NGHIÊN cứu DỊCH tễ HUYẾT THANH học BỆNH QUAI bị và đáp ỨNG tạo KHÁNG THẾ, PHẢN ỨNG KHÔNG MONG MUỐN của VẮCXIN QUAI bị CHỦNG LENINGRAD 3

Các kết quả nghiên cứu tại một số quốc gia trên thế giới chothấy trước khi áp dụng chương trình tiêm chủng vắcxin quai bị trên diện rộngthì tỷ lệ các trường hợp đã có kháng thể kháng vir

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh quai bị (còn được gọi là viêm tuyến mang tai dịch tễ hay viêmtuyến mang tai do virút quai bị) là một bệnh truyền nhiễm cấp tính, lây truyềntrực tiếp qua đường hô hấp thông qua việc tiếp xúc với nước bọt của người bịnhiễm bệnh Bệnh thường gây thành dịch ở trẻ em, thanh thiếu niên đặc biệtnhững người sống trong các tập thể như trường mẫu giáo, trường học, trại tậptrung, trại lính, tàu thuyền, trại trẻ mồ côi…Mặc dù bệnh thường có biểu hiện

từ nhẹ đến trung bình nhưng có tới 10 đến 15% các trường hợp quai bị có thểbiến chứng thành viêm màng não nước trong và một tỷ lệ nhỏ (khoảng 0,02-0,03%) các trường hợp chuyển thành là viêm não - gây điếc, tàn tật vĩnh viễnhoặc tử vong Viêm tinh hoàn, viêm buồng trứng gây vô sinh cũng là nhữngbiến chứng thường gặp [63], [152]

Trước những năm 1960, khi chưa có vắcxin phòng bệnh thì quai bị làmột bệnh lây nhiễm phổ biến và xảy ra ở khắp nơi trên thế giới Tỷ lệ mắcmới hàng năm dao động trong khoảng từ 100-1000 ca bệnh trên 100.000 dân[153] Ở những nơi có khí hậu ôn đới, bệnh có thể xảy ra ở bất cứ thời điểmnào trong năm Ngược lại, ở những nơi có khí hậu theo mùa, bệnh thường xảy

ra vào mùa đông và mùa xuân Kinh nghiệm dịch tễ từ nhiều quốc gia chothấy khi chưa có vắcxin quai bị bao phủ, dịch quai bị thường xảy ra theo chu

kỳ từ 2-5 năm một lần Mặc dù tỷ lệ mắc quai bị được báo cáo nhiều nhất ởtrẻ em từ 5-9 tuổi nhưng bệnh cũng có thể xảy ra ở cả thanh thiếu niên vàngười lớn [153] Các kết quả nghiên cứu tại một số quốc gia trên thế giới chothấy trước khi áp dụng chương trình tiêm chủng vắcxin quai bị trên diện rộngthì tỷ lệ các trường hợp đã có kháng thể kháng virút quai bị dương tính tronghuyết thanh do lây nhiễm trước đó ở lứa tuổi 14-15 chiếm khoảng 90% [153]

Việc bảo vệ khỏi bệnh quai bị có liên quan đến sự có mặt của kháng thểđặc hiệu có trong huyết thanh Trong huyết thanh (máu), kháng thể IgG khángvirút quai bị được tạo ra do nhiễm tự nhiên với virút quai bị có thể tồn tại lâudài thậm chí cả đời [158] Kháng thể IgG kháng virút quai bị được xem là chỉđiểm để xác định đối tượng đã bị phơi nhiễm với virút quai bị

Vắcxin quai bị sống giảm độc lực chính thức được cấp phép sử dụng tại

Mỹ vào năm 1967 và tại nhiều các quốc gia khác sau đó [158] Tại nhữngquốc gia đã triển khai tiêm phòng vắcxin, tỷ lệ mắc quai bị đã giảm đi nhanhchóng, điển hình như tại Mỹ tỷ lệ này giảm từ 90/100.000 dân năm 1967xuống còn 0,7/100.000 dân năm 1993 [63]; ở Châu Âu, tại 44 trong số 53quốc gia (chiếm 84%) đã đưa vắcxin quai bị vào chương trình tiêm chủng mởrộng, vì vậy tỷ lệ mắc đã giảm xuống dưới 1/100.000 dân năm 1993 so với100/100.000 dân năm 1967 Hơn nữa, tại hầu hết các quốc gia này, biếnchứng viêm não và điếc vĩnh viễn do quai bị gần như đã bị loại trừ [63] Theobáo cáo của Tổ chức y tế thế giới, tính đến tháng 8/2007, đã có 112 quốc gia(chiếm 58%) đã triển khai tiêm phòng vắcxin quai bị trong chương trình tiêmchủng mở rộng Mặc dù vậy, vắcxin quai bị vẫn chưa được sử dụng rộng rãitrong chương trình tiêm chủng mở rộng ở 81 quốc gia khác trên thế giới đặcbiệt là các quốc gia đang phát triển và kém phát triển trong đó có Việt Nam

Tại Việt Nam, theo thống kê của Viện Vệ sinh dịch tễ Trung ương, trênphạm vi cả nước trong giai đoạn 1991-1996, số người mắc quai bị trung bìnhhàng năm là 9.579 trường hợp; đặc biệt giai đoạn 1996-2000, dịch quai bị có

xu hướng gia tăng đáng kể với số mắc trung bình hàng năm là 21.086 trườnghợp Đến giai đoạn 2001-2005 số mắc trung bình hàng năm tăng lên đến26.275 trường hợp Hiện nay, số các trường hợp mắc bệnh quai bị được xếphàng thứ 7 trong số 24 bệnh truyền nhiễm gây dịch được quản lý tại ViệtNam, chỉ sau các bệnh lý viêm đường hô hấp cấp, các bệnh lý đường ruột và

sốt xuất huyết Dengue [3] Cho tới nay ở Việt Nam có rất ít các nghiên cứu vềdịch tễ học bệnh quai bị được tiến hành Các kết quả thu được chủ yếu làgiám sát thụ động về số các trường hợp nhập viện được báo cáo tại các bệnhviện, trạm y tế xã, huyện Các nghiên cứu đánh giá dịch tễ huyết thanh họcbệnh quai bị là rất cần thiết để có thể đánh giá đúng thực trạng về tình hìnhnhiễm virút quai bị trong cộng đồng cũng như các yếu tố về dịch tễ liên quanđến bệnh quai bị Nghiên cứu dịch tễ huyết thanh học của bệnh quai bị cũngđặc biệt có giá trị khi mà việc giám sát bệnh dịch quai bị tại Việt Nam cònchưa có hệ thống và đang trong quá trình xây dựng

Cùng với công tác dự phòng bệnh quai bị, ngoài hệ thống giám sátbệnh dịch còn có vai trò quan trọng của vắcxin quai bị Tại Việt Nam, vắcxinđơn giá được sử dụng gồm 2 loại: vắcxin quai bị chủng Leningrad-3 do Việncông nghiệp khoa học liên bang Microgen – Nga và vắcxin quai bị chủngZagreb do công ty Maiza - cộng hòa Séc sản xuất Trong thời gian gần đây,một số vắcxin đa giá sởi - quai bị - rubella như vắcxin MMR-II (Merck Sharp

& Dohm - MSD), Priorix (GlaxoSmithKline - GSK) cũng đã được đưa vào thịtrường Việt Nam Tất cả các loại vắcxin quai bị hiện nay đều chưa được đưavào chương trình tiêm chủng mở rộng Quốc gia, việc tiêm chủng chủ yếu là

do người dân tự nguyện và tự trả tiền Giá của một liều vắcxin đa giá trungbình cao hơn khoảng 5-7 lần so với giá của một liều vắcxin quai bị đơn giá,

do vậy vắcxin quai bị đơn giá với ưu thế về giá cả vẫn được sử dụng rộng rãi

và phổ biến rộng trong cộng đồng đặc biệt ở những khu vực xa thành phố

Vắcxin quai bị chủng Leningrad-3 được cấp phép lưu hành lần đầu tiêntại Nga năm 1970 và được sử dụng rộng rãi trên toàn nước Nga kể từ thờigian đó đến nay Tại Việt Nam, vắcxin này được cấp phép đăng ký và đưa vào

sử dụng từ năm 2005 Hàng chục ngàn liều vắcxin này đã được sử dụng vàphòng bệnh quai bị cho người dân Việt Nam trong suốt thời gian qua Tuy

vậy, cũng như tất cả các loại vắcxin quai bị đơn giá hay đa giá khác đang sửdụng tại Việt Nam, chưa có nghiên cứu nào được tiến hành để đánh giá về khảnăng đáp ứng tạo kháng thể cũng như các phản ứng không mong muốn củacác vắcxin quai bị này trong đó có vắcxin quai bị chủng Leningrad-3.

Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài:

“Nghiên cứu dịch tễ huyết thanh học bệnh quai bị và đáp ứng tạo kháng thể, phản ứng không mong muốn của vắcxin quai bị chủng Leningrad -3”.

Chương 1

TỔNG QUAN

1.1 VIRÚT QUAI BỊ

1.1.1 Lịch sử phát hiện virút quai bị

Từ thế kỷ thứ 5 trước công nguyên, Hyppocrates đã mô tả những người

bị bệnh do nhiễm virút hoang dại với các biểu hiện sưng đau cạnh tai donhiễm trùng ở một hoặc cả hai bên mang tai [24]

“Mumps” là xuất phát từ một động từ cũ trong trong tiếng Anh, cónghĩa là nhăn nhó (grimace), hoặc nhai trệu trạo (mumble) Halmiton, mộtbác sĩ cuối thế kỷ 18, khi mô tả về bệnh học thần kinh của các trường hợpgây chết người đã đề cập đến mối liên quan giữa hệ thống thần kinh trungương và bệnh quai bị [24], [25]

Các công trình nghiên cứu từ năm 1908 đã cho thấy sự đa dạng của các

vi sinh vật gây bệnh ở những người được nghi mắc quai bị Những kết quảthu được này đã gợi ý về các yếu tố chọn lọc và lây truyền trong bệnh quai bịtuy vẫn còn chưa hoàn toàn rõ ràng Các công trình nghiên cứu trên thựcnghiệm của Johnson và Goodpasture đã chứng minh virút quai bị (VRQB) lànguyên nhân gây sưng tuyến mang tai của khỉ Rhezus khi tiêm dịch tiết từtuyến mang tai của 4 đến 6 bệnh nhân bị bệnh quai bị vào lỗ ống Stensen củacác con khỉ này [162]

