Nghiên cứu điều trị ung thư dạ dày bằng phẫu thuật có kết hợp hóa chất ELF và miễn dịch trị liệu ASLEM đỗ trọng quyết

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ UNG THƯ DẠ DÀY BẰNG PHẪU THUẬT CÓ KẾT HỢP HÓA CHẤT ELF VÀ MIỄN DỊCH TRỊ LIỆU ASLEM LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ UNG THƯ DẠ DÀY

BẰNG PHẪU THUẬT CÓ KẾT HỢP HÓA CHẤT ELF VÀ MIỄN DỊCH TRỊ LIỆU ASLEM

LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC

HÀ NỘI-2010

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ UNG THƯ DẠ DÀY

BẰNG PHẪU THUẬT CÓ KẾT HỢP HÓA CHẤT ELF VÀ MIỄN DỊCH TRỊ LIỆU ASLEM

Chuyên ngành : NGOẠI TIÊU HOÁ

MỤC LỤC Trang phụ bìa

Lời cảm ơn và cam đoan

Mục lục

Danh mục các chữ viết tắt

Danh mục các bảng của luận án

Danh mục các biểu đồ của luận án

Danh mục các hình của luận án

Trang

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Dịch tễ học ung thư dạ dày 3

1.2 Giải phẫu bệnh và giai đoạn ung thư dạ dày 4

1.2.1 Vị trí ung thư 4

1.2.2 Phân loại đại thể 4

1.2.3 Phân loại vi thể 7

1.2.4 Xếp loại giai đoạn ung thư dạ dày 8

1.3 Chẩn đoán và điều trị ung thư dạ dày 10

1.3.1 Chẩn đoán ung thư dạ dày 10

1.3.2 Các phương pháp điều trị ung thư dạ dày 13

1.4 Kết quả điều trị ung thư dạ dày 30

1.4.1 Kết quả gần 30

1.4.2 Kết quả xa 32

1.5 Tình hình nghiên cứu các yếu tố tiên lượng điều trị UTDD 33 1.5.1 Giai đoạn bệnh 33

1.5.2 Đặc tính sinh học của mô ung thư 36

1.5.3 Những yếu tố khác 37

1.6 Tình hình nghiên cứu ung thư dạ dày ở Việt Nam 38

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40

2.1 Đối tượng nghiên cứu 40

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân vào nhóm nghiên cứu 40

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ khỏi nhóm nghiên cứu 40

2.1.3 Bệnh viện thực hiện nghiên cứu: 41

2.2 Phương pháp nghiên cứu 41

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 41

2.2.1 Nội dung nghiên cứu 46

2.2.3 Phương pháp thống kê 55

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 58

3.1 Một số đặc điểm chung của bệnh nhân 58

3.2 Đặc điểm lâm sàng và cận làm sàng 60

3.2.1 Lâm sàng 60

3.2.2 Cận lâm sàng 61

3.2.3 Giải phẫu bệnh sau mổ 65

3.2.4 Nghiên cứu mối liên quan giải phẫu bệnh của ung thư dạ dày 67

3.3 Kết quả điều trị 68

3.3.1 Kết quả gần 68

3.3.2 Điều trị hoá chất 71

3.3.3 Kết quả xa 74

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 87

4.1 Đặc điểm bệnh học 87

4.1.1 Lâm sàng và cận lâm sàng 87

4.1.2 Đặc điểm giải phẫu bệnh sau mổ 93

4.1.3 Nghiên cứu mối liên quan giải phẫu bệnh của ung thư dạ dày 97 4.2 Kết quả điều trị 98

4.2.1 Kết quả gần 99

4.2.2 Điều trị hoá chất và miễn dịch 101

4.2.2 Kết quả xa 107

KẾT LUẬN 116

1 Kết quả điều trị 116

1.1 Kết quả gần 116

1.2 Kết quả xa 116

2 Một số yếu tố tiên lượng đối với kết quả điều trị ung thư dạ dày 117

Khuyến nghị 118 Các công trình của tác giả đã công bố liên quan đến luận án

Tài liệu tham khảo

Phụ lục

1 Danh sách bệnh nhân trong nghiên cứu

2 Mẫu bệnh án nghiên cứu

3 Một số hình ảnh minh hoạ

4 Phiếu đồng ý tham gia nghiên cứu

NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT

AJCC American Joint Commission on Cancer (Hội

phòng chống ung thư Hoa Kỳ)

JRSGC Japanese Research Society for Gastric Cancer

(Hội nghiên cứu ung thư dạ dày Nhật Bản)

NC Nghiên cứu

pp Phương pháp

PT (1) Phẫu thuật (Nhóm 1)

PT + HC (2) Phẫu thuật + Hoá chất (Nhóm 2)

PT + HC + MD (3) Phẫu thuật + Hoá chất + Miễn dịch (Nhóm 3)

UICC Union International Contre Cancer (Hội phòng

chống ung thư Quốc tế)

DANH MỤC BẢNG

1.1 Tóm tắt các liệu pháp miễn dịch điều trị ung thư 27

1.2 Thời gian sống thêm theo giai đoạn bệnh của UTDD 34

1.3 Thời gian sống thêm theo mức độ xâm lấn u (T) 35

2.1 Bảng số ngẫu nhiên khối 45

2.2 Phân độ độc tính của thuốc 52

2.3 Mô tả Karnofsky 53

3.1 Phân bố độ tuổi 58

3.2 Một số đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu 59

3.3 Đặc điểm lâm sàng của toàn bộ 105 bệnh nhân 60

3.4 Tổn thương quan sát thấy và chẩn đoán khi soi dạ dày 61

3.5 Kết quả sinh thiết qua nội soi dạ dày trước mổ 61

3.6 Các chỉ số huyết học trước mổ 62

3.7 Nhóm máu 63

3.8 Các chỉ số sinh hoá 64

3.9 Tổn thương đại thể ung thư dạ dày 65

3.10 Đặc điểm vi thể ung thư dạ dày 66

3 11 Liên quan giai đoạn bệnh vổi di căn hạch 67

3 12 Liên quan độ xâm lấn vdi di căn hạch 68

3.13 Các phương pháp phẫu thuật 68

3.14 Các loại kháng sinh được sử dụng 69

Bảng Tên bảng Trang

3.15 Lượng máu phải truyền 70

3.16 Biến chứng sớm sau mổ 70

3.17 Sự thay đổi SBC trước các đợt truyền hóa chất 71

3.18 Sự thay đổi bạch cầu hạt trước các đợt truyền hóa t 72

3.19 Các độc tính của thuốc 72

3.20 Các tác dụng không mong muốn khác 73

3.21 Tình hình theo dõi bệnh nhân của các nhóm 74

3.22 So sánh nguy cơ tử vong giữa nhóm I và nhóm II 78

3.23 So sánh nguy cơ tử vong giữa nhóm I và nhóm III 78

3.24 So sánh nguy cơ tử vong giữa nhóm n và nhóm III 79

3.25 So sánh nguy cơ tử vong giữa nhóm I và nhóm II + nhóm III 79

3.15 Kết quả phân tích đa biến 86

4.1 So sánh kết quả nhóm máu với một số tác giả 92

4.2 Mức độ xâm lấn của u qua một số nghiên cứu 95

4.3 Mức độ di căn hạch qua một số nghiên cứu 96

4.4 Giai đoạn ung thư dạ dày qua một số nghiên cứu 97

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Bảng Tên biểu đồ Trang

3.1 Chi số BMI của 105 bệnh nhân 60

3.2 Thời gian sống thêm của 101 bệnh nhân 75

3.3 Thời gian sống thêm của các nhóm 76

3.4 Thời gian sống thêm của nhóm I và nhóm II + III 77

3.5 Thời gian sống thêm của nhóm BN ≤ 60 và > 60 tuổi 80

3.6 Thời gian sống thêm với kích thước u 81

3.7 Thời gian sống thêm với độ xâm lấn 82

3.8 Thời gian sống thêm với di căn hạch 83

3.9 Thời gian sống thêm với giai đoạn bệnh 84

3.10 Thời gian sống thêm với độ biệt hoá tế bào 85

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình Tên Hình Trang

1.1 Hình ảnh đại thể của phân loại tổn thương theo Bormann 5 1.2 Hình ảnh tổn thương đại thể của ung thư dạ dày 6

1.3 Độ xâm lấn theo chiều sâu của thành dạ dày 8

1.4 Hình ảnh nội soi dạ dày 11

1.5 Lấy bỏ mạc nối lớn và bộc lộ rõ hạch nằm dọc ĐM lách 13

1.6 Cặp cắt ĐM vị trái tại gốc xuất phát 14

1.7 Quá trình phát triển của điều trị hoá chất đối với UTDD 18

1.8 Công thức cấu tạo của Aslem 28

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư dạ dày (UTDD) là một trong các loại ung thư rất phổ biến trên Thế giới và đứng hàng đầu trong số các ung thư đường tiêu hoá Năm 2000 có trường hợp UTDD mới mắc (chiếm 8,7% trường hợp ung thư mới ) và trường hợp tử vong do UTDD (chiếm 10,4% các trường hợp chết do ung thư nói chung) [127]

