Đánh giá kết quả sử dụng thuốc chẹn BETA giao cảm không chọn lọc trên bệnh nhân xơ gan

Kể từ lần đầu tiên được chứng minh có hiệu quả trong việc phòng ngừa tái xuất huyết vào năm 1981 rất nhiều nghiên cứu đã thực hiện cho thấy chẹn beta giao cảm không chọn lọc có vai trò n

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

LỜI CẢM ƠN

Trong suốt quá trình học tập, tôi đã nhận được nhiều sự quan tâm, giúp

đỡ và tạo mọi điều kiện của các cấp lãnh đạo, các thầy, các cô, bạn bè đồng nghiệp và gia đình

Để có kết quả ngày hôm nay, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn và kính trọng

sâu sắc đến TS Dương Minh Thắng – Bệnh viện Trung ương Quân đội 108,

người thầy đã tận tình hướng dẫn tôi, hết lòng tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt thời gian học tập đến khi hoàn thành luận văn

Tôi cũng xin được gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến PGS.TS Nguyễn Thị Vân Hồng - nguyên phó trưởng khoa tiêu hóa bệnh viện Bạch

Mai, giảng viên bộ môn Nội tổng hợp trường đại học Y Hà Nội

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, phòng đào tạo sau đại học

và bộ môn Nội tổng hợp trường Đại học Y Hà Nội, ban lãnh đạo Bệnh viện Bạch Mai, ban lãnh đạo bệnh viện đại học Y Hà nội, ban Chủ Nhiệm khoa Tiêu hóa, các thầy cô ở phòng khám Tiêu hóa, khoa khám bệnh, bệnh viện Bạch Mai đã hết sức tạo điều kiện và giúp đỡ tôi trong quá trình học tâp, thu thập số liệu và hoàn thành luận văn

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, bộ môn Nội trường Đại học Y dược Thái Bình đã tạo điều kiện giúp đỡ, động viên tôi trong suốt quá trình học tập Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô trong hội đồng khoa học đã đóng góp những ý kiến vô cùng quý báu để tôi hoàn thành luận văn này

Tôi xin bày tỏ tình yêu và sự biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè, đồng nghiệp đã luôn động viên, quan tâm và giúp đỡ tôi trong cuộc sống và học tập

Hà Nội, ngày 25 tháng 09 năm 2019

Học viên

Trần Thị Nương

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đề tài “Đánh giá kết quả sử dụng thuốc chẹn beta

giao cảm không chọn lọc trên bệnh nhân xơ gan” là do tôi thực hiện

Các số liệu trong đề tài là hoàn toàn trung thực chưa từng được công bố trong bất kỳ nghiên cứu nào khác

Tác giả

Trần Thị Nương

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

AASLD American association for the study of liver diseases

(Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ) ALT Alanin amino transferase

ALTMC Áp lực tĩnh mạch cửa

AST Aspartat amino transferase

BC XG Biến chứng xơ gan

HATB Huyết áp trung bình

HBV Hepatitis B virus (virus viêm gan B)

HCV Hepatitis C virus (virus viêm gan C)

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Xơ gan 3

1.1.1 Dịch tễ 3

1.1.2 Định nghĩa 3

1.1.3 Nguyên nhân 3

1.1.4 Triệu chứng của xơ gan 4

1.2 Tăng áp lực tĩnh mạch cửa trong xơ gan 9

1.2.1 Sinh lý bệnh tăng áp lực tĩnh mạch cửa 9

1.2.2 Giãn tĩnh mạch thực quản -dạ dày ở bệnh nhân xơ gan 11

1.2.3 Các phương pháp điều trị giãn tĩnh mạch thực quản dạ dày 14

1.3 Thuốc chẹn beta giao cảm 16

1.3.1 Đặc điểm chung của thuốc chẹn beta giao cảm 16

1.3.2 Chẹn β giao cảm không chọn lọc trên bệnh nhân xơ gan 20

1.3.3 Tình hình nghiên cứu về vai trò của chẹn β giao cảm không chọn lọc trên bệnh nhân xơ gan 24

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27

2.1 Đối tượng nghiên cứu 27

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng nghiên cứu 27

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng nghiên cứu 28

2.2 Phương pháp nghiên cứu 28

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 28

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 28

2.2.3 Thời gian nghiên cứu 28

2.2.4 Địa điểm nghiên cứu 29

2.2.5 Quy trình nghiên cứu 29

2.2.6 Các tiêu chí nghiên cứu 30

2.2.7 Phương pháp thu thập số liệu 35

2.2.8 Sai số và cách khống chế sai số 35

2.2.9 Quản lý và phân tích số liệu 35

2.2.10 Đạo đức trong nghiên cứu 36

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 38

3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 38

3.1.1 Phân bố bệnh nhân theo giới, tuổi 38

3.1.2 Phân bố bệnh nhân theo nguyên nhân xơ gan 39

3.1.3 Biến chứng xơ gan trước dùng thuốc 40

3.1.4 Các bệnh lý kèm theo 40

3.1.5 Phân bố bệnh nhân theo phân loại Child- Pugh 41

3.1.6 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 42

3.1.7 Đặc điểm hình ảnh nội soi 44

3.2 Thực trạng sử dụng thuốc 45

3.2.1 Loại thuốc sử dụng 45

3.2.2 Liều lượng sử dụng thuốc propranolol 45

3.2.3 Mức độ thường xuyên sử dụng thuốc 46

3.2.4 Nguyên nhân bỏ thuốc 46

3.2.5 Theo dõi mạch trong thời gian điều trị 47

3.3 Kết quả và một số biến cố trong quá trình điều trị 48

3.3.1 Thời gian theo dõi điều trị 48

3.3.2 Tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu điều trị 48

3.3.3 Tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu theo Child Pugh 49

3.3.4 Tỷ lệ xuất huyết tiêu hóa lần đầu sau dùng thuốc theo thời gian 50

3.3.5 Tỷ lệ can thiệp dự phòng XHTH qua nội soi 51

3.3.6 Tỷ lệ nhập viện trong quá trình điều trị 51

3.3.7 Nguyên nhân nhập viện 52

3.3.8 Tỷ lệ bệnh nhân tử vong theo thời gian 53

3.3.9 Nguyên nhân tử vong 54

3.3.10 Mối liên quan giữa các biến cố xảy ra với một số yếu tố liên quan 54 Chương 4: BÀN LUẬN 58

4.1 Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu 58

4.1.1 Đặc điểm chung về tuổi, giới 58

4.1.2 Phân bố bệnh nhân theo nguyên nhân xơ gan 59

4.1.3 Tiền sử các biến chứng 60

4.1.4 Các bệnh lý kèm theo 61

4.1.5 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của nhóm nghiên cứu 61

4.1.6 Phân loại bệnh nhân theo Child-Pugh 64

4.1.7 Đặc điểm hình ảnh nội soi dạ dày- thực quản 65

4.2 Thực trạng sử dụng thuốc 66

4.2.1 Đặc điểm sử dụng thuốc 66

4.2.2 Sự tuân thủ và theo dõi trong quá trình dùng thuốc 66

4.3 Kết quả điều trị và một số biến cố trong quá trình điều trị 67

4.3.1 Thời gian theo dõi trong qúa trình dùng thuốc 67

4.3.2 Tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu điều trị 68

4.3.3 Tỷ lệ xuất huyết tiêu hóa 69

4.3.4 Tỷ lệ nhập viện và nguyên nhân nhập viện 70

4.3.5 Tỷ lệ tử vong và nguyên nhân tử vong 71

4.3.6 Mối liên quan giữa tỷ lệ xuất huyết tiêu hóa, tỷ lệ tử vong và một số yếu tố 73

KẾT LUẬN 78

KIẾN NGHỊ 79 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo giới, tuổi 38

Bảng 3.2 Nguyên nhân xơ gan 39

Bảng 3.3 Các biến chứng xơ gan xảy ra trước dùng thuốc 40

Bảng 3.4 Các bệnh lý kèm theo 40

Bảng 3.5 Mức độ xơ gan theo Child Pugh 41

Bảng 3.6 Đặc điểm cận lâm sàng 43

Bảng 3.7 Đặc điểm hình ảnh nội soi nhóm nghiên cứu 44

Bảng 3.8 Liều lượng thuốc 45

Bảng 3.9 Nguyên nhân bỏ thuốc 46

Bảng 3.10 Tỷ lệ bệnh nhân theo dõi mạch trong quá trình điều trị 47

Bảng 3.11 Thời gian theo dõi 48

Bảng 3.12 Tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu điều trị 48

Bảng 3.13 Tỷ lệ can thiệp dự phòng XHTH qua nội soi 51

Bảng 3.14 Tỷ lệ nhập viện trong quá trình điều trị 51

Bảng 3.15 Tỷ lệ bệnh nhân tử vong theo thời gian 53

Bảng 3.16 Nguyên nhân tử vong 54

Bảng 3.17 Mối liên quan giữa tỷ lệ xuất huyết tiêu hóa và đặc điểm dùng thuốc 54

Bảng 3.18 Mối liên quan giữa tỷ lệ xuất huyết tiêu hóa và nội soi can thiệp dự phòng 55