Từ những kết quả ban đầu, Johnson và Goodpasture đã tiếp tục hoàn thiệncông trình của mình bằng một loạt các thực nghiệm như tranh thủ sự hợp táccủa hàng xóm là những người có con em tham gia tiêm thử nghiệm lây nhiễmvới VRQB được phân lập từ các mô tuyến mang tai của khỉ nhiễm VRQB.Virút được đưa vào cơ thể trẻ em bằng cách phết dịch miệng vào vị trí lỗ ốngtuyến mang tai và hít vào bằng cách xịt qua mũi Kết quả cho thấy không có

trẻ nào bị nhiễm quai bị trở lại trong số 4 trẻ có tiền sử mắc bệnh quai bị.Ngược lại, có 6 trẻ được giả định là có khả năng bị sưng tuyến mang tainhưng thực ra chỉ có 3 trong 6 trẻ bị sưng tuyến mang tai với thời gian ủ bệnh

18 ngày [162]

Những công trình nghiên cứu tiếp theo của các tác giả Habel và Endersvào năm 1945 đã cho thấy VRQB có thể phân lập và nhân lên trong phôicủa trứng với các đặc tính ngưng kết hồng cầu, ly giải hồng cầu, ái tính vớithần kinh [25] Sau này các nghiên cứu về VRQB ngày càng sâu hơn, đặcbiệt khi công nghệ sinh học phân tử phát triển đã giúp hiểu rõ hơn về cấutrúc, đặc điểm sinh học, bệnh học cũng như dịch tễ học của bệnh quai bị[24], [25]

1.1.2 Một số đặc điểm sinh học của virút quai bị

1.1.2.1 Xếp loại virút quai bị

VRQB là virút ARN sợi âm, không cắt đoạn, thuộc họ Paramyxoviridae, dòng Paramyxovirinae, nhóm Rubulavirus [24],[25]

Hình 1.1: Hình ảnh virút quai bị dưới kính hiển vi điện tử

1.1.2.2 Hình thái học của virút

Giống như các thành viên khác cùng nhóm, VRQB có hình thái đa dạng,kích thước từ 100 đến 600nm, gồm 1 lõi ribonucleocapsid xoắn cuộn baoquanh bởi lớp vỏ lipid có nguồn gốc từ tế bào vật chủ Lớp vỏ ngoài tạo thànhcác điểm nhô lên khoảng 12-15nm trên bề mặt virút được tạo thành bởi cácglycoprotein của virút Cấu trúc lõi bên trong (nucleocapsid) là phức hợp cácribonucleoprotein tạo thành một ống rỗng có chiều dài xấp xỉ 1µm, đườngkính 17nm, và một lõi giữa 5nm ARN là một phân tử lớn không phân cực

âm, sợi đơn, không cắt đoạn gồm 15.384 nucleotit [25]

1.1.3 Các protein chính của virút quai bị

Rất nhiều nhà khoa học đã nghiên cứu và đưa ra phác họa về hình tháicủa virút quai bị Cấu trúc chủ yếu của virút quai bị gồm 6 loại protein: 2glycoprotein: 1 hemagglutinin - neuraminidase (HN) và 1 phân tử liên kết F (Fusion);

protein phức hợp hay gọi là protein chính M (Matrix); protein liên kết nucleocapsidNP; phosphoprotein (P) và protein polymerase (L) liên kết nucleocapsid [24]

Virút quai bị có hai glycoprotein xuyên màng là F và HN.Glycoprotein lớn nhất HN có cả hai đặc tính ngưng kết hồng cầu và áitính thần kinh [103] Khi ở dạng tự nhiên, protein HN là một oligomer cócầu sulfit kép, có vai trò làm trung gian trong quá trình hấp phụ virút vào

tế bào chủ và kháng thể đơn dòng đặc hiệu kháng HN có tác dụng ức chếkhả năng gây nhiễm của virút [24]

Protein F là một phức hợp bao gồm glycopolypeptide (F1 và F2) liên kết vớinhau bởi cầu nối sulfit kép có kích thước không đồng nhất Glycoprotein F liênkết với màng lipid ở điều kiện pH trung tính, do đó có tác dụng trong việc xâmnhập nuclecapsid của virút vào tế bào vật chủ và làm ly giải hồng cầu [24]

Protein M hay còn gọi là protein màng hoặc protein phức hợp là loạiprotein không glycosyl hóa Protein M đóng vai trò quan trọng trong việc tạo

nên các paramyxovirus bằng cách liên kết các nucleocapsid ở vùng màng tếbào chủ mà các hạt virút sẽ được hình thành [24],[102]

Trong nucleocapsid của hạt virút, thành phần chủ yếu là protein NP, mộtlượng ít hơn là protein P, và một polypeptide có trọng lượng phân tử lớn là L.Các protein này tham gia vào quá trình sao chép virút khi virút quai bị xâmnhập vào trong tế bào [24]

Ngoài ra, virút quai bị còn có hai protein không cấu trúc là: SH và I SH(Small Hydrophorbic) là dạng protein kỵ nước nhỏ có liên kết với màng [50],[52] Vai trò của các protein SH và I trong quá trình nhân lên của virút chođến nay vẫn còn chưa được biết rõ Tuy nhiên, có bằng chứng cho thấy một sốchủng virút quai bị không có loại protein này Điều đó có nghĩa là gen SHkhông liên quan đến việc nhân lên của virút quai bị [24] [4]

Virút quai bị có hai quyết định kháng nguyên chính là S và V tương ứngvới 2 protein NP và HN Trong thử nghiệm trung hòa, sử dụng kháng huyếtthanh đa giá cho thấy có tác dụng chéo đối với kháng nguyên HN của cácchủng virút quai bị khác nhau Cho dù có một số kháng thể trung hòa kháng

HN đặc hiệu typ nhưng không thấy có sự thay đổi đặc hiệu về chuỗi axitnucleic ở các kháng thể đặc hiệu typ này Kháng huyết thanh đặc hiệu virút vàkháng thể đơn dòng kháng NP của virút quai bị cho phản ứng chéo huyếtthanh giữa các virút quai bị và các virút á cúm khác [24], [96]

Hình 1.2: Sơ đồ các protein chính của virút quai bị [4]

1.2 CÁC CHỦNG VIRÚT QUAI BỊ

Mặc dù VRQB là một virút đơn typ nhưng sự thay đổi về gen giữa cácchủng virút khác nhau cũng đã được nghiên cứu Kiểu gen của VRQB đượcxếp loại từ A đến L dựa vào chuỗi nucleotid của gen SH là gen có sự thay đổichuỗi nucleoti lớn nhất trong các gen của VRQB [165] Gen SH hoàn chỉnhgồm chuỗi 316 nucleotid chứa vùng mã hóa protein 57 axit amin Đây đượcxem là vùng chứa lượng thông tin chuỗi gen tối thiểu để xếp loại một kiểu genmới đối với một chủng virút chưa biết [83] Sự thay đổi của các chủng VRQB

có cùng một genotyp SH ở mức độ nucleotit thay đổi lên tới 4%, trong khi sựthay đổi bản thân bên trong genotype đó lên tới 8-19% [82],[85] Điều nàygợi ý về tiêu chuẩn xác định các genotyp mới phải có sự thay đổi nucleotidelớn hơn 5% so với các genotyp hiện hành [25]

Các nghiên cứu về phân bố địa lý và thời gian cho thấy rằng đặc điểmgenotyp của VRQB có vai trò rất quan trọng trong việc giám sát bệnh quai bị.Đặc điểm genotyp có thể giúp xác định đường lây truyền của virút cũng như

phân biệt được giữa chủng VRQB hoang dại với chủng VRQB sản xuấtvắcxin [83],[5], [79], [84] [91]

Để các nghiên cứu về dịch tễ học phân tử của VRQB được dễ dàng và cóthể nghiên cứu mở rộng hơn, đồng thời xây dựng tiêu chí để xác định cácgenotyp mới của VRQB, các nhà khoa học đã đề xuất cách đặt tên, sơ đồ đặcđiểm gen chuẩn của các chủng VRQB hoang dại, tuy nhiên cho đến nay vẫnchưa thống nhất [136],[142]

Hiện tại, tên của chủng được bắt đầu bằng 3 chữ cái mã nước, sau đó đếnnăm phân lập được chủng, số nhận dạng của chủng và gen, và đưa tên MuVs

và MuVi để chỉ ra chủng virút được phân lập từ mẫu lâm sàng hay từ nuôi cấy

tế bào [83]

Bảng 1.1: Các chủng virút quai bị hoang dại tham chiếu [83]

Kiểu gen Tên chủng Mã nước và năm phân lập

A

End/USA 45*

SBL-1/SWE69 JL/US63 (vaccine) Rubini (vaccine)

USA 45, 50, 63; SWE69, 93; CHE74; DEU87, 92; CAN88

B

Ura/Jap67 Mat/Jap84 Miya (vaccine) Hoshino (vaccine)

JPN67-95; GBR89, 90

Bml/Uk90

GBR75, 80s, 90, 98-2000; SWE80s, 92; DEU87, 92, 93; CHE95; PRT96; LTU98-00.

*: Chủng virút tham chiếu để xếp loại kiểu gen mới.

Một số chủng trong số 12 chủng virút quai bị được đưa ra trong bảng trênnhưng cho đến nay vẫn chưa phân lập thành công, một số chủng trong số đó

đã được dùng để sản xuất vắcxin

Bảng 1.2: Các chủng virút quai bị sản xuất vắcxin đang sử dụng hiện nay

Tên chủng Nước phân lập Nhà sản xuất

(Hãng, viện)

Tế bào nuôi cấy

Phạm vi sử dụng

Jeryl Lynn Mỹ (1967) Merck Sharpe and

Urabe Am9 Nhật Bản (cuối

những năm 1960)

SmithKline Beecham

Biken Pasteur Merioux

Leningrad-3 Liên Xô cũ (những

năm 1970)

Viện y học vi sinh,

RIT 4385 a Đức 1997 GlaxoSmithKline CEF Toàn cầu

Leningrad-Zageb

Yugoslavia (Croatia) (Những năm 1970)

Viện huyết thanh học, Ấn Độ Viện miễn dịch học Zagreb

CEF

Toàn cầu Yugoslavia Miyahara Nhật bản

Viện nghiên cứu điều trị huyết thanh-hóa học Chem – Sero

thanh Razi

Theo tài liệu tham khảo [37,79]

Ghi chú:

CEF (Chicken Embryo Fibroblast): nguyên bào sợi phôi gà;

HDSC (Human Diploid Cell Strain): chủng tế bào lưỡng bội người

a : Tinh chế từ chủng Jeryl Lynn

Bảng 1.3: Các chủng virút quai bị đã được phân lập dùng để sản xuất vắcxin nhưng hiện nay không sử dụng hoặc sử dụng hạn chế [25], [17].