Trong 4 thập kỷ trở lại đây, các thống kê ghi nhận ung thư hàng năm trên thế giới cho thấy có sự sụt giảm tỷ lệ mới mắc của UTDD hàng năm tại các nước phát triển phương Tây và Bắc Mỹ Tại Pháp số bệnh nhân (BN) UTDD mới mắc hàng năm chỉ còn 9000 ca, tỷ lệ mới mắc hàng năm của UTDD đã giảm xuống chỉ còn 20-22 ca/100.000 dân đối với nam và 10-15 ca/100.000 dân đối với nữ Nói chung cứ mỗi khoảng thời gian 5 năm kể từ 1973-1988 thì tỉ lệ mới mắc của UTDD tại các nước thuộc khu vực châu Âu và châu Mỹ lại giảm

đi khoảng 10-30% [74]

Ngược lại với xu hướng đang giảm tại các nước phát triển, UTDD lại có

xu hướng tăng lên tại các nước châu Á như Trung Quốc, Nhật Bản, Hàn Quốc

và một số nước châu Mỹ la tinh như Columbia, Costarica [111]

Tại Việt Nam theo thống kê ghi nhận ung thư hàng năm thì từ 1993-

1995, tỷ lệ mắc bệnh UTDD của Hà Nội là 25, 7/100.000 dân đối với nam và 12,5/100.000 dân đối với nữ [39] Ở thành phố Hồ Chí Minh, tỷ lệ UTDD năm

1997 ở nam là 18,8/100.000 dân và ở nữ là 7,3/100.000 dân

Đến nay, điều trị UTDD chủ yếu vẫn là phẫu thuật (PT) triệt căn Nhưng đa số bệnh nhân bị UTDD khi được phát hiện, chẩn đoán đã ở giai đoạn tiến triển (muộn), cho nên dù phẫu thuật triệt căn đến đâu thì tỷ lệ tái phát cũng

sẽ rất cao Khoảng 60% số bệnh nhân đã phẫu thuật sẽ bị tái phát ung thư trong vòng 2-3 năm sau mổ Vì vậy, để cải thiện tiên lượng của các UTDD tiến triển, cần bổ sung thêm sau mổ các biện pháp điều trị bằng hoá chất và miễn dịch

nhằm tiêu diệt các tế bào ung thư đã di căn xa mà mắt thường không nhận biết được (micrometastatic) hoặc các tế bào ung thư còn sót lại sau phẫu thuật Đây

là ván đề hiện đang còn nhiều tranh cãi, đặc biệt là cách phối hợp các phương thức điều trị bổ trợ Theo Jin-Pok Kim [93] từ năm 1971 đến năm 2004, tại trung tâm nghiên cứu UTDD thuộc trường Đại học Quốc gia Inje Hàn quốc ứng dụng phương pháp phẫu thuật kết hợp với hoá - miễn dịch trị liệu (immunochemotherapy) điều trị cho 14.033 trường hợp UTDD, cho kết quả rất khả quan: Tỷ lệ sống thêm 5 năm của nhóm phẫu thuật + hoá - miễn dịch trị liệu

là 45,3%, của nhóm phẫu thuật + hoá trị liệu là 29,8% và của nhóm phẫu thuật đơn thuần là 24,4%, sự khác biệt giữa các nhóm có ý nghĩa thống kê Tỷ lệ tế bào lympho T sau mổ tăng lên trong nhóm phẫu thuật + hoá - miễn dịch trị liệu nhưng lại giảm ở các nhóm còn lại Mới đây một nhóm tác giả khác thuộc Trường Đại học Y Jagiellonian, Cracow Ba Lan [112] cũng đã tiến hành một thử nghiệm lâm sàng so sánh giữa 3 phương pháp: Phẫu thuật + hoá - miễn dịch trị liệu, phẫu thuật + miễn dịch trị liệu và phẫu thuật đơn thuần Kết quả cho thấy nhóm phẫu thuật + hoá - miễn dịch trị liệu có thời gian sống 5 năm cao hơn

2 nhóm kia một cách rõ rệt

Hiện nay tại Việt Nam chưa có một nghiên cứu nào mang tính thử nghiệm lâm sàng tiến cứu để đánh giá vai trò của sự kết hợp giữa 3 biện pháp phẫu thuật + hoá trị liệu + miễn dịch trị liệu đối với UTDD Trên cơ sở đó, tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này với các mục tiêu sau:

1 Đánh giá kết quả điều trị ung thư dạ dày tiến triển bằng phương pháp phẫu thuật có kết hợp sử dụng hoá chất ELF và miễn dịch Aslem sau

mổ

2 Xác định các yếu tố tiên lượng đối với kết quả điều trị ung thư dạ dày

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 DỊCH TỄ HỌC UNG THƯ DẠ DÀY

Tỷ lệ mới mắc UTDD thay đổi tùy theo từng vùng địa dư trên thế giới Nhật bản có tỷ lệ mắc mới (incidence rate) cao nhất, tiếp theo là Trung Quốc, Nam Mỹ, Đông Âu và Nam Âu Tây Âu và Bắc Mỹ là những vùng có nguy cơ trung bình, còn tỷ lệ thấp nhất là ở châu Phi Tại khu vực Đông Nam Á, Việt Nam có tỷ lệ mới mắc UTDD chuẩn theo tuổi (ASR) là 24/100.000 dân (đối với nam) và 11 đối với nữ (tỷ lệ cao nhất trong vùng) tiếp theo là Singapore (21/100.000 đối với nam và 12 đối vói nữ, thấp nhất là Lào và Indonesia (3 - 4/100.000 đối với nam và 2 đối với nữ) [theo 60] Giữa miền Bắc và miền Nam Việt Nam cũng có sự chênh lệch về tỷ lệ mắc UTDD Thống kê cho thấy tỷ lệ mắc UTDD của khu vực Hà Nội cao hơn gần gấp đôi so với tỷ lệ ghi được tại thành phố Hồ CM Minh [1], [17]

Tỷ lệ mới mắc UTDD ở đa số quốc gia đã giảm một cách rõ rệt trong những năm nửa sau thế kỷ 20 như ở Bắc Âu (Phần Lan mức giảm 173%, Thụy Điển, Đan Mạch mức giảm - 65%) và Bắc Mỹ (Mỹ mức giảm 66%, Canada mức giảm - 60%)

Tỷ lệ mắc UTDD ở nam nhiều hơn nữ (2:1) thấy ở hầu hết các báo cáo

đã được công bố Ung thư dạ dày ít gặp ở tuổi trước 40, tỷ lệ này tăng dần từ sau 40 tuổi và đạt đỉnh cao ở độ tuổi 70 Rất nhiều nghiên cứu điều tra dịch tễ phát hiện thấy tỷ lệ mắc UTDD cao thường xẩy ra ở tầng lớp dân cư có điều kiện kinh tế xã hội thấp, ở Mỹ và các nước châu Âu, tầng lớp kinh tế xã hội thấp

có tỷ lệ mắc UTDD cao gấp 2 lần so với tầng lớp kinh tế khá

Việt Nam nằm trong vùng dịch tễ UTDD UTDD đứng thứ 2 ở cả hai giới, sau ung thư phổi đối với nam và sau ung thư vú đối với nữ [17], [22]

Bệnh sinh và một số yếu tố nguy cơ của UTDD: Yếu tố môi trường và chế độ ăn uống đóng vai trò quan trọng trong bệnh sinh UTDD [103], [110] Tỷ

lệ ƯTDD song hành với tỷ lệ nhiễm Helicobacter pylori (HP) ở nhiều vùng trên thế giới Đồng thời UTDD có tính chất gia đình chiếm khoảng 1% đến 15%, các tác giả nước ngoài đề cập đến UTDD gia tăng ở người có nhóm máu A Các tổn thương được coi là tiền ung thư dạ dày như: Polyp tuyến dạ dày, thiếu máu ác tính, viêm loét dạ dày mãn tính cũng làm tăng nguy cơ UTDD, [12], [25], [60]

1.2 GIẢI PHẪU BỆNH VÀ GIAI ĐOẠN UNG THƯ DẠ DÀY 1.2.1 Vị trí ung thư

UTDD có thể gặp ở bất cứ vị trí nào của dạ dày, nhưng hay gặp nhất ở vùng hang môn vị [22], [28], [59] Trong những năm gần đây, một số công trình cho thấy: Ung thư tâm vị có chiều hướng tăng lên [22], [105] Theo John R Breaux và cộng sự [89]: Ung thư hang vị giai đoạn 1948-1963 chiếm 70%, giai đoạn 1963-1973: 73%, giai đoạn 1973-1983: 61% Trong khi đó ung thư tâm vị giai đoạn 1948-1963 là 3% tăng lên 6% giai đoạn 1963-1967 và đạt tới 10% giai đoạn 1973-1983

Tại bệnh viện Việt Đức, giai đoạn 1970-1992, Đỗ Đức Vân thống kê

1908 ƯTDD cho biết: Ung thư vùng hang môn vị chiếm 62%, bờ cong nhỏ 28%, tâm vị 7,5%, bờ cong lớn 0,5%, không xác định 2% [59]

Phân loại đại thể

1.2.2 Phân loại của Borrmann (1926): Được chấp nhận rộng rãi nhất

Dạng 1: Thể sùi (cancer bourgeonant) u sùi lồi vào trong lòng dạ dày cứng, mặt không đều, tại đỉnh và trung tâm khối u có loét dễ chảy máu khi chạm vào

Dạng 2: Thể loét không xâm lấn (cancer ulceriforme) Loét đào sâu vào thành dạ dày, hình trôn bát (cratériíorme), bờ có thể gồ cao; nền ổ loét có bờ sắc nham nhở, thành ổ loét có thể nhẵn và thẳng đứng

Dạng 3: Thể loét xâm lấn (forme ulcero-infiltrante) Loét không rõ giới hạn do bờ ổ loét lẫn niêm mạc bên cạnh, xâm lấn niêm mạc xung quanh do đáy

ổ loét xâm nhiễm cứng xung quanh

Dạng 4: Thể thâm nhiễm (linỉta plastica) Tổn thương không có giới hạn

rõ, niêm mạc có thể không đều, sần loét nhỏ trên bề mặt mất nhẵn bóng, tổn thương thường lan rộng Có khi toàn bộ dạ dày bị xâm lấn: Thành dày, cứng co lại như một ống cứng Khi nội soi dạ dày phải sinh thiết nhiều mảnh và nhắc lại nhiều lần để xác định chẩn đoán vi thể

Trên thực tế các tổn thương sùi, loét, thâm nhiễm thường xen kẽ ở các mức độ khác nhau Vì vậy cần căn cứ vào tổn thương nào là cơ bản để xếp loại

Hình 1.1: Hình ảnh đại thể của phân loại tổn thương theo Bormann

1.2.2.2 Phân loại của Nhật Bản (1962)

Hiệp hội nội soi tiêu hoá Nhật Bản đã dựa vào lồi - lõm của u để xếp loại UTDD sớm thành 3 loại chính và những loại phụ:

Loại I: Thể lồi lên (protruded)

Loại II: Thể bế mặt (superficial)

IIa: Thể nhô nông (elevated)

IIb: Thể phẳng (flat)

IIc: Thể lõm nông (depressed)

Loại III: Thể lõm sâu (excavated)

Loại phối hợp: Loại III và IIc

Để tiện lợi cho việc theo dõi UTDD, Hiệp hội nghiên cứu UTDD Nhật Bản đã thống nhất phối hợp cách phân loại này với cách phân loại của Bormarm

Cách sắp xếp này hợp lý hơn cả vì UTDD sớm và UTDD tiến triển chỉ

là hai giai đoạn( sớm và muộn) của cùng một bệnh

1.2.3 Phân loại vi thể

1.23.1 Phân loại của Lauren (1965)

Ung thư biểu mô tuyến dạ dày có hai loại chính, có ý nghĩa lâm sàng về điều trị và tiên lượng:

- Ung thư biểu mô dạng ruột

- Ung thư biểu mô dạng lan toả: có xu hướng phát triển rộng, có tiên lượng xấu hơn dạng ruột Ung thư tế bào nhẫn được xếp vào nhóm lan toả

- Ung thư biểu mô hỗn hợp: Gồm hỗn hợp 2 dạng trên

1.2.3.2 Phân loại của WHO năm 2000 [120]

Tân sản nội biểu mô-u tuyến 8140/02

Ung thư biểu mô tuyến 8140/03

Týp ruột 8140/03

Týp lan toả 8144/03

Ung thư biểu mô tuyến nhú 8260/03

Ung thư biểu mô tuyến ống 8211/03

Ung thư biểu mô tuyến nhầy 8480/03

Ung thư biểu mô tế bào nhẫn 8490/03

Ung thư biểu mô tuyến vảy 8560/03

Ung thư biểu mô tế bào vảy 8070/03

Ung thư biểu mô tế bào nhỏ 8041/03

Ung thư biểu mô không biệt hoá 8020/03

Các loại khác

Carcinoid (u nội tiết biệt hoá cao) 8240/03

Ung thư biểu mô tuyến được chia thành 3 mức độ biệt hoá

Biệt hoá rõ: trên 95% cấu trúc u hình thành tuyến, hầu hết là các tế bào

u chế nhày, thường có nhiều nhân chia

Biệt hoá vừa: 50% - 95% cấu trúc u hình thành tuyến, thường các tuyến

có một thể nang hoặc dạng sàng với khối lượng mô đệm xen kẽ đa dạng

Kém biệt hoá: Gồm 5% - 50% cấu trúc tuyến, mất sự dính các tế bào, hạt nhân không đều, không điển hình, kỳ quái, nhiều nhân chia và nhân chia không điển hình

1.2.4 Xếp loại giai đoạn bệnh ung thư dạ dày

1.2.4.1 Xếp loại theo UICC

* Dựa trên 3 yếu tố cơ bản

 T: Ung thư nguyên phát (Primary Tumor)

 N: Hạch vùng (Regional Lymph nodes)

 M: Di căn xa (Distant Metastasis)

- T: Khối u nguyên phát (hình 1.3)

Tx: Không đánh giá được u nguyên phát

To: Không có u nguyên phát

Tis: Tổn thương khu trú ở lớp niêm mạc

T1: Tồn thương khu trú ở lớp niêm mạc và dưới niêm mạc

T2: Tổn thương ung thư đã xâm lấn tới lớp cơ

T3: Tốn thương ung thư đã lan tới lớp thanh mạc

T4 : Tổn thương ung thư đã qua thanh mạc vào tổ chức lân cận

Hình 1.3 Độ xâm lấn theo chiều sâu của thành dạ dày

- N: Hạch vùng (Regional Lymph nodes)

Nx: Không đánh giá hạch vùng

NO: Không di căn hạch vùng Nl: Có từ 1 đến 6 hạch di căn

N2: Có từ 7 đến 15 hạch di căn

N3: Có trên 15 hạch di căn

- M: Di căn xa (Distant Metastasis)

Mo: Không đánh giá được di căn xa M0: Không di căn xa

Ml: Có di căn xa

* Xếp giai đoạn:

Giai đoạn 0 Tis No Mo

Giai đoạn Ia T1 No Mo

Giai đoạn Ib TI N1 Mo, T2 No Mo

Giai đoạn II T1 N2 Mo, T2 NI Mo, T3 No Mo

Giai đoạn IIIa T2 N2 Mo, T3 NI Mo, T4 No Mo

Giai đoạn IIIb T3 N2 Mo

Giai đoạn IV TI N3 Mo, T2 N3 Mo, T3 N3 Mo, T4

NI Mo, T4 N2 Mo, T4 N3 Mo, T bất kỳ N bất kỳ Ml

1.2.4.2 Xếp loại giai đoạn UTDD theo Adachi

Áp dụng phân loại của Dukes [76] vào UTDD (1932)

 Dukes A: ung thư ở niêm mạc, dưới niêm mạc, hoặc vào lớp cơ thành dạ dày

 DukesB: ung thư đã lan tới lớp thanh mạc

 Dukes Ca: di căn từ 1 đến 6 hạch

 Dukes Cb: di căn từ 7 hạch trở lên

Ngoài ra còn xếp loại của Nhật Bản (Kodama) [94], phân loại này dựa theo vị trí của ung thư và các nhóm hạch bị di căn

Năm 1960, Nakâmre và Shirakahe đưa ra khái niệm UTDD sớm, chỉ các tổn thương ung thư khu trú ở niêm mạc và dưới niêm mạc, không tính đến

có hay không có di căn hạch

1.3 CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ DẠ DÀY

1.3.1 Chẩn đoán ung thư dạ dày

1.3.1.1 Triệu chứng lâm sàng bệnh ung thư dạ dày:

Triệu chứng lâm sàng thường rất nghèo nàn, không đặc hiệu với các biểu hiện ấm ách, đầy hơi, đau thượng vị không có chu kỳ, mệt mỏi, chán ăn, sút cân [26], [27], [44]

Đôi khi bệnh nhân đến viện vì biến chứng như thủng dạ dày, nôn do hẹp môn vị hoặc đại tiện phân đen, nôn ra máu Hoặc khi phát hiện UTDD ở giai đoạn muộn, thể trạng suy kiệt, da niêm mạc vàng, có hạch thượng đòn, nhân di căn ở gan hay tại phổi

Các nước có nền kinh tế phát triển như Mỹ và các nước Châu Âu: khi chẩn đoán UTDD và có chỉ định mổ, tỷ lệ không cắt được u và dạ dày còn khá cao Ví dụ: Năm 1983, Diehl và cộng sự ở Ohio thông báo 164 UTDD, tỷ lệ cắt

bỏ được chỉ đạt 58% Năm 1989, John.R.Breaux và cộng sự ở New orlean, Louisiana công bố trên 1710 UTDD, tỷ lệ cắt bỏ được chỉ đạt 48,8% [89]

Tại Bệnh viện Việt Đức, Hà Nội giai đoạn 1970-1992: có 1908 UTDD được mổ, tỷ lệ không cắt bỏ được là 32% Tỷ lệ này là 23,8 % vào giai đoạn 1993-1995 trên 441 UTDD được phẫu thuật [59]

Khoa ngoại Bệnh viện đa khoa tỉnh Thái Bình, từ năm 2000 đến 2005

đã phẫu thuật cho 153 bệnh nhân, cắt đoạn dạ dày được 51%

1.3.1.2 Cận lâm sàng

* Chụp dạ dày hàng loạt có thuốc cản quang là phương pháp kinh điển chẩn đoán UTDD Tổn thương sẽ tồn tại thường xuyên trên các phim hàng loạt

* Nội soi dạ dày ống mềm và sinh thiết: Là phương pháp chẩn đoán

sớm và chính xác hiện nay Càng sinh thiết nhiều mảnh độ chính xác càng lớn Các tác giả nước ngoài cho biết độ chính xác có thể đạt từ 90 đến 100% [5], [43], [44]

Ngô Quang Dương trong luận án phó tiến sĩ của mình đã phát hiện: vừa nội soi vừa sinh thiết, chẩn đoán đúng UTDD là 90,4% [13]

Muốn chẩn đoán sớm ƯTDD, cần có một chương trình sàng lọc trên nhóm người có nguy cơ cao Nhât Bản là nước tiên phong trong lĩnh vực này, các con số sau đây là một chứng minh: giai đoạn 1946-1955, tỷ lệ UTDD sớm ở Nhật Bản là 2,1%, giai đoạn 1956-1965 là 9,7% đã tăng lên 28,1% giai đoạn 1966- 1975 Theo Takagi.K và cộng sự, cho tới giai đoạn 1980-1985, tỷ lệ phát hiện UTDD sớm ở Nhật là 39,6 và nâng tỷ lệ sống trên năm năm sau phẫu thuật tới trên 90% [29], [theo 26],

Hình 1.4 Hình ảnh nội soi dạ dày (2)

Nội soi là phương pháp giúp chẩn đoán sớm UTDD, đặc biệt là khi kết hợp với phương pháp nhuộm mầu Indigocalmin để chỉ điểm vùng bấm sinh thiết [43], [60]

1.3.1.3 Một số kĩ thuật khác

* Chụp cắt lớp vi tính: Các hình ảnh CT của UTDD liên quan tới giải

phẫu bệnh, vị trí cũng như tính chất khu trú hay lan tràn của tổn thương Hiện nay với phương pháp chụp xoắn ốc toàn thân đa dãy đầu dò, dựng ảnh 3D có thể phát hiện khối u nhỏ để dánh giá mức độ xâm lấn trước mổ Tuy nhiên, việc sử dụng CT để phân loại giai đoạn ƯTDD còn nhiều bàn cãi [33]

* PET scans: Đây là kĩ thuật mới được áp dụng ở nước ta, với kết quả

chẩn đoán xác đinh bệnh có độ chính xác cao, là tiêu chuẩn đánh giá kết quả điều trị của một số bệnh ung thư và kiểm tra đánh giá tái phát ung thư [33] Tuy vậy ở Việt Nam chưa có công trình nào nghiên cứu về chủ đề này đối với UTDD được công bố

* Vai trò của siêu âm và siêu âm nội soi: Siêu âm có thể xác định di căn gan và dịch ổ bụng, phần nào giúp tiên lượng cuộc mổ Siêu âm nội soi,

nhất là với loại đầu dò có độ phân giải cao dưới sự hướng dẫn của hình ảnh nội soi, giúp siêu âm nội soi cho các thông tin chính xác mà các phương tiện khác khó có thể có được Siêu âm nội soi góp phần chẩn đoán bệnh và giúp cho việc tiên lượng khả năng cắt được dạ dày hay không, tránh cho người bệnh một cuộc

mổ không cần thiết [21], [ 46], [54]

* Vai trò của chất chỉ điểm khối u (Tumor Marker): Các chất chỉ điểm

khối u đối với UTDD như: CA 50, CA 19-9, CA 12-4, CEA, CA72-4 đã được các tác giả trong và ngoài nước nghiên cứu và cho kết luân: Nói chung, xác định nồng độ chất chỉ điểm khối u đối với UTDD không có ý nghĩa thực hành trong lâm sàng [29], [34] Đối với UTDD, việc định lượng CA72-4 góp phần giúp cho tiên lượng bệnh [2], [3], [8], [29], [47], [60],

1.3.2 Các phương pháp điều trị ung thư dạ dày

1.3.2.1 Các phương pháp phẫu thuật

* Những nguyên tắc cơ bản trong phẫu thuật ung thư dạ dày

Nguyên tắc cơ bản và chủ đạo trong phẫu thuật ung thư dạ dày là khi

mổ phải cắt bỏ được hết tổn thương ung thư Nếu làm được như vậy thì phẫu thuật được đánh giá là “phẫu thuật tiệt căn” Để đạt được các tiêu chuẩn lý tưởng ấy, trong khi mổ cần tuân thủ những nguyên tắc cơ bản sau đây:

Phải lấy bỏ phần dạ dày có ung thư rộng rãi, phía dưới lấy quá môn vị tới tá tràng; phía trên lấy xa bờ khối u ít nhất từ 6-8cm

Lấy bỏ toàn bộ mạc nối lớn cùng với các hạch nằm trong phần mạc này Giải phóng toàn bộ mạc nối lớn khỏi chỗ bám vào bờ đại tràng ngang, từ góc gan đến góc lách, lấy cùng với phần dạ dày cắt bỏ thành một khối Lấy bỏ lá phúc mạc ở mặt trước tụy, bộc lộ rõ các hạch nằm dọc theo động mạch (ĐM) lách (hình 1.5)

Đối với các tạng lân cận như tụy, gan, lách, đại tràng nếu u xâm lấn tới thì cũng phải cắt bỏ các phần tạng bị xâm lấn, cùng với dạ dày thành một khối (resection en bloc) Phần mô cứng còn lại cũng phải làm sinh thiết để biết xem có còn tế bào ung thư hay không Khi phải cắt toàn bộ dạ dày cùng với ít nhất là 2 tạng kèm theo thì gọi là cắt toàn bộ dạ dày mở rộng (extended total gastrectomy)

Hình 1.5 Lấy bỏ mạc nối lớn và bộc lộ hạch nằm dọc theo ĐM lách

Thắt các mạch nuôi dạ dày tại gốc xuất phát, ví dụ đối với động mạch vị trái (động mạch vành vị) phải thắt tại chỗ gốc động mạch này ở thân tạng đi ra (hình 1.6), hoặc động mạch vị phải (động mạch vị mạc nối phải) sẽ cặp cắt ở chỗ mạch này bắt nguồn từ động mạch vị tá tràng

Hình 1.6: Cặp cắt động mạch vị trái tại gốc xuất phát

Lấy bỏ các hạch bạch huyết theo các chặng hạch đã được mô tả trong giải phẫu dạ dày kinh điển hay theo cách mô tả của các tác giả Nhật Bản Kỹ thuật này thường được gọi với thuật ngữ “nạo vét hạch ” (Lymphadectomy — Curage ganglionnaire)

Năm 1992 Tổ chức chống ung thư thế giới (UICC) đã đưa ra 3 loại phẫu thuật trong UTDD như sau:

- Phẫu thuật RO (No residual tumor): là loại phẫu thuật lấy bỏ triệt để ung thư cả về đại thể và vi thể

- Phẫu thuật RI (Microscopic residual tumor): là loại phẫu thuật lấy bỏ triệt để về đại thể (nhìn mắt thường không còn tổn thương ung thư) nhưng vi thể còn mô ung thư, đặc biệt khi diện cắt tá tràng và thực quản bị xâm lấn

- Phẫu thuật R2 (Macroscopic residual tumor): là loại phẫu thuật cắt bỏ còn mô ung thư về đại thể

* Các kỹ thuật mổ ung thư dạ dày (với kỳ vọng tiệt căn)

 Cắt bỏ bán phần dưới dạ dày:

Lấy bỏ 3/4 hoặc 4/5 đọan xa dạ dày trong đó có tổn thương ung thư Như nguyên tắc chung của các phẫu thuật điều trị UTDD đã nêu trên, phải lấy giới hạn dưới là l-2cm dưới môn vị; giới hạn trên là 6-8cm cách bờ trên của

khối u Phẫu thuật này thường chỉ định cho các ung thư còn giới hạn ở vùng hang môn vị

Sau khi cắt bỏ phần dạ dày UT, lập lại đường tiêu hóa theo nhiều cách khác nhau, nhưng thường là phẫu thuật Billroth II: Polya và Finsterer

Cắt đoạn dạ dày bán phần cực trên (phẫu thuật Sweet): Phía trên cắt tới thực quản (thực quản đoạn bụng hay phần thấp của đoạn trung thất) Giới hạn dưới ở thân dạ dày, cách bờ dưới u chừng 5-8 cm Chỉ định: cho các ung thư vùng tâm vị Hiện nay kiểu phẫu thuật này ít được sử dụng vì dễ bỏ sót vùng còn tế bào ung thư

Cắt toàn bộ dạ dày: Lấy đi toàn bộ dạ dày, bao gồm cả môn vị (dưới môn vị 1-2 cm) và tâm vị (trên lỗ tâm vị 1 - 2 cm) Sau khi cắt bỏ toàn bộ dạ dày, lập lại lưu thông tiêu hóa bằng cách nối thực quản với quai hỗng tràng đầu tiên Cắt toàn bộ dạ dày mở rộng: Khi có di căn vào các tạng lân cận như gan, lách, đại tràng, tụy có thể thực hiện cắt toàn bộ dạ dày cùng với cắt một hay vài ba tạng bị xâm lấn cùng một lúc, cắt thành một khối (resection en bloc), nhưng phải cắt ít nhất 2 tạng trở lên cùng vởi dạ dày thì mới gọi là cắt toàn bộ

Có 2 kỹ thuật nạo vét hạch để lựa chọn: Kỹ thuật lấy hạch thành một khối cùng với dạ dày (monobloc) hay kỹ thuật lấy riêng từng nhóm hạch

 Kỹ thuật nạo vét hạch

Kỹ thuật nạo vét hạch trong điều trị UTDD đã được các tác giả Nhật Bản đưa ra từ hàng chục năm nay Cho tới nay, việc nạo vét hạch trong phẫu thuật UTDD đã được nhiều nước trên Thế Giới quan tâm Ở Việt Nam, Trịnh

Hồng Sơn trong nghiên cứu của mình đã nêu lên qui trình nạo vét hạch gồm 5 bước [51]

Kỹ thuật nạo vét hạch cần phẫu tích chặng hạch thứ nhất cạnh dạ dày: Lấy các hạch nhóm 1, nhóm 3 và 5, nhóm 4, nhóm 6

Nạo vét hạch chặng hai vùng sát dạ dày: Đó là các nhóm hạch vùng quanh thân tạng và các nhánh của thân này, lấy các hạch nhóm 7, 8 và 9, nhóm

2, nhóm 10 và 11

Nạo vét hạch chặng xa dạ dày: Lấy các hạch nhóm 12, nhóm 13, nhóm

14 và 15 và nhóm 16

- Phân loại các kiểu nạo vét hạch

Tùy theo mức độ mở rộng của nạo vét hạch, có 4 kiểu vét hạch:

+ Vét hạch D1: Nạo vét hạch D1 là tiêu chuẩn bắt buộc của qui định mổ chuẩn đối với UTDD ở các nước phương Tây, đó chính là nạo vét hạch chặng 1, lấy các nhóm hạch từ 1-6 Điển hình cho kiểu nạo vét hạch D1 là: cắt dạ dày (bán phần hay toàn bộ), lấy hết mạc nối lớn, thắt tận gốc các ĐM vị phải và trái,

ĐM vị mạc nối phải và trái, các mạch ngắn vào dạ dày, kèm theo toàn bộ mô

mỡ bám quanh các mạch này

+ Vét hạch D2: Nạo vét hạch D2 không phụ thuộc vào kiểu cắt dạ dày (bán phần hay toàn bộ), lấy bỏ mạc nối lớn, mạc nối nhỏ, lấy toàn bộ các hạch nhóm N2 (được định nghĩa tùy theo vị trí của tổn thương dạ dày)

+ Nạo vét hạch D3: Là nạo vét hạch D2 có lấy thêm các chặng hạch xa của dạ dày

+ Nạo vét hạch D4: Là nạo vét hạch D3 có lấy thêm các hạch ở ĐM chủ, TM chủ, rốn thận trái và ĐM đại tràng giữa

Tại các nước phương tây, người ta cho rằng kỹ thuật nạo vét hạch trong phẫu thuật UTDD thường thấp hơn các mức đã được định ra [96]

* Thái độ điều trị phẫu thuật ung thư dạ dày có thể tóm tắt

Ung thư vùng hang-môn vị: cắt gần toàn bộ dạ dày và nạo vét D2 Nếu

- Cắt dạ dày toàn bộ kèm cắt lách: khi khối u ở tâm phình vị, bờ cong lớn, khi u đã lan ra thanh mạc hoặc khi có di căn hạch vùng rốn lách (làm sinh thiết tức thì)

Cắt toàn bộ dạ dày kèm cắt lách, cắt thân-đuôi tuỵ khi thật cần thiết như

tổ chức nhu mô tuỵ bị xâm lấn

Tuy vậy việc nạo vét hạch trong UTDD thì vẫn còn nhiều ý kiến bàn luận

1.3.2.2 Điều trị hoá chất (Chemotherapy)

Điều trị hóa chất đối với UTDD đã bắt đầu từ những năm 60 của thế kỷ trước, nhưng trải qua hơn 40 năm nghiên cứu lâm sàng, mặc dù còn nhiều vấn

đề chưa được giải quyết dứt điểm xung quanh việc sử dụng biện pháp điều trị này, nhưng điều chắc chắn được công nhận đó là nó có khả năng kéo dài thời gian sống thêm sau mổ và chất lượng sống của người bệnh cũng được tốt hơn [12], [24], [31], [32], [60], [71], [88], [99] Tuy nhiên vẫn còn nhiều câu hỏi cần được làm sáng tỏ: liệu có một hóa chất nào đơn độc với tác dụng tối ưu hay phải phối hợp nhiêu loại hóa chất? Liệu có thể dùng hóa chất trước mổ hay sau mổ

để làm giảm khả năng tái phát của ung thư tại chỗ hay không? Vai trò của xạ trị

và hoá-xạ trị phối hợp trong UTDD đến đâu?

Trên thực tế những câu hỏi trên đây đang được giải đáp từng phần với những thử nghiệm lâm sàng đa hóa trị và sự xuất hiện của những hóa chất mới

như irtinotecan, taxanes, oxaliplatin, 5-fluorouacil (5-FU)-prodrugs cũng như các các biện pháp sinh học trị liệu (Biotherapeutics) (hình 1.7)

Hình 1.7: Quá trình phát triển của điều trị hóa chất đối với UTDD

5-FU: 5-fluorouacil, LV: leucoverin, FAM: fluorouacil/doxorubicin/mitomycin C,

FAP:fluorouacil/doxorubicin/cisplatin,FAMTX:fluorouacil/doxorubicin/methotrexate, EAP: etoposide/doxorubicin/cisplatin, ELF:etoposide/leucoverin/fluorouacil, FUP:fluorouacil/cisplatin, ECF: epirubicin/cisplatin/fluorouacil, P: cisplatin

Vào những năm 60 của thế kỷ trước, 5-FU là hóa chất duy nhất được đánh giá là có tác dụng trong điều trị UTDD Những năm sau đó, các công thức

đa hóa trị (phối hợp nhiều hóa chất) được áp dụng như FAM (5-FU, doxorubicin, mitomycin C) (hình 1.7) được coi là công thức điều trị chuẩn mực

vì đã tăng tỷ lệ đáp ứng thuốc lên 30-50% và kéo dài thời gian sống thêm nếu không điều trị hóa chất Các công thức kết hợp đa hóa trị này trong những năm

90 còn được tiếp tục phát triển ví dụ như công thức FAMTX trong đó mitomycin C được thay thế bởi methrotexate Cũng trong giai đoạn này còn có các công thức khác như FUP (5-FU và cisplatin), EAP (etoposide, doxorubicin, cisplatin) và ELF (etoposide, leucovorin, 5-FU) [71],

Nhiều kết quả nghiên cứu được công bố cho thấy: Phác đồ đa hoá chất thường cho tỷ lệ đáp ứng cao hơn Phối hợp các thuốc chống ung thư [31] cần phải:

- Phối hợp các thuốc có cơ chế tác dụng khác nhau trên tế bào ung thư

- Không phối hợp các thuốc có độc tính giống nhau vì sẽ làm tăng độc tính

- Phối hợp với các thuốc làm tăng tác dụng của thuốc chống ung thư

- Phối hợp với các thuốc làm giảm độc tính của các thuốc chống ung thư

* Các hoá chát điều trị ung thư dạ dày

Cũng như đối với tất cả các ung thư đường tiêu hoá, thuốc cơ bản sử dụng vẫn là Fluorouracile (5FU) với tỷ lệ đáp ứng khách quan (Reponse Objective) khoảng 20% Vị trí của Irinotécan (Campto), của Ratiltrexed (Tomudex) và của Oxaliplatine (Eloxatine) cũng đang được nghiên cứu

Fluorouracil: Tên khác là 5-FU, 5-Fluorouracil, Adrucil

- Cơ chế tác dụng: Khi Fluorouracil chuyển hoá theo con đường đồng hoá, thuốc phong bế phản ứng Methyl hoá acid Deoxyuridylic thành acid Thymidilic Do đó Fluorouracil cản trở sự tổng hợp acid Deoxyribonucleic (AND) và ức chế sự tạo thành acid Ribonucleic (ARN) ADN và ARN là 2 acid cần thiết cho sự phân chia và phát triển tế bào, khi Fluorouracil gây thiếu Thymin, sẽ làm cho sự phát triển mất cân bằng và tế bào bị chết

Chỉ định: Ung thư biểu mô tuyến dạ dày, đại-trực tràng, thực quản, vú, tuỵ, vùng đầu mặt cổ và bàng quang Ung thư tế bào đáy và tế bào gai của da

- Liều lượng và cách dùng:

Dùng toàn thân:

+ 500 mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày thứ 1-5, nhắc lại sau 4 tuần Hoặc 450-500 mg/m2 truyền tĩnh mạch mỗi tuần 1 lần

+ 200-400 mg/m2 truyền tĩnh mạch liên tục hàng ngày

+ 1000 mg/m2 mỗi ngày truyền tĩnh mạch trong 4 ngày, nhắc lại sau mỗi 3-4 tuần

- Độc tính: Ức chế tủy xương là độc tính giới hạn liều với mức thấp nhất vào ngày thứ 10-14, và phục hồi sau 21 ngày Buồn nôn và nôn có thể xảy ra nhưng không nặng Viêm niêm mạc miệng là triệu chứng sớm của nhiễm độc nặng Viêm thực quản, dạ dày và ỉa chảy có thể xảy ra

Các tác dụng phụ khác: Đau đầu, giảm thị lực, thiếu máu cơ tim

Tác dụng điều chế của calcium folinate: Calcium Folinate làm tăng hoạt tính của những chất kìm chế tế bào khác, ví dụ 5-fluorouracil (là chất đối kháng với pyrinmidin)

Nhờ xúc tác của enzym, 5-fluorouracil được hoạt hoá và cho deoxy- fluorouracilemonophotsphat, chất này kìm hãm tác dụng của thymidilat synthetase, từ đó tạo một phức hợp và ức chế được sự tổng hợp deoxythymidinmonophosphatte Quá trình này kéo theo pha ức chế đặc hiệu tổng hợp AND Hơn nữa, các hợp chất deoxyfluoronucleotid còn ức chế sự tân tổng hợp nucleotid có nhân primidin Calicum Folinate tạo một phức hợp amin bậc 3 bền vững với 5-fluoruuracil và với thynmidilat synthetase, vì lẽ đó kéo dài

sự tác dụng ức chế của Fluorouuracil trên thynmidilat synthetase Kết quả làm tăng hoạt tính kìm tế bào của 5-fluorouralci

Chỉ định: Phối hợp với những thuốc kìm chế tế bào khác (5- Fluorouracil) để điều trị ung thư đại-trực tràng, ung thư dạ dày và một số dạng thiếu máu tế bào nguyên phát đa nhân do thiếu Folic acid

Đường dùng: Tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch hoặc truyền tĩnh mạch Dung dịch để truyền tĩnh mạch được pha loãng với dung địch muối sinh lý hoặc dung dịch glucose đẳng trương, để làm sao PH của dung dịch cuối cùng phải có giá trị 6,5

Chống chỉ định: quá mẫn cảm với các thành phần của thuốc Thiếu máu

ác tính và những loại thiếu máu khác do thiếu vitamin B12: cần chú ý là có thể

có phản ứng dị ứng với thuốc

Nếu có thai hoặc thời kì cho con bú, thì chỉ dùng Calcium folinat Ebewe dưới sự theo dõi nghiêm ngặt của thầy thuốc chuyên khoa

Tác dụng không mong muốn:

Hiếm có phản ứng dị ứng Liều cao có thể gây rối loạn tiêu hoá, khó ngủ, trầm cảm, kích động Phối hợp với các thuốc kìm tế bào khác (như với 5- Fluorouracil) thì tác dụng ngoài ý với Calcium folinat thể xảy ra

+ Ung thư tế bào mầm

+ Bệnh Hodgkin, u lympho không Hodgkin

- Liều lượng và cách sử dụng:

1 120 mg/m2 truyền tĩnh mạch vào ngày 1-3, 3 tuần dùng một đợt

2 50-100 mg/m2 truyền ũnh mạch vào các ngày 1-5,2 tuần dùng một đợt

3 125-140 mg/m2 truyền tĩnh mạch vào các ngày 1-3 và 5, 3-5 tuần dùng một đợt

4 50 mg/m2 uống hàng ngày trong 21 ngày, nghỉ 1-2 tuần, sau đó nhắc lại

- Độc tính: Ức chế tủy, giảm bạch cầu hạt và giảm tiểu cầu Buồn nôn

và nôn Rụng tóc hay gặp, viêm niêm mạc miệng ít gặp với liều thông thường, viêm tĩnh mạch do thuốc đôi khi gặp Các độc tính khác: độc với gan hiếm gặp,

ỉa chảy ít gặp, độc với thần kinh ngoại biên ít gặp

Methotrexate:

- Nguồn gốc:

+ Thuốc thuộc nhóm kháng chuyển hoá

+ Tên khác của thuốc: Amethopterine, MTX, Mexate

- Cơ chế tác dụng: úc chế tổng hợp AND, ARN và Protein

- Chỉ định: Ung thư dạ dày, phổi, vú, đầu mặt cổ, ung thư biểu mô đệm nuôi, sarcom xương, bệnh bạch cầu cấp và u lympho không Hodgkin

Cisplatine:

Cisplatin là chất chống tăng sinh tế bào ác tính, với các đặc tính sinh hoá giống các chất Alkyl hoá lưỡng năng Thuốc ngăn chặn sự sinh tổng hợp DNA bằng việc tạo ra các nối ngang trên dây và giữa các dây của DNA Sự tổng hợp Protein và RNA cũng bị ngăn chặn ở mức thấp hơn

- Chỉ định:

+ Cisplatin tiêm: chỉ định điều trị giảm triệu chứng trong các trường hợp ung thư tế bào mầm di căn, ung thư không đáp ứng thuốc ở giai đoạn tiến triển xa của buồng trứng, bàng quang và dạng tế bào vảy ở vùng đầu mặt cổ

+ Thuốc có thể điều trị đơn độc hoặc phối hợp với ung thư đường tiêu hoá: dạ dày, thực quản

Phamorubicin:

Tên thuốc và dược lý học: Thuốc có tên khác Epirubicin Hydroclorid Thuốc nằm trong nhóm Anthracylines Bao gồm: Daunorubicin, Doxorubicin, Famorubicin, Idarubicin

- Chỉ định: Ung thư dạ dày, UT vú, UT phổi, UT tử cung, UT buồng trứng, UT bàng quang và UT hệ tạo huyết

* Một số công thức và phác đồ điều trị hoá chất đã và đang được áp dụng điều trị ung thư dạ dày hiện nay

Công thức đa hoá chất không có Cisplatine:

- Công thức FAM: Kết hợp 5FU, Adriamycin và Mitomycine C Công

thức này đã làm loé nên tia hy vọng trong điều trị UTDD thể di căn những năm

1980 sau công bố của Mac Donald J.S và cộng sự với tỷ lệ RO đạt tới 40% tuy thời gian sống trung bình chỉ có 7 tháng [97].Thời gian về sau, các kết quả thu được từ những công trình tiếp theo đã làm người ta thất vọng, với tỷ lệ RO chỉ đạt dưới 30% và không chứng minh được tính hơn hẳn của hoá trị [107]

- Công thức FAMTX: Công thức này bao gồm Methotrexate liều cao

(l,5g/m2) ngày thứ nhất, Acide Folinique(AF) ngày thứ nhất, 5FU liều cao (l,5g/m2) ngày thứ nhất, và Adriamycin( 30mg/m2) ngày 14, vòng 28 ngày một đợt trong 6 đợt [73] Công thức đạt được ở phase II với tỷ lệ RO đạt 33% trong một nghiên cứu trên 67 bệnh nhân, 9 trong số này đạt được RC [126]

- Công thức kết hợp 5FU với AF (công thức FU-FOL): Vai trò kết

hợp AF (Acide folinique) đã được y văn khẳng định trong ung thư đại trực tràng Công thức này cũng đã được áp dụng trong UTDD Công bố của Machover ở 27 bệnh nhân được áp dụng công thức này cho biết 13 bệnh nhân

có RO (48%) với thời gian sống trung bình 5,5 tháng

- Sự kết hợp Etoposide với 5 FU-AF (ELF) có tỷ lệ RO cao 53%

trong một nghiên cứu công bố bước đầu ở 51 UTDD trên 65 tuổi, năm 1991 Nhưng các công trình tiếp theo lại không khẳng định kết quả trên, lợi thế của công thức FU- FOL là ít độc tố Đến năm 2001, một nghiên cứu của bệnh viện K-Hà nội lại có một thông báo về kết quả điều trị bổ trợ bệnh UTDD bằng ELF với kết quả khả quan Hiện nay phác đồ này đang ngày càng được áp dụng

nhiều hơn cho bệnh nhân ở các trung tâm ung thư trong nước cũng như trên thế giới, nhờ vào những ưu điểm hiện có của nó

Công thức đa hoá chất có Cisplatine:

Có ba công thức nổi bật được nêu trong y văn: [91], [116]

- Công thức EAP: Kết hợp Etoposide, Adriamycin và Cisplatine Công

thức này được coi như có tác dụng nhất sau nghiên cứu của Preusser.P và cộng sự: Tỷ lệ Ro là 51%, trong đó RC là 15% ở 55% trường hợp UTDD di căn

- Công thức FP: Kết hợp Cisplatine và 5FU, truyền liên tục trong 5

ngày (chu kỳ 28 ngày) Công thức này hiện nay được áp dụng rộng rãi nhất sau một loạt NC nhiều quốc gia do thuốc tỏ ra có hiệu quả lại ít độc tính

- Công thức ECF: Kết hợp Epirubicine, Cisplatine và 5FU Theo kết

quả của Findlay và cộng sự, công thức này tỏ ra hiệu quả nhất so với các công

bố từ trước tới nay [16], [77], [80], [81] Phác đồ này vẫn có nhược điểm độc tính cao và giá thành còn cao

Ngay từ những năm 1985, một số nghiên cứu cho thấy công thức FAM

có tỷ lệ RO cao hơn so với dùng 5FU đơn thuần( 38% và 18%) nhưng không thấy có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về thời gian sống Nhưng tới năm

1993, nghiên cứu của Kim N.K và cộng sự khi so sánh công thức 5FU đơn thuần, FAM và FP đã ghi nhận công thức FAM ít tác dụng nhưng cải thiện thời gian sống một cách có ý nghĩa và tỷ lệ cao hơn nhóm FP [89], [112], [113], [114], [123]

Công bố gần đây nhất của một số tác giả và so sánh công thức ELF, ECF với FAMTX cho kết quả: tỷ lệ RO của ELF là 51%, của ECF là 45%, còn FAMTX là 21% Thời gian sống trung bình của nhóm điều trị công thức ECF là 8,9 tháng, nhóm điều trị công thức FAMTX là 5,7 tháng [80]

Ngày nay, việc áp dụng các phác đồ hoá chất có nhóm Taxane đang ngày càng phát triển và có kết quả đáng phải quan tâm Song, thuốc còn quá đắt

so với khả năng của bệnh nhân nói chung

1.3.2.3 Xạ trị (Radiation)

Một thử nghiệm lâm sàng pha III đa trung tâm của Trung Quốc, với 360 bệnh nhân UTDD có khả năng cắt bỏ u đã được chia ngẫu nhiên vào 2 nhóm: 1 nhóm có xạ trị trước mổ và một nhóm mổ luôn (không nhận xạ trị) [79] Tỷ lệ sống 10 năm sau mổ của nhóm bệnh nhân có xạ trị trước mổ cao hơn so với nhóm chỉ mổ mà không xạ trước (20,26% so với 13,3%, p=0,009) với tỷ lệ cắt

bỏ được cải thiện (89,5% so với 79,4%); xếp loại khối u và hạch cũng giảm xuống (downstaging) ở nhóm xạ trước mổ Không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong giữa 2 nhóm Tương tự như vậy, Skoropad và cs [118] cũng chia ngẫu nhiên 78 bệnh nhân UTDD có khả năng cắt bỏ vào 2 nhóm: một nhóm mổ ngay không xạ trị và một nhóm xạ trị trước mổ, cắt dạ dày kèm xạ trị ngay trong lúc

mổ Nghiên cứu này cho kết quả sống thêm tốt hơn ở nhóm có xạ trị phối hợp trước và trong khi mổ nhưng chỉ quan sát thấy trên những bệnh nhân có hạch di căn (+) hoặc có u phát triển ra ngoài phạm vi dạ dày Không có sự khác biệt về biến chứng hoặc tử vong giữa các nhóm, điều này gợi ý rằng xạ trị trước mổ là

Ba nghiên cứu sớm nhất đánh giá hiệu quả của hoá- xạ trị bổ trợ trong UTDD đã được công bố [69], [75], [103]

Dent và cs [75] nghiên cứu trên 142 bệnh nhân sau mổ UTDD chia ngẫu nhiên vào 2 nhóm, một nhóm chỉ xạ trị đơn thuần, một nhóm hoá-xạ trị kết

hợp với hoá chất là 5 FU Qua theo dõi thuần tập, không thấy có sự khác biệt về thời gian sống thêm giữa các nhóm nêu trên

Một nghiên cứu khác thực hiện bởi Moertel và cs [103] trên 62 bệnh nhân sau mổ cắt dạ dày với nguy cơ cao được chia ngẫu nhiên vào 2 nhóm: một nhóm tiêm 5 FU nhanh, tập trung (bolus 5 FU) + xạ trị, và một nhóm chỉ mổ đơn thuần Kết quả ở nhóm điều trị (hoá- xạ trị kết hợp) có tỷ lệ sống 5 năm cao hơn nhóm chứng (23% so với 4%, p < 0,05)

Phác đồ ECF ngày càng được sử dụng nhiều đối với các UTDD tiến triển và đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu pha II và trong nghiên cứu MAGIC [65] Leong và cs [95] báo cáo kết quả sử dụng ECF trước và sau xạ trị, đồng thời có truyền cả 5 FU (bolus), sử dụng các kỹ thuật xạ trị mới với nhiều trường chiếu Số liệu về độc tính của nghiên cứu này là 38% độ 3 và 15% độ 4, tương đương với kết quả FU (bolus) của nghiên cứu INT 0116 [96] Tại Mỹ, một nghiên cứu đa trung tâm sử dụng ECF trước và sau xạ trị, cho kết quả độc tính tương đương như nghiên cứu của Leong và cs (29% độ 3 giảm bạch cầu và 29% rối loạn tiêu hoá) [95]

Mặc dù có những ý kiến quan ngại đối với nghiên cứu INT 0116, phải thừa nhận rằng đây là một nghiên cứu quốc tế đa trung tâm về điều trị hoá- xạ tri bổ trợ cho UTDD với số lượng bệnh nhân tham gia khá lớn và đã chứng minh được những hiệu quả nhất định [104], [106]

1.3.2.5 Miễn dịch trị liệu trong ung thư (Immunotherapy)

* Mục đích của miễn dịch trị liệu

Dựa trên lý thuyết về cảnh giác miễn dịch, miễn dịch trị liệu trong ung thư được Bumet khởi xướng từ năm 1957 nhằm mục đích :

- Ức chế trực tiếp sự phát triển của tế bào u và các vi di căn

- Ngăn ngừa, làm giảm suy tủy hoặc phục hồi lại hoạt động của tủy xương sau hóa trị liệu hoặc xạ trị

- Tăng cường đáp ứng miễn dịch chống lại các nhiễm trùng cơ hội

Cho đến nay, nhiểu liệu pháp miễn dịch đã và đang được nghiên cứu áp dụng vào điều trị ung thư bên cạnh các phương pháp khác như phẫu thuật, hóa chất, tia xạ Nhiều chất kích thích miễn dịch đặc hiệu và không đặc hiệu ra đời, đồng thời mô hình kết hợp phẫu thuật, hóa chất, miễn dịch (Immunochemosurgery) được áp dụng rộng rãi đã cải thiện đáng kể hiệu quả điều trị ung thư Các liệu pháp miễn dịch điều trị ung thư được tóm tắt trong bảng 1.1:

Bảng 1.1: Tóm tắt các liệu pháp miễn dịch điều trị ung thư

(Theo Bremers AJ.A 2000 [70])

Chủ động Không đặc

hiệu

BCG, Levamisole, Aslem (Active) Đặc hiệu Vaccin chống ung thư

Bị động

(Passive)

Không đặc hiệu

Tế bào LAK trị liệu, cytokin trị liệu Đặc hiệu Phức hợp thuốc gắn kháng thể đặc hiệu Hỗn hợp Tế bào LAK gắn kháng thể

* Cơ chế chung của các thuốc kích thích miễn dịch

Có nhiều biện pháp điều trị miễn dịch trong ung thư đã được ứng dụng trên lâm sàng, trong đó việc sử dụng các chất kích thích miễn dịch đặc hiệu và không đặc hiệu được coi là có tác dụng hỗ trợ cho các phương pháp điều trị chính thống Các chất kích thích miễn dịch là những chất làm tăng về số lượng hay chất lượng hoặc cả hai của các thành phần trong hệ thống miễn dịch

Mỗi chất kích thích miễn dịch có cơ chế tác động riêng, nhưng nhìn chung cơ chế tác động của chúng là có tác dụng:

- Thúc đẩy quá trình phát triển và biệt hóa của các tế bào có thẩm quyền miễn dịch

- Hoạt hóa chức năng của các tế bào có thẩm quyền miễn dịch

- Điều chỉnh lại mối quan hệ điều hòa giữa các tế bào miễn dịch theo chiều hướng có lợi cho cơ thể

* Aslem

Tại Việt nam, Aslem (Glycyl Funtumin Hydroclorid) là một aminoacyl steroid được tổng hợp toàn phần tại Bộ môn Hóa sinh trường Đại học Dược Hà nội và đã được sử dụng như một chất kích thích miễn dịch không đặc hiệu

Tên khoa học: N-(aminoetanoyl)-3a-pregnan-20-on hydroclorid

Hình 1.8: Công thức cấu tạo của Aslem

Năm 1958, Khương Hữu Quý và cộng sự đã chiết xuất và phân lập được một steroid có tên là Funtumin từ lá cây Funtumia latifolia Stapf.(Apocynaceae) có nguồn gốc ở châu Phi Sau đó, Nguyễn Đăng Tâm (1967) đã bán tổng hợp Glycyl Funtumin HBr từ Funtumin tại Viện Nghiên cứu hóa học các hợp chất tự nhiên ở Gif-Sur-Yvette (Cộng hòa Pháp) và đặt tên là LH1 [83] Năm 1977, Đặng Hanh Phức và cs cũng đã bán tổng hợp được Glycyl Funtumin HCl tại Việt nam và đặt tên là Aslem [41] Năm 1982, nhờ tổng hợp thành công Funtumin tại khoa Hóa trường Đại học Tổng hợp Leiden (Hà Lan), Glycyl Funtumin HC1 đã được tổng hợp toàn phần tại Labo tổng hợp thuốc của trường Đại học Dược Hà nội do tổ chức NUFFIC tài trợ Cho tới nay sử dụng Aslem điều trị chưa thấy có tác dụng không mong muốn nguy hiểm nào được ghi nhận Hiện nay, các nghiên cứu sản xuất Aslem đã được hoàn thiện, chế phẩm đã được Cục quản lý Dược cấp số đăng ký lưu hành trên thị trường Việt Nam [4], [7], [8], [10], [41], [62]

Tác dụng kích thích miễn dịch của Glycyl Funtumin đã được chứng minh qua một số thử nghiệm sinh học tiến hành ở trong và ngoài nước [8], [14]

[30] Aslem đã được nghiên cứu về tác dụng kích thích miễn dịch trên thử nghiệm Jeme Cunningham [8], đánh giá khả năng kích thích miễn dịch tế bào trên test phục hồi tạo Rosette E bị ức chế bởi Theophylline [9], tác dụng hoạt hóa đại thực bào và ảnh hưởng lên chức năng thực bào của đại thực bào , tác dụng lên sự chuyển dạng bạch cầu lympho, tác dụng lên màng hồng cầu và lyzosome, tác dụng tăng sức đề kháng chống nhiễm khuẩn in vi tro và tác dụng đối với mẫu viêm phúc mạc thực nghiệm do trực khuẩn mủ xanh kháng kháng sinh Kết quả thử độc tính cấp, bán cấp, bán trường diễn của Aslem cũng đã được công bố [10]

Trên lâm sàng điều trị ung thư, Aslem đã được sử dụng từ hơn 30 năm nay và cho những kết quả rất đáng khích lệ Tôn Thất Tùng và cs (1973) đã sử dụng LH1 điều trị bổ trợ ung thư gan nguyên phát sau phẫu thuật cắt gan hoặc thắt động mạch gan, kết quả cho thấy điều trị bổ trợ LH1

đã tăng rõ rệt thời gian sống thêm sau mổ của các bệnh nhân này [121] Hoàng Đình Cầu, Nguyễn Đình Kim, Nguyễn Việt Cồ và cs nghiên cứu sử dụng phác đồ điều trị miễn dịch LH1 phối hợp với vitamin C liều cao và tam thất sau mổ ung thư phế quản nguyên phát thấy rằng tỷ lệ sống thêm sau mổ 6 tháng, 1 năm, 2 năm ở 31 bệnh nhân được điều trị miễn dịch cao hơn rõ ràng so với nhóm 47 bệnh nhân không được điều trị miễn dịch, chỉ cắt khối u Trong số 10 bệnh nhân được điều trị miễn dịch và 20 bệnh nhân không được điều trị miễn dịch được theo dõi lâu dài thì tỷ lệ sống thêm sau

3 năm ở nhóm được điều trị là 7/10 (70%) trong khi đó tỷ lệ này là 6/20 (33%) ở nhóm không được điều trị, p = 0,056 Sau 4 năm, tỷ lệ sống là 6/10 (60%) ở nhóm được điều trị so với 4/20 (20%) ở nhóm không được điều trị,

p = 0,045 [6] Cho đến nay, Aslem tiếp tục được sử dụng rộng rãi để điều trị các ung thư đường tiêu hóa ở bệnh viện Việt Đức và Khoa Ngoại bệnh viện Saint-Paul, ung thư vú ở bệnh viện K, ung thư phế quản phổi ở viện Lao và bệnh phổi Trung ương [4], [61] Nghiên cứu của Nguyễn Quang Nghĩa và cs

đã tổng kết hiệu quả của việc sử dụng Aslem trong điều trị bổ trợ ung thư

gan giai đoạn 1991- 2000 tại Bệnh viện Việt Đức cho thấy: Aslem làm cải thiện rõ rệt thời gian sống thêm sau mổ của bệnh nhân Cụ thể là thời gian sống thêm trung bình sau mổ của 34 bệnh nhân có sử dụng Aslem là 18 ± 4 tháng, trong khi đó với 45 bệnh nhân không sử dụng Aslem thời gian sống thêm trung bình chỉ là 7 ± 1 tháng (p = 0,0345) [40] Năm 2007, Đỗ Đức Vân và Nguyễn Xuân Hùng đã báo cáo tổng kết đề tài nghiên cứu khoa học công nghệ cấp Bộ: Đánh giá tác dụng phác đồ FUFOL + Aslem trong điều trị bổ trợ sau phẫu thuật ung thư đại trực tràng, cho kết quả điều trị bổ trợ bằng Aslem có tác dụng làm phục hồi cả về số lượng và chức năng của các

tế bào miễn dịch máu ngoại vi [62]

Đối với UTDD, một nghiên cứu thử nghiệm Aslem được tiến hành cho

26 bệnh nhân ung thư vùng tâm vị tại Bệnh viện Việt Đức cho kết quả rất khả quan: Nhóm bệnh nhân được phẫu thuật + Aslem sống sau mổ 12 tháng là 60,6%, nhưng ở nhóm phẫu thuật đơn thuần là 33,3% [4]

Từ những kết quả đáng khích lệ trên invitro cũng như trên invivo là cơ

sở quan trọng giúp tôi mạnh dạn tiến hành nghiên cứu này, nhằm góp phần đánh giá tác dụng bổ trợ của ASLEM trong điều trị UTDD

1.4 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ DẠ DÀY

1.4.1 Kết quả gần

Kết quả sớm điều trị phẫu thuật tuỳ thuộc vào nhiều yếu tố: Nếu bệnh nhân được chẩn đoán sớm khi khối u chưa xâm lấn nhiều, thể trạng bệnh nhân còn tốt sẽ thuận lợi hơn cho phẫu thuật Nhưng hiện nay nhìn chung trên Thế giới (trừ Nhật Bản) số bệnh nhân chẩn đoán muộn còn chiếm đa số Đồng thời việc áp dụng phương pháp phẫu thuật cũng ảnh hưởng đến kết quả điều trị Nhìn chung tỷ lệ tai biến và biến chứng hiện nay đã giảm một cách đáng kể