh nhân bịtác dụng không mong muốn do KGTTH có thể sử dụng loại KHTTH khác,tuy nhiên có khoảng 50% bệnh nhân có nhạy cảm chéo Các biểu hiện rối loạn

dạ dày, ruột phụ thuộc vào liều dùng, vì thế nên chia liều nếu sử dụng MMIliều cao ở giai đoạn điều trị tấn công[33], [34].

- Tổn thương gan nhiễm độc

Thường gặp khi sử dụng thuốc ở liều tấn công (tuy vậy có thể xảy ra ởbất cứ liều nào) PTU có tác dụng độc trực tiếp với tế bào gan, có thể gâyviêm hoại tử vùng trung tâm tiểu thùy gan, thậm chí gây suy gan và tử vong.MMI cũng gây tổn thương gan nhưng chủ yếu tác dụng trên đường mật gâytắc mật, ít độc với tế bào gan hơn so với PTU[35],[34]

- Thoái hóa bạch cầu hạt

Hiếm gặp nhưng là tác dụng phụ nguy hiểm của thuốc KGTTH, khoảng0,2-0,5% trường hợp bệnh nhân bị tác dụng không mong muốn này Thoáihóa bạch cầu hạt gặp nhiều hơn ở bệnh nhân sử dụng PTU Một nghiên cứu ởNhật cho thấy thoái hóa bạch cầu hạt xảy ra độc lập với liều dùng, tuổi, thờigian điều trị ở những bệnh nhân sử dụng PTU, bệnh nhân sử dụng MMIthường bị thoái hóa bạch cầu hạt ở giai đoạn điều trị với liều tấn công [36],[37], [38]

- Kháng thể kháng bào tương bạch cầu đa nhân trung tính

(Antineutrophilic cytoplasmic antibodies (ANCA),(ANCA-positivevasculitis) gây viêm mạch máu liên quan đến sử dụng PTU Trong một nghiêncứu, 64% trẻ em sử dụng PTU có ANCA dương tính so với không có trườnghợp nào có ANCA dương tính ở nhóm sử dụng MMI [39],[40],[41]

Lựa chọn thuốc điều trị nội khoa bệnh Basedow ở trẻ em

FDA khuyến cáo sử dụng MMI hoặc CBZ điều trị ban đầu cho trẻ emmắc bệnh Basedow, không dùng PTU trong điều trị ban đầu cho trẻ em vì một

số lý do dưới đây

- PTU có thời gian tác dụng ngắn (thời gian bán hủy 75 phút), phải sửdụng nhiều lần trong ngày nên ảnh hưởng đến sự tuân thủ của người bệnh

Trong khi đó MMI có thời gian tác dụng kéo dài hơn (thời gian bán hủy 4-8giờ), chỉ cần sử dụng 1 lần/ngày nên cải thiện sự tuân thủ của người bệnh.Điều này cũng giúp làm tăng tỷ lệ lui bệnh ở trẻ sử dụng MMI hơn so với sửdụng PTU.

- MMI có tác dụng sinh học mạnh hơn PTU ít nhất 10 lần, nồng độMMI vận chuyển tích cực vào tuyến giáp cao gấp 100 lần so với nồng độMMI trong máu, tác dụng kéo dài tới 20 giờ, dài hơn nhiều so với PTU nênnhanh đưa trẻ về tình trạng bình giáp hơn so với sử dụng PTU

- Độc tính của MMI ít hơn so với PTU, đặc biệt là độc với tế bào gan.MMI chỉ gây thoái hóa bạch cầu hạt ở liều tấn công trong khi đó PTU có thểgây thoái hóa bạch cầu hạt ở bất cứ liều nào [42]

Thời gian điều trị và theo dõi đánh giá tái phát sau ngừng thuốc

Có nhiều yếu tố liên quan đến kết quả điều trị và tái phát, thời gian điềutrị kéo dài làm tăng tỷ lệ lui bệnh ở trẻ Nhiều nghiên cứu khuyến cáo thờigian điều trị bệnh cho trẻ em nên kéo dài 1-6 năm để cải thiện tỷ lệ lui bệnh

và làm giảm tái phát Trong phạm vi nghiên cứu phục vụ đề tài, chúng tôi ápdụng liệu trình điều trị cho trẻ kéo dài 24 tháng

Nhiều nghiên cứu cho thấy hầu hết trẻ sau khi ngừng thuốc, nếu bị táiphát thì thường xảy ra trong năm đầu Vì thế trong khuôn khổ đề tài chúng tôitiến hành theo dõi đánh giá tái phát ở trẻ trong vòng 1 năm kể từ khi ngừngthuốc Tuy nhiên nếu có điều kiện có thể theo dõi đánh giá tái phát bệnh ở trẻthời gian kéo dài hơn nhằm đánh giá tái phát bệnh ở trẻ đầy đủ hơn[31], [30]