Tên chủng Nước phân lập Nhà sản xuất nuôi cấy Tế bào Phạm vi sử dụng

Takeda Chemicals CEF Nhật Bản

Sofia-6 Bun-ga- ri (1965) Trung tâm bệnh

truyền nhiễm và ký sinh trùng, Sofia.

Bun- ga- ri

Rubini Thụy sĩ (1985) Viện huyết thanh

Theo tài liệu tham khảo [37, 79]

1.3 CƠ CHẾ BỆNH SINH VÀ ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH CỦA CƠ THỂ ĐỐI VỚI VIRÚT QUAI BỊ

1.3.1 Cơ chế bệnh sinh

Kết quả nghiên cứu về khả năng lan truyền của VRQB sau khi gâynhiễm virút này vào dịch tiết của mũi và miệng đã cho thấy quá trình lâynhiễm tự nhiên với VRQB được bắt đầu bằng lan truyền qua dịch tiết đường

hô hấp trên của người bệnh [24], [25] Trong vòng 18 ngày ủ bệnh kể từ khibắt đầu phơi nhiễm đến khi có biểu hiện triệu chứng đầu tiên, VRQB sẽ nhânlên ở dịch tiết đường hô hấp trên, xâm nhập vào các hạch lympho và sau đólan tỏa nhanh theo đường máu VRQB có thể lây nhiễm vào hầu hết các mô

và tổ chức của cơ thể Cơ quan lây truyền phổ biến nhất bao gồm tuyến mangtai, thần kinh trung ương, cơ quan sinh dục, thận, tụy, tim, các khớp, làm sưng

hệ thống biểu mô của các cơ quan này [25]

VRQB có mặt trong nước bọt khoảng 6 ngày trước khi khởi phát viêmtuyến mang tai [68] Khi quá trình bài tiết virút vào nước bọt kết thúc cũng làlúc kháng thể IgA đặc hiệu được sản xuất và thường xuất hiện khoảng 5 ngàysau khi bệnh khởi phát [37] Kháng thể IgM đặc hiệu cũng có mặt sớm trongnước bọt của người bệnh [117] Do vậy, khả năng lan truyền VRQB củangười bệnh thông thường trong khoảng từ 7 đến 10 ngày [25]

VRQB biến mất trong máu cũng là thời điểm kháng thể dịch thể đặc hiệukháng virút quai bị được sản xuất và người ta có thể xác định được kháng thể nàytrong huyết thanh rất sớm, khoảng 11 ngày sau khi được lây nhiễm [25], [161]

1.3.2 Đáp ứng miễn dịch của cơ thể đối với virút quai bị

Hiện nay, chỉ có các kháng thể trực tiếp kháng protein HN đã được xácđịnh là có thể trung hòa với VRQB Ngoài ra, mặc dù kháng thể trực tiếpkháng protein F hình như cũng có tác dụng trung hòa VRQB nhưng chưa thậtkhẳng định Các kháng thể này có vai trò bảo vệ cơ thể chống lại sự lây nhiễmvới VRQB [70], [72], [100] Tiến hành các thử nghiệm trung hòa virút bằngcác kháng huyết thanh đa giá cho thấy có sự phản ứng chéo giữa các genotypekhác nhau của virút quai bị [79] Tuy nhiên, khả năng chọn lọc các kháng thểxác định chỉ trung hòa với các chủng VRQB đặc hiệu cũng cho thấy có sự cómặt của các epitope là nhóm đặc hiệu của kháng nguyên chủng virút [25],[46], [94], [115]

Đáp ứng miễn dịch với VRQB của cơ thể rất phức tạp nhưng về cơ bản

có thể chia thành 2 loại: đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào và đáp ứngmiễn dịch dịch thể

1.3.3.1 Đáp ứng miễn dịch dịch thể

Tiến hành kỹ thuật cố định bổ thể (CF - Complement Fixation) vớikháng nguyên VRQB cho thấy nếu có kháng thể đặc hiệu kháng VRQB thìphản ứng sẽ dương tính Như vậy, CF (+) giúp phát hiện các trường hợpnhiễm VRQB dù có hay không có viêm tuyến mang tai [59], [81] Bằng thửnghiệm CF, người ta đã xác định được kháng thể kháng protein HN và khángnguyên tương ứng là V; kháng thể kháng protein NP với kháng nguyên tươngứng là S [81] Kháng thể kháng kháng nguyên V tồn tại hàng năm sau khiphơi nhiễm với virút Ngược lại kháng thể kháng kháng nguyên S bị giảm đitrong vòng vài tháng sau khi phơi nhiễm Sự tăng giảm khác nhau giữa hailoại kháng thể này giúp cho việc phân biệt giữa nhiễm trùng cấp tính có cả hailoại kháng thể kháng V và S đều cao trong khi nhiễm trùng mạn tính tức đãnhiễm lâu trong quá khứ thì kháng thể kháng V cao, kháng S thấp hoặc không

đo được [25]

Ngày nay, cùng với sự phát triển của khoa học công nghệ, các kỹ thuậtmiễn dịch gắn enzym (ELISA), kỹ thuật trung hòa giảm đám hoại tử (PRNT –Plaque Reduction Neutralization Test), ức chế ngưng kết hồng cầu (HI –Hemaglutination Inhibition) hoặc kỹ thuật miễn dịch phóng xạ (RIA – Radio

Immuno Assay) đã dần thay thế cho kỹ thuật CF trong các nghiên cứu in-vitro

[66], [104], [120], [125]

Đáp ứng tạo kháng thể lớp IgM đặc hiệu kháng VRQB thường xuất hiệnsớm hơn đáp ứng tạo kháng thể lớp IgG và thường mất đi trong vòng 2 đến 6tháng [143] Do vậy, đáp ứng tạo kháng thể lớp IgM đặc hiệu VRQB được coi

là chỉ điểm huyết thanh sớm và nhạy nhất để xác định tình trạng nhiễm virútcấp tính hoặc nhiễm mới Ngoài ra, loại kháng thể này có ưu điểm là ít cóphản ứng chéo với các kháng nguyên liên quan khác của các virút á cúm[143] Đáp ứng kháng thể lớp IgG đặc hiệu VRQB thường chỉ đạt nồng độcao nhất khoảng 3 tuần sau khi có biểu hiện bệnh trên lâm sàng nhưng có thểkhông tồn tại suốt đời [143] Tuy nhiên, với kỹ thuật ngưng kết miễn dịch cho

thấy các kháng thể lớp IgG kháng kháng nguyên HN, F, NP, P được sản sinhkéo dài sau khi nhiễm tự nhiên, riêng kháng nguyên M thì không tuân theoquy luật này Đáp ứng miễn dịch tạo IgG chủ yếu ở phân lớp IgG1 và có mộtphần nhỏ ở phân lớp IgG3, có liên quan đến đáp ứng của tế bào hỗ trợ T loại 1(Th1) [123] HN là protein đích chính tạo ra đáp ứng miễn dịch dịch thể bảo

vệ cơ thể khỏi VRQB [72], [113], [114], [130] Kháng thể IgA chế tiết cóđược sau khi nhiễm virút tự nhiên hoặc sau tiêm vắcxin cũng có vai trò quantrọng trong việc bảo vệ cơ thể chống tái nhiễm [58], [60], [135]

Vai trò của kháng thể dịch thể trong việc bảo vệ cơ thể chống lại VRQB

là rõ ràng Tiến hành tiêm VRQB với nồng độ 109 đơn vị tạo đám hoại tử(PFU-Plaque-Forming-Unit) vào cơ thể người đã có huyết thanh dương tínhvới kháng thể kháng VRQB, kết quả là những người này chỉ có biểu hiện sốtthoảng qua và không có triệu chứng tái nhiễm cho dù hiệu giá kháng thể cótăng trở lại sau đó khoảng 4-5 ngày [111] Mặt khác, tiêm kháng thể đơn dòngtrung hòa một vài ngày sau khi đưa VRQB vào cơ thể động vật cũng có tácdụng bảo vệ tránh nhiễm virút thử thách có độc tính [163] Nghiên cứu trênchuột đất vàng cho thấy có mối liên quan giữa việc tăng kháng thể trung hòađối với kháng nguyên HI và VRQB với việc giảm mật độ virút tại các tổ chức

bị lây nhiễm Tuy nhiên, trên chuột đất vàng, kháng nguyên virút vẫn tiếp tụctăng và các triệu chứng thần kinh trung ương thực tế vẫn xảy ra trên lâm sàngngay cả sau khi hiệu giá kháng nguyên virút đã giảm đi đáng kể [161]

1.3.3.2 Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào

Kết quả nghiên cứu in-vitro ở những đối tượng có huyết thanh dương tính

với kháng thể kháng VRQB cho thấy có quá trình đáp ứng tăng sinh tế bàolympho [76] Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào đối với khángnguyên được phát hiện trước đó có thể giảm trong vòng 4 tuần ở ngườinhiễm VRQB chủng dùng sản xuất vắcxin cũng như đối với phần lớn cácchủng VRQB tự nhiên

Tế bào lympho T gây độc (CD8+) xuất hiện trong máu và trong dịch nãotủy sau khi gây nhiễm với các chủng VRQB hoang dại hoặc các chủng virútsản xuất vắcxin [15], [38], [55], [95] Hiện tượng tăng sinh các tế bào đơnnhân ở các tổ chức mô bị nhiễm VRQB tại thời điểm khởi phát bệnh trên lâmsàng chứng tỏ rằng đáp ứng miễn dịch tế bào đặc hiệu đã diễn ra trong thời kỳ

ủ bệnh Sự xuất hiện của các tế bào lympho T mang phức hợp hòa hợp môchủ yếu (MHC - Major Histo-Compatibility) và các tế bào cảm nhiễm đặchiệu ở trong cả máu và dịch não tủy của một số bệnh nhân viêm màng nãonước trong do quai bị cũng đã khẳng định thêm quan điểm này [61] Đáp ứngmiễn dịch đạt được cao nhất là khoảng từ 2 đến 3 tuần sau nhiễm virút [38].Đáp ứng của tế bào T gây độc lưu hành đã làm giảm số lượng các tế bào đích

bị nhiễm virút được thấy trong 1 vài tuần đầu tiên ở bệnh nhân viêm màng nãonước trong do quai bị Thêm vào đó, những thay đổi trong đáp ứng miễn dịch tếbào của vật chủ đối với các tế bào nhiễm virút cũng ảnh hưởng đến các biểu hiệnlâm sàng của bệnh và góp phần tạo nên các bệnh cảnh lâm sàng khác nhau củabệnh quai bị

Qua các nghiên cứu về miễn dịch học đối với các virút cùng họ (ví dụ:virút sởi…) một lần nữa đã chứng tỏ tầm quan trọng của đáp ứng miễn dịch tếbào trong quá trình khỏi bệnh và miễn dịch bảo vệ kéo dài [48], [74], [141]

1.4 BỆNH QUAI BỊ

1.4.1 Đặc điểm lâm sàng của bệnh quai bị

Đặc điểm lâm sàng bệnh quai bị phản ánh bệnh cảnh nhiễm trùng.Khoảng 1/3 trong số các trường hợp bệnh không xuất hiện triệu chứng [118].Các nghiên cứu gây nhiễm nhân tạo và dịch tễ học đã cho thấy thời gian ủ bệnh

kể từ khi bắt đầu phơi nhiễm đến khi xuất hiện triệu chứng đầu tiên khoảng 16-18 ngày VRQB có mặt trong nước bọt của người bệnh vài ngày trước khi bắtđầu xuất hiện các triệu chứng lâm sàng và tồn lưu trong nước bọt khoảng 5 ngày

[37] VRQB cũng có thể được phát hiện trong nước tiểu của người bệnh vài tuầnsau khi các triệu chứng lâm sàng xuất hiện [25].