Bảng 3.19 Mối liên quan giữa tỷ lệ tử vong và đặc điểm dùng thuốc 55

Bảng 3.20: Mối liên quan giữa tỷ lệ tử vong và nội soi can thiệp dự phòng 56

Bảng 3.21 Mối liên quan giữa tỷ lệ xuất huyết tiêu hóa và mức độ nặng của xơ gan theo phân loại Child Pugh 56

Bảng 3.22 Mối liên quan giữa tỷ lệ tử vong với mức độ nặng của xơ gan theo phân loại Child Pugh 57

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Đặc điểm lâm sàng 42

Biểu đồ 3.2 Mức độ thường xuyên sử dụng thuốc 46

Biểu đồ 3.3 Tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu theo phân loại Child Pugh 49

Biểu đồ 3.4 Tỷ lệ XHTH lần đầu sau dùng thuốc theo thời gian 50

Biểu đồ 3.5 Nguyên nhân nhập viện 52

ĐẶT VẤN ĐỀ

Xơ gan là bệnh lý thường gặp ở nước ta và các nước trên thế giới, đứng hàng đầu trong các bệnh lý gan mật, khoảng 19% [1] Xơ gan có rất nhiều biến chứng như xuất huyết tiêu hóa cao, hội chứng gan thận, hội chứng não gan, nhiễm trùng dịch cổ trướng… Trong đó xuất huyết tiêu hóa cao là biến chứng chủ yếu có tỷ lệ tử vong cao mà bản chất là do tăng

áp lực tĩnh mạch cửa [2], [3]

Có nhiều phương pháp để giảm áp lực tĩnh mạch cửa như dùng thuốc, phẫu thuật tạo shunt, làm TIPS, trong đó dùng thuốc làm giảm áp lực tĩnh

mạch cửa có hiệu quả và an toàn [4]

Kể từ lần đầu tiên được chứng minh có hiệu quả trong việc phòng ngừa tái xuất huyết vào năm 1981 rất nhiều nghiên cứu đã thực hiện cho thấy chẹn beta giao cảm không chọn lọc có vai trò nền tảng trong dự phòng tiên phát và thứ phát xuất huyết tiêu hóa do tăng áp lực tĩnh mạch cửa [5], [6] Các thuốc chẹn β giao cảm không chọn lọc tác động làm giảm áp lực tĩnh mạch cửa qua

cơ chế làm giảm cung lượng tim thông qua tác động trên thụ thể β1, co mạch tạng thông qua ức chế thụ thể β2, các thuốc này còn làm tăng kháng lực mạch máu tuần hoàn bàng hệ nên làm giảm lưu lượng máu đến các TMTQ giãn Nghiên cứu cho thấy rằng sự giảm áp lực TMC liên quan nhiều đến ức chế thụ thể β2 hơn là ức chế thụ thể β1 Nghiên cứu của Pascal J.P và P.Cales (1987) cho thấy propranolol có vai trò làm giảm tỷ lệ xuất huyết tiêu hóa và tăng tỷ lệ sống sau 2 năm [7] Bên cạnh đó chẹn β giao cảm không chọn lọc còn có vai trò dự phòng các biến chứng khác của xơ gan liên quan đến tình trạng tăng ALTMC [8] Nghiên cứu của Abraldes và cộng sự cho thấy những bệnh nhân có đáp ứng huyết động khi dùng propranolol sẽ giảm được nguy cơ nhiễm trùng dịch cổ trướng, hội chứng gan thận, hội chứng não gan [9] Tuy

nhiên bên cạnh những tác dụng đó thì chẹn beta giao cảm cũng có một số những tác dụng không mong muốn đặc biệt là trên những bệnh nhân xơ gan nặng [10] Việc sử dụng chẹn β giao cảm hiện nay như thế nào để đạt được hiệu quả tốt nhất còn nhiều vấn đề bàn cãi Ở Việt Nam có rất ít các nghiên cứu về vấn đề này, chính vì vậy, với mong muốn tìm hiểu một cách đầy đủ về thực trạng

sử dụng và kết quả điều trị của thuốc chẹn β giao cảm ở bệnh nhân xơ gan, nhóm

nghiên cứu tiến hành đề tài: “Đánh giá kết quả sử dụng thuốc chẹn β giao cảm

không chọn lọc trên bệnh nhân xơ gan” với 2 mục tiêu:

1 Mô tả thực trạng sử dụng thuốc chẹn β giao cảm không chọn lọc trên

bệnh nhân xơ gan

2 Đánh giá kết quả của sử dụng thuốc chẹn β giao cảm không chọn lọc

trên bệnh nhân sơ gan

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Xơ gan

1.1.1 Dịch tễ

Từ năm 1819 Laenec đã mô tả xơ gan là bệnh mạn tính tiến triển với dậu hiệu suy chức năng gan và tăng áp lực tĩnh mạch cửa

Theo nghiên cứu của viện cộng đồng quốc gia Mỹ, tỷ lệ xơ gan năm

1981 là 12,3/10.000 dân, năm 1991 là 26/10.000 và có chiều hướng gia tăng trong những năm gần đây [11]

Xơ gan vẫn còn là một bệnh tương đối phổ biến ở Việt Nam, theo thống kê trước đây ở bệnh viện Bạch Mai xơ gan chiếm 19% trong các bệnh

về gan mật Nguyên nhân trong đó 51,40% bệnh nhân xơ gan do rượu, 37,5%

do viêm gan vi rút B [1], [2], [3]

Ở Hoa Kỳ tỷ lệ nhiễm vi rút viêm gan B ít hơn, thường gặp người có nguy cơ cao như đồng tính luyến ái ở nam, nghiện ma túy, viêm gan C sau truyền máu có khoảng 50% dẫn tới xơ gan, tỷ lệ sống sau 20 năm là 20%

1.1.2 Định nghĩa

Xơ gan là hậu quả của rất nhiều tổn thương mạn tính dẫn tới huỷ hoại

tế bào gan, tăng sinh tổ chức xơ, tăng sinh tái tạo từ những tế bào gan lành và

do đó làm đảo lộn hoàn toàn cấu trúc của gan: các bè tế bào gan không còn mối liên hệ bình thường với mạng lưới mạch máu và đường mật nên gan không bảo đảm được chức năng bình thường của nó [1], [3]

1.1.3 Nguyên nhân

- Vi rút viêm gan B (HBV): nguy cơ của những người mang HBV mạn tính bị ung thư cao hơn người thường từ hàng chục đến hàng trăm lần Trên thế giới có khoảng 350-400 triệu người mang HBV mạn tính Con số này ở nước ta ước tính dao động từ 8 đến 10 triệu người

- Vi rút viêm gan C (HCV): cũng là một trong những nguyên nhân chính gây ung thư tế bào gan Có khoảng 180-200 triệu người mang virus HBC mạn tính Tỷ lệ bị nhiễm HCV ở người ung thư gan khá cao: ở nước Ý từ 44-66%; Tây Ban Nha từ 60-65%; Nhật Bản từ 80-90% Tỷ lệ ung thư gan ở người xơ gan do HCV sau 25-30 năm là khoảng 25-30% [3]

- Rượu: nghiện rượu được xác định khi lượng Alcohol dùng >80g/ngày và kéo dài, là nguyên nhân xơ gan Ít có bằng chứng về tác động trực tiếp gây ung thư gan của rượu Cũng đã có bằng chứng về tác động hiệp đồng giữa rượu và nhiễm HBV, HCV trong việc làm tăng nguy cơ ung thư gan [3], [12]

- Nhiễm khuẩn: Sán máng, giang mai, HIV gây viêm đường mật xơ hóa

- Các bệnh chuyển hóa, di truyền:

Viêm gan do thoái hóa mỡ không do rượu

Bệnh Wilson, rối loạn chuyển hóa sắt, Thiếu hụt alpha 1- antitripsin, Ứ đọng glycogen

Bệnh xơ hóa dạng nang, tăng tyrosin, không dung nạp fructose,

- Các bệnh đường mật : tắc mật trong và ngoài gan

1.1.4 Triệu chứng của xơ gan

Do gan tham gia vào rất nhiều chức năng vì vậy khi chức năng gan bị rối loạn sẽ xuất hiện các biểu hiện trên lâm sàng và cận lâm sàng [2], [3], [4]

1.1.4.1 Triệu chứng lâm sàng

Chia làm 2 giai đoạn: giai đoạn còn bù và giai đoạn mất bù [2], [3], [4]

Giai đoạn còn bù: bệnh thường có triệu chứng không đặc hiệu: chỉ thấy mệt

mỏi, gầy sút, kém ăn, rối loạn tiêu hoá, giãn vi mạch dưới da

Giai đoạn mất bù:

Giai đoạn này biểu hiện bằng hai hội chứng lớn là hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa và hội chứng suy chức năng gan

Hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa

- Cổ trướng tự do dịch thấm, lượng albumin thấp dưới 30g/l

- Lách to do ứ máu, từ đó có thể gây giảm tế bào máu, nhất là giảm số lượng và độ tập trung tiểu cầu

- Giãn các tĩnh mạch ở vòng nối cửa chủ, tuần hoàn bàng hệ kiểu gánh chủ, đặc biệt gây giãn tĩnh mạch thực quản, rất nguy hiểm do có thể vỡ gây chảy máu ồ ạt dễ dẫn đến tử vong do mất máu và hôn mê gan

Hội chứng suy chức năng gan

- Rối loạn tiêu hoá, chán ăn, sợ mỡ, phân táo hoặc lỏng

- Phù 2 chi hoặc phù toàn thân kèm theo cổ trướng

- Xuất huyết dưới da, niêm mạc

- Giãn các mao mạch dưới da (sao mạch, bàn tay son)

- Vàng da, xạm da do chèn ép ống mật và bilirubin tự do không liên hợp được, khi có vàng da thường thể hiện đợt tiến triển nặng của bệnh

- Rối loạn chuyển hoá gluxit, lipit, protit biểu hiện: chóng mệt mỏi, có cơn hạ đường huyết, da khô, bong vảy, lông tóc móng dễ rụng, gẫy, trí nhớ giảm, mất ngủ đêm, giảm tình dục Giai đoạn muộn: tiền hôn mê, hôn mê gan

- Khám gan thấy gan teo nhỏ hoặc to, thường là teo nhỏ, bờ sắc, không đều, mặt gồ ghề do tăng sinh các cục tân tạo

1.1.4.2 Triệu chứng cận lâm sàng

- Bilirubin máu tăng khi có vàng da chủ yếu là trực tiếp

- Điện di Protein: albumine giảm, tỷ lệ A/G đảo ngược

Trong suy gan albumine giảm nhiều hay ít tuỳ thuộc vào mức độ tổn thương tế bào, song albumine không phải là xét nghiệm đặc hiệu với bệnh gan mạn tính vì nó có thể giảm do suy dinh dưỡng, do mất albumine qua đường tiêu hoá, hoặc qua đường nước tiểu (bệnh về thận)

- Suy gan: tỷ lệ prothrombin máu giảm <70%

- Công thức máu: giảm 3 dòng tế bào máu, khi có lách to các thay đổi càng rõ hơn Thường có thiếu máu nhược sắc

- Cholesterol máu giảm, nhất là cholesterolester hoá giảm <65%

- Do viêm hoại tử tế bào gan: men AST, ALT tăng vừa

- Siêu âm gan: Nhu mô không đồng nhất, gan sáng hơn bình thường, phân thùy đuôi to, bờ mấp mô không đều Tĩnh mạch cửa, tĩnh mạch lách, tĩnh mạch mạc treo tràng trên bị giãn Lách tăng kích thước, có thể có cổ trướng Siêu âm gan là một xét nghiệm bổ sung chứ không phải là xét nghiệm đặc hiệu [3]

- Chụp cắt lớp vi tính: vừa có giá trị chẩn đoán vừa giúp phát hiện ung thư gan

- Soi ổ bụng: mật độ gan chắc, bờ tù, bề mặt gan có những cục tân tạo, hiện nay ít dùng để chẩn đoán xơ gan

- Sinh thiết gan là một xét nghiệm đặc hiệu nhất để chẩn đoán xơ gan đặc biệt là giai đoạn xơ gan còn bù Tuy nhiên sinh thiết gan chỉ đặt ra khi chưa

có chẩn đoán chính xác hay cần chẩn đoán phân biệt với ung thư gan hoặc viêm gan mạn tính Ngoài ra còn một số phương pháp đo độ đàn hồi của gan: một phương pháp mới không xâm nhập để định lượng xơ hóa gan [3]

1.1.4.3 Biến chứng của xơ gan

- Chảy máu do tăng áp lực tĩnh mạch cửa: thường gặp nhất là do giãn vỡ tĩnh mạch thực quản, tĩnh mạch phình vị đôi khi có thể ở thân, hang vị hoặc tá tràng Đây là một biến chứng nặng có tỷ lệ tử vong cao [3], [4], [13], [14] Có nhiều cách phân loại giãn tĩnh mạch thực quản, cách phân loại của hội nội soi Nhật Bản 1980, được áp dụng khá phổ biến [15], [16]

Bệnh lý não gan: được coi là tình trạng thay đổi chức năng thần kinh ở người xơ gan Đây là biến chứng thường gặp, sự xuất hiện của bệnh lý não gan ảnh hưởng nhiều đến chất lượng cuộc sống cũng như khả năng sống thêm của người bệnh Có nhiều yếu tố gây nên bệnh lý này, trong đó quan trọng nhất là vai trò của amoniac máu [2], [3], [17]

- Cổ trướng: sự xuất hiện trong dịch ổ bụng được coi là một biến chứng thể hiện một bước ngoặt cho biết tiên lượng không tốt Đây là hậu quả của sự tăng áp lực tĩnh mạch của, sự thay đổi của dòng máu đến các tạng, thay đổi huyết động, sự giữ muối và nước của thận

- Hội chứng gan thận: là tình trạng suy thận xuất hiện ở bệnh nhân xơ gan cổ trướng có creatinin >1,5mmol/dl Có 2 thể:

+ Type 1: Tiến triển trong phạm vi 2 tuần: Creatinin >2,5mmol/dl – Tiên lượng xấu

+ Type 2: Tiến triển chậm thường liên quan đến chức năng gan và mức độ cổ trướng

- Hạ natri máu: biến chứng này hay gặp ở 20%- 30% bệnh nhân xơ gan

và được khẳng định khi nồng độ natri máu <130mEq/l xuất hiện trên bệnh nhân có cổ trướng

- Hội chứng gan phổi: là tình trạng thiếu máu ở động mạch và giãn các mạch máu bên trong phổi, hậu quả là thiếu oxy tạo nên các shurt bên trong phổi nối giữa hệ thống mạch cửa và mạch phổi, tràn dịch màng phổi, tăng áp

lực phổi nguyên phát, rối loạn thông khí và tưới máu, phim XQ ngực có dạng khảm và cơ hoành lên cao

- Nhiễm trùng dịch cổ trướng: là một biến chứng thường gặp, phần lớn là

tự phát, không phát hiện được đường vào Đa phần vi khuẩn có nguồn gốc từ đường tiêu hóa của người bệnh, nuôi cấy thấy chủ yếu là E coli hoặc Streptococci nhóm D

- Huyết khối tĩnh mạch cửa: bệnh nhân xơ gan có khuynh hướng bị huyết khối ở các tĩnh mạch sâu, đặc biệt là hệ tĩnh mạch cửa Có khoảng gần 40% bệnh nhân xơ gan có nguy cơ gặp biến chứng này

- Ung thư biểu mô tế bào gan: xơ gan được coi là nguy cơ hàng đầu gây ung thư nguyên phát Có khoảng >80% các trường hợp ung thư gan xuất hiện trên xơ gan

1.1.4.4 Phân loại xơ gan theo Child – Pugh [14]

Tiêu chuẩn đánh giá 1 điểm 2 điểm 3 điểm

Bilirubine huyết thanh ( <26 26-51 >51 Albumin huyết thanh (g/l) >35 28-35 <28 Prothrombin (%)

INR

>55

<1.7

45-55 1.7- 2.3

<40

>2.3

Thần kinh (hội chứng gan não) Không có Kín đáo Hôn mê Theo phân loại này điểm số cho từng triệu chứng, tổng các điểm có ý nghĩa tiên lượng cho mỗi bệnh nhân được chia làm 3 mức độ:

- Child- Pugh A: 5-6 điểm (mức độ nhẹ)

- Child- Pugh B: 7-9 điểm (mức độ vừa)

- Child –Pugh C: 10-15 điểm (mức độ nặng)

1.2 Tăng áp lực tĩnh mạch cửa trong xơ gan

1.2.1 Sinh lý bệnh tăng áp lực tĩnh mạch cửa

1.2.1.1 Khái niệm về hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa [4], [18], [19], [20]

Hội chứng tăng ALTMC được xem là rõ ràng khi có tình trạng tăng áp lực trong hệ thống TMC, cùng với sự xuất hiện và phát triển mạng lưới tuần hoàn phụ cửa - chủ [4], [18]

Tăng ALTMC được xác định bởi sự chênh lệch về áp lực giữa TMC với mạng lưới TM chủ Sự chênh lệch cửa - chủ thực tế là sự khác biệt về áp lực giữa thân TMC với TM gan hoặc với TM chủ dưới