Cơ sở khoa học sử dụng L-thyroxine trong điều trị bệnh Basedow

Basedow là bệnh tự miễn và MMI là thuốc kháng giáp có tác dụngmạnh (ít nhất gấp 10 lần so với PTU), vì thế trẻ tăng nguy cơ bị suy giáptrong quá trình điều trị Khi trẻ bị suy giáp, nồng độ hormon tuyến giáp trongmáu giảm sẽ kích thích tuyến yên làm tăng tổng hợp và giải phóng TSH Dưới

tác dụng của TSH, các kháng nguyên HLA-DR nhóm 2 ở tuyến giáp và ở môhậu nhãn cầu bộc lộ nhiều, kích thích các tế bào Th đặc hiệu tăng cường sảnxuất INF-γ, Th cũng kích thích các tế bào lympho B tăng cường tổng hợpTRAb Các kháng thể tự miễn phản ứng với mô hốc mắt gây lắng đọng chấtGlycosaminoglican làm tăng áp lực hốc mắt, đẩy nhãn cầu ra phía trước, cóthể gây lồi mắt ác tính, đặc biệt ở trẻ đã bị lồi mắt trước đó Mặt khác TRAbcũng kích thích làm phát triển tế bào tuyến giáp làm cho bướu cổ to lên Vìthế trong quá trình điều trị cần cho thêm L-Thyroxin nhằm giữ mức TSH ởmức thấp để tránh các tác dụng không mong muốn nêu trên.

Sử dụng L-Thyroxin cho trẻ nhằm giữ nồng độ TSH ở mức thấp <0,1mUI/L để tế bào tuyến giáp không bị kích thích, giảm bộc lộ kháng nguyên lạHLA nhóm 2 nên làm giảm sản xuất các tự kháng thể kháng tuyến giáp, giúptăng tỷ lệ lui bệnh sau khi kết thúc điều trị [43]

Tại thời điểm kết thúc điều trị, trẻ được khám lâm sàng, lấy máu xétnghiệm hormon tuyến giáp, định lượng nồng độ TRAb, hướng dẫn trẻ và giađình theo dõi phát hiện các dấu hiệu tái phát bệnh, nếu có các dấu hiệu táiphát như: hồi hộp, ăn nhiều, sút cân, người nóng bức vv thì đến khám ngay đểkịp thời phát hiện tái phát Trường hợp bình thường thì định kỳ khám lại vàxét nghiệm hormon tuyến giáp 3 tháng/lần

Trẻ bị tái phát bệnh sẽ được chỉ định điều trị bằng phương pháp phùhợp với thực trạng bệnh lý của trẻ Tại thời điểm 1 năm trẻ được khám lại vềlâm sàng, xét nghiệm để đánh giá tái phát và kết thúc nghiên cứu

Một số thuốc khác sử dụng điều trị cho trẻ bị bệnh Basedow

- Chẹn Beta giao cảm: Trẻ bị Basedow thường ở trạng thái cường giao

cảm; hồi hộp, nhịp tim nhanh, cần cho chẹn Beta giao cảm để làm giảm nhịptim và các triệu chứng cường giao cảm Sử dụng bisoprolol vời liều từ 2,5-

5mg/ngày hoặc Atenolol 25-50mg/ngày (hoặc chẹn beta không chọn lọc)trong 2-3 tuần, khi nhịp tim trở lại bình thường thì ngừng thuốc[44].

- An thần: Trẻ bị Basedow thường ở trạng thái kích thích, ít ngủ, thay

đổi tính tình, nói nhiều, dễ hờn dỗi vì thế giai đoạn đầu nên cho sedusen dạnguống viên 5mg ngày 1-2 viên uống buổi tối trong 2-3 tuần cho đến khi trẻ ổnđịnh, ngủ được

- Bổ sung kali: Trẻ mắc bệnh Basedow bị mất kali qua thận dẫn

đến giảm Kali máu gây yếu cơ, thậm chí bị liệt Có thể bổ sung Kali dạngtruyền hoặc dạng viên tùy trường hợp

- Bổ sung vitamin tổng hợp: Trẻ mắc bệnh Basedow ở tình trạng tăng

chuyển hóa, các phản ứng hóa học xảy ra trong cơ thể đều cần sự súc tác củaenzym Vitamin là thành phần cơ bản cấu tạo nên các co-enzym, vì thế trẻ cónguy cơ thiếu vitamin và cần bổ sung

- Calci và vitamin-D: Trẻ bị Basedow cần nhiều Calci và

vitamin D phục vụ quá trình cốt hóa sụn khớp vì thế cần bổ sung

- Thuốc hỗ trợ tế bào gan: Thuốc kháng giáp có tác dụng phụ

độc với tế bào gan, đường mật, cần cho thuốc hỗ trợ chức năng tế bào gannhằm hạn chế tối đa tác dụng phụ này

- Thuốc kích thích phát triển bạch cầu: Một số trẻ bị giảm bạch

cầu ngay tại thời điểm chẩn đoán do tự kháng thể TRAb ức chế tủy xươnghoặc trong quá trình điều trị bằng thuốc kháng giáp Để giảm thiểu chứngtuyệt nạp bạch cầu, căn cứ vào thời gian bán hủy của bạch cầu là 3-7 ngày,ngay từ đầu, khi cho trẻ sử dụng thuốc kháng giáp được khoảng 7 ngày, cầnkiểm tra lại công thức máu và enzym gan để đánh giá tác dụng phụ của thuốc

Đối với trẻ điều trị ngoại trú, trong quá trình dùng thuốc nếu thấy sốthoặc đau họng, cần đến tái khám kiểm tra công thức máu để phát hiện sớm tácdụng phụ gây giảm bạch cầu hạt của thuốc KGTTH và xử lý kịp thời

Những trẻ bị tác dụng phụ do thuốc MMI được sử dụng thay thếthuốc nhóm Carbimazole hoặc PTU hoặc buộc phải lựa chọn biện phápđiều trị khác.