Triệu chứng phổ biến nhất trong bệnh quai bị là sưng tuyến nước bọt,xảy ra khoảng 95% các trường hợp có triệu chứng Có khoảng 90% cáctrường hợp viêm tuyến mang tai cả 2 bên Bên cạnh tình trạng viên tuyếnnước bọt thì viêm tuyến hàm dưới lan tỏa và tuyến dưới lưỡi cũng thườngxuất hiện Viêm lan tỏa ở các tuyến này thường xảy ra tối đa trong vòng 48giờ và đây cũng là thời điểm triệu chứng đau nổi bật nhất [67] Sốt ở mức

độ vừa và thường xuất hiện ngay khi khởi phát bệnh và giảm sau vài ngày

Kết quả nghiên cứu cũng cho thấy bệnh quai bị khá đa dạng, có liênquan đến nhiều các cơ quan và hệ thống các cơ quan như: tinh hoàn, mào tinhhoàn, tuyến tiền liệt, buồng trứng, hệ thần kinh, gan, tuyến tụy, lách, tuyếngiáp, thận, tai trong, mắt, tuyến yên, tim, tuyến vú, phổi, tủy xương, và cáckhớp nối [24], [25] Các cơ quan này có thể bị nhiễm virút sau khi đã viêmtuyến mang tai nhưng triệu chứng lâm sàng của chúng có thể biểu hiện trước,trong hoặc thậm chí khi không có sưng tuyến mang tai [25] Sau khi nhiễmVRQB, khoảng 1/4 các trường hợp nam giới phát triển thành viêm tinh hoàn,biến chứng này thường gặp ở một bên nhiều hơn và tỷ lệ mắc cao sau tuổi dậythì [118] Viêm tinh hoàn thường dẫn đến teo mào tinh hoàn [12] Khoảng15% các trường hợp nữ giới có triệu chứng sưng và đau vú Cũng như viêmtinh hoàn ở nam giới, tỷ lệ viêm vú cao gấp đôi ở các nữ giới bị bệnh ở tuổisau dậy thì [118] Buồn nôn và nôn kèm theo đau hoặc không đau vùngthượng vị là các triệu chứng thường gặp trong bệnh quai bị Điều này đượcghi nhận trong một vụ dịch quai bị xảy ra ở hòn đảo St Lawrence [25], [118].Tuy nhiên, các triệu chứng này có mối liên quan giữa bệnh quai bị với tụyhoặc một số cơ quan nội tạng khác hay không còn chưa rõ ràng Ngoài ra, các

triệu chứng toàn thân như đau mỏi cơ, chán ăn, khó chịu cũng thường xuấthiện và không đặc hiệu như nhiễm các loại virút nói chung [25].

Viêm màng não trên lâm sàng do quai bị có thể xảy ra ở khoảng <15%các trường hợp, viêm não ít xảy ra hơn [11], [78], [133] Viêm màng não doquai bị có thể xảy ra trước khi viêm tuyến mang tai nhưng biểu hiện rõ nétthường vào khoảng 5 ngày sau khi có biểu hiện viêm tuyến mang tai Cácnghiên cứu cũng cho thấy có khoảng 50% trong số những người viêm màngnão do quai bị không có biểu hiện viêm tuyến nước bọt [25], [87]

1.4.2 Chẩn đoán bệnh quai bị

1.4.2.1 Chẩn đoán lâm sàng

Chẩn đoán lâm sàng bệnh quai bị thường rất khó khi không có triệuchứng viêm tuyến mang tai và đặc biệt là trong những trường hợp bệnh xảy rađơn lẻ không mang tính dịch tễ Tuy nhiên, cũng cần loại trừ các nguyên nhânkhác gây viêm tuyến mang tai như do ăn tinh bột, nhạy cảm với iodine, khối

u, hội chứng Sjogren, bệnh Sarcoit, nhiễm trùng có mủ bao gồm nhiễm

Mycobacterial không điển hình và nhiễm các virút khác như á cúm typ 1 và 3,

cúm A, Coxsackie [24]

Chẩn đoán lâm sàng bệnh quai bị chủ yếu dựa vào triệu chứng sốt vàcác hội chứng của các cơ quan nội tạng (ví dụ: viêm tuyến mang tai) thườngxảy ra khoảng 3 tuần sau khi phơi nhiễm Các triệu chứng của viêm màng nãonước trong nếu có sẽ gồm đau đầu, nôn, sốt, và cứng gáy thường xảy ra vàokhoảng 3-5 ngày sau khi khởi phát các triệu chứng viêm tuyến mang tai vàkéo dài trong khoảng 1-2 tuần sau đó [11], [122] Các dấu hiệu Kernig vàBrudzinski thường dương tính ở các bệnh nhân viêm màng não và chẩn đoánphân biệt với viêm não có thể dựa vào kết quả EEG bình thường mặc dù đôikhi trong viêm não kết quả EEG cũng bình thường [64] Trong rất nhiều

trường hợp, việc chẩn đoán có thể dựa vào tỷ lệ kháng thể trong dịch não tủy

và huyết thanh tăng lên [109], [143] Viêm màng não nước trong do quai bịnhìn chung thường là lành tính và hồi phục hoàn toàn sau 3-4 ngày [25].Trạng thái mê sảng và tổn thương thần kinh khu trú ít phổ biến [87], [107] Sựcải thiện rõ rệt về chức năng thần kinh trên lâm sàng ở các bệnh nhân viêmmàng não nước trong và viêm não do quai bị không có tổn thương thần kinhkhu trú, không có các cơn co giật cục bộ kéo dài, tái diễn chỉ gặp trong vòng từ2-4 ngày Thậm chí với những trường hợp tổn thương sâu, bệnh nhân vẫn có thểhồi phục nhưng để lại một vài di chứng [10]

Khi bệnh quai bị không biểu hiện triệu chứng điển hình bằng viêmtuyến mang tai hoặc viêm tuyến nước bọt lan tỏa chỉ thoáng qua trong khibiểu hiện tại các cơ quan khác hay triệu chứng TKTƯ có phần trội hơn thìviệc chẩn đoán bệnh quai bị cần dựa vào kết quả chẩn đoán cận lâm sàng, vàyếu tố dịch tễ [24], [25]

1.4.2.2 Chẩn đoán cận lâm sàng

Hiện nay, việc chẩn đoán cận lâm sàng bệnh quai bị có thể dựa vào

phân lập virút, các chẩn đoán huyết thanh học tùy theo mẫu huyết thanh bệnhnhân đó ở giai đoạn cấp tính hay giai đoạn hồi phục, hoặc xác định genomecủa virút bằng kỹ thuật phản ứng PCR sao chép ngược (RT-PCR: Reverse

Transcription – Polymerase Chain Reaction) [24], [25]

* Phân lập virút quai bị

Phân lập virút hầu hết là trực tiếp từ nước bọt, tuy nhiên phương phápnày ngày càng ít được sử dụng Phân lập virút từ nước bọt trong vòng 4-5ngày xuất hiện triệu chứng [40] và từ nước tiểu trong vòng 2 tuần [146] Ởnhững bệnh nhân viêm màng não, tốt nhất phân lập VRQB trong dịch não tủy

trong khoảng 8-9 ngày sau khi khởi phát các triệu chứng thần kinh trung ương[164] Hiếm khi phân lập được VRQB từ máu [116]

* Chẩn đoán bằng huyết thanh học

Chẩn đoán huyết thanh học chủ yếu dựa vào kết quả tăng hiệu giákháng thể trong huyết thanh giai đoạn cấp tính và giai đoạn phục hồi Mẫuhuyết thanh giai đoạn cấp tính được lấy ở thời điểm khởi phát bệnh và giaiđoạn phục hồi lấy ở thời điểm tối thiểu 2 tuần sau đó [24] Bởi vì phần lớn cáctrường hợp hoặc được tiêm vắcxin hoặc phơi nhiễm tự nhiên với virút quai bịnên phát hiện kháng thể đối với VRQB đơn thuần trong huyết thanh bệnhnhân, nhưng không chẩn đoán được tình trạng nhiễm virút cấp tính Hiệu giákháng thể phải cao ít nhất gấp 4 lần hoặc hơn ở mẫu huyết thanh giai đoạnphục hồi lấy được từ 2-4 tuần sau giai đoạn khởi phát so với mẫu huyết thanhlấy được trước đó hoặc lấy được vào giai đoạn khởi phát mới có giá trị trongchẩn đoán

Thêm vào đó, nồng độ kháng thể IgM và IgG đối với VRQB có sự khácbiệt khi chỉ có mẫu huyết thanh ở giai đoạn cấp tính Đáp ứng kháng thể IgMđặc hiệu kháng virút quai bị thường diễn ra sớm hơn so với kháng thể IgG vàtrở về bình thường sau khoảng từ vài tuần đến vài tháng [143], [16] Khángthể IgG thường tồn tại bền vững Phương pháp xác định kháng thể khángVRQB phổ biến hiện nay là ELISA Ngoài ra, một số phương pháp khác như

CF, HI, trung hòa virút … cũng được thực hiện nhưng ít phổ biến hơn

* Kỹ thuật RT-PCR

Việc khuếch đại và giải trình gen (ví dụ: gen SH) bằng kỹ thuật PCR tiến hành trực tiếp hoặc sau khi đã nuôi cấy tế bào từ các mẫu bệnhphẩm thu được trên lâm sàng có thể giúp nhận dạng được chủng VRQB vàđưa ra được các dữ liệu quan trọng về dịch tễ học của bệnh [25], [57] Kỹthuật này rất đặc hiệu và nhạy, có thể xác định được VRQB trong các mẫubệnh phẩm lâm sàng với lượng rất nhỏ mà phương pháp nuôi cấy tế bào trước

RT-đó đã cho kết quả âm tính [45], [119] Trong trường hợp bệnh nhân có biểuhiện viêm tuyến mang tai thì nên xét nghiệm mẫu bệnh phẩm từ nước bọt vàhầu họng của bệnh nhân Kỹ thuật PCR-RT rất có giá trị để xét nghiệm dịchnão tủy của bệnh nhân trong trường hợp nghi ngờ viêm màng não do quai bị.Trong một nghiên cứu, các nhà khoa học đã xác định được RNA của virútquai bị ở 96% các trường hợp trước đó đã được chẩn đoán là hội chứngTKTƯ do virút trên lâm sàng Ngược lại, chỉ có khoảng 39% trong số cáctrường hợp này có kết quả dương tính với VRQB khi tiến hành xét nghiệmbằng phương pháp nuôi cấy tế bào [119] Tỷ lệ xác định được VRQB bằng kỹthuật RT-PCR trong nước tiểu bệnh nhân lại rất thấp [25], [45].

