THUỐC KHÁNG THỤ THỂ VASOPRESSIN -GIẢI PHÁP CẢI THIỆN TRIỆU CHỨNG SUNG HUYẾT VÀ BẢO TỒN CHỨC NĂNG THẬN TRONG ĐIỀU TRỊ QUÁ TẢI THỂ TÍCH Ở BỆNH NHÂN SUY TIM

THUỐC KHÁNG THỤ THỂ VASOPRESSIN GIẢI PHÁP CẢI THIỆN TRIỆU CHỨNG SUNG HUYẾT VÀ BẢO TỒN CHỨC NĂNG THẬN TRONG ĐIỀU TRỊ QUÁ TẢI THỂ -TÍCH Ở BỆNH NHÂN SUY TIM PGS.TS Nguyễn Tá Đông Trung tâm

THUỐC KHÁNG THỤ THỂ VASOPRESSIN GIẢI PHÁP CẢI THIỆN TRIỆU CHỨNG SUNG HUYẾT VÀ BẢO TỒN CHỨC NĂNG THẬN TRONG ĐIỀU TRỊ QUÁ TẢI THỂ

-TÍCH Ở BỆNH NHÂN SUY TIM

PGS.TS Nguyễn Tá Đông

Trung tâm tim mạch - Bệnh viện trung ương Huế

TÁI NHẬP VIỆN LÀM SUY GIẢM TÌNH TRẠNG SỨC KHỎE BỆNH NHÂN

1 Gheorghiade M et al Am J Cardiol 2005;96:11-17

Giảm cung lượng

tim

Ronco C Heart Fail Rev 2011;16:509-17.

Hội chứng tim thận (CRS)

Hội chứng tim - thận Type I & III

Ronco C Heart Fail Rev 2011;16:509-17.

1 Circ Heart Fail 2012;5:54-62; 2 Circ Heart Fail 2012;5:54-62; 3 Hata N Eur J Heart Fail 2010, 12 (1):32-7;

2 4 Takaya Y, Heart Vessels 2016, 31 (1):60-5; 5 Breidthardt T Critical Care 2012;16(1):R2

Blue = no WRF/ no Congestion Green = WRF/ no Congestion

Black = no WRF/ Congestion

Red = WRF/ Congestion

Tỉ lệ cao suy giảm chức năng thận ở BN suy tim

cấp nhập viện và trong quá trình điều trị

BN suy tim cấp – có sung huyết kèm suy giảm chức năng thận có tỉ lệ tử vong cao.

WRF khi nhập viện

WRF trong quá trình điều trị (sau 48h)

AQUARETIC –

(Tolvaptan)

Vai trò của Arginine Vasopressin (AVP) trong Suy Tim

Rosner MH Cardiovac Drugs Ther 2009;23(4):307-15

CƠ CHẾ TÁC DỤNG & HIỆU QUẢ TOLVAPTAN

Thùy trước tuyến yên Giải phóng ACTH và β-endorphins

Ống góp thận

Cơ trơn mạch máu

Hấp thu nước tự do Giải phóng vWF và yếu tố VIII

Lựa chọn điều trị mới cho sung huyết trong suy tim cấp tính

Tolvaptan - Vị trí tác động

Cơ chế hoạt động của kháng TT Vasopressin (Tolvaptan)

Lợi tiểu Aquaretic - Tăng thanh thải nước tự do

Tolvaptan (Samsca)

• Đối kháng trực tiếp với Vasopressin tại thụ thể V2 ống góp thận

• Ức chế tái hấp thu nước tại ống góp thận.

• Tăng thanh thải nước

tự do (không kéo theo chất điện giải)

Tolvaptan – cơ chế cải thiện Phù

• Thuốc lợi tiểu quai hoặc siêu lọc:

- Giảm nhanh thể tích nội mạch

- Giảm áp lực thủy tĩnh nhưng không tăng áp lực keo, không tăng

ít kích hoạt hormon thần kinh

Goldsmith SR et al Decongestive Therapy and Renal Function in Acute Heart Failure Time for a New Approach? Circ Heart Fail 2014 May;7(3):531-5

Furosemide Tolvaptan

Thể tích nước tiểu

Trọng lượng cơ thể

Natri huyết thanh

Kali huyết thanh

Thể tích dịch nội mạch

Hoạt động hệ Renin-Angiotensin-Aldosterol

Hoạt động hệ thần kinh giao cảm

Lưu lượng máu thận & Độ lọc cầu thận

Nhịp tim

Huyết áp

Tolvaptan có ưu điểm hơn so với thuốc lợi tiểu truyền thống

Đánh giá hiệu quả của Tolvaptan trên bệnh nhân Suy tim cấp nhập viện

Giai đoạn điều trị

(Tối thiểu 60 ngày - trung bình 9,9 tháng)

Theo dõi tính an toàn

Giả dược 1 lần/ngày + Điều trị chuẩn

(n=2,061

Sàng lọc

BN suy tim cấp

nhập viện (n=4,202)

Phân nhóm ngẫu nhiên

(n=4,133)

+ Điều trị chuẩn (n=2,072)

Thăm khám mỗi ngày cho đến ngày

thứ 7 hoặc xuất viện

2 thử nghiệm ngắn hạn A & B và 1 Outcome study Tại 359 trung tâm ở Bắc Mỹ, Nam Mỹ, Châu Âu)

Tolvaptan cải thiện tình trạng lâm sàng chung, và cân nặng

p<0.0001

Study A Study B

Tình trạng lâm sàng chung Cân nặng

Kết cục ngắn hạn:

Tolvaptan- cải thiện các triệu chứng suy tim sung huyết

Day 1 Day 2 Day 3 Day 4

Chứng khó thở nằm

*

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Day 1 Day 2 Day 3 Day 4

Samsca giúp cải thiện các triệu chứng của suy tim sung huyết như: Khó thở, khó thở

khi nằm và Phù… Hiệu quả được thể hiện rõ rệt ngay từ ngày đầu sử dụng Samsca.

Gheorghiade M et al JAMA 2007; 297:1332-1343

Tolvaptan cải thiện tử vong ở BN có mức [Na+] huyết thanh <130 mEq/L ban đầu

NC EVEREST

DATA on File: Protocols 156-02-235 and 156-03-238.

Hiệu quả của Tolvaptan trên BN Suy tim quá tải thể tích

Tolvaptan làm tăng thể tích nước tiểu và lượng nước uống vào

Masunori M, et al Cardiovasc Drugs Ther 2011;25:S33-45

**

**

** ** ** ** **

** ** ** ** ** **

Tolvaptan cải thiện rõ rệt cân nặng và các triệu chứng sung huyết

03 Nghiên cứu AQUAMARINE: Hiệu quả của Tolvaptan trên BN suy tim cấp kèm suy thận

Journal Cardiac Failure 2016;22:423–432

220 BN tại 19 Hospitals (Japan +USA)

• Bệnh nhân suy tim cấp mất bù kèm suy thận

110 BN Nhóm Conventional diuretics (Furosemide liều TB 120mg/ngày )

110 BN nhóm Tolvaptan

Furosemide (liều TB 80mg/ngày )

+ Samsca (tolvaptan) 15mg/ngày X 2 ngày

Phân nhóm ngẫu nhiên

6 giờ sau khi nhập viện

• Kết cục chính: Tổng Vnước tiểu 48 giờ.

• Kết cục phụ:

✓ Tỉ lệ suy giảm chức năng thận (Sr [Creatinine] tăng ≥ 0.3 mg/dL so với ban đầu);

✓ Thay đổi cân nặng, liều Furosemide

✓ Giảm các triệu chứng (Likert scale),

Nghiên cứu AQUAMARINE: Tolvaptan cải thiện thể tích nước tiểu và triệu chứng khó thở

Journal Cardiac Failure 2016;22:423–432

Cải thiện rõ rệt Cải thiện trung bình Cải thiện một phần Không thay đổi Diễn tiến xấu nhẹ – trung bình

Tolvaptan cải thiện thể tích nước tiểu 48h

tốt hơn đáng kể so với thuốc lợi tiểu truyền thống

Tolvaptan cải thiện các triệu chứng khó thở từ sớm so

với nhóm thuốc lợi tiểu truyền thống

Nghiên cứu của Matsue et al 2013: Tolvaptan làm giảm tỉ lệ suy giảm

CN thận trên BN suy tim cấp mất bù nguy cơ cao

Loại trừ

Đánh giá điểm nguy

cơ suy giảm chức năng thận

Matsue et al Journal of Cardiology 61 (2013) 169–174

Samsca group Conventional group

Tỉ lệ suy giảm chức năng thận (%)

Thiết kế nghiên cứu:

Kết quả: Tolvaptan cải thiện thể tích nước tiểu và giảm tỉ lệ suy chức năng thận so

với nhóm lợi tiểu truyền thống trong 48h.

P = 0.001

Điểm nguy cơ cao (≥2):

• 2 điểm: serum creatinine 1.5–2.4 mg/dL;

• 3 điểm: serum creatinine ≥ 2.5 mg/dL.

Suy giảm chức năng thận được xác định khi

tăng Creatinine huyết thanh ≥0.3mg/dL so với ban đầu trong 48h

Tolvaptan

Nghiên cứu của Shirakabe et al.

Khởi trị Tolvaptan sớm giúp ngăn ngừa tổn thương thận cấp (AKI)

• 183 Bn suy tim cấp, NYHA III hoặc IV, nhập viện khoa ICU

• Nhóm điều trị truyền thống: BN được tiêm TM liên tục (civ) Furosemide (40-80mg), sau khi cải thiện tình

trạng mất bù, chuyển sang Furosemide (20-80mg) đường uống

• Nhóm Tolvaptan: Phối hợp Tolvaptan (7.5mg) bắt đầu cùng lúc với Furosemide civ và mỗi 12h cho tới khi

cải thiện mất bù ( Samsca có thể dùng qua ống xông mũi-dạ dày nếu cần) Khi chuyển sang Furosemide 80mg) đường uống, ngưng dùng Samsca

(20-• Đánh giá mức độ Tổn thương thận cấp (AKI) trong 5 ngày đầu theo phân loại RIFLE (dựa trên tỷ số giá trị sCr

tối đa được ghi nhận trong 5 ngày đầu tiên/ giá trị sCr ban đầu)

Nghiên cứu của Shirakabe et al.

Khởi trị Tolvaptan sớm giúp ngăn ngừa tổn thương thận cấp (AKI)

(Circ J 2014; 78: 911–921)

Class AKI-R (risk-nguy cơ), AKI - I (injury – tổn thương thận cấp) or AKI - F (failure = suy thận)

Tolvaptan ngăn ngừa tiến triển của Tổn thương thận cấp (AKI )

và cải thiện tiên lượng của BN suy tim cấp

Đường cong Kaplan-Meier cho thấy tỉ lệ tử vong do tất cả nguyên nhân trong 6 tháng sau khi nhập viện ở nhóm Samsca thấp hơn đáng kể so với nhóm điều trị truyền thống.(P=0.032).

Tỉ lệ tiến triển tổn thương thận cấp trong 5 ngày

đầu ở nhóm Samsca thấp hơn đáng kể so với

nhóm điều trị truyền thống.

Samsca group Conventional group

Tỉ lệ tiến triển tổn thương thận cấp

(Worsening-AKI)

P =0.028

Tolvaprtan

Mức bằng chứng Vasopressin v2 receptor antagonist (tolvaptan)

Sử dụng cho tình trạng giữ nước dư thừa khi điều trị bằng

thuốc lợi tiểu khác bao gồm thuốc lợi tiểu quai không hiệu quả

(không bao gồm BN tăng natri máu)

Suy tim mạn phân suất tống máu giảm

Vasopressin v2 receptor antagonist (tolvaptan)

giữ nước dư thừa trong suy tim khi việc điều trị bằng các thuốc lợi

tiểu khác bao gồm thuốc lợi tiểu quai là không hiệu quả

Suy tim mạn phân suất tống máu bảo tồn

Tolvaptan, được bắt đầu trong khi nhập viện vì suy tim cấp tính,

được sử dụng liên tục sau khi xuất viện để kiểm soát sung

huyết*

Suy tim cấp kèm Bệnh thận mạn và Hội chứng tim thận

Table 58 Recommended diuretics and evidence levels for acute heart failure

Tolavaptan, một chất đối kháng thụ thể V2 vasopressin, đang trở nên được sử dụng rộng rãi như một thuốc lợi tiểu mới Trong phân tích phụ

bệnh nhân suy chức năng thận mà không làm giảm chức năng thận và giảm huyết áp Cũng một số nghiên cứu lâm sàng báo cáo

1,73m2).

JCS/JHFS 2017 – Hiệp hội TM Nhật

Hướng dẫn điều trị suy tim cấp và mãn

I Tolvaptan là "thuốc lợi tiểu duy nhất cho

suy tim cấp có mức bằng chứng là A"

-Mức độ bằng chứng của Samsca cao hơn lợi tiểu quai tác dụng kéo dài.

II Tolvaptan được sử dụng khi việc điều trị

bằng thuốc lợi tiểu khác không hiệu quả, bất kể phân suất tống máu.

III Tolvaptan có thể được sử dụng an toàn

cho bệnh nhân suy chức năng thận.

Tolvaptan: Các khuyến cáo điều trị khác

ESC 2016 - Hướng dẫn về chẩn đoán, điều trị suy tim cấp và mạn tính

“Thuốc đối kháng Vasopressin như Tolvaptangiúp ngăn chặn tác động của arginine (AVP) tại thụ thể V2/ống góp thận và thúc đẩy aquaresis Tolvaptan có thể được sử dụng để điều trị BN có quá tải thể tích và hạ Natri máu đề kháng(tác dụng phụ: khát và mất dịch).”

European Heart Journal (2016) 37, 2129–2200

ACCF/AHA 2013 - Hướng dẫn Điều trị Suy tim

“Ở các BN nhập viện với quá tải thể tích, bao gồm suy tim, có hạ Natri máu nghiêm trọng kéo dài và có nguy cơ hoặc triệu chứng nhận thức mặc dù đã hạn chế dịch và tối ưu hóa

điều trị, thuốc đối kháng Vasopressincó thể được cân nhắc dùng ngắn hạn để cải thiện nồng độ Natri máu (Khuyến cáo Mức IIb, Mức bằng chứng B)

Circulation 2013;128:e240-e327

Hướng dẫn điều trị Suy tim Cấp và Mạn của Hội Tim mạch Canada 2012

“Tolvaptancó thể cân nhắc chỉ định cho các BN hạ Natri máu có triệu chứnghoặc hạ Natri máu nặng (<130 mmol/L) và sung huyết kéo dài dù đã điều trị chuẩn, nhằm điều trị hạ Natri máu và các triệu chứng liên quan”

Canadian Journal of Cardiology 29 (2013) 168–181

Chỉ định củaoTolvaptan (Samsca ) tại Việt Nam/

1 Quá tải thể tích trong Suy tim

(có hoặc không có Hạ Natri máu)

Khi không đạt được đủ đáp ứng với các thuốc

lợi tiểu khác (vd: thuốc lợi tiểu quai).

2 Hạ Natri máu/ Suy tim hoặc SIADH

Tolvaptan được chỉ định để điều trị hạ Natri máu có tăng thể tích và bình thể tích có ý nghĩa lâm sàng (Natri huyết thanh < 125 mEq/L hoặc hạ Natri máu ít rõ ràng mà có triệu chứng và không đáp ứng với việc điều chỉnh hạn chế dịch), bao gồm các bệnh nhân suy tim, và hội chứng tiết hóc môn chống bài niệu không thích hợp (SIADH).

Cục quản lý Dược Việt Nam phê duyệt tháng 1/2019

Cục quản lý Dược Việt Nam phê duyệt tháng 2/2017

TOLVAPTAN - Liều dùng và cách chỉnh liều

• Bệnh nhân có nồng độ Natri huyết thanh <125 mEq/L

• Bệnh nhân có nồng độ Natri huyết thanh >140 mEq/L

• Bệnh nhân mà sự giảm nhanh thể tích huyết thanh được xem là không phù hợp

• Bệnh nhân cao tuổi

✓ Nên được bắt đầu hoặc tái bắt đầu ở trong bệnh viện*

✓ Theo dõi thường xuyên nồng độ Natri huyết thanh đặc biệt là trong ngày đầu điều trị**

✓ Tránh hạn chế dịch trong 24 giờ điều trị đầu tiên Bệnh nhân nên được uống nước hoặc bù dịch khi khát.

✓ Không cần chỉnh liều theo chức năng gan, thận

Khởi đầu15mg/ngày

Tối đa60mg/ngày

Có thể tăng lên30mg/ngày

1 Thông tin kê toa SAMSCA (tolvaptan 15mg) 2 Mihai Gheorghiade; Marvin A Konstam; John C Burnett, Jr; et al JAMA 2007;297(12):1332-1343 (doi:10.1001/jama.297.12.1332)

* Samsca có thể điều trị ngoại trú sau khi khởi trị và theo dõi tại bệnh viện.

** Theo dõi nồng độ Na + khi điều trị ngoại trú có thể được thực hiện 1 tuần sau khi xuất viện, mỗi tháng trong 2 tháng và mỗi 2

tháng sau đó (từ nghiên cứu EVEREST) hoặc tùy thuộc vào tình trạng bệnh nhân hoặc quyết định của Bác sĩ.

Hạn chế sử dụng với Tolvaptan quá 30 ngày để tránh tổn thương gan.

Tránh sử dụng ở bệnh nhân đang mắc bệnh gan tiềm ẩn, bao gồm cả

xơ gan, bởi vì khả năng phục hồi sau tổn thương gan có thể bị suy giảm

Không khuyến cáo việc sử dụng đồng thời với dung dịch muối ưu trương.

Không cần điều chỉnh liều theo chức năng gan, thận

Không khuyến cáo dùng thuốc này cho bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 10 mL/phút.

Thận trọng

Kết luận

* Tolvaptan: thuốc lợi tiểu Aquaretic đầu tiên và duy nhất tại

VN, với cơ chế kháng trực tiếp Vasopressin tại ống góp thận, giúp thanh thải nước tự do.

* Tolvaptan cải thiện thể tích nước tiểu và các triệu chứng sung huyết (khó thở, phù, tĩnh mạch cổ nổi….) đồng thời bảo tồn chức năng thận (ngăn ngừa tiến triển tổn thương thận cấp, giảm tỉ lệ suy giảm chức năng thận, ở BN suy tim quá tải thể tích.

* Cải thiện tình trạng sung huyết và tương tác tim thận có vai trò quan trọng trong điều trị bệnh nhân suy tim cấp có quá tải thể tích.

quai liều cao làm tăng suy giảm chức năng thận/ tổn thương thận cấp, đề kháng lợi tiểu…