Chế độ ăn uống, sinh hoạt của trẻ trong quá trình điều trị nội khoa.

Stress là yếu tố quan trọng trong khởi phát và duy trì bệnh, stress cũng

là yếu tố quan trọng làm cho bệnh dễ tái phát Nên trẻ cần được sống trongmôi trường an bình, tránh tối đa những xung đột, căng thẳng

Giai đoạn đầu mắc bệnh, trẻ thường hồi hộp, tăng động, nhịp timnhanh, cung lượng tim tăng, nên cần hạn chế vận động thể lực gắng sứccho đến khi hoàn toàn trở lại bình giáp tránh bị suy tim do hoạt động thểlực gắng sức

Tỷ lệ thuyên giảm bệnh và tái phát sau điều trị nội khoa

Trẻ em mắc bệnh Basedow điều trị nội khoa có tỷ lệ ổn định bệnh hoảntoàn cao (90-100%) tại thời điểm kết thúc điều trị Tỷ lệ trẻ còn bình giáptrong thời gian theo dõi 1 năm sau khi kết thúc điều trị nội khoa thay đổi từ25-65% ở những nghiên cứu khác nhau [45], [46]

Trần Đình Ngạn nghiên cứu trên 121 bệnh nhân thấy 66,7% tái phát saungừng thuốc 1-2 năm Nguyễn Thy Khuê theo dõi 120 bệnh nhân sau 2 nămthấy tỷ lệ tái phát là 59,1% Kết quả nghiên cứu của Nguyễn Bích Hoàng năm

2005 tại bệnh viện Nhi Trung ương thấy tỷ lệ tái phát bệnh là 41,2%

Lippe, Landau EM, Kaplan SA (1987) nghiên cứu điều trị thuốc khánggiáp ở trẻ em đưa ra kết luận; sử dụng kéo dài thuốc kháng giáp trạng tổnghợp làm tăng tỷ lệ thuyên giảm bệnh ở trẻ em 25% trẻ em thuyên giảm bệnhmỗi 2 năm, 50% thuyên giảm bệnh tại thời điểm 4,5 năm điều trị Như vậy trẻ

em mắc bệnh Basedow nên điều trị thuốc kháng giáp kéo dài để có tỷ lệ luibệnh lâu dài cao Thời gian điều trị thuốc kháng giáp ở hầu hết bệnh nhân

thường kéo dài 18-24 tháng Đối với trẻ em, đặc biệt trẻ tiền dậy thì nên điềutrị kéo dài hơn trẻ dậy thì để đạt được sự thuyên giảm bệnh [47].

Nghiên cứu của Gortan C, Sadaghi-Nejad A, Senior B (1987) cho thấy29% trẻ em đạt được sự thuyên giảm bệnh tuổi lớn hơn và vẫn bình giáp sau

3 tháng kể từ khi ngừng sử dụng thuốc kháng giáp là tiên lượng tốt chothuyên giảm bệnh Bướu cổ nhỏ đi và BMI tăng lên là tiên lượng sớm chothuyên giảm bệnh [48]

Hầu hết tái phát trong năm đầu, một số tái phát muộn hơn Nguy cơ táiphát cao hơn ở chủng tộc không phải là người da trắng và có nồng độ T4 banđầu cao; nguy cơ tái phát giảm dần khi tuổi tăng lên và thời gian điều trị thuốckháng giáp kéo dài hơn [49]

1.2.5.3 Áp dụng biện pháp điều trị khác

Đối với trẻ bị tái phát nhiều lần sau điều trị nội khoa bằng MMI hoặc

có biến chứng tim hay bị tác dụng phụ do thuốc kháng giáp (dị ứng, viêm gannhiễm độc, tuyệt lạp bạch cầu vv ) không thể tiếp tục điều trị nội khoa, phảilựa chọn biện pháp điều trị xạ hoặc phẫu thuật

- Nếu bị tác dụng phụ khác do thuốc, lựa chọn hàng đầu là điều trị xạ,

kế tiếp là điều trị phẫu thuật, cuối cùng mới là thay đổi thuốc

- Nếu bị cơn nhiễm độc giáp đã được cứu khỏi, hoặc nhiễm độc giápnặng đe dọa cơn nhiễm độc giáp đã được khống chế thì lựa chọn hàng đầu là

xạ trị, tiếp theo là phẫu thuật, cuối cùng mới là điều trị nội khoa

- Điều trị bằng i-ốt phóng xạ

I-ốt phóng xạ trong hợp chất Na131I dưới dạng dung dịch hoặc viênnang sử dụng đường uống Sau khi uống, 131I nhanh chóng tập trung vào tuyếngiáp, phát ra tia xạ beta gây phá hủy mô tuyến, hiệu quả phá hủy mô tuyếngiáp đạt được sau khoảng 6-18 tuần

Chỉ định

Điều trị xạ được chỉ định cho trẻ trên 10 tuổi, tái phát nhiều lần sauđiều trị nội khoa, có biến chứng tim, bị tác dụng phụ do sử dụng thuốc khánggiáp vv Sử dụng biện pháp điều trị xạ là phương án thứ 2 nếu điều trị nộikhoa thất bại ở trẻ > 10 tuổi

Chuẩn bị bệnh nhân

Trẻ cần được siêu âm xác định thể tích tuyến giáp, đo độ tập trung I131

để tính liều i-ốt phóng xạ thời điểm 24 giờ để tính liều xạ Liều xạ thôngthường là 80 -160 µCi/g (3,0-5,9 MBq/g) mô tuyến, hiệu chỉnh liều theo độtập trung 131I ở thời điểm 24 giờ Ví dụ nếu muốn cho trẻ uống liều 160 µCi/g

mô tuyến ở trẻ có trọng lượng tuyến là 30g và độ tập trung i-ốt tại thời điểm

24 giờ là 60% tính liều như sau:

Liều = (30 x 160 µCi/g)/0,6 = 8 mCi (296 MBq)

Cần điều trị bằng thuốc kháng giáp cho trẻ đến khi hết triệu chứng lâmsàng và nồng độ hormon giáp trở về bình thường, sau đó ngừng thuốc khánggiáp 3-7 ngày trước khi cho trẻ uống xạ nhằm làm tăng độ tập trung 131I vàotuyến giáp để đạt hiệu quả điều trị, sau điều trị xạ có thể cho thuốc kháng giáptrở lại để khống chế cường giáp và chờ đợi tác dụng của 131I Trẻ điều trị xạ có

khả năng gây nhiễm xạ tại nhà thông qua nước bọt, nước tiểu hoặc bức xạphát ra từ vùng cổ của trẻ Vì thế cần tránh cho trẻ dùng chung cốc, đồ dùng,tiếp xúc với trẻ nhỏ khác, phụ nữ mang thai trong 1 tuần.Tỷ lệ trẻ bị suy giáptrong năm đầu thay đổi tùy thuộc liều xạ sử dụng Sau đó tỷ lệ suy giáp tuầntiễn sẽ tăng lên 2-3% mỗi năm và độc lập với liều xạ Cần định lượng TSH 6-

12 tháng/lần cho trẻ sau xạ trị để phát hiện sớm suy giáp

- Điều trị phẫu thuật

Phẫu thuật: Được tiến hành cắt bỏ gần toàn bộ tuyến giáp, để lại thành sau

thường khoảng 7-8 gram tuyến nhằm duy trì hoạt động bình giáp, tránh nguy

cơ suy giáp sau này

1.3 TRAb với một số chỉ số sinh học và kết quả điều trị

1.3.1 Tự kháng thể TRAb và sự thay đổi của nó trong quá trình điều trị

Ảnh 1.2 Sự hiện diện của HLA nhóm 2 trong bệnh Basedow [7]

(Mũi tên chỉ vào phần nhuộm màu nâu chỉ sự hiện diện của HLA nhóm 2)

theo Terry F Davies.

Trong quá trình tương tác giữa cơ thể với môi trường, dưới tác độngcủa các tác nhân từ môi trường như chấn thương, nhiễm trùng, stress vv, một

số kháng nguyên của cơ thể có thể bị thay đổi Trong bệnh Basedow người tathấy xuất hiện kháng nguyên lạ HLA nhóm 2 ở bề mặt tế bào tuyến giáp (hình1.2) HLA nhóm 2 xuất hiện kích thích hệ thống miễn dịch của cơ thể sản xuất

ra tự kháng thể TRAb chống lại kháng nguyên lạ Đây là điểm mấu chốt trongbệnh sinh và diễn biến của bệnh Basedow ở trẻ em

HLA nhóm 2 xuất hiện chủ yếu tại receptor của TSH (TSHR), vì thếTSHR là kháng nguyên chủ yếu trong bệnh Basdow và tuyến giáp là nơi chủyếu sản xuất ra các tự kháng thể TRAb

TSHR cũng xuất hiện ở một số mô khác như; nguyên bào sợi, tế bào

mỡ, tế bào cơ, tế bào lympho, tế bào tủy xương, tế bào xương và tế bào tuyếnyên, nên các mô này cũng là nơi sản xuất ra các tự kháng thể TRAb Cấu trúcphân tử của TSHR ở người được mô phỏng ở sơ đồ 1.6

Sơ đồ 1.6 Cấu trúc phân tử receptor của TSH ở người [7]

(Receptor của TSH có 7 domain màng, domain lớn ở mặt ngoài màng tế bào

và domain nhỏ nằm mặt trong màng tế bào Receptor có 2 dưới đơn vị là subunit A và subunit B sau khi hoạt hóa một subunit bị bật ra khỏi bề mặt tế

bào PM: màng bào tương, TM: domain truyền tin màng).

Sơ đồ 1.7 Các tế bào T ở bệnh nhân Basedow phản ứng với các mẩu peptide

từ các kháng nguyên tuyến giáp [7]

Các peptide lạ hiện diện ở tế bào tuyến giáp kích thích hệ miễn dịchlàm tăng sinh các tế bào T hoạt động sản xuất ra các tự kháng thể kháng tuyếngiáp như TRSAb, TRBAb, TRNAb (sơ đồ 1.7, sơ đồ 1.8).

Sơ đồ 1.8 Tế bào trình diện kháng nguyên [7]

(Minh họa sự hiện diện một mẩu peptide gắn với HLA tạo nên một “synap miễn dịch” với receptor miễn dịch của tế bào T Sự hiện diện của hệ thống tín hiệu thứ 2 như tế bào CD-28 và phân tử B7 áp sát cho phép đáp ứng của tế

bào T Các phân tử bám dính giúp cho synap được ổn định)

Có 3 loại tự kháng thể TRAb xuất hiện trong bệnh Basedow, cấu trúcphân tử của chúng có điểm khác nhau dẫn đến gắn với thụ thể của TSH khácnhau tại màng tế bào tuyến giáp (sơ đồ 1.9, sơ đồ 1.10) TRNAb là tự khángthể trung gian không gắn cạnh tranh và không ảnh hưởng đến chức năngtuyến giáp còn TRBAb và TRSAb là hai tự kháng thể ảnh hưởng đến hoạt

động chức năng của tuyến giáp, hai kháng thể này đều gắn cạnh tranh vớiTSH tại receptor của nó ở màng tế bào tuyến giáp Hiệp hội tuyến giáp họcHoa Kỳ đề nghị sử dụng thuật ngữ TRAb để sử dụng chung cho các loại tựkháng thể kháng thụ thể của TSH tại màng tế bào tuyến giáp.

Trong bệnh Basedow, mức độ nặng của bệnh phụ thuộc vào tỷ lệTRSAb/TRBAb, tỷ lệ này càng tăng thì các biểu hiện lâm sàng càng nặng vàngược lại Nồng độ TRAb và tỷ lệ các thành phần TRSAb/TRBAb thay đổitrong quá trình điều trị bằng thuốc kháng giáp Tỷ lệ giữa TRSAb/TRBAb cókhuynh hướng giảm trong quá trình điều trị nội khoa, khoảng 15% trẻ bịBasedow sẽ bị suy giáp trường diễn sau này do nồng độ TRBAb tăng ức chếhoạt động chức năng của tế bào tuyến

Sơ đồ 1.9 Cấu trúc phân tử của 3 loại tự kháng thể TRSAb, TRBAb và

TRNAb trong bệnh Basedow [7]

(Latif R, Morshed SA, Zaidi M, Davies TF The thyroid-stimulating hormon receptor: impact of thyroid-stimulating hormon and thyroid-stimulating hormon receptor antibodies on multimerization, cleavage, and signaling Endocrinol Metab Clin North Am 2009; 38:319).

Kháng thể kích thích Kháng thể ứcchế Kháng thể trunggian

Sơ đồ 1.10 Cơ chế gắn của các tự kháng thể TRAb lên thụ thể của TSH [7]

Rối loạn miễn dịch dịch thể trong bệnh Basedow bao gồm tăng tỷ lệnồng độ gama globulin trong máu và xuất hiện các glubolin miễn dịch tácdụng lên tuyến giáp Kháng thể TRSAb có tác dụng kích thích tuyến giáp, vềbản chất kháng thể này là một loại IgG nên gọi là TSI (Thyroid StimulatingImmunoglobulin) Sự xuất hiện kháng nguyên HLA-DR nhóm 2 tại receptorcủa TSH ở màng tế bào tuyến giáp và một số tổ chức khác là điều kiện tiênquyết khởi động quá trình bệnh lý tuyến giáp tự miễn

Tự kháng thể TRAb trong máu được phát hiện đầu tiên bởi Adams vàPurves vào năm 1956, hai tác giả này phát hiện trong huyết thanh bệnh nhânmắc bệnh Basedow có chất tác dụng kích thích tuyến giáp nhưng không phải

là TSH, chất này tác dụng kích thích tuyến giáp chậm và kéo dài nên gọi làyếu tố LATS Năm 1964 Kriss xác định LATS là một loại IgG Manley (1974)

và Enzymdi (1975) phát hiện LATS có tác dụng ức chế quá trình gắn TSH vàoreceptor của tế bào tuyến giáp và LATS gắn cạnh tranh vào recetor của TSHkích thích tế bào tuyến giáp làm tăng sản xuất AMPc tương tự như tác dụngcủa TSH Vì LATS có bản chất là một globulin miễn dịch nên gọi là TSI Hiệp

hội tuyến giáp học Hoa Kỳ đề nghị đổi tên TSI thành TRAb để chỉ trực tiếp vịtrí gắn của nó

TRSAb gắn vào receptor của TSH kích thích tế bào làm tăng sảnxuất AMPc, AMPc là chất trung gian truyền tin trong tế bào làm tăng tổnghợp và giải phóng T3, T4 vào máu gây nên các biểu hiện nhiễm độc giáptrên lâm sàng

Ngược lại TRBAb lại có tác dụng ức chế hoạt hóa thụ thể của TSH, làmgiảm hoạt động chức năng của tế bào tuyến giáp, có thể gây teo tuyến giáp vàcác biểu hiện suy giáp trên lâm sàng

Sự ra đời của phương pháp xét nghiệm gắn phóng xạ nhưng vẫn giữnguyên được hoạt tính sinh học đã phát hiện được thụ thể của TSH tại màng

tế bào tuyến giáp và hoạt tính sinh học của tự kháng thể IgG trong huyếtthanh bệnh nhân mắc bệnh Basedow và quan sát được sự cạnh tranh giữa tựkháng thể IgG với TSH trong việc gắn với thụ thể của TSH tại màng tế bàotuyến giáp, chứng tỏ IgG chứa các thành phần có tác dụng hoạt hóa thụ thểcủa TSH Vì thế trong bệnh Basedow, hoạt động chức năng của tuyến giápkhông chịu sự kiểm soát của TSH từ tuyến yên mà chịu sự kiểm soát của tựkháng thể kích thích tuyến giáp tương tự như TSH[50]

Terry E Davies cho rằng kháng nguyên chính kích thích hệ miễn dịchtổng hợp nên TRAb là thụ thể của TSH (TSHR), TSHR là một protein G, khiTSHR bị kích thích sẽ tăng tổng hợp AMPc, AMPc và chu trìnhphosphoinositol đóng vai trò dẫn truyền tín hiệu trong tế bào HoloTSHR

người (holo là một nhóm chức kết hợp với một protein giả như glucose, vitamin, lipid, muối khoáng, ion…) là tự kháng nguyên chính trong bệnh

Basedow Các RNA thông tin của TSHR và các protein của thụ thể TSH cóthể thấy ở nhiều mô khác như tế bào mỡ, tế bào cơ quanh hốc mắt, trước

xương chày, tuyến yên, tủy xương vv Vai trò sinh lý cũng như bệnh lý củacác TSHR ở các vị trí ngoài tuyến giáp còn chưa hoàn toàn sáng tỏ[7].

Sự thay đổi nồng độ TRAb trong quá trình điều trị nội khoa bệnh Basedow bằng thuốc kháng giáp trạng tổng hợp.

Thông qua tác dụng ức chế tổng hợp hormon tuyến giáp, thuốc khánggiáp làm giảm hoạt động chức năng tế bào tuyến giáp Bên cạnh đó thuốcKGTTH còn có tác dụng ức chế hệ thống miễn dịch làm giảm hoạt động chứcnăng của các tế bào lympho, mono, bạch cầu đa nhân trung tính, ức chế tế bào

Th đặc hiệu làm giảm bài tiết INF-γ, làm giảm trình diện kháng nguyên

HLA-DR nhóm 2 nên làm giảm nồng độ TRAb vì thế làm giảm tổng hợp hormontuyến giáp, đưa bệnh nhân về bình giáp [51]

Thuốc KGTTH có tác dụng làm tăng số lượng tế bào Ts đặc hiệu tăng

ức chế các tế bào Th đặc hiệu làm giảm tổng hợp INF-γ và giảm sản xuấtTRAb Nghiên cứu của Totterman và Cs cho thấy sử dụng thuốc KGGTH làmtăng nhanh số lượng tế bào Ts trong máu[52] Leslie J DeGroot (2005) chứngminh số lượng tế bào Ts trở lại bình thường ở hầu hết bệnh nhân sau khi sửdụng thuốc kháng giáp trạng tổng hợp

Thuốc KGTTH không ức chế được hoàn toàn căn nguyên tự miễn, vìthế tỷ lệ tái phát sau điều trị nội khoa khá cao, tới 50-60% trong năm đầu saukhi ngừng thuốc, tại thời điểm kết thúc điều trị nếu nồng độ TRAb còn cao thìkhả năng tái phát bệnh cao (Nguyễn Thy Khê, Phạm Hoàng Việt (1992).Ngược lại nếu nồng độ TRAb âm tính ở thời điểm kết thúc điều trị thì khảnăng tái phát rất thấp Để làm giảm nguy cơ tái phát sau điều trị nội khoa phảidùng liều tấn công đủ cao (liều tấn công ở trẻ là 0,5mg-1mg/kg/ngày tùy mức

độ bệnh trên lâm sàng), uống thuốc đúng giờ, đều đặn, có lộ trình giảm liềuthích hợp

Sơ đồ 1.11 Tác dụng ức chế miễn dịch của thuốc kháng giáp [32]

Nồng độ TRAb có giá trị quan trọng nhất để tiên lượng ổn định bệnh,

nghiên cứu của Gorton C, Sadaghi-Nejad A, Senior B (1987) cho thấy 100%

trẻ sẽ bị tái phát sau khi ngừng thuốc kháng giáp trạng tổng hợp nếu nồng độTRAb còn dương tính tại thời điểm kết thúc điều trị Ngược lại 78% trẻ ổnđịnh nếu tại thời điểm ngừng thuốc không phát hiện được TRAb [48]

Nghiên cứu của Ngô Thị Phượng năm 2008 về sự thay đổi nồng độTRAb ở bệnh nhân Basedow ở người lớn trước và sau điều trị bằng PTU đưa

ra kết luận; nồng độ TRAb giảm rõ rệt sau điều trị và giảm dần theo thời gianđiều trị Sau 3 tháng và 9 tháng điều trị tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ TRAb trởlại bình thường tương ứng là 14% và 40,7% [53]

Nghiên cứu của Carlo Ceccarelli và cộng sự năm 2007 ở Italia về giá trịcủa TRAb trong tiên lượng thuyên giảm bệnh ở bệnh nhân điều trị nội khoabằng MMI kết luận; có khoảng 30-60% bệnh nhân Basedow điều trị bằng thuốckháng giáp bị tái phát trong vòng 2 năm kể từ khi ngừng thuốc Tại thời điểmchẩn đoán, nếu nồng độ TRAb ≥ 46,5 UI/L có thể xác định bệnh nhân không

bao giờ đạt được thuyên giảm bệnh lâu dài bằng điều trị nội khoa với độnhạy 52% và độ đặc hiệu 78% Tỷ lệ nồng độ TRAb giảm lúc 6 tháng và lúckết thúc điều trị cũng có giá trị tiên đoán kết quả lâu dài, nồng độ TRAbgiảm trên 50% lúc kết thúc điều trị có giá trị tiên đoán tái phát với độ nhạy

là 57%, độ đặc hiệu là 83,3% (p < 0,001) Tại thời điểm 6 tháng sau khi kếtthúc điều trị nếu nồng độ TRAb tăng lên có thể xác định bệnh nhân sẽ khôngthể thuyên giảm bệnh lâu dài với độ nhạy 55% và độ đặc hiệu 79,1% [54]

1.3.2 TRAb với một số chỉ số sinh học

1.3.2.1 TRAb với nồng độ TSH, T3, T4 và tỷ số T3/T4 trong quá trình điều trị bằng MMI

Tự kháng thể TRAb kích thích tế bào tuyến giáp làm tăng tổng hợp vàgiải phóng T3, T4 vào máu Nồng độ T3, T4 tăng có tác dụng ức chế bài tiếtTSH từ tuyến yên Vì thế trẻ mắc bệnh Basedow thường có nồng độ TSH rất

thấp hoặc không phát hiện được ở thời điểm mới chẩn đoán.

Trong điều kiện bình thường chỉ 20% lượng T3 trong máu do tuyếngiáp tổng hợp, 80% lượng T3 trong máu do T4 khử một nguyên tử i-ốt ở gan

và mô ngoại vi tạo thành Khi tuyến giáp bị kích thích tăng cường hoạt độngchức năng cần nhiều nguyên liệu là i-ốt và tyrozin, tế bào tuyến giáp cókhuynh hướng sử dụng tiết kiệm i-ốt (đặc biệt ở vùng thiếu i-ốt), tổng hợpnhiều T3 hơn T4 làm cho tỷ lệ T3/T4 tăng (> 20) Tỷ lệ giữa T3/T4 tăng cũngtương đồng với tăng nồng độ tự kháng thể TRAb Vì thế tỷ lệ T3/T4 tăng cógiá trị tiên lượng tái phát tăng Tỷ số giữa T3/T4 giảm trong quá trình sử dụngMMI là yếu tố tiên đoán thuyên giảm bệnh Nếu chỉ số này không giảm trongquá trình điều trị bằng MMI thì trẻ tăng nguy cơ tái phát sau dùng thuốc

MMI tác dụng ức chế enzym TPO làm giảm tổng hợp T3, T4 Nồng độT3, T4 giảm có tác dụng kích thích bài tiết TSH từ tuyến yên và khôi phục lạitình trạng hoạt động bình thường của trục dưới đồi-yên-giá

1.3.2.2 Liên quan giữa TRAb và bệnh lý mắt với kết quả điều trị

Bệnh lý mắt ở trẻ em ít gặp và ít nghiêm trọng hơn so với bệnh lý mắt

do Basedow ở người lớn, bệnh lý mắt do Basedow xuất hiện độc lập với biểuhiện lâm sàng, có thể xuất hiện trước các biểu hiện nhiễm độc giáp hoặc xuấthiện trong hay sau quá trình điều trị Đây là biểu hiện lâm sàng của bệnh tựmiễn trong Basedow mà TRAb đóng vai trò quan trọng, trẻ bị bệnh lý mắtnặng có nồng độ TRAb cao và có nguy cơ tái phát cao sau điều trị nội khoa.Khi sử dụng MMI, nồng độ TRAb giảm làm giảm lồi mắt Tuy nhiên nếu trẻ

bị suy giáp do sử dụng thuốc kháng giáp lại có nguy cơ lồi mắt tăng lên vìTSH kích thích làm bộc lộ nhiều HLA nhóm 2 kích thích hệ miễn dịch làmtăng tổng hợp TRAb Phản ứng kháng nguyên-kháng thể ở ổ mắt và hậu nhãncầu đẩy nhãn cầu ra phía trước làm lồi mắt tăng nên Vì thế trong quá trìnhđiều trị cần hạn chế tối đa nguy cơ để trẻ bị suy giáp do dùng thuốc

1.3.2.3 Liên quan giữa TRAb và phù niêm với kết quả điều trị

Rất hiếm gặp ở trẻ em, phù niêm nằm trong bệnh cảnh chung cơ chếbệnh sinh bệnh Basedow, thường xuất hiện muộn, 99% trẻ có phù niêm cóbệnh lý mắt nặng và có nồng độ TRAb rất cao nên có nguy cơ tái phát cao sauđiều trị nội khoa

1.3.2.4 Liên quan giữa TRAb với to đầu chi với kết quả điều trị

To đầu chi do Basedow rất hiếm gặp ở trẻ em Trẻ mắc bệnh Basedow

có to đầu chi tiên lượng tái phát cao sau điều trị nội khoa

1.3.2.5 Liên quan giữa TRAb và biểu hiện tim mạch với kết quả điều trị

TRAb kích thích tế bào tuyến giáp làm tăng tổng hợp và giải phónghormon tuyến giáp vào máu, hormon tuyến giáp có tác dụng như một amingiao cảm, kích thích hệ tim mạch làm nhịp tim tăng, cung lượng tim tăng gâynên các biểu hiện như: Hồi hộp, mạch nhanh, mạch kích động, nhịp timnhanh, tiếng tim mạnh Mức độ các biểu hiện lâm sàng về tim mạch thường

tương đồng với nồng độ hormon tuyến giáp trong máu và nồng độ tự khángthể TRAb Khi sử dụng MMI, nồng độ T3, T4, TRAb giảm các biểu hiện timmạch sẽ giảm và trở lại bình thường Một số trường hợp bệnh nhân có biểu hiệntim mạch nặng, hoặc có biến chứng tim mạch, nồng độ hormon tuyến giáp cao,

nồng độ TRAb cao sẽ có nguy cơ tái phát bệnh cao sau ngừng thuốc.

1.3.2.6 Liên quan giữa TRAb và bướu cổ với kết quả điều trị

Tự kháng thể TRAb gắn cạnh tranh vào receptor của TSH tại màng tếbào tuyến giáp, kích thích làm tế bào tuyến giáp tăng sinh về mặt số lượng,tăng cường hoạt động chức năng, tăng sinh mạch máu, mở các shunt độngmạch-động mạch, động mạch-tĩnh mạch, tăng tốc độ dòng chảy, tăng tướimáu gây nên các biểu hiện: bướu cổ lan tỏa thường độ 2 và có bướu mạchtrên lâm sàng Trẻ có bướu cổ to (độ 3), mật độ tuyến giáp chắc, đặc biệt nếu

có tiếng thổi tâm thu hay liên tục tại tuyến giáp có nồng độ TRAb cao và tăngnguy cơ tái phát sau điều trị nội khoa

Thể tích tuyến giáp tăng lên hay nhỏ đi trong quá trình điều trị nội khoacũng là một yếu tố tiên lượng tái phát; nếu thể tích tuyến giáp nhỏ đi trongquá trình điều trị trẻ có tiên lượng tái phát thấp, ngược lại tuyến giáp to lêntrong hoặc sau điều trị, trẻ tăng nguy cơ bị tái phát sau ngừng thuốc

1.3.2.7 Một số yếu tố khác liên quan đến kết quả điều trị

Nghiên cứu của Nguyễn Bích Hoàng năm 2005 cho thấy tỷ lệ tái phát ởnhóm bệnh nhân > 10 tuổi cao hơn so với bệnh nhân dưới 10 tuổi (tương ứng54,3% và 12,5%) Tỷ lệ tái phát bệnh ở nữ cao hơn ở nam (46,2% so với 25%)

Tỷ lệ tái phát bệnh ở nhóm khởi bệnh < 6 tháng thấp hơn so với nhóm > 6 tháng(tương ứng 29% và 60%) Tỷ lệ tái phát ở nhóm bướu cổ độ 3 cao hơn ở nhóm

có bướu cổ độ 1, 2 (tương ứng là 80% và 31,7%) Tỷ lệ tái phát ở nhóm cóbướu cổ hỗn hợp cao hơn so với nhóm có bướu cổ lan tỏa (tương ứng 60% và32,6%) Ngoài ra các yếu tố khác như stress cũng tác động không nhỏ đến tỷ lệ

tái phát bệnh Sự tuân thủ của người bệnh, uống thuốc đúng giờ và đều đặncũng góp phần không nhỏ vào tỷ lệ tái phát bệnh.

- Thời gian điều trị kéo dài làm tăng tỷ lệ thuyên giảm bệnh TheoNguyến Bích Hoàng 2005 tỷ lệ tái phát cao nếu thời gian điều trị ngắn (tươngứng 100% ở trẻ điều trị < 2 năm, 88,9% ở trẻ điều trị 2-3 năm và 50% ở trẻ điềutrị > 4 năm)

- Liều thuốc sử dụng: Sử dụng thuốc liều cao làm tăng tỷ lệ thuyên giảmbệnh (dùng liều 60 mg MMI/ngày tỷ lệ thuyên giảm bệnh là 75% so với 42% ởnhóm dùng liều thấp hơn) [55] Tuy nhiên một số nghiên cứu khác lại cho thấy

tỷ lệ thuyên giảm bệnh là tương đương Hơn nữa, sử dụng thuốc kháng giápliều cao làm tăng nguy cơ bị tác dụng phụ do thuốc [56], [57]

- Phối hợp thuốc kháng giáp với L-Thyroxine: Nhằm duy trì nồng độTSH ở mức thấp, vì thế tuyến giáp được nghỉ ngơi, làm giảm bướu cổ, đặc biệtgiảm bộc lộ kháng nguyên lạ, vì thế làm giảm nồng độ tự kháng thể TRAb vàcải thiện tỷ lệ lui bệnh Một nghiên cứu ở Nhật năm 1991 cho thấy 97% bệnhnhân điều trị kết hợp thuốc kháng giáp phối hợp với T4 trong 18 tháng còn luibệnh sau 3 năm so với 62% còn lui bệnh ở nhóm chỉ sử dụng thuốc khánggiáp[58] Nồng độ tự kháng thể TRAb ở nhóm có kết hợp với T4 cũng thấphơn Tuy nhiên các nghiên cứu khác ở Anh, Canada, Đức vv lại cho thấy tỷ lệlui bệnh tương tự giữa 2 nhóm [59], [60], [61]