1.5.1 Tình hình bệnh quai bị trên thế giới

Việc thu thập các số liệu về tỷ lệ mắc quai bị đã gặp khó khăn do có tới30% các trường hợp mắc bệnh quai bị không có biểu hiện triệu chứng trênlâm sàng [97], [101] Hơn nữa, do các biểu hiện thông thường nói chung củabệnh, nên chỉ có khoảng 25% các trường hợp được thăm khám trên lâm sàng

và chỉ có khoảng 14% trong số các trường hợp này được báo cáo tới các cơ sở

y tế công cộng [25], [107]

Theo số liệu giám sát dịch tễ quai bị của WHO, số ca mắc quai bị từnăm 2002 đến 2006 tại một số quốc gia trên thế giới được trình bày trongbảng sau [160] :

Bảng 1.4: Số ca mắc quai bị từ 2002 – 2006 tại một số quốc gia trên thế

NA: không có số liệu báo cáo

Hằng năm, dịch quai bị vẫn xảy ra trên toàn thế giới không chỉ ở nhữngquốc gia chưa có vắcxin bao phủ mà cả ở những quốc gia vắcxin quai bị đượcđưa vào chương trình tiêm chủng thường xuyên từ rất lâu Các lý do chínhcủa dịch quai bị vẫn tiếp tục xảy ra là do không có vắcxin quai bị, hoặc vắcxinquai bị mới được đưa vào tiêm chủng gần đây, hoặc đã được đưa vào từ lâunhưng độ bao phủ thấp, hoặc miễn dịch bảo vệ giảm, không bảo vệ được quầnthể khỏi bị nhiễm VRQB

* Các quốc gia chưa đưa vắcxin quai bị trong chương trình tiêm chủng:

Ở những quốc gia chưa đưa vắcxin quai bị vào chương trình tiêmchủng, bệnh quai bị thường xảy ra thành từng vụ dịch và chu kỳ của các dịchthường lặp lại từ 2-5 năm [156] Tỷ lệ mắc cao nhất ở lứa tuổi từ 5-9 tuổi Ví

dụ các quốc gia chưa có vắcxin quai bị trong chương trình tiêm chủng đại trà

đã xảy ra các vụ dịch quai bị trong thời gian gần đây như Bhutan (25.554 caquai bị vào năm 1999), Việt nam (18.008 trường hợp quai bị vào năm 1999),Kenya (30.468 trường hợp vào năm 2000), Trung Quốc (226.619 trường hợpvào năm 2004), Romania (64.427 trường hợp năm 2004), và Zambia (17.472trường hợp năm 2004) [156]

* Các quốc gia mới đưa vắcxin quai bị vào chương trình tiêm chủng trong thời gian gần đây:

Đối với những quốc gia này, dịch quai bị vẫn tiếp tục có thể xảy ra ởnhóm chưa được tiêm vắcxin quai bị Ví dụ như Argentina là nước đã đưavắcxin MMR vào tiêm chủng quốc gia cho trẻ em 1 tuổi từ năm 1997, tỷ lệbao phủ vắcxin được báo cáo là 99% năm 1998 Tuy nhiên dịch quai bị vẫnbùng phát với số các trường hợp quai bị lên đến 24.028 vào năm 1999 Hoặcnhư nước cộng hòa Ả rập Xy-ri đã đưa vắcxin MMR vào chương trình tiêmchủng trên diện rộng cho trẻ em 15 tháng tuổi từ năm 1999 với tỷ lệ bao phủvắcxin được báo cáo đạt 94% năm 2000 Tuy nhiên, đại dịch quai bị vẫn bùngphát trên diện rộng vào năm 2001 với số ca mắc bệnh là 18.651 Tương tựnhư vậy, Ba Lan cũng đã đưa vắcxin MMR vào chương trình tiêm chủng chotrẻ em 13-14 tháng tuổi năm 2003 nhưng dịch đại quai bị vẫn tiếp tục xảy ravào năm 2004 với tổng số 135.179 ca được báo cáo

* Các quốc gia đã đưa vắcxin quai bị vào chương trình tiêm chủng nhưng tỷ

lệ bao phủ thấp:

Các quốc gia đã đưa vắcxin quai bị vào chương trình tiêm chủng nhưng

tỷ lệ bao phủ còn thấp thì dịch quai bị cũng vẫn tiếp tục có thể xảy ra Ví dụ:

tại Nhật Bản, vắcxin quai bị đã được đưa vào tiêm chủng từ năm 1981 (ngoạitrừ giai đoạn 1989-1993: giai đoạn này vắcxin quai bị được đưa vào chươngtrình tiêm chủng quốc gia) nhưng mức độ bao phủ vắcxin này vẫn còn thấp vàchỉ đạt khoảng 30-40%, các trường hợp mắc quai bị được báo cáo năm 2004tại Nhật Bản lên đến 84.672 ca [156].

* Các quốc gia đã được bao phủ vắcxin quai bị trong nhiều năm:

Các vụ dịch quai bị thậm chí vẫn xảy ra ở cả các quốc gia đã đưavắcxin quai bị vào tiêm chủng từ nhiều năm nay Ví dụ: Bắc Tây Ban Nha với1.300 ca được chẩn đoán quai bị trong vụ dịch xảy ra vào tháng 8/2006 -01/2007 [26]; Tại Mid-Ulster của Bắc Ireland với 729 ca được báo cáo trong

vụ dịch xảy ra vào tháng 11/1999 - 8/2000 [121]; Bulgari với 997 ca năm2007; Tại Anh với 2 vụ dịch lớn xảy ra trong 2 năm liên tiếp 2004-2005 vớitổng số 56.000 trường hợp mắc quai bị được báo cáo [148], [154]; Tại Bỉ với

ít nhất 105 trẻ em của 7 trường tiểu học năm 2004 [147]; Tại Áo với ít nhất

150 ca mắc tại 5 quận của 1 tỉnh miền Nam và 2 tỉnh miền Bắc vào tháng7/2006 trong đó có 2 ca viêm màng não do quai bị, 9 ca bị viêm tinh hoàn và

2 ca viêm tụy, 1 phụ nữ có thai [128]; Tại Thụy Điển với 42 ca xảy ra từtháng 2-4/2004 [124]

Từ 1999, WHO đã yêu cầu tất cả các quốc gia thành viên phải báo cáothường niên số ca mắc quai bị của nước đó Dữ liệu giám sát quai bị rất khácnhau giữa các vùng khác nhau của WHO Ở hầu hết các nước việc giám sátchủ yếu là thụ động [156] Trong giai đoạn từ 1999-2004, gần 3 triệu trườnghợp mắc quai bị đã được báo cáo chính thức trên toàn thế giới [156]

Bảng 1.5: Số ca quai bị trên thế giới được báo cáo chính thức cho WHO

giai đoạn 1999-2004 [156]

Năm

Châu Phi 13.327 38.713 15.731 18.023 11.550 19.266

Châu Mỹ 35.825 43.840 46.894 9.477 20.712 29.947 Trung Đông 64.361 65.935 35.431 19.861 12.351 26.492 Châu Âu 385.428 243.344 160.350 169.110 188.413 251.003 Đông Nam Á 34.250 9.395 14.994 2.710 13.318 12.861 Tây Thái Bình

Dương 25.111 142.866 138.941 257.898 87.719 314.647

Tổng số 558.122 544.093 412.197 477.079 334.063 654.216 1.5.2 Tình hình bệnh quai bị tại Việt nam

Kết quả giám sát bệnh quai bị hiện nay cho thấy bệnh quai bị lưu hànhrộng rãi ở mọi nơi trên lãnh thổ nước ta Tỷ lệ mắc trung bình trong 10 năm(1991-2000) là 20,6/100.000 dân và không có tử vong Tỷ lệ mắc bệnh cũngđược ghi nhận khác nhau giữa các miền Miền Bắc có tỷ lệ cao nhất là32,5/100.000 dân; Tây Nguyên 24/100.000 dân; Miền Trung 16/100.000 dân;Miền Nam 6,6/100.000 dân [1], [2] Hiện nay, số mắc bệnh quai bị được xếphàng thứ 7 trong số 24 bệnh truyền nhiễm gây dịch được quản lý ở nước ta,chỉ xếp sau các bệnh về viêm đường hô hấp cấp, các bệnh về đường ruột vàsốt xuất huyết Dengue [3]

Theo thống kê của Viện VSDTTƯ trên phạm vi cả nước trong giai đoạn1991-1996, số mắc bệnh trung bình hàng năm là 9.579 trường hợp [1] Sanggiai đoạn 1996-2000, dịch ngày càng có xu hướng gia tăng một cách đáng kểvới số mắc trung bình hàng năm là 21.086 trường hợp [2] Đến giai đoạn2000-2006, số mắc trung bình hàng năm tăng lên 24.001 trường hợp