Áp lực bình thường trong TMC là 7 đến 10 mmHg, trong TM chủ dưới

là 1 đến 8 mm Hg Như vậy, sự chênh lệch về áp lực cửa - chủ bình thường là dưới 6 mmHg

Tăng ALTMC chỉ có ý nghĩa lâm sàng khi sự chênh lệch cửa - chủ lên tới 10 đến 12 mmHg Điều đó cần thiết để các búi giãn TMTQ phát triển

nhưng chưa đủ để làm vỡ các búi TM này

1.2.1.2 Nguyên lý huyết động tăng ALTMC [19], [20], [21], [22]

Tăng ALTMC được định nghĩa là có sự chệnh lệch áp lực trên 5 mmHg giữa TMC và TM chủ dưới; là kết quả của sự thay đổi kháng trở cùng với dòng máu đến hệ cửa

Luật Ohm: P (pressure) = Q (blood flow) x R (resistance)

Cơ chế của tăng áp lực hệ cửa dựa trên vị trí và nguyên nhân của TALTMC Trong xơ gan, tăng ALTMC chủ yếu do tăng kháng trở dòng máu đến giường TMC Đây là hậu quả của mối quan hệ phức tạp giữa sự xoắn vặn

hệ mạch trong gan do sự thay đổi cấu trúc các bè gan và do cơ chế giãn mạch trong gan bị phá hủy (chiếm 30% nguyên nhân gây tăng trở kháng hệ mạch cửa) Mặt khác, ở trong gan có hiện tượng giảm sự tổng hợp oxide nitơ (NO), chất gây giãn mạch (gây giãn mạch tạng làm tăng dòng máu đến hệ cửa) kết

hợp với sự tăng tổng hợp endothelin - 1, chất gây co mạch cũng dẫn đến tăng trở kháng hệ mạch trong gan

Ngoài ra, trong xơ gan có sự phối hợp giữa giảm HATB (do giãn mạch tạng, mạch ngoại vi) và tăng cung lượng tim cũng làm tăng ALTMC

1.2.1.3 Những hậu quả của tăng ALTMC

Những hậu quả của tăng ALTMC thay đổi và có nhiều Có thể sắp xếp thành những hội chứng hoặc những triệu chứng sau [4], [18], [21], [22]:

a Tuần hoàn phụ cửa - chủ

Loại vòng nối thấp: Đó là những búi giãn TM ở vùng hậu môn trực

tràng, nguyên nhân tiềm tàng của loại chảy máu mà ta quen gộp vào chảy máu trĩ (trĩ triệu chứng)

Loại vòng nối cao: Danh từ quen gọi là những búi giãn TM vị và TM

vành vị sau của hệ cửa nối với TM chủ trên

Loại vòng nối ở phía sau: Hình thành giữa TM lách với TM thận trái,

giữa các TM mạc treo với TM thành bụng sau

Loại vòng nối ở phía trước: Giữa TMC trái, TM cạnh rốn và TM thành

bụng trước (TM thượng vị nông, TM vú trong)

Trong bốn vòng nối đó vòng nối cao rất đáng lưu ý vì chúng chứa các TMTQ Trong vòng nối này các TMTQ giãn to, rất dễ gây biến chứng chảy máu nguy hiểm đến tính mạng bệnh nhân

b Các hậu quả khác

Người ta nói đến một loạt các hậu quả khác như lách to, cổ trướng, tuần hoàn bàng hệ, hội chứng não gan, bệnh dạ dày xung huyết Đây là các hậu quả thường gặp và cũng khá nguy hiểm Các biến chứng khác bao gồm tăng

áp lực động mạch phổi, giãn TM lạc chỗ, phình nhánh động mạch lách, nhồi máu mạc treo

1.2.1.4 Yếu tố đánh giá nguy cơ chảy máu

Các tác giả trên thế giới đều cho rằng trong tăng ALTMC khi sự chênh lệch giữa TMC và TM trên gan lớn hơn 12 mmHg thì xuất hiện các búi giãn, song thực sự không thấy có mối tương quan rõ ràng giữa áp lực TMC và chảy máu do vỡ búi giãn Trái lại, sự chảy máu này liên quan chặt chẽ với các yếu tố khác như: độ lớn của búi giãn, mức độ suy gan, độ căng của búi giãn, màu sắc của búi giãn, dấu hiệu đỏ trên thành Người ta nhận thấy chỗ vỡ xảy ra khi thành búi giãn mỏng và búi giãn căng phồng to Sức căng tỷ lệ thuận với bán kính của búi giãn và tỷ lệ nghịch với độ dày thành búi giãn (định luật Laplace) [16], [21], [23]

1.2.2 Giãn tĩnh mạch thực quản -dạ dày ở bệnh nhân xơ gan

1.2.2.1 Diễn biến của búi giãn tĩnh mạch thực quản dạ dày

Giãn tĩnh mạch thực quản dạ dày là biểu hiện hay gặp nhất của tuần hoàn bàng hệ cửa- chủ ở bệnh nhân xơ gan Giãn tĩnh mạch và xuất huyết

do vỡ búi giãn là biến chứng của xơ gan, kết quả trực tiếp từ tăng áp lực tĩnh mạch cửa Bệnh nhân xơ gan có mức chênh áp tĩnh mạch gan ít nhất từ 10-12 mmHg sẽ hình thành búi giãn TMTQ-DD, búi giãn sẽ vỡ khi ALTMC trên 12mmHg [14], [24], [25]

Giãn TMTQ-DD xuất hiện ở khoảng 45% bệnh nhân xơ gan Child – pugh A, trong khi đó nó có mặt ở 85% bệnh nhân xơ gan Child-Pugh C [14]

Tỷ lệ xuất hiện búi giãn hàng năm là 8% ở bệnh nhân xơ gan không búi giãn Tiến triển từ búi giãn nhỏ thành búi giãn lớn là khoảng 8% mỗi năm, [13], [14] XHTH do tăng ALTMC hàng năm từ 5-15 % tùy thuộc vào kích thước búi giãn và mức độ xơ gan Tỷ lệ xuất hiện XHTH tái phát xảy ra ở khoảng 60% bệnh nhân không được điều trị trong 1-2 năm và tỷ lệ tử vong là 20% trong 6 tuần đầu [14], [25], [26]

1.2.2.2 Các kỹ thuật phát hiện có búi giãn TMTQ-DD hiện nay

a Nội soi dạ dày – thực quản

Theo khuyến cáo của hội nghị Baveno V, tất cả các bệnh nhân xơ gan còn bù hay mất bù đều cần phải nội soi thực quản dạ dày để có điều trị dự phòng xuất huyết Nội soi dạ dày thực quản cho biết kích thước, vị trí, màu sắc và mức độ giãn [27]

b.Nội soi bằng viên nang (capsule endoscopy)

Bệnh nhân được nuốt viên nang để ghi hình toàn bộ ảnh của ống tiêu hóa từ thực quản đến hậu môn Nhờ đó có thể phát hiện được búi giãn TMTQ,

dạ dày, bệnh lý dạ dày do tăng ALTMC, bệnh lý đại tràng do tăng ALTMC Mặc dù nội soi bằng viên nang là phương pháp thăm dò không xâm lấn, có giá trị chẩn đoán nhưng phương pháp này không được áp dụng phổ biến do giá thành cao và không thực hiện được các thủ thuật can thiệp [28]

c.Siêu âm nội soi

Phương pháp này cho phép phát hiện sớm các búi giãn TMTQ, TMDD ngay cả khi các búi giãn này mới hình thành, kích thước còn khá nhỏ, nằm dưới niêm mạc Ở người bình thường, trên siêu âm nội soi không phát hiện thấy tĩnh mạch thực quản, tĩnh mạch dưới niêm mạc thực quản, tĩnh mạch xuyên thành dạ dày và tĩnh mạch dưới niêm mạc nhưng ở bệnh nhân xơ gan các tĩnh mạch này thấy được trên siêu âm nội soi Ngoài ra siêu âm nội soi còn khảo sát tốc độ dòng chảy của tĩnh mạch đơn giúp đánh giá nguy cơ xuất huyết búi giãn [29]

1.2.2.3.Chẩn đoán và phân loại giãn tĩnh mạch thực quản dạ dày

- Theo phân loại của hội nội soi Nhật Bản năm 1980 [15]

+ Kích thước:

Độ 0: không giãn

Độ 1: tĩnh mạch có kích thước nhỏ biến mất khi bơm hơi căng

Độ 2: tĩnh mạch có kích thước trung bình, ngoằn ngoèo, chiếm dưới 1/3 khẩu kính thực quản

Độ 3: tĩnh mạch có kích thước lớn chiếm trên 1/3 khẩu kính thực quản + Theo màu sắc:

Màu trắng: tĩnh mạch giãn ít thành dầy

Màu xanh hoặc tím: tĩnh mạch giãn nhiều, thành căng, mỏng

+ Các dấu hiệu đỏ, có 4 mức độ sau:

Vằn đỏ: các mao mạch giãn dọc, chạy dài trên thành các búi giãn Nốt đỏ: tập trung hàng loạt các vết đỏ có đường kính >2mm

Bọc máu: các nốt đỏ lớn tập trung đường kính >4mm

Đỏ lan tỏa: đỏ toàn bộ búi giãn

+ Vị trí các búi giãn:

1/3 trên: trên chỗ phân đôi khí quản

1/3 giữa: tương ứng hoặc gần chỗ phân đôi khí quản

1/3 dưới: phần thấp của thực quản (thực quản bụng)

- Phân loại giãn TMDD dựa vào vị trí và liên quan với TMTQ của Sarin [30]:

GOV1: Giãn TMTQ lan xuống dạ dày phía bờ cong nhỏ

GOV2: Giãn TMTQ lan xuống dạ dày phía phình vị

IGV1: giãn TM phình vị

IGV2: giãn TM tại nơi khác của dạ dày

- Phân độ giãn tĩnh mạch dạ dày theo AASLD:

+ Giãn tĩnh mạch dạ dày nhỏ (độ I): Đường kính giãn tĩnh mạch <5 mm + Giãn tĩnh mạch dạ dày trung bình (độ II): Đường kính giãn tĩnh mạch 5 - 10 mm, kể cả dạng giả polyp đơn độc

+ Giãn tĩnh mạch lớn (độ III): Đường kính giãn tĩnh mạch >10 mm

1.2.3 Các phương pháp điều trị giãn tĩnh mạch thực quản dạ dày [31]

1.2.3.1 Dự phòng hình thành búi giãn

Tất cả các bệnh nhân xơ gan cần được sàng lọc về tình trạng giãn tĩnh mạch thực quản dạ dày Điều trị dự phòng trước tiên phát chỉ áp dụng cho bệnh nhân không có giãn tĩnh mạch thực quản- dạ dày Điều trị tốt bệnh gan có thể giúp làm giảm áp lực tĩnh mạch cửa và phòng được các biến chứng lâm sàng [27]

1.2.3.2 Dự phòng tiên phát

Các khuyến cáo điều trị dự phòng sự vỡ giãn tĩnh mạch thực quản

dạ dày ở những bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao bao gồm: bệnh nhân

bị giãn tĩnh mạch trung bình hoặc lớn, những người bị giãn tĩnh mạch nhỏ

có dấu hiệu màu đỏ và những người mắc bệnh gan mất bù và giãn tĩnh mạch nhỏ [31]

Sự lựa chọn để dự phòng xuất huyết tiêu hóa tiên phát là chẹn beta giao cảm không chọn lọc hoặc thắt búi giãn tĩnh mạch qua nội soi.Các nghiên cứu khác nhau và các phân tích gộp đã xác nhận rằng chẹn beta giao cảm không chọn lọc vượt trội hơn so với giả dược trong việc ngăn ngừa xuất huyết tiêu hóa lần đầu tiên Hiệu quả của thắt búi giãn tĩnh mạch qua nội soi ngăn ngừa xuất huyết tiêu hóa lần đầu tiên tương tự hoặc vượt trội so với chẹn beta giao cảm không chọn lọc mà không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong

Do đó, các hướng dẫn thực hành hiện tại khuyến nghị rằng chẹn beta giao cảm không chọn lọc hoặc thắt búi giãn tĩnh mạch qua nội soi để phòng ngừa chảy máu giãn tĩnh mạch đầu tiên ở bệnh nhân giãn tĩnh mạch trung bình hoặc lớn Lựa chọn điều trị nên dựa trên các nguồn lực và chuyên môn địa phương, tùy thuộc đặc điểm của bệnh nhân, chống chỉ định và các tác dụng phụ [31]

1.2.3.3 Dự phòng thứ phát

Lựa chọn điều trị dự phòng tái XHTH do giãn tĩnh mạch thực quản dạ dày gồm: Thuốc chẹn beta giao cảm không chọn lọc, lặp lại nội soi can thiệp, can thiệp mạch, phẫu thuật và ghép gan [31]

a Chẹn beta giao cảm không chọn lọc: có vai trò quan trọng trong quản

lý búi giãn tĩnh mạch thực quản, dạ dày Các khuyến cáo sử dụng chẹn beta giao cảm phối hợp với nội soi can thiệp để dự phòng xuất huyết tiêu hóa thứ phát do tăng áp lực tĩnh mạch cửa [31]

b.Nội soi can thiệp

- Thắt vòng cao su được sử dụng để thắt các giãn tĩnh mạch thực quản

và búi giãn tĩnh mạch dạ dày GOV1

- Tiêm Cyanoacrylate (Histoacryl) vào các búi giãn tĩnh mạch dạ dày Cyanoacrylate thường được trộn với lipiodol theo tỷ lệ 1:1 tiêm vào búi giãn

TM dạ dày để dự phòng chảy máu tái phát [32]

- Sử dụng Thrombin: là phương pháp hiệu quả an toàn giảm xuất huyết tái phát từ các búi giãn tĩnh mạch dạ dày Tuy nhiên nghiên cứu về thrombin chưa nhiều cần đánh giá thêm

c Can thiệp mạch

- TIPS (Tạo thông nối cửa chủ trong gan qua tĩnh mạch cảnh) có tác dụng dự phòng chảy máu tái phát do giãn vỡ tĩnh mạch thực quản – dạ dày Đây là thủ thuật xâm lấn có liên quan đến hội chứng não gan, làm nặng thêm bệnh gan hiện có và một số biến cố khác [31] TIPS được coi là phương pháp điều trị được lựa chọn ở những bệnh nhân tái phát mặc dù đã phòng ngừa thứ phát bằng nội soi can thiệp cộng với chẹn beta giao cảm không chọn lọc

- BRTO: gây tắc tĩnh mạch ngược dòng có bóng chèn (BRTO: Balloon- Occluded Retrograde Transvenous Obliteration of Gastric Varices), gần đây được cải tiến thành PARTO (plug-assisted retrograde transvenous obliteration)

Chỉ định này còn hạn chế ở những bệnh nhân xơ gan còn bù và giãn tĩnh mạch

dạ dày có shunt vị- thận trái [33]

1.3 Thuốc chẹn beta giao cảm

1.3.1 Đặc điểm chung của thuốc chẹn beta giao cảm [34]

1.3.1.1 Tác dụng dược lý của thuốc chẹn receptor β:

Có 4 tác dụng dược lý chính với mức độ khác nhau giữa các thuốc

Khả năng hủy giao cảm là tính chất chung duy nhất của thuốc chẹn β:

+ Trên tim: làm giảm nhịp tim (20-30%), giảm lực co bóp cơ tim, giảm

lưu lượng tim, giảm công năng và tiêu thụ oxy của cơ tim, giảm tốc độ dẫn truyền của tổ chức nút Chủ yếu là do hủy β1

+ Trên khí quản: làm co, dễ gây hen Chủ yếu là do hủy β2 gây tác dụng không mong muốn

+ Trên thận: làm giảm tiết renin, hạ huyết áp trên người có huyết áp cao + Trên chuyển hóa: ức chế hủy glycogen và hủy lipid

Tác dụng ổn định màng: làm giảm tính thấm của màng tế bào với sự

trao đổi ion nên có tác dụng chống loạn nhịp tim

Có hoạt tính nội tại kích thích receptor β: một số thuốc chẹn β khi gắn

vào các receptor đó lại có tác dụng kích thích một phần Hiệu quả thực tế ít quan trọng, nhưng có thể hạn chế tác dụng làm giảm nhịp tim, giảm co bóp cơ tim, giảm co khí quản của chính nó

Tính chọn lọc: Nhiều thuốc chẹn β đối lập tất cả tác dụng cường giao

cảm của β (β1: tim, β2: mạch, phế quản) Nhưng một số thuốc lại chỉ phong

tỏa được một trong hai loại receptor (β1 hoặc β2), vì thế phân biệt thành các loại phong tỏa chọn lọc trên β giao cảm

+ Loại tác dụng trên cả 2 receptor: propranolol, nadolol…

+ Loại tác dụng chọn lọc lên β1: loại chọn lọc trên tim

+ Loại chọn lọc trên β2: đứng đầu là Butoxamin, ít có ý nghĩa trên lâm sàng

1.3.1.2.Chỉ định chính

- Cơn đau thắt ngực, chủ yếu do làm giảm sử dụng oxy của cơ tim

- Loạn nhịp tim: nhịp nhanh xoang, nhịp nhanh trên thất, tim cường giáp, cuồng động nhĩ do nhiễm độc digitalis

- Tăng huyết áp: do làm giảm lưu lượng tim giảm sức cản ngoại biên, giảm tiết renin và giảm giải phóng Noradrenalin

- Một số chỉ định khác: cường giáp, đau nửa đầu, glôcôm góc mở, giảm

áp lực tĩnh mạch cửa, run tay không rõ nguyên nhân

1.3.1.3 Chống chỉ định

- Suy tim là chống chỉ định chính vì nó ức chế cơ chế bù trừ của tim

- Bloc nhĩ – thất vì thuốc có tác dụng giảm dẫn truyền nội tại trong cơ

1.3.1.4 Tác dụng không mong muốn

 Tác dụng phụ do hậu quả của phong tỏa receptor β:

- Tim: suy tim do làm suy yếu sự co bóp của cơ tim, chậm nhịp tim, phân

ly nhĩ thất

- Mạch: hội chứng Raynaud, tím lạnh đầu chi, đi khập khiễng, các thuốc chẹn β chọn lọc có hoạt tính kích thích nội tại thì ít tai biến này hơn

- Phổi: gây co thắt khí phế quản, khó thở, khởi phát cơn hen

- Thần kinh trung ương: mệt mỏi, mất ngủ, hay ngủ mê, ảo ảnh, trầm cảm, hay gặp ở nhóm thuốc dễ tan trong mỡ (propranolol)

- Chuyển hóa: làm hạ đường huyết, tăng triglycerid máu

 Tác dụng không liên quan đến tác dụng phong tỏa β

- Hội chứng da mắt tai: mắt (viêm giác mạc, viêm củng mạc), da (sẩn ngứa lòng bàn tay, bàn chân, dày da), tai (điếc, viêm tai nặng), gặp với Practolol dùng kéo dài 1-2 năm

1.3.1.5 Phân loại

a Chẹn β giao cảm chọn lọc trên tim:Acebutolol, Metoprolol, Atenolol,…

Các thuốc nhóm này chỉ tác động chọn lọc trên receptor β1 (ở màng các tế bào cơ tim, và tế bào bộ máy cận cầu thận)

b Chẹn β giao cảm không chọn lọc trên tim: propranolol, timolol, nadolol,…

Các thuốc ức chế cả thụ thể β1, và thụ thể β2 (trên màng tế bào cơ trơn mạch máu cả mạch vành, phế quản và tử cung)

c Chẹn β giao cảm và cả α giao cảm: Labelvelol, Carvedilol

1.3.1.6 Một số thuốc chẹn β giao cảm không chọn lọc

a Propranolol [35]

Là isopropyl aminonaphtyl oxypropranolol.C16 H21NO2- HCl

Dƣợc động học

Thuốc được hấp thu dễ dàng qua đường tiêu hóa do tan nhiều trong

mỡ Sau uống 30 phút đã có mặt trong huyết tương, sau 60-90 phút đạt nồng

độ tối đa

Gắn vào protein huyết tương tới 90-95%, nồng độ tối đa trong máu đạt được sau uống 1-2 giờ, phân bố rộng rãi vào các mô trong cơ thể, kể cả phổi gan, thận, tim Thuốc dễ dàng qua hàng rào máu não, rau thai và sữa mẹ

Chuyển hóa chủ yếu tại gan, chuyển thành hydroxyl- 4- propranolol và acid naphtoxyl acetic rất nhanh do vậy chỉ khoảng 25% liều uống được vào vòng tuần hoàn, t/2 là từ 3-5 giờ

Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu, khoảng 1-4 % thải trừ qua phân dưới dạng đã chuyển hóa và chưa chuyển hóa

Dạng bào chế:

Viên nén, viên bao phim

Biệt dƣợc: propranolol, dorocardyl, avelocardyl

b Nadolol

Nadolol (Corgard) tuy không có tác dụng chọn lọc nhưng thời gian tác

dụng rất dài và có thể tan trong nước Nó đặc biệt hữu ích khi cần những

thuốc điều trị đau thắt ngực tác dụng kéo dài

tỷ lệ nhỏ khoảng 15 % liều được bài tiết qua thận Vì vậy, Carvedilol không cần chỉnh liều ở các bệnh nhân suy thận

Thời gian bán thải trung bình của Carvedilol là khoảng 6 – 10 giờ sau khi uống Độ thanh thải trong huyết tương trung bình khoảng 590 ml/ phút

Dạng thuốc và hàm lượng: Viên nén 3,125 mg; 6,25 mg; 12,5 mg; 25 mg

Biệt dƣợc: Dilatrend

1.3.2 Chẹn β giao cảm không chọn lọc trên bệnh nhân xơ gan

1.3.2.1 Tác dụng của chẹn β giao cảm không chọn lọc trên bệnh nhân xơ gan [6], [24], [25], [37], [38], [39]

a.Chẹn β giao cảm trong phòng ngừa xuất huyết tiêu hóa do tăng ALTMC

Thuốc chẹn β giao cảm không chọn lọc làm giảm ALTMC do làm giảm lưu lượng máu đến TMC do 2 cơ chế làm giảm cung lượng tim thông qua

cơ chế giảm cung lượng tim do tác động ức chế thụ thể β1, và co mạch tạng do tác động lên thụ thể β2 Các thuốc này còn làm tăng các kháng lực các mạch máu bàng hệ nên làm giảm lượng máu đến các TMTQ giãn Chính vì thế chẹn β giao cảm không chọn lọc có thể giúp phòng ngừa biến chứng XHTH do giãn vỡ TMTQ Các nghiên cứu cho thấy hiệu quả làm giảm lưu lượng TMC có liên quan đến sự ức chế thụ thể β2, hơn là ức chế thụ thể β1, chính vì thế điều này giải thích tại sao là không dùng chẹn β chọn lọc với mục tiêu giảm ALTMC

Chẹn β giao cảm không chọn lọc và giãn TMTQ: phòng ngừa tiên phát là phòng cho bệnh nhân không bị biến chứng XHTH, phòng ngừa thứ phát là phòng cho các bệnh nhân đã bị XHTH do vỡ giãn TMTQ không bị tái xuất huyết

Bệnh nhân chưa giãn TMTQ thì chẹn β giao cảm không chọn lọc không được khuyến cáo trong dự phòng sự xuất hiện của giãn TMTQ [24]

Bệnh nhân có giãn TMTQ: dự phòng tiên phát được chỉ định ở những búi giãn nguy cơ cao đó là các giãn tĩnh mạch lớn (độ 2-3) hay có dấu đỏ hoặc xảy ra trên bệnh nhân xơ gan Child Pugh B và C Với những búi giãn nhỏ (độ I) chẹn β không chọn lọc được chỉ định phòng ngừa tiên phát đối với búi giãn

có nguy cơ xuất huyết cao (xơ gan Child Pugh B,C hoặc có dấu hiệu đỏ trên TMTQ giãn), với búi giãn nhỏ không có nguy cơ xuất huyết (xơ gan Child Pugh A và không có dấu đỏ), chẹn β giao cảm không chọn lọc có thể được sử

dụng để phòng ngừa tiến triển của TMTQ giãn tuy nhiên hiệu quả lâu dài chưa được chứng minh [6], [14], [24]

Phòng ngừa thứ phát: Do tỷ lệ tái xuất huyết trong năm đầu sau xuất huyết lên tới 60%, nên bệnh nhân cần được dự phòng sau xuất viện Hai nghiên cứu ngẫu nhiên đã chứng minh sự phối hợp thắt TMTQ và chẹn β không chọn lọc tốt hơn thắt TMTQ đơn thuần Phân tích gộp năm 2008 cũng cho thấy phối hợp giữa chẹn β giao cảm không chọn lọc và thắt TMTQ giúp làm giảm tỷ lệ xuất huyết toàn bộ cũng như tái xuất huyết do vỡ giãn TMTQ so với chỉ thắt TMTQ hoặc dùng chẹn β giao cảm đơn thuần [24], [31]

Bệnh dạ dày do tăng ALTMC đặc trưng bởi sự giãn các mạch máu niêm mạc dạ dày chủ yếu vùng thân vị và đáy vị Một nghiên cứu ngẫu nhiên

có đối chứng cho thấy propranolol giúp giảm tỷ lệ tái xuất huyết Sau 30 tháng, 52% bệnh nhân có dùng propranolol không bị tái xuất huyết so với 7% ở nhóm dùng dùng giả dược (p<0,05) Do đó chẹn β giao cảm không chọn lọc là lựa chọn đầu tay trong phòng ngừa XHTH tái phát do bệnh dạ dày do tăng ALTMC [24], [31]

b Vai trò khác của chẹn β không chọn lọc [6], [10], [37], [40]

Tình trạng tăng ALTMC có liên quan với sự xuất hiện của hầu hết các biến chứng ở bệnh nhân xơ gan Nghiên cứu cho thấy HVPG ≥10 mmHg là yếu tố tiên đoán quan trọng cho sự xuất hiện TMTQ giãn cũng như những biến chứng khác báo hiệu cho tình trạng mất bù của gan (cổ trướng, XHTH, bệnh não gan) Chính vì thế một câu hỏi được đặt ra là nếu chẹn β giao cảm

có thể làm giảm ALTMC thì liệu thuốc này có thể giúp phòng ngừa các biến chứng khác của xơ gan không? Nghiên cứu của Abraldes và cộng sự cho thấy những bệnh nhân có đáp ứng huyết động khi dùng propranolol (được định nghĩa là HVPG giảm >20% hay <12 mmHg) sẽ giảm nguy cơ xuất hiện cổ

trướng, nhiễm trùng dịch cổ trướng, hội chứng gan thận và bệnh não gan [9] Riêng với biến chứng nhiễm trùng dịch cổ trướng một phân tích gộp cho thấy proranolol giúp làm giảm có ý nghĩa thống kê tỷ lệ nhiễm trùng dịch cổ trướng Phân tích gộp này cũng cho thấy nhóm bệnh nhân có đáp ứng huyết động với propranolol cũng giảm có ý nghĩa thống kê tỷ lệ nhiễm trùng dịch cổ trướng so với nhóm không đáp ứng huyết động [41]

1.3.2.2 Cách sử dụng, theo dõi và đánh giá hiệu quả điều trị chẹn β giao cảm không chọn lọc trên bệnh nhân xơ gan [10], [23], [37], [42]

a Chỉ định điều trị chẹn β không chọn lọc ở bệnh nhân xơ gan

Giãn TMTQ nhỏ không có nguy cơ xuất huyết cao (hiệu quả lâu dài chưa được chứng minh)

Giãn TMTQ nhỏ có nguy cơ xuất huyết cao

Hen phế quản, bệnh lý co thắt phế quản

Bệnh mạch máu ngoại biên

c.Liếu lượng sử dụng,

Propranolol 20mg x 2

lần/ngày

320 mg/ngày ở bệnh nhân không có cổ trướng

160 mg/ ngày ở bệnh nhân có cổ trướng Nadolol 20mg x 1

lần/ngày

160 mg/ngày ở bệnh nhân không có cổ trướng

80 mg/ngày ở bệnh nhân có cổ trướng

d Cách sử dụng: thuốc nên được khởi đầu liều thấp và tăng liều dần Việc

tăng liều nên được tiến hành mỗi 1-2 tuần và tăng liều đến đích điều trị

e Tác dụng không mong muốn thường gặp trên bệnh nhân xơ gan

Đau đầu, choáng váng, khó thở, co thắt phế quản, đau cách hồi, bất lực,

ác mộng, mạch chậm và huyết áp thấp

f Mục tiêu điều trị

Theo khuyến cáo của hiệp hội bệnh gan Hoa Kỳ (AASLD) khuyến cáo mục tiêu khi dùng chẹn β giao cảm không chọn lọc là giảm HVPG <12 mmHg hay 20 % từ giá trị nền [43]

Tuy nhiên, do đo HVPG là thủ thuật xâm lấn và không được sử dụng thường quy trên lâm sàng do vậy liều đích của việc điều trị là liều tối đa mà bệnh nhân dung nạp để tần số tim đạt 55 chu kỳ/phút hoặc giảm 25% nhịp cơ

sở và không làm giảm HATB <82mmHg

Việc dùng thuốc là kéo dài vô thời hạn ở bệnh nhân dung nạp với thuốc

g Sử dụng chẹn beta giao cảm không chọn lọc trong một số trường hợp đặc biệt [44]

Bệnh nhân xơ gan có cổ trướng dai dẳng, sử dụng chẹn β giao cảm không chọn lọc cần thận trọng và theo dõi nồng độ creatinine máu, nồng độ natri máu và huyết áp động mạch

Việc sử dụng chẹn β giao cảm không chọn lọc nên giảm liều hoặc ngừng khi bệnh nhân có cổ trướng và kèm theo 1 trong các yếu tố sau:

Huyết áp tâm thu < 90 mmHg

Hạ Natri máu (< 130 mEq/ml)

Suy thận cấp

1.3.3 Tình hình nghiên cứu về vai trò của chẹn β giao cảm không chọn lọc trên bệnh nhân xơ gan

1.3.3.1 Tại Việt Nam

Năm 2014, Trần Phạm Chí tiến hành trên 106 bệnh nhân xơ gan được điều trị dự phòng XHTH bằng propranolol và propranolol phối hợp với thắt TMTQ Kết quả cho thấy sau 6 tháng tỷ lệ xuất huyết tái phát ở nhóm dùng propranolol là 22,3% so với 13.2% ở nhóm phối hợp 2 biện pháp Tỷ lệ tác dụng không mong muốn do thuốc propranolol là 6.6% [45]

Năm 1991 Poynard T và cộng sự đã tiến hành phân tích bốn thử nghiệm lâm sàng, kết quả sau 2 năm theo dõi tỷ lệ bệnh nhân không có xuất huyết tiêu hóa là 78% ở nhóm điều trị chẹn β giao cảm không chọn lọc và 65% ở nhóm đối chứng (p=0,002) [46]

Năm 2003 Abraldes J.G và cộng sự nghiên cứu trên 105 bệnh nhân xơ gan điều trị giảm ALTMC, kết quả thấy rằng 28% bệnh nhân đạt mục tiêu huyết động, 45% không đạt mục tiêu huyết động, ở nhóm bệnh nhân không đạt mục tiêu huyết động sự xuất hiện các biến chứng liên quan đến tăng ALTMC như xuất huyết, cổ trướng, hội chứng gan thận cao hơn ở nhóm đạt mục tiêu huyết động (p<0,05) [9]

Năm 2010, Bosch J và cộng sự tiến hành nghiên cứu tổng quan hệ thống dựa trên 5 nghiên cứu thấy rằng Carvedilol có tác dụng làm giảm ALTMC mạnh hơn propranolol Tỷ lệ đạt mục tiêu huyết động ở nhóm sử dụng carvedilol cao hơn so với nhóm sử dụng propranolol nhưng sự khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê Tuy nhiên carvedilol làm giảm huyết áp động mạch nhiều hơn do vậy gây ra tác dụng phụ hạ huyết áp tư thế nhiều hơn propranolol [42]

Những năm gần đây có rất nhiều cập nhật và báo cáo về tác dụng của chẹn β giao cảm không chọn lọc trên bệnh nhân xơ gan được công bố Năm

2007, Garcia T.G và cộng sự tiến hành một phân tích gộp dựa trên 11 thử nghiệm lâm sàng, kết quả cho thấy là tỷ lệ xuất huyết tiêu hóa ở nhóm dùng chẹn β giao cảm là 14% so với giả dược là 30% Tỷ lệ tử vong cũng thấp hơn

so với nhóm dùng giả dược Tỷ lệ bệnh nhân xơ gan có chống chỉ định với chẹn β giao cảm khoảng 15%, tác dụng không mong muốn thường xuất hiện

là mệt mỏi, thở dốc, các tác dụng phụ thường biến mất theo thời gian hoặc khi giảm liều Trong phân tích này cũng đưa ra so sánh khi sử dụng thắt TMTQ

so với dùng chẹn β giao cảm, kết quả thấy rằng thắt TMTQ giảm nguy cơ XHTH tái phát nhưng không khác về tỷ lệ tử vong so với nhóm sử dụng chẹn

β giao cảm Tuy nhiên tác dụng phụ nghiêm trọng hơn xảy ra nhiều hơn ở nhóm sử dụng thắt TMTQ Hai thử nghiệm lớn cũng được tiến hành so sánh giữa nhóm sử dụng chẹn β giao cảm và thắt TMTQ dự phòng XHTH tiên phát thấy rằng cả 2 biện pháp đều có hiệu quả tương tự nhau do vậy lựa chọn biện pháp nào tùy thuộc từng bệnh nhân [14]

Năm 2010, Sersté và cộng sự tiến hành nghiên cứu quan sát trên 151 bệnh nhân xơ gan và cổ trướng kháng trị, kết quả cho thấy rằng sau 1 năm, tỷ

lệ sống ở nhóm dùng propranolol thấp hơn so với nhóm không sử dụng (19%

so với 64%, p <0,0001) [45]

Năm 2012, Hernández- Gea V và cộng sự nghiên cứu trên 81 bệnh nhân sử dụng nadolol, theo dõi HVPG thấy rằng ở nhóm giảm HVPG >10%

tỷ lệ xuất hiện cổ trướng, nhiễm trùng dịch cổ trướng, hội chứng gan thận là thấp hơn so với nhóm giảm HVPG <10% (19% so với 57%, p <0,0001 [40]

Năm 2016, Tong Li và cộng sự tiến hành phân tích gộp trên 12 thử nghiệm lâm sàng cho thấy Carvedilol có tác dụng giảm HVPG tốt hơn so với Propranolol sau 6 tháng theo dõi Tỷ lệ đáp ứng huyết động ở nhóm sử dụng carvedilol là cao hơn so với nhóm sử dụng propranolol Tác dụng phụ hay gặp khi sử dụng carvedilol là hạ huyết áp, khuyến cáo rằng Carvedilol nên được khởi đầu 6,25 mg tăng dần lên đến 12,5 mg

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Bệnh nhân được chẩn đoán xác định xơ gan đang được sử dụng chẹn β giao cảm không chọn lọc với mục đích dự phòng biến chứng, đang điều trị nội trú và ngoại trú tại khoa Tiêu hóa, bệnh viện Bạch Mai

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng nghiên cứu

Gồm các bệnh nhân có tiêu chuẩn sau:

Được chẩn đoán xác định xơ gan

Tuổi từ 18 tuổi

Đang sử dụng chẹn β giao cảm không chọn lọc (Propranolol, nadolol) thời gian ≥3 ngày

Đồng ý tham gia nghiên cứu

Chẩn đoán xơ gan

Triệu chứng có đủ hai hội chứng:

Hội chứng TALTMC: có 3/5 tiêu chuẩn sau:

Cổ trướng: là loại tự do, dịch thấm, phản ứng Rivalta âm tính

Tuần hoàn bàng hệ cửa- chủ

Lách to: trong xơ gan lách to theo chiều dọc

Siêu âm:TMC giãn >13 mm hoặc TM lách giãn >9 mm, trục dọc lách >12cm

Nội soi dạ dày – thực quản có giãn TMTQ hoặc TMDD hoặc cả hai Hội chứng suy tế bào gan

- Lâm sàng:

Mệt mỏi, chậm tiêu

Vàng da, vàng niêm mạc mắt và niêm mạc dưới lưỡi

Sao mạch hoặc lòng bàn tay son

Xuất huyết dưới da và niêm mạc

Phù hai chi dưới

- Cận lâm sàng

Albumin máu giảm <35g/l

Điện di protein máu: Chỉ số A/G đảo ngược <1

Bilirubin máu toàn phần >17 mol/l

Tỷ lệ PT giảm <70% hoặc thời gian Quick kéo dài >13 giây

Siêu âm: nhu mô gan không đều, bờ gan mấp mô, không có khối trong gan

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng nghiên cứu

Các bệnh nhân có 1 hoặc nhiều hơn các tiêu chuẩn sau bị loại ra khỏi nghiên cứu:

Các bệnh nhân xơ gan có sử dụng thuốc nhưng không đủ thông tin tại thời điểm nghiên cứu (không có đơn thuốc, các xét nghiệm sinh hóa, huyết học đánh giá chức năng gan, thận, nội soi dạ dày thực quản)

Rối loạn hành vi nhận thức

Đã được phẫu thuật tạo Shunt hoặc làm TIPS trước đó

Đang mắc các bệnh lý cấp tính ảnh hưởng đến đánh giá tần số tim như: xuất huyết tiêu hóa, bệnh lý nhiễm trùng cấp tính, sốt

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu được thiết kế theo nghiên cứu mô tả, có theo dõi dọc

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu

Cỡ mẫu thuận tiện: Lấy toàn bộ bệnh nhân đến khám đủ tiêu chuẩn nghiên cứu trong vòng 12 tháng, từ tháng 06/2018 đến tháng 06/2019

Thu thập được 177 bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn

2.2.3 Thời gian nghiên cứu

Nghiên cứu sẽ được tiến hành từ tháng 6/2018 đến tháng 6/2019

2.2.4 Địa điểm nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành tại phòng khám ngoại trú khoa khám bệnh,

khu điều trị nội trú khoa Tiêu hóa, bệnh viện Bạch Mai

2.2.5 Quy trình nghiên cứu

Tất cả bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ

được đưa vào nghiên cứu

+ Khám lâm sàng toàn diện tỷ mỉ cho từng bệnh nhân đến khám, các chức năng sống (mạch, nhịp tim, nhiệt độ, huyết áp), thu thập thông tin lâm sàng, cận lâm sàng theo mẫu bệnh án thống nhất, phân loại xơ gan theo phân loại Child- Pugh của hiệp hội bệnh gan Hoa Kỳ

+ Khai thác các thông tin về loại thuốc, cách sử dụng, liều lượng thuốc,

số lần dùng thuốc

Nhóm bệnh nhân sử dụng thuốc > 6 tháng:

Phỏng vấn trực tiếp bệnh nhân:

Mức độ thường xuyên sử dụng thuốc, nguyên nhân bỏ thuốc

Chỉnh liều thuốc, theo dõi mạch trong quá trình điều trị

Khai thác các diễn biến của bệnh xảy ra trong thời gian từ khi bắt đầu

sử dụng thuốc đến thời điểm hiện tại

Số lần xuất huyết tiêu hóa do tăng áp lực tĩnh mạch cửa, thời điểm xuất huyết tiêu hóa, số lần nhập viện, nguyên nhân nhập viện, các biện pháp điều trị kết hợp: thắt TMTQ, tiêm Hystoacryl búi giãn TMDD

Nhóm bệnh nhân sử dụng < 6 tháng:

Lấy số điện thoại liên lạc, sau đó phỏng vấn bệnh nhân hoặc người nhà bệnh nhân qua điện thoại tại thời điểm đủ 6 tháng từ khi bắt đầu dùng thuốc chẹn beta giao cảm không chọn lọc (thời gian theo dõi tối thiểu 6 tháng từ khi dùng thuốc) về các thông tin:

Mức độ thường xuyên sử dụng thuốc, nguyên nhân bỏ thuốc

Chỉnh liều thuốc, theo dõi mạch trong quá trình điều trị

Khai thác các diễn biến của bệnh xảy ra trong thời gian từ khi bắt đầu

sử dụng thuốc đến thời điểm hiện tại

Số lần xuất huyết tiêu hóa do tăng áp lực tĩnh mạch cửa, thời điểm xuất huyết tiêu hóa, số lần nhập viện, nguyên nhân nhập viện, các biện pháp điều trị kết hợp: thắt TMTQ, tiêm Hystoacryl búi giãn TMDD

Tử vong nếu có, nguyên nhân tử vong, thời điểm tử vong (tuần)

2.2.6 Các tiêu chí nghiên cứu

2.2.6.1 Thông tin chung

Tuổi: tính theo năm dương lịch, được xác định bằng phỏng vấn trực tiếp hoặc hồ sơ bệnh án

Giới: Nam, nữ, xác định bằng quan sát trực tiếp, hồ sơ bệnh án

Nguyên nhân xơ gan: khai thác cụ thể tiển sử, hồ sơ bệnh án cũ của bệnh nhân, nếu chưa đủ thông tin thì chỉ định một số xét nghiệm để khẳng định

Xơ gan do vi rút viêm gan B: Tiền sử có nhiễm vi rút viêm gan B, có xét nghiệm HBsAg (+)

Xơ gan do vi rút viêm gan C: Tiền sử có nhiễm vi rút viêm gan C, có xét nghiệm Anti HCV (+)

Xơ gan do rượu: Tiền sử nghiện rượu, số lượng rượu nguyên chất uống hàng ngày > 60 g/ngày đối với nam, > 20 g/ngày đối với nữ trong vòng hơn

Bệnh lý kèm theo: được ghi nhận trong bệnh án hoặc giấy ra viện, đơn thuốc Tiền sử xuất huyết tiêu hóa (trước khi sử dụng thuốc): dựa vào phỏng vấn trực tiếp bệnh nhân, hoặc người thân (có triệu chứng nôn máu, đại tiện phân đen, hình ảnh nội soi dạ dày thực quản khẳng định XHTH do tăng ALTMC, giấy ra viện)

2.2.6.2 Các tiêu chí về lâm sàng và cận lâm sàng

Lâm sàng: tinh thần, vàng da, cổ trướng, phù, tuần hoàn bàng hệ, gan lách to, được đánh giá qua khám trực tiếp bệnh nhân

Bệnh lý não gan: Theo tiêu chuẩn của Haven West [49]:

Giai đoạn O: Không thay đổi về nhân cách và hoạt động, thay đổi chưa

Giai đoạn III: Ngủ gật nhưng có thể tỉnh khi kích thích, mất phương hướng khong gian thời gian, tăng trương lực cơ

Giai đoạn IV: Hôn mê

Đánh giá cổ trướng

Phân loại cổ trướng theo Hiệp hội cổ trướng quốc tế [50]:

Cổ trướng nhẹ (độ I): Gõ đục vùng thấp hay chỉ phát hiện trên siêu âm

Cổ trướng vừa (độ II): Cổ trướng mức độ vừa phải, bụng căng vừa bè

ra bên

Cổ trướng căng (độ III): Cổ trướng mức độ nhiều, bụng căng cứng Thông tin về mạch, huyết áp, được đánh giá qua khám trực tiếp bệnh nhân Các chỉ số về tổng phân tích tế bào máu, đông máu cơ bản được làm tại khoa xét nghiệm bệnh viên Bạch Mai