Bảng 1.6: Tình hình mắc bệnh quai bị ở Việt nam từ 1997 - 2005

Mắc/

10 5

dân

Số mắc

Mắc/

10 5

dân

Số mắc

Mắc/

10 5

dân

Số mắc

2002 12.153 33,52 5.195 46,94 1.066 33,57 1.818 6,20 20.232 25,35

2003 18.319 49,23 2.014 18,17 1.182 34,9 1.328 4,56 22.846 28,28

2004 21.313 56,77 2.320 20,64 3.473 98,23 3.159 10,63 30.265 36,89

2005 26.891 70,14 6.324 55,52 5.634 157,26 5.636 18,72 44.485 53,33

Theo kết quả nghiên cứu hồi cứu của tác giả Lê Hồng Phong từ

2000-2004 tại 2 tỉnh Thái Bình và Quảng Nam, số các trường hợp mắc tại TháiBình là 3.699 trường hợp, chiếm tỷ lệ 40,5/100.000 dân; tại Quảng Nam là1.731 trường hợp, chiếm 24,1/100.000 dân [3] Trên lâm sàng bệnh tập trungcao vào nhóm tuổi 5-9: 40,2%; 10-14 tuổi: 22,2%; Nam bị bệnh trên lâm sàngnhiều hơn nữ [3] Kết quả điều tra số bệnh nhân nhập viện điều trị cũng chothấy trong 5 năm 2000-2004, có 73 ca tại Thái Bình và 44 ca tại Quảng Nam.Nghiên cứu dịch tễ theo mùa cho thấy bệnh xảy ra quanh năm đối với tỉnhQuảng Nam, tuy nhiên bệnh lại tập trung cao vào các tháng mùa lạnh từ tháng

10 đến tháng 5 tại tỉnh Thái Bình Những tháng mùa hè, bệnh giảm đáng kể

Tỷ lệ mắc bệnh trên lâm sàng cũng khác biệt giữa nam (65%) và nữ (35%) có

ý nghĩa thống kê [3] Nhìn chung các số liệu nghiên cứu của tác giả cho thấymức độ lưu hành bệnh tại tỉnh Quảng Nam cao hơn tỉnh Thái Bình Sự khácbiệt này có thể do điều kiện vi khí hậu khác nhau từng khu vực Quảng Nam

là tỉnh miền Trung có khí hậu cận nhiệt đới, nhiệt độ trung bình hàng năm caohơn so với khu vực miền Bắc và không có hai mùa rõ rệt Do vậy sự lưu hànhcủa bệnh cũng thấp hơn Tuy rằng không có báo cáo tử vong song số lượngmắc bệnh này cũng đủ cho ta thấy sự ảnh hưởng của bệnh tác động không nhỏtới sức khỏe và kinh tế xã hội

1.6 VẮC XIN PHÒNG BỆNH QUAI BỊ

1.6.1 Các loại vắcxin quai bị

Có 2 loại vắcxin quai bị đã được sử dụng, đó là vắcxin quai bị bất hoạt vàvắcxin quai bị sống, giảm độc lực Phần lớn các vắcxin quai bị đang lưu hànhhiện nay đều được sản xuất từ chủng VRQB sống giảm độc lực [24].

Vắcxin quai bị sản xuất từ chủng virút bất hoạt được cấp phép lưu hànhtại Mỹ năm 1948, và sử dụng tại nước này từ năm 1950 đến 1978, sau đóvắcxin này dần dần ít được chấp nhận hơn do miễn dịch bảo vệ chỉ tồn tạitrong 1 thời gian ngắn và hiệu quả bảo vệ thấp [158], [24], [25] Từ cuốinhững năm 1960, vắcxin quai bị được sản xuất từ chủng virút sống giảm độclực được sản xuất tại Nhật Bản, tại Liên Xô cũ, Thụy Sĩ và Mỹ Khoảng 11chủng virút khác nhau đã được dùng cho sản xuất vắcxin quai bị trên toàn thếgiới (Jeryl Lynn, Urabe, Leningrad-3, L-Zagreb, Rubini, Hoshino, Miahara,Torii, NMK-46, S-12, và RIT 4385) Hơn nữa, các chủng VRQB được dùngsản xuất vắcxin mặc dù từ cùng một chủng bố mẹ nhưng có sự khác biệt dokhác nhau về lịch sử cấy chuyển, hỗn dịch tế bào và quá trình sản xuất Cácvắcxin quai bị sống giảm độc lực đều là vắcxin đông khô và phải hồi chỉnhtrước khi sử dụng [158]

16.1.1 Vắcxin quai bị bất hoạt

Các bằng chứng huyết thanh học đã cho thấy vắcxin quai bị bất hoạt cònhạn chế do hiệu giá kháng thể bị suy giảm theo thời gian nếu không tiêm nhắclại định kỳ [24] mặc dù đáp ứng miễn dịch ngay sau tiêm được xác định làtương đương nhau giữa vắcxin quai bị bất hoạt và vắcxin quai bị sống, giảmđộc lực [88] Kết quả thử nghiệm RIA cho thấy kháng thể sinh ra sau tiêmvắcxin quai bị bất hoạt chủ yếu là lớp IgG, không xác định được kháng thểthuộc lớp IgM Bên cạnh đó, quá trình đáp ứng miễn dịch qua trung gian tếbào sau tiêm vắcxin quai bị bất hoạt cũng diễn ra chậm hơn so với nhiễm virútquai bị tự nhiên [75] Tuy có sự khác nhau này giữa 2 loại vắcxin quai bịnhưng vắcxin bất hoạt cũng được xác định là có hiệu quả bảo vệ nhất địnhtuy không bền vững, không gây bệnh quai bị không điển hình sau tiêm, dovậy đây được coi là một vắcxin có thể sử dụng thay thế đối với các trườnghợp bệnh nhân suy giảm hay ức chế miễn dịch

1.6.1.2 Vắcxin quai bị sống giảm độc lực

Vắcxin quai bị sống giảm độc lực đã góp phần làm giảm đáng kể tỷ lệ mắcbệnh quai bị và các di chứng liên quan do nhiễm VRQB hoang dại gây nên [24].Hiện nay, một số chủng VRQB đã được sử dụng để sản xuất vắcxin, một sốchủng khác đang tiếp tục được đánh giá và cấp phép Rất nhiều vắcxin hiện nayđược biết đến với các chủng sản xuất như Jeryl Lynn, Urabe Am9, và Leningrad-

3 [24], [6], [18],[23] Nhìn chung, hiệu quả bảo vệ và tính an toàn của cácvắcxin quai bị này được đánh giá là tốt [24] và đều được WHO khuyến cáo sửdụng trong các chương trình tiêm chủng đại trà tại các quốc gia

1.6.1.3 Đặc tính chung của vắcxin quai bị

Các vắcxin quai bị hiện nay đang được sử dụng bao gồm vắcxin đơn giá,nhị liên (sởi-quai bị) và tam liên MMR Hầu hết các nước trên thế giới sử

dụng vắcxin MMR trong chương trình tiêm chủng quốc gia Nồng độ VRQBgiảm độc lực tối thiểu trong một liều vắcxin dùng cho người được quy địnhbởi cơ quan quản lý của từng quốc gia và nước sản xuất ra vắcxin [63],[158] Tùy từng nhà sản xuất mà chất ổn định vắcxin có thể được sử dụng làgelatin hydrolysat và/hay sorbitol, thường sử dụng neomycin làm chất bảoquản vắcxin quai bị Vắcxin quai bị đông khô phải được bảo quản ở nhiệt độ-200C hoặc trong tủ lạnh ở nhiệt độ +2-+80C cho đến khi sử dụng, tránh ánhsáng trực tiếp cả trước và sau khi vắcxin đã hồi chỉnh [63], [158], [151].

Vắcxin quai bị sau khi hồi chỉnh cần được bảo quản trong dây chuyềnlạnh và phải hủy bỏ trong vòng 6 giờ nếu không sử dụng Vắcxin quai bị được

sử dụng theo đường tiêm dưới da [158]

Vắcxin quai bị là vắcxin sống giảm độc lực do vậy không nên sử dụngđối với những người suy giảm hoặc ức chế miễn dịch Vắcxin quai bị cũngkhông nên sử dụng cho phụ nữ mang thai và 03 tháng sau khi sinh [63], [77].Vắcxin quai bị bất hoạt cũng chống chỉ định tiêm đối với các trường hợp có tiền

sử dị ứng với neomycin và gelatin là những thành phần có trong vắcxin [89] Ngoại trừ chủng Rubini, tất cả các chủng quai bị sản xuất vắcxin đều đạtđược hiệu quả bảo vệ sau một liều là 90% [158] Tuy nhiên, các kết quả giámsát dịch quai bị cho thấy hiệu quả bảo vệ lâu dài đối với liệu trình tiêm chủngmột liều bị giảm đáng kể (70-90%) [158]

1.6.2 Hiệu quả phòng bệnh của các loại vắcxin quai bị sống giảm độc lực

Có sự khác biệt về tính sinh miễn dịch và hiệu quả bảo vệ giữa các loạivắcxin sử dụng các chủng VRQB khác nhau Theo kết quả nghiên cứu tại một

số quốc gia khác nhau, nhìn chung vắcxin quai bị chủng Urabe có hiệu quảbảo vệ cao nhất trong các chủng VRQB hiện đang sử dụng Ngược lại, chủngRubini có hiệu quả bảo vệ thấp nhất [63], [24]

- Vắcxin chủng Jeryl Lynn:

Jeryl Lynn là tên của 1 bệnh nhân mà chủng VRQB được phân lập đầutiên từ chính bệnh nhân này [63] Đây cũng là chủng vắcxin đầu tiên sản xuấtthành công theo kỹ thuật cấy chuyển virút trên phôi trứng gà, và sau đó nuôicấy trên tế bào phôi gà Sau khi được cấp phép đăng ký tại Mỹ năm 1967,vắcxin quai bị chủng Jeryl Lynn được khuyến cáo tiêm chủng thường xuyêncho trẻ em từ năm 1977 và đến năm 1992 đã có tổng số 135 triệu liều vắcxinđược tiêm phòng cho trẻ em trên toàn thế giới [63], [158] Vào năm 1995, sốcác trường hợp mắc quai bị được báo cáo tại Mỹ chỉ còn khoảng 1% so vớitrước khi có vắcxin Kết quả nghiên cứu ở các nước công nghiệp hóa cho thấy

tỷ lệ có chuyển đổi huyết thanh sau tiêm một liều đơn vắcxin quai bị chủngJeryl Lynn là 80-100% [63], [54] Kết quả nghiên cứu tại Mỹ từ các vụ dịchquai bị xảy ra cho thấy hiệu quả bảo vệ của vắcxin quai bị chủng Jeryl Lynnnằm trong khoảng 75 – 91% [63], [54]

- Vắcxin quai bị chủng Urabe:

Vắcxin quai bị sống giảm độc lực chủng Urabe được cấp phép lưu hànhđầu tiên tại Nhật bản và sau đó tiếp tục được cấp phép tại các nước Pháp, Bỉ,

Ý và nhiều nước khác trên thế giới Chủng Urabe được sản xuất từ màng

ối của phôi trứng gà hoặc nuôi cấy trên tế bào phôi gà [ 63], [158] Tínhđến năm 1991 đã có hơn 60 triệu người trên thế giới được tiêm phòngvắcxin này [151]

Kết quả nghiên cứu tính sinh miễn dịch của vắcxin này tại một số nướcđang phát triển cho thấy tỷ lệ có chuyển đổi huyết thanh sau tiêm ở trẻ 9 thángtuổi đạt 99% tại Brazil, 98% tại Nam Phi, 75% tại Ấn Độ; ở trẻ 12 tháng tuổiđạt 100% tại Brazil, 98% tại Trung Quốc, và 92% tại Ấn Độ; ở trẻ 15 thángđạt 100% tại Nam Phi , 98% tại Trung Quốc [56], [129], [132], [73] Kết quảnghiên cứu tại Anh cho thấy tỷ lệ huyết thanh dương tính đạt 85% tại thời

điểm 4 năm sau tiêm một liều đơn vắcxin MMR chủng Urabe so với 81% đốivới chủng Jeryl Lynn Tỷ lệ dương tính này cũng đạt 93% đối với chủngUrabe so với 85% đối với chủng Jeryl Lynn tại thời điểm 5-6 năm sau tiêm[63], [105], [19]

- Vắcxin quai bị chủng RIT 4385:

Vắcxin quai bị chủng RIT 4385 được tách ra từ một chủng ưu thếtrong chủng virút sản xuất vắcxin Jeryl Lynn [158] Các nghiên cứu so sánhcho thấy tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh sau tiêm vắcxin quai bị sản xuất từ haichủng RIT 4385 và Jeryl Lynn là tương đương nhau (95,5% và 96,9%) mặc

dù hiệu giá kháng thể trung bình nhân (Geometric Titre) ở nhóm những ngườitiêm vắcxin quai bị chủng Jeryl Lynn cao hơn có ý nghĩa so với nhóm tiêmvắcxin chủng RIT 4385 Tỷ lệ các phản ứng không mong muốn sau tiêm (nhưsốt, phát ban, sưng tuyến nước bọt, co giật do sốt) tương đương nhau ở cả 2nhóm, nhưng tỷ lệ các tác dụng tại chỗ tiêm (như đau, đỏ, sưng…) ở nhómtiêm vắcxin chủng RIT 4385 thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm tiêm vắcxinchủng Jeryl Lynn [158]

- Vắcxin quai bị chủng Leningrad – 3:

Vắcxin quai bị chủng Leningrad - 3 được nghiên cứu và sản xuất tại Liên

Xô cũ theo phương pháp nhân giống chủng trên tế bào thận chuột lang và cấychuyển qua nuôi cấy trên phôi bào chim cút Nhật Bản [63]

Vắcxin này đã được sử dụng tại Liên Xô cũ và nhiều nước khác từ năm

1974, và chính thức đưa vào chương trình tiêm chủng quốc gia của Liên Xôcũ/liên bang Nga năm 1980 Hiện có khoảng 8-10 triệu liều vắcxin quai bịchủng Leningrad-3 được sản xuất hàng năm [63], [151] Tỷ lệ chuyển đổihuyết thanh sau tiêm vắcxin quai bị chủng Leningrad-3 đạt 89-98% ở trẻ

em từ 1-7 tuổi và hiệu quả bảo vệ của vắcxin này đạt 92-99% Kết quả thử

nghiệm lâm sàng trên 113.967 trẻ từ 1 đến 12 tuổi cho thấy hiệu quả bảo vệcủa vắcxin này đạt 96,6% [63], [158]

- Vắcxin quai bị chủng L-Zagreb:

Chủng virút quai bị Leningrad-3 được tiếp tục làm giảm độc lực ởCroatia bằng cách nuôi cấy virút trên nguyên bào sợi phôi gà [13] Một chủngvirút mới được tạo ra và được đặt tên là L-Zagreb, chủng này được dùng đểsản xuất vắcxin quai bị ở Croatia và Ấn Độ Từ năm 1976-1987, đã có hơn 10triệu liều vắcxin quai bị chủng L-Zagreb được sử dụng phòng bệnh quai bịcho trẻ em tại Nam Tư và các nước khác Các nghiên cứu về chủng L-Zagreb

ở Croatia cho thấy tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh sau tiêm vắcxin quai bị chủngL-Zagreb đạt 87-100% và hiệu quả bảo vệ đạt 97-100%, tương đương vớichủng Leningrad – 3 [63], [158]

- Vắcxin quai bị từ các chủng virút khác:

Chủng Rubini được cấp phép lưu hành lần đầu tiên vào năm 1985 tạiThụy Sĩ [158] Chủng virút này được cấy chuyển trên dòng tế bào lưỡng bội ởngười, cấy chuyển qua phôi trứng gà, và sau đó chuyển sang dòng tế bàoMRC-5 Nghiên cứu so sánh được tiến hành trong 3 năm tại Thụy Sĩ đã chứngminh rằng hiệu quả bảo vệ của chủng Rubini chỉ đạt 6,3%, thấp hơn có ýnghĩa so với chủng Urabe và Jeryl Lynn là 73,1% và 61,6% tương ứng Theodõi tiến cứu từng ca bệnh trong một vụ dịch xảy ra tại Thụy Sĩ năm 1999 và

2000 cho thấy hiệu quả bảo vệ của vắcxin chủng Rubini là 29% so với chủngJeryl Lynn là 71% Các tác giả đã kết luận rằng chủng Rubini không phù hợpkhi sử dụng để kiểm soát và loại trừ bệnh quai bị và nên dừng sản xuất vắcxinquai bị với loại chủng này

Trên cơ sở các kết quả nghiên cứu này, WHO đã khuyến cáo không nêndùng vắcxin quai bị chủng Rubini trong các chương trình tiêm chủng quốc gia

Bên cạnh chủng Rubini, hàng trăm triệu liều vắcxin quai bị chủng S-79cũng đã được sản xuất và sử dụng để dự phòng bệnh quai bị tại Trung Quốc [158].

Ngoài ra, một số chủng VRQB sống giảm độc lực khác cũng đã được

sử dụng nhưng hạn chế bao gồm: Hoshino, Torii, Miyahara và NKM-46 Tínhsinh miễn dịch của những chủng này được báo cáo là tương đương so vớichủng Urabe [158]

1.6.3 Tính an toàn của vắcxin quai bị sống giảm độc lực

Nhìn chung, các phản ứng không mong muốn (PƯKMM) sau tiêmphòng vắcxin quai bị hiếm gặp và thường nhẹ Ngoài đau và sưng nhẹ tại nơitiêm, các PƯKMM chủ yếu hay gặp là viêm tuyến mang tai và sốt nhẹ [158].Đôi khi có gặp viêm tinh hoàn và điếc sau tiêm vắcxin quai bị Sốt nhẹ hiếmgặp và viêm màng não nước trong (VMNNT) được báo cáo với tần suất daođộng rất lớn (từ 1/400 đến 1/1.500.000) Sự khác nhau về kết quả báo cáo tỷ

lệ VMNNT sau tiêm vắcxin quai bị không chỉ phản ánh sự khác nhau giữa cácchủng và việc sản xuất các chủng quai bị mà còn phản ánh sự khác nhau trongthiết kế nghiên cứu, các tiêu chuẩn chẩn đoán, và thực hành lâm sàng [158]

* Viêm màng não nước trong sau tiêm vắcxin quai bị

VMNNT là một trong các biến chứng thường gặp của nhiễm VRQB tựnhiên [17] Chủng VRQB sống giảm độc lực đã được làm mất đi hầu hết khảnăng gây viêm màng não, tuy nhiên nguy cơ mắc bệnh này sau tiêm vắcxinvẫn chưa hoàn toàn mất hẳn [17]

Tỷ lệ các ca VMNNT sau tiêm vắcxin quai bị được báo cáo rất thayđổi, từ xấp xỉ 1/1,8 triệu liều đối với chủng Jeryl Lynn lên đến 1/1000 liều đốivới chủng Leningrad-3 [110], [41] Viêm màng não nếu có xảy ra thì thườngxuất hiện từ 2-3 tuần sau khi tiêm [17] Trung tâm kiểm soát và phòng chốngbệnh tật (CDC – Control and Prevent Disease Center), Mỹ đã xác địnhVMNNT sau tiêm vắcxin là một hội chứng được khởi đầu cấp tính với các

triệu chứng của viêm màng não, sốt, tăng tế bào dịch não tủy, kết quả nuôi cấy

vi khuẩn âm tính [149] Hiệp hội Brington đang cố gắng để đưa ra định nghĩa

thống nhất về VMNNT Điều này sẽ giúp việc so sánh các số liệu nghiên cứulâm sàng từ các thử nghiệm lâm sàng khác nhau được dễ dàng hơn và tăngtính chắc chắn trong chẩn đoán các PƯKMM sau tiêm chủng [20] Kết quảnghiên cứu đã xác định được VRQB có trong vắcxin tiêm trước đó tương tựvới VRQB phân lập từ người VMNNT sau tiêm Do vậy, VMNNT sau khitiêm vắcxin quai bị được khẳng định là có thể gây ra [22]

Cũng như các trường hợp VMNNT do phơi nhiễm VRQB hoang dại,VMNNT sau tiêm vắcxin quai bị gặp ở nam nhiều hơn nữ Nguy cơ viêm nãosau tiêm vắcxin quai bị cũng được phát hiện, một số trường hợp để lại dichứng vĩnh viễn hoặc tử vong do nhiễm VRQB hoang dại Biến chứngVMNNT sau tiêm vắcxin nhìn chung là chỉ ở mức độ từ nhẹ đến trung bình

và thường hồi phục trong vòng 1 tuần, ít để lại di chứng [28] Gần đây, Hộiđồng tư vấn toàn cầu về tính an toàn của vắcxin (GACVS – Global AdvisoryCommittee on Vaccine Safety) của WHO khẳng định (6/2003) rằng “tất cả cáctrường hợp VMNNT do tiêm vắcxin quai bị được báo cáo đều được hồi phục”

và “ không có trường hợp nào để lại di chứng lâu dài”

1.7 TÌNH HÌNH TIÊM PHÒNG VẮC XIN QUAI BỊ TRÊN THẾ GIỚI

WHO khuyến cáo sử dụng vắcxin quai bị trong chương trình tiêmchủng đại trà của các quốc gia trên thế giới và mức độ bao phủ vắcxin nàynên được duy trì ở mức cao (>80%) Tính đến tháng 8/2007, theo báo cáo củaWHO, đã có 112 (chiếm 58%) trong tổng số 193 quốc gia thành viên củaWHO đã đưa vắcxin quai bị vào chương trình tiêm chủng quốc gia [63]

Hình 1.3: Các nước trên thế giới đã đưa vắcxin quai bị vào chương

trình tiêm chủng quốc gia.

Tại hầu hết các quốc gia và ngay cả các quốc gia đã đưa vắcxin này vàotiêm chủng quốc gia, vắcxin MMR vẫn được sử dụng chủ yếu ở khu vực y tế

tư nhân [140] Vắcxin MMR thường chỉ được đưa vào chương trình tiêmchủng của các quốc gia một khi các vắcxin ưu tiên khác như BCG, bạch hầu –

ho gà – uốn ván, sởi được đưa vào chương trình và có độ bao phủ cao từ 80%đến trên 90% [63] Kết quả báo cáo cho thấy tỷ lệ mắc quai bị ở những quốcgia đã đưa vắcxin quai bị vào chương trình tiêm chủng quốc gia giảm đinhanh chóng Tỷ lệ mắc giảm trên 88% ở những quốc gia có độ bao phủ caovới liệu trình tiêm chủng 1 liều, và giảm trên 97% ở những quốc gia có độ baophủ cao với liệu trình 2 liều Một số quốc gia đã loại bỏ bệnh quai bị, tỷ lệmắc chỉ còn dưới 1 ca/100.000 dân [63]

Hình 1.4: Liệu trình tiêm chủng vắcxin quai bị của các quốc gia trên

thế giới [156]

1.8 DỰ PHÒNG BỆNH QUAI BỊ

Kiểm soát bệnh quai bị luôn gắn liền với công tác dự phòng Biện pháp

sử dụng hàm lượng cao kháng thể gammaglobulin sớm ngay từ khi dịch quai

bị bắt đầu xuất hiện cũng có thể làm giảm bớt tỷ lệ mắc bệnh quai bị trongcộng đồng, tuy nhiên nhìn chung biện pháp này không có hiệu quả về mặtkinh tế Do vậy, việc phòng chống dịch bệnh quai bị thông qua chương trìnhtiêm chủng một cách hiệu quả vẫn là một biện pháp chủ yếu đối với vấn đềkiểm soát bệnh quai bị Bên cạnh đó, cần kết hợp các biện pháp ngăn chặn cácnguồn lây nhiễm tiếp xúc, khử khuẩn tốt đặc biệt những nơi đông người trongcác trường hợp có dịch để tránh dịch bệnh lan tràn

Chương 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 THỜI GIAN NGHIÊN CỨU

Từ tháng 10/2005 đến 02/2008

2.2 ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU

- Nghiên cứu này được tiến hành tại:

 Phòng công nghệ cao – Công ty Vắcxin và sinh phẩm số 1 (Vabiotech)

 Khoa kiểm định vắcxin virút – Viện Kiểm định Quốc gia vắcxin và sinhphẩm y tế

 Bộ môn Miễn dịch – Sinh lý bệnh, Trường đại học y Hà Nội

 Trung tâm y tế dự phòng huyện Phú Lương và thị xã Sông Công, tỉnhThái Nguyên

 Trung tâm y tế dự phòng huyện Yên Mỹ và huyện Ân Thi, tỉnh Hưng Yên

- Các huyện hoặc thị xã được lựa chọn đều không phải là vùng lưu hành dịchquai bị và chưa được triển khai tiêm phòng vắcxin quai bị rộng rãi trongnhững năm trước đây

- Hai tỉnh Thái Nguyên và Hưng Yên đại diện cho 2 khu vực địa lý khácnhau: miền núi và đồng bằng Tại tỉnh Thái Nguyên chọn được thị xã SôngCông (địa dư thuận lợi) và huyện Phú Lương (địa dư không thuận lợi) Tạitỉnh Hưng Yên chọn được huyện Yên Mỹ (địa dư thuận lợi) và huyện ÂnThi (địa dư không thuận lợi)

- Tiêu chí thuận lợi và không thuận lợi được đánh giá dựa vào các yếu tố:

 Vị trí địa lý

 Đặc điểm giao thông

 Mật độ dân cư

 Đặc điểm kinh tế

Theo đó, tại tỉnh Thái Nguyên:

 Thị xã Sông Công – Thái Nguyên được coi là địa lý thuận lợi do:nằm dọc theo đường quốc lộ 3, trên tuyến đường nối giữa Hà Nộivới thành phố Thái Nguyên, khu vực Cao Bằng, và Bắc Kạn Giaothông đi lại phần lớn là đường nhựa và bê tông Mật độ dân cư đạt531,37người/1km2 Đặc điểm kinh tế bán nông nghiệp Phần lớn dânlàm ruộng kết hợp với buôn bán

 Huyện Phú Lương được coi là địa lý không thuận lợi do: là huyệnmiền núi của tỉnh Thái Nguyên, có giao thông đi lại khó khăn đặcbiệt vào mùa mưa do đường đất chiếm chủ yếu Người dân làm nghềthuần nông với nương rẫy Mật độ dân cư đạt 271,2 người/km2 Tại tỉnh Hưng Yên:

 Huyện Yên Mỹ được coi là địa lý thuận lợi do: nằm ở huyết mạch giaothông chính là quốc lộ 5A và 39A, có điều kiện giao thông thuận tiệnvới 61,5% đường đã được rải nhựa, bê tông, cấp phối hóa hoặc látgạch Mật độ dân cư đạt 625 người/1km2 Đặc điểm kinh tế bán nôngnghiệp Người dân sống bằng nghề nông kết hợp với buôn bán

 Huyện Ân Thi được coi là địa lý không thuận lợi do: nằm cách xa thịtrấn, được chia cắt làm 4 phần hình chữ thập bởi tuyến quốc lộ 38 vàtỉnh lộ 200, chỉ có 41,5% mặt đường đã được rải nhựa, bê tông, cấpphối hóa hoặc lát gạch Mật độ dân cư thưa hơn với 367 người/km2 Đặcđiểm kinh tế thuần nông, người dân sống chủ yếu bằng nghề làm ruộng

- Tại mỗi huyện đã được lựa chọn, chọn ngẫu nhiên 2 xã đại diện:

 Thị xã Sông Công: chọn 2 xã Bình Sơn và Bá Xuyên

 Huyện Phú Lương: chọn 2 xã Cổ Lũng và Phấn Mễ

 Huyện Yên Mỹ: chọn 2 xã Nghĩa Hiệp và Trung Hưng

 Huyện Ân Thi: chọn 2 xã Tùng Mậu và Xuân Trúc

2.3 VĂC XIN NGHIÊN CỨU

- Đây là vắcxin quai bị sống giảm độc lực chủng Leningrad-3 do công ty côngnghiệp khoa học liên bang Microgen - Liên bang Nga sản xuất Các thông tin

chính có trong giấy phép xuất xưởng là (xin xem phụ lục đính kèm):

 Thành phần : 199.500 TCID50 của VRQB/ liều 0,5 ml

- Bảo quản và vận chuyển vắcxin:

 Vắcxin nghiên cứu sẽ được bảo quản ở kho bảo quản lạnh của công tyVabiotech ở nhiệt độ từ 2 - 8°C Tại đây, có hệ thống theo dõi và ghi chépnhiệt độ điện tử tự động, có chuông cảnh báo khi nhiệt độ không nằm trongkhoảng cho phép

 Vắcxin nghiên cứu được chuyển từ công ty Vabiotech tới trung tâm y tế dựphòng các huyện của tỉnh Thái Nguyên và tỉnh Hưng Yên trong dây chuyềnlạnh được kiểm soát chặt chẽ với nhiệt độ bảo quản 2-80 C Cụ thể,vắcxin được đựng trong các thùng bên trong được lót bởi lớp xốp dày,các bình tích lạnh bằng gel được đặt thành 2 lớp phía trên và ở giữa củathùng Nhiệt kế đo và ghi chép nhiệt độ tự động, mặt đồng hồ theo dõiđược đặt bên ngoài thùng hiển thị nhiệt độ để có thể theo dõi trong suốtthời gian vận chuyển mà không cần phải mở thùng

 Trong suốt quá trình bảo quản và vận chuyển vắcxin tới địa bàn nghiêncứu, không xảy ra trường hợp nào nhiệt độ theo dõi nằm ngoài nhiệt độbảo quản cho phép

 Các liều vắcxin bổ sung (5%) cũng đã được mang theo để dự phòng thay thế

các lọ vắcxin không dùng được

2.4 NGHIÊN CỨU TRÊN THỰC ĐỊA

2.4.1 Dịch tễ huyết thanh học bệnh quai bị

Đây là một nghiên cứu mô tả cắt ngang, đánh giá tình trạng đã từngphơi nhiễm với VRQB trong quần thể tại 2 tỉnh phía Bắc Việt Nam qua xétnghiệm tìm kháng thể IgG đặc hiệu kháng VRQB trong huyết thanh

2.4.1.1 Tuyển chọn đối tượng nghiên cứu

* Phân nhóm nghiên cứu:

- Các đối tượng được phân thành 4 nhóm: 1-4 tuổi, 5-9 tuổi, 10-17 tuổi và18-40 tuổi

- Việc phân nhóm tuổi như vậy dựa vào:

+ Đặc điểm lây truyền của VRQB là thông qua đường hô hấp 4 nhómđối tượng đại diện cho các cách thức lây truyền khác nhau của VRQB

 Nhóm trẻ 1-4 tuổi: cách thức lây truyền chính trong giai đoạn này là

trong gia đình (bố, mẹ, ông, bà, anh chị em…)

 Nhóm trẻ 5-9 tuổi: cách thức lây truyền chính trong giai đoạn này là

ở trường mẫu giáo, tiểu học

 Nhóm 10-17 tuổi: ngoài lây truyền trong trường học, nhóm tuổi này

còn lây truyền qua tiếp xúc với cộng đồng, bạn bè ở một số điềukiện khác (thăm quan, du lịch )

 Nhóm 18-40 tuổi: đa dạng về cách thức lây truyền

+ Các nhóm tuổi được WHO đưa ra trong khuyến cáo về giám sát bệnh

quai bị cho tất cả các quốc gia trên thế giới [159]

* Tiêu chuẩn lựa chọn: toàn bộ các đối tượng sống trong địa bàn nghiên cứu.

* Tiêu chuẩn loại trừ: