NGHIÊN cứu TÌNH TRẠNG QUÁ sản NIÊM mạc tử CUNG ở hội CHỨNG BUỒNG TRỨNG đa NANG tại BỆNH VIỆN PHỤ sản TRUNG ƯƠNG

PHAN THỊ QUỲNH NHƯNGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG QUÁ SẢN NIÊM MẠC TỬ CUNG Ở HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC HÀ NỘI - 2020... PHAN

PHAN THỊ QUỲNH NHƯ

NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG QUÁ SẢN NIÊM MẠC

TỬ CUNG Ở HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG

TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

HÀ NỘI - 2020

PHAN THỊ QUỲNH NHƯ

NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG QUÁ SẢN NIÊM MẠC

TỬ CUNG Ở HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG

TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG

Chuyên ngành : Sản Phụ Khoa

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

PGS TS NGUYỄN QUỐC TUẤN

HÀ NỘI - 2020

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 GIẢI PHẪU TỬCUNG - BUỒNG TRỨNG 3

1.1.1 Giải phẫu buồng trứng 3

1.1.2 Giải phẫu tử cung 3

1.2 MÔ HỌC TỬ CUNG – BUỒNG TRỨNG 4

1.2.1 Cấu tạo mô học buồng trứng 4

1.2.2 Mô học bình thường và chức năng sinh lý của niêm mạc tử cung thời kỳ dậy thì và sinh đẻ 5

1.3 CƠ CHẾ ĐIỀU HÒA NỘI TIẾT VÀ PHÓNG NOÃN CỦA TRỤC DƯỚI ĐỒI – TUYẾN YÊN – BUỒNG TRỨNG 8

1.3.1 Vùng dưới đồi 8

1.3.2 Tuyến yên 8

1.3.3 Cơ chế phóng noãn 8

1.4 CHẨN ĐOÁN HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG 10

1.4.1 Các tiêu chuẩn chẩn đoán xác định Hội chứng buồng trứng đa nang 10

1.4.2 Biểu hiện rối loạn phóng noãn 10

1.4.3 Biểu hiện của cường androgen 11

1.4.4 Đặc điểm cận lâm sàng của hội chứng buồng trứng đa nang 12

1.5 ĐẶC ĐIỂM QUÁ SẢN NIÊM MẠC TỬ CUNG THỜI KỲ SINH ĐẺ 13

1.5.1 Định nghĩa 13

1.5.2 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh 13

1.5.3 Phân loại quá sản niêm mạc tử cung 14

1.5.4 Tiến triển của quá sản niêm mạc tử cung 16

1.5.5 Triệu trứng lâm sàng và cận lâm sàng 17

1.6 CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ QSMNTC 19

1.6.1 Điều trị nội khoa 19

1.6.2 Điều trị ngoại khoa 21

2.2 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 23

2.2.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 23

2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ 24

2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 24

2.3.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 24

2.4 CÁC BƯỚC TIẾN HÀNH 24

2.4.1 Kĩ thuật thu thập số liệu 24

2.4.2 Các biến số vầ chỉ số nghiên cứu 24

2.4.3 Tìm mối liên quan giữa 1 vài biến số 28

2.4.4 Một số khái niệm và/hoặc định nghĩa 28

2.4.5 Phương pháp phân tích và xử lý số liệu 28

2.5 VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 29

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 30

3.1 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CỦA ĐỐI TƯỢNG 30

3.1.1 Phân loại theo nhóm tuổi 30

3.1.2 Đặc điểm của chu kỳ kinh nguyệt 31

3.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG 32

3.2.1 Đặc điểm rậm lông 32

3.2.2 Đặc điểm mụn trứng cá 33

3.2.3 Đặc điểm BMI 34

3.2.4 Một số triệu chứng lâm sàng 35

3.3 ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG 36

3.3.1 Nồng độ LH 36

3.3.2 Nồng độ FSH 37

3.3.3 Tỷ lê nồng độ LH/FSH 37

3.3.4 Nồng độ Estradiol 38

3.3.5 Trên siêu âm 38

3.4 NHẬN XÉT VỀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 40

KHUYẾN NGHỊ 42

KẾ HOẠCH NGHIÊN CỨU 42

DỰ TRÙ KINH PHÍ 43 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

AES : Androgen Excess Society

ASRM : American Society for Reproductive

BMI : Body Mass Index

BTĐN : Buồng trứng đa nang

EGF : Epidermal growth factor

ESHRE : European Society for Human Reproduction and

EmbryologyFAI : Free androgen index

FSH : Follicle-stimulating hormone

GnRH : Gonadotropin-releasing hormone

IGF : Insulin-like growth factor

LH : Luteinizing hormone

NIH : National Institutes of Health

PCOS : Polycystic ovary syndrome

SHBG : Sex hormone binding globulin

TGFα : Transforming growth factor alpha

UI/L : International unit/ Liter

WHO : World Health Organization ( Tổ chức y tế thế giới )

CKKN : Chu kỳ kinh nguyệt

Bảng 3.1 Phân bố độ tuổi bệnh nhân theo loại QSNMTC 30

Bảng 3.2 Phân bố số ngày chu kỳ kinh nguyệt theoloại QSNMTC 31

Bảng 3.3 Đặc điểm số ngày hành kinh mỗi chu kỳ của nhóm đối tượng nghiên cứu 32

Bảng 3.4 Phân bố đặc điểm rậm lông theo loại QSNMTC 33

Bảng 3.5 Phân bố đặc điểm mụn trứng cá theo loại QSNMTC 34

Bảng 3.6 Phân bố đặc điểm BMI theo loại QSNMTC 35

Bảng 3.7 Phân bố đặc điểm lâm sàng theo loại QSNMTC 36

Bảng 3.8 Xét nghiệm nồng độ LH ngày 2 36

Bảng 3.9 Xét nghiệm nồng độ FSH ngày 2 37

Bảng 3.10 Tỷ số nồng độ LH/FSH ngày 2 37

Bảng 3.11 Xét nghiệm nồng độ Estradiol (pg/ml) ngày 2 38

Bảng 3.12 Liên quan giữa độ dày NMTC và loại QSNMTC 38

Bảng 3.13 Mối tương quan giữa số lượng nang noãn thứ cấp với hình thái NMTC qua siêu âm đường âm đạo 39

Bảng 3.14 Mối tương quan giữa số lượng nang noãn thứ cấp trên siêu âm với loại QSNMTC 40

Bảng 3.15 Hướng điều trị quá sản 40

Bảng 3.16 Hướng điều trị quá sản NMTC nội khoa 40

Bảng 3.17 Số lượng nang noãn thứ cấp sau điều trị nội khoa QSNMTC 41

Bảng 3.18 Tỷ lệ có thai tự nhiên sau điều trị nội khoa QSNMTC 41

Bảng 3.19 Kết quả có thai và loại quá sản niêm mạc tử cung 41

Biểu đồ 3.1 Phân bố nhóm tuổi của đối tượng nghiên cứu 30

Biểu đồ 3.2 Đặc điểm chu kỳ kinh nguyệt của nhóm đối tượng nghiên cứu 31

Biểu đồ 3.3 Phân bố theo đặc điểm rậm lông 32

Biểu đồ 3.4 Phân bố theo đặc điểm mụn trứng cá 33

Biểu đồ 3.5 Phân bố theo đặc điểm BMI 34

Biểu đồ 3.6 Phân bố bệnh nhân theo các triệu chứng lâm sàng 35

Biểu đồ 3.7 Mối tương quan giữa số lượng nang noãn thứ cấp với độ dày NMTC qua siêu âm đường âm đạo 39

ĐẶT VẤN ĐỀ

Năm 1935, Stein và Leventhal lần đầu tiên mô tả các triệu chứng phứctạp có liên quan đến hiện tượng không phóng noãn “Hội chứng Stein-Leventhal” là tên gọi cho hiện tượng này một thời gian dài sau đó[1] Hiệnnay, “Hội chứng buồng trứng đa nang” (HCBTĐN) là tên gọi được sử dụngrộng rãi nhất, mô tả được đặc điểm chính của hội chứng này, đó là hình ảnhbuồng trứng với nhiều nang nhỏ trên siêu âm Polycystic Ovarian Syndrome(PCOS) là tên gọi bằng tiếng Anh của hội chứng này

Hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS) là bệnh nội tiết phổ biến nhấtliên quan đến vô sinh và rối loạn chuyển hóa ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản.Trong các trường hợp vô sinh do không phóng noãn, nguyên nhân doHCBTĐN chiếm tỷ lệ tới 75% Năm 1988, Polson và cộng sự nghiên cứu trênnhững phụ nữ khoẻ mạnh, không bị hiếm muộn, buồng trứng đa nang đã đượctìm thấy ở 22% số phụ nữ Ả Rập bình thường Gardir (1992) thấy tần suất củahội chứng này là 16% Theo Phạm Như Thảo (2004), tại Bệnh viện Phụ sảnTrung ương trong nguyên nhân vô sinh không phóng noãn có 51,6% là doHCBTĐN [2], [3], [4]

Hội chứng buồng trứng đa nang với sự mất cân bằng giữa Estrogen vàProgesteron dẫn đến hiện tượng sự tăng kích thích liên tục đối với các cảmthụ estrogen (recepter estrogen - RE), từ đó làm cho việc noãn trưởng thànhkhó khăn hơn gây ra hiện tượng không phóng noãn, kinh nguyệt không đều,thường gặp là vòng kinh thưa [5], do đó cũng kích thích sự tăng sinh bấtthường của niêm mạc tử cung, dẫn đến việc thụ thai khó khăn hơn, trứng khó

có thể làm tổ được sau khi thụ tinh hoặc nguy cơ sảy thai sớm, tự nhiên caohơn Khả năng sinh sản giảm rõ ràng không chỉ do rối loạn phóng noãn ở

buồng trứng mà còn do rối loạn chức năng niêm mạc tử cung ở bệnh nhânmắc PCOS Tình trạng bất thường niêm mạc tử cung hay gặp nhất là tình trạngquá sản niêm mạc tử cung

Biểu hiện lâm sàng thường gặp của QSNMTC trong tuổi sinh đẻ là rốiloạn kinh nguyệt như kinh nguyệt không đều, rong kinh – rong huyết haycường kinh QSNMTC thường được chẩn đoán dựa trên siêu âm phát hiệnthấy niêm mạc tử cung dày bất thường, tuy nhiên bệnh chỉ được chẩn đoánxác định sau nạo buồng tử cung làm giải phẫu bệnh

Hiện nay trên thế giới cũng như tại Việt Nam chưa có nhiều nghiên cứu

về mối quan hệ giữa tình trạng QSNMTC và PCOS, cũng như nghiên cứu vềhiệu quả cải thiện chức năng nội mạc tử cung mục giúp tăng kết quả sinh sảncủa phụ nữ mắc PCOS được công bố trên y văn

Vì thế, với mục đích góp một phần tìm hiểu sâu hơn nữa về vấn đề này

chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu tình trạng quá sản niêm

mạc tử cung ở Hội chứng buồng trứng đa nang tại bệnh viện Phụ Sản Trung Ương” nhằm hai mục tiêu:

1 Mô tả triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng các trường hợp quá sản niêm mạc tử cung của Hội chứng Buồng trứng đa nang.

2 Đánh giá một phần kết quả điều trị các trường hợp quá sản niêm mạc tử cung của Hội chứng Buồng trứng đa nang tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương từ năm 2020 - 2021

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 GIẢI PHẪU TỬCUNG - BUỒNG TRỨNG

1.1.1 Giải phẫu buồng trứng

Buồng trứng là hai cơ quan hình bầu dục nằm ở hai bên tử cungvới kích thước 4 x 2 x 1cm Trên người sống buồng trứng có màu hồng nhạt, bềmặt thường nhẵn trước tuổi dậy thì, sau đó ngày càng sần sùi vì hàng tháng 1trứng được giải phóng từ một nang trứng làm rách vỏ buồng trứng, để lại sẹotrên bề mặt Sau thời kỳ mãn kinh bề mặt buồng trứng trở lại nhẵn như cũ [6]

1.1.2 Giải phẫu tử cung

Tử cung (TC) là một khối cơ rỗng nằm trong tiểu khung, sau bangquang, trước trực tràng, trên âm đạo, dưới các quai ruột non và đại tràngsigma Ở phụ nữ đã sinh đẻ TC dài khoảng 7 – 8cm, rộng 5cm, 2/3 trên làthân tử cung, 1/3 dưới là vùng cổ tử cung (CTC) Lòng tử cung dài 6 – 6,5cm(3,5cm ở thân, 2,5cm ở ống CTC và 0,5cm ở eo TC) và thành dày khoảng1,2cm Sau khi mãn kinh (MK), TC teo nhỏ, lớp cơ mỏng đi, chiều cao buồng

tử cung ngắn hơn (5cm) TC được treo giữ trong tiểu khung bởi các dây chằng

và sự bám vào âm đạo của CTC TC được cấp máu từ động mạch tử cung lànhánh của động mạch hạ vị tách ra từ động mạch chậu trong Hệ bạch mạch

từ lớp nội mạc, lớp cơ và thanh mạc dẫn lưu bạch huyết đồ về các hạch bạchhuyết của động mạch chậu trong, động mạch chậu chung hoặc động mạch chủbụng [7]

Hình 1.1: Hình 371- Tử cung và các phần phụ (Atlas giải phẫu người Frank H.Netter.MD)

1.2 MÔ HỌC TỬ CUNG – BUỒNG TRỨNG

1.2.1 Cấu tạo mô học buồng trứng

Cấu trúc buồng trứng gồm vùng vỏ và vùng tủy, nang noãn nguyên thủytập trung chủ yếu ở vùng vỏ buồng trứng, bên trong chứa một tế bào trungtâm lớn gọi là noãn bào 1 đang ngừng ở kỳ đầu I của quá trình giảm phân, baoquanh bởi lớp tế bào nang Đầu thời kỳ trưởng thành sinh dục có khoảng400.000 nang noãn nguyên thủy và nang noãn ở tất cả các giai đoạn ở hai bênbuồng trứng Các nang noãn sẽ chọn lọc, phát triển và trưởng thành qua nhiềugiai đoạn, quá trình này kéo dài ít nhất trong 3 tháng [6]

1.2.2 Mô học bình thường và chức năng sinh lý của niêm mạc tử cung thời kỳ dậy thì và sinh đẻ

+ Lớp biểu mô phủ của niêm mạc tử cung là loại biểu mô trụ đơn, baogồm 3 loại tế bào, đó là loại tế bào có lông, tế bào không có lông và tế bàotrung gian Có những chỗ lớp biểu mô lõm sâu xuống lớp đệm tạo thành cáctuyến của niêm mạc thân tử cung

+ Lớp đệm của tổ chức liên kết, trong đó chứa tế bào liên kết và nhữngtuyến do biểu mô phủ niêm mạc tử cung lõm sâu xuống lớp đệm niêm mạc tửcung tạo thành Các tuyến còn lại gọi là các tuyến tử cung có nhiệm vụ chếtiết dịch nhày Ngoài ra, trong lớp đệm còn có những đám tế bào lypho có vaitrò quan trọng trong các phản ứng miễn dịch liên quan đến khả năng sinh đẻ

và nhiều mạch máu (động mạch, tĩnh mạch, mao mạch và bạch huyết) Niêmmạc tử cung thay đổi cấu trúc, hình thái và chức năng theo từng thời kỳ, theotừng năm, từng tháng, thậm chí từng ngày trong chu kỳ kinh nguyệt dưới sựđiều hòa và chỉ huy của trục nội tiết: đồ thị - tuyến yên – buồng trứng [9],[13], [14]

Từ tuổi dậy thì trở đi niêm mạc tử cung cấu trúc gồm hai lớp: lớp nền(gồm lớp đặc và lớp xốp) và lớp chức năng (lớp đáy), luôn thay đổi có chu kỳvới biểu hiện dày lên (tăng sinh), chế tiết, rụng đi (thoái hóa) và chảy máu,hiện tượng này được gọi là hành kinh với 4 giai đoạn [7], [8], [15]

Giai đoạn tái tạo:

Niêm mạc tử cung trong giai đoạn này mỏng, các tế bảo biểu mô cóhình trụ vuông, các tuyến tử cung thắng, ngắn và nông, tổ chức đệm đặc [7],[8], [15], [16], [17] Giai đoạn này kéo dài khoảng 5 ngày đến 9 ngày sau khihành kinh

Giai đoạn phát triển (giai đoạn trung gian)

Dưới tác động của hormone buồng trứng (estrogen), niêm mạc tử cung

ở giai đoạn này phát triển dày lên Các tế bào biểu mô dần trở thành hìnhtrụ, các tuyến của tử cung phát triển dài và thẳng ra Lúc đầu các tuyếncách xa nhau, sau đó các tuyến dần trở nên cong queo và tiến gần nhauhơn, tổ chức đệm lỏng lẻo hơn và mạch máu tăng sinh nhiều hơn Giai đoạnnày kéo dài tới ngày thứ 18 của vòng kinh

Giai đoạn chế tiết (giai đoạn trước khi hành kinh)

Ở giai đoạn này các hormone của buồng trứng (estrogen vàprogesterone) tiếp tục tác động đến sự tăng sinh và chế tiết của niêm mạc tửcung làm cho niêm mạc phát triển mạnh, các mạch máu của lớp đệm đã xoắnlại càng xoắn thêm Các tuyến dài ra, cong queo và lòng tuyến rộng dần ra,tăng chế tiết mucin và glycogen, tổ chức đệm hết sức lỏng lẻo do có tình trạngphù nề Niêm mạc tử cung lúc này có thể phân chia rõ thành 3 lớp đó là: lớpđặc, lớp xốp và lớp đáy

- Lớp đặc và lớp xốp nằm sát khoang tử cung, được các mạch máu xoắntrong lớp này nuôi dưỡng Ngoài ra, còn có các tuyến phong phú, cong queokhúc khuỷu, lòng tuyến rộng chứa nhiều chất chế tiết Chiều dài và cấu tạocủa hai lớp này biến đổi mạnh trong chu kỳ kinh nguyệt Đây cũng là mô duynhất luôn biến đổi và biến đổi có chu kỳ mà kết thúc của mỗi chu kỳ là sựrụng (bong) ra của các tế bào niêm mạc tử cung khi hành kinh

- Lớp đáy nằm sát lớp cơ tử cung, có rất ít các biến đổi về cấu tạo trongchu kỳ kinh nguyệt Cấu trúc chỉ có tổ chức niêm mạc tử cung với nhiệm vụtái tạo trở lại cho các chu kỳ kinh nguyệt kế tiếp

Giai đoạn bong (giai đoạn hành kinh)

Trong giai đoạn này, do giảm sút đột ngột hormone buồng trứng, niêmmạc tử cung không còn được kích thích nữa Các tiểu động mạch soắn co thắtlại làm thiếu máu dẫn tới tình trạng hoạt tử bong (rụng) ra gây chảy máu Tuynhiên, sự bong niêm mạc tử cung không diễn ra đòng loạt mà xảy ra từngvùng và nơi nào bong xong thì sẽ tái tạo ngay [8], [9], [11], [13], [17]

1.3 CƠ CHẾ ĐIỀU HÒA NỘI TIẾT VÀ PHÓNG NOÃN CỦA TRỤC DƯỚI ĐỒI – TUYẾN YÊN – BUỒNG TRỨNG

Buồng trứng có hai chức năng gắn liền nhau là ngoại tiết sản sinh noãn,

và nội tiết sản xuất các hormone sinh dục, hoạt động dưới sự điều hòa vàkiểm soát chặt chẽ bởi hệ trục vùng dưới đồi - tuyến yên và các yếu tố nội tạibuồng trứng, thông qua các chất trung gian hóa học và các hormon bằng cơchế thần kinh và thể dịch

1.3.1 Vùng dưới đồi

Vùng dưới đồi thuộc não trung gian, ngoài chức năng dẫn truyền xungđộng thần kinh, các tế bào của nhân vùng dưới đồi còn có khả năng tổng hợpcác hormone giải phóng và ức chế tác động (kích thích hoặc ức chế) đến chứcnăng tuyến yên, trong số đó có GnRH của vùng dưới đồi là hormone giảiphóng các hormone sinh dục LH và FSH của tuyến yên [18]

1.3.2 Tuyến yên

Tuyến yên nằm ở hố yên của xương bướm, được chia làm 2 thùy là thùytrước và thùy sau Chỉ có thùy trước được cấu tạo bởi các tế bào chế tiết có khảnăng tổng hợp và bài tiết hormone, trong đó có hormone hướng sinh dục làhormone kích thích nang trứng FSH và hormone hoàng thể hóa LH có tác dụnglên sự phát triển, trưởng thành của nang noãn và gây phóng noãn [18]

1.3.3 Cơ chế phóng noãn

Mỗi chu kỳ phóng noãn có một quần thể từ 3 đến 11 nang mỗi bênbuồng trứng tiếp tục phát triển, có một nang noãn vượt trội được chọn lọc,phát triển và trưởng thành đến chín Quá trình phát triển từ nang noãn nguyênthủy trải qua ba giai đoạn

1 Nang sơ cấp: lớp tế bào nang tăng về số lượng tạo nhiều lớp áo, gọi làcác tế bào hạt Màng trong suốt hình thành và ngăn giữa noãn và các tế bào nang

2 Nang thứ cấp: Lớp vỏ liên kết được phân chia thành lớp vỏ trong vàngoài

3 Nang tam cấp: tăng dần kích thước nang, hình thành hốc nang và gònoãn

4. Nang trưởng thành:, lớp tế bào vỏ trong nang phát triển mạnh và chếtiết nhiều dịch nang [19],[20]

Quá trình phát triển nang noãn gồm các giai đoạn sau:

* Pha nang noãn sớm

Cuối của chu kỳ trước nồng đồng estrogen, progesterone, inhibin giảmthấp đột ngột đã tạo feedback làm tăng nồng độ FSH FSH kích thích tăngsinh số lượng tế bào hạt và sản xuất ra IGF-2 (insulin-like growth factor) làmbiệt hóa lớp tế bào vỏ buồng trứng thành lớp tế bào vỏ trong nang noãn, đồngthời tăng tính nhạy cảm của tế bào hạt với LH tăng tổng hợp progesterone

* Pha chọn lọc

Số lượng tế bào hạt tăng làm sự sản xuất follistatin cũng tăng lên Follistatingắn vào và ngăn activin kết hợp với receptor làm giảm tác dụng của activin.Mặt khác, hormon inhibin đồng thời được sản xuất sẽ có tác dụng đối lập với

activin làm cho FSH thiếu hụt một cách tương đối Chỉ nang noãn có lượng tếbào hạt tăng nhạy và tiếp nhận FSH mới tiếp tục gia tăng số lượng tế bào hạt,androgen ở nang noãn vượt trội tăng lên mạnh mẽ và các nang noãn cạnhtranh khác sẽ thoái hóa để nhường chỗ cho nang noãn vượt trội phát triển,trưởng thành và chín ở giai đoạn tiền phóng noãn [20],[21]

Sự phóng noãn

Nang noãn vượt trội chế tiết nhiều estradiol đến mức độ cao vào giữachu kì dẫn đến xuất hiện đỉnh LH, kích thích các prostaglandin tạo chuỗi phảnứng sinh ra enzym tiêu hủy màng cơ bản dẫn đến hiện tượng phóng noãn [20]

1.4 CHẨN ĐOÁN HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG

1.4.1 Các tiêu chuẩn chẩn đoán xác định Hội chứng buồng trứng đa nang

Có nhiều tiêu chuẩn được đưa ra để chẩn đoán Hội chứng buồng trứng

đa nang, như: Viện nghiên cứu sức khỏe Hoa kỳ (NIH 1990), 2003ASHRE/ASRM, Hiệp hội cường Androgen (AES) năm 2006 Trong giớihạn đề tài nghiên cứu này, chúng tôi xin phép được lấy tiêu chuẩn 2003ASHRE/ASRM làm tiêu chuẩn đề nghiên cứu các bệnh nhân BTĐN tại bệnhviện Phụ sản Trung ương

Các chuyên gia Hiệp hội sinh sản người và phôi thai học châu Âu(ASHRE) và hiệp hội Y học sinh sản Mỹ (ASRM) đưa ra các tiêu chuẩn chẩnđoán hội chứng BTĐN 2003 như sau

1 Rối loạn phóng noãn hoặc hoàn toàn không có phóng noãn

2 Cường androgen được chẩn đoán dựa trên lâm sàng hoặc cận lâm sàng

3 Có hình ảnh buồng trứng đa nang được xác định trên siêu âm

Bệnh nhân được chẩn đoán là mắc hội chứng BTĐN khi có ít nhất 2trong 3 tiêu chuẩn trên, sau khi đã loại trừ các rối loạn liên quan [22].

1.4.2 Biểu hiện rối loạn phóng noãn

1.4.2.1 Rối loạn kinh nguyệt

Rối loạn kinh nguyệt là một dấu hiệu lâm sàng quan trọng gặp ở bệnhnhân có hội chứng BTĐN, thường gặp theo kiểu kinh thưa (ít hơn 8 kỳ kinhtrong một năm hoặc chu kỳ kinh nguyệt >35 ngày), cũng có thể là biểu hiện

vô kinh (không có kinh nguyệt từ 3 tháng với người kinh nguyệt đều và 6tháng với người kinh nguyệt không đều, ở đây chúng tôi dùng tiêu chuẩn 6tháng) [21]

Do sự rối loạn hormon sinh dục, sự không phóng noãn dẫn đến việc nộimạc tử cung không thoái hóa và tái tạo tăng sản đồng đều như trong một chu

kỳ kinh bình thường dẫn rối loạn kinh nguyệt Sự kích thích mạn tính củaestrogen và thiếu progesteron (LH tăng mạn tính, không có đỉnh LH vàprogesteron không tăng nên không tạo được sự phóng noãn) dẫn đến quá sảnnội mạc tử cung, độ dày của lớp nội mạc tử cung không bền vững có thể gâychảy máu bất thường hay thậm chí chảy máu kéo dài Nghiên cứu củaVillavicencio và cộng sự (2006) đã nhận định nội mạc tử cung ở bệnh nhânmắc hội chứng BTĐN có độ nhạy cao hơn đối với tác động của steroid, có thểdẫn đến sự tăng sản nội mạc tử cung Những phụ nữ mắc hội chứng BTĐNcũng được nhận định có nguy cơ mắc ung thư niêm mạc tử cung cao hơn bìnhthường, dù các nghiên cứu dịch tễ về vấn đề này còn hạn chế [5]

1.4.2.2 Vô sinh

Vô sinh thường là nguyên nhân chính khiến bệnh nhân đi khám bệnh.Trong vô sinh thứ phát do sự không rụng trứng, hội chứng BTĐN được coi lànguyên nhân phổ biến nhất, chiếm tới 80-90% các trường hợp [23]

1.4.3 Biểu hiện của cường androgen

Thừa androgen có thể gây rậm lông, mụn trứng cá, tăng tiết bã nhờn vàrụng tóc gây hói trán kiểu nam Ngược lại các dấu hiệu của nam hóa nhưgiọng nói trầm, tăng khối lượng cơ thể và phì đại âm vật không gặp trong hộichứng BTĐN

Hình 1.4 Bảng điểm Ferriman -Gallwey (1981) sử dụng để đánh giá mức

độ rậm lông

1.4.4 Đặc điểm cận lâm sàng của hội chứng buồng trứng đa nang

1.4.4.1 Đặc điểm hình thái của hội chứng buồng trứng đa nang trên siêu âm

Hình thái BTĐN trên siêu âm được coi là một tiêu chuẩn vàng để chẩnđoán hội chứng BTĐN Tiêu chuẩn chẩn đoán dựa trên siêu âm có hình ảnhBTĐN của hội nghị Rotterdam2003 đề ra bao gồm

 Có nhiều hơn từ 10 nang noãn trở lên có kích thước 2-9 mm

 Tăng thể tích buồng trứng >10ml

Chỉ cần có một buồng trứng với những tiêu chuẩn này là đủ để chẩnđoán hình ảnh BTĐN Tuy nhiên cần lưu ý là tiêu chuẩn này không áp dụngcho phụ nữ dùng thuốc tránh thai kết hợp [22].

1.4.4.2 Đặc điểm sinh hóa nội tiết của hội chứng buồng trứng đa nang

Rối loạn chuyển hóa androgen

Chẩn đoán cường androgen trên cận lâm sàng được thực hiện bằng địnhlượng androgen máu Chỉ số androgen tự do (Free androgen index - FAI)được được tính như sau [23]

FAI = testosteron toàn phần / SHBG x 100

Rối loạn hormon hướng sinh dục

Trong hội chứng BTĐN có sự chế tiết bất thường của các hormonehướng sinh dục, cụ thể các bất thường này bao gồm

- Nồng độ LH tăng ( >10 IU/L)

- Nồng độ FSH bình thường hoặc giảm nhẹ

Như vậy tỷ số LH/FSH tăng, thậm chí > 2 trong một số trường hợp

1.5 ĐẶC ĐIỂM QUÁ SẢN NIÊM MẠC TỬ CUNG THỜI KỲ SINH ĐẺ 1.5.1 Định nghĩa: QSNMTC là một tổn thương của niêm mạc tử cung, đặc

trưng bởi sự gia tăng của các tuyến niêm mạc tử cung dẫn đến tỉ lệ củatuyến/mô đệm lớn hơn so với mô đệm bình thường Các tuyến tăng sinh khácnhau về kích thước, hình dạng và có thể có sự hiện diện của tế bào không điểnhình, có thể tiến triển hoặc cùng tổn tại với UTNMTC [24], [25]

1.5.2 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh

Trong một CKKN bình thường, estrogen kích thích sự phát triểnNMTC nhưng nếu NMTC bị estrogen tác động liên tục không được đối khángbởi progesterone có thể dẫn đến QSNMTC Sự QSNMTC phụ thuộc thời gian

và lượng tác động của estrogen (nội sinh hoặc ngoại sinh) nhưng không phảivới tất cả các cá thể Sự tác động của estrogen không chỉ là yếu tố dẫn đếnQSNMTC mà còn với cả UTNMTC Tuy nhiên cũng cần lưu ý, ung thư tuyếndạng niêm mạc tử cung, dạng thanh dịch, tế bào sáng và ung thư thoái triển(ung thư loại 2) không phát triển từ QSNMTC

- Estrogen nội sinh

+ Ở phụ nữ trẻ có các chu kỳ kinh không rụng trứng do hội chứngbuồng trứng đa nang, có sự kích thích của estrogen không được đối kháng đếnniêm mạc tử cung gây QSNMTC Trong một nghiên cứu hồi cứu ở phụ nữdưới 40 tuổi, chuẩn đoán QSNMTC đơn giản, phức tạp và không điển hình đãghi nhận họ có tiền sử bị đa nang buồng trứng lần lượt là 26%; 47% và 28%],[24], [26]

+ Các chu kỳ không rụng trứng liên tiếp chủ yếu xảy ra ở các phụ nữtrong giai đoạn chuyển tiếp đến mãn kinh

+ Một nguyên nhân khác có thể gây QSNMTC là sự chế tiết quá mứcestrogen từ một khối u buồng trứng

+ Phụ nữ béo phì có lượng estrogen nội sinh cao do việc chuyển đổicủa androstenedione thành estrone cũng như androgene thành estradiol xảy ratại mô mỡ ngoại vi Ở phụ nữ béo bì có độ lưu hành của hormone globulinthấp, do đó mức độ estrogen tự do cao hơn dẫn đến QSNMTC [24], [27]

- Estrogen ngoại sinh

Phụ nữ dùng Tamoxifen có nguy cơ QSNMTC, plype niêm mạc tửcung, UTNMTC Trong một nghiên cứu mù đôi, ngâu nhiên ở 111 phụ nữđiều trị Tamoxifen 20mg/ngày có 16% trường hợp quá sản không điển hình và39% trường hợp có bệnh lý niêm mạc tử cung bất thường nói cung [24] Vìvậy, trước khi dùng tamoxifen cần siêu âm hoặc sinh thiết niêm mạc tử cung

để xác định xem họ có bệnh lý niêm mạc tử cung trước đó hay không để theodõi tiếp trong quá trình điều trị tamoxifen [24]

Phụ nữ có hội chứng Lynch (ung thư trực tràng không có polype ditruyền) có cả hai nguy cơ UTNMCT và ung thư đại tràng và dễ hình thànhQSNMTC phức tạp không điển hình ở các phụ nữ trẻ hơn Sự biến đổi ngoạithận cũng là nguyên nhân gây QSNMTC nhưng hiếm gặp hơn

1.5.3 Phân loại quá sản niêm mạc tử cung

QSNMTC có liên quan với tình trạng NMTC bị kích thích kéo dài bởiestrogen, có thể do chu kỳ không rụng trứng, tăng tiết estrogen nội sinh hayngoại sinh Vậy tình trạng liên quan với quá sản bao gồm chứng béo phì, bệnh

lý đa nang buồng trứng, u tế bào hạt buồng trứng, quá sản đệm vùng vỏ

Dựa trên đặc điểm cấu trúc và tế bào, WHO 2003 chia QSNMTC đượclàm hai loại: quá sản đơn giản và quá sản không điển hình

* Quá sản đơn giản điển hình (Simple hyperplasia without atypia):

được xem như tăng sản dạng nang hoặc tăng sản nhẹ, được mô tả bởi kích

thước tuyến thay đổi và hình dạng không đều với những tuyến giãn thànhnang Tỷ lệ tuyến trên mô đệm có tăng nhẹ Dạng tăng trưởng của tế bào biểu

mô và đặc điểm tế bào giống như pha tăng sản nội biểu mô mặc dù nhân chiakhông nổi trội Tổn thương này không thường dẫn đến ung thư biểu mô tuyến

và nó phản ánh phản ứng với sự kích thích quá mức của estrogen Khi bị kíchthích của estrogen giảm xuống thì dẫn đến hiện tượng teo nang trong quá sảnđơn giản

* Quá sản đơn giản không điển hình (Simple hyperplasia with atypia): Có đặc điểm cấu trúc như quá sản đơn giản nhưng có tế bào không

điển hình trong biểu mô tuyến: tế bào mất cực tính, nhân có hốc, hạt nhân rõ,

tế bào trở nên tròn và mất hướng vuông góc với màng đáy Ngoài ra nhân còn

có chất nhiễm sắc phân tán, hạt nhân rõ ràng

* Quá sản phức tạp điển hình (Complex hyperplasia without atypia): biểu hiện sự gia tăng số lượng và kích thước tuyến nội mạc, tuyết tập

trung thành đám và có những tuyến phân nhánh Kết quả là tuyến đứng sátnhau với ít mô đệm ở giữa, tế bào biểu mô tuyến còn bình thường

* Quá sản phức tạp không điển hình (Complex hyperplasia with atypia: có đặc điểm hình thái gần như UTNMTC biệt hóa cao và không có sự

phân biệt rõ ràng giữa quá sản phức tạp không điển hình với ung thư khikhông cắt tử cung Theo tác giả Trimble và cộng sự (CS), có khoảng 23%đến 48% phụ nữ được chẩn đoán quá sản phức tạp không điển hình qua sinhthiết hoặc nạo buồng tử cung thì UTNMTC được xác định sau cắt tử cung.Theo Kurman và CS nghiên cứu 170 bệnh nhân QSNMTC tìm hiểu sự liênquan tiềm năng ung thư sau nhiều năm (trung bình 13,4 năm) cho thấy: chỉdựa vào đặc điểm tế bào: quá sản điển hình có 2 (1,6%) trong tổng số 122bệnh nhân tiến triển ung thư so với 11 (23%) trong số 48 bệnh nhân quá sản

không điển hình tiến triển thành ung thư (P = 0,001) Khi xét theo phân loại:quá sản đơn giản điển hình và không điển hình, quá sản phức tạp điển hình vàkhông điển hình có kết quả lần lượt là 1 (1%), 1 (3%), 1 (8%) và 10 (29%), sựkhác biệt không có ý nghĩa thống kê

Hiện nay, trên thực tế người ta áp dụng cách phân loại cho các tổnthương QSNMTC như sau:

- Quá sản niêm mạc tử cung lành tính, bao gồm:

+ Quá sản đơn giản + Quá sản phức tạp (dạng u tuyến)

- Quá sản niêm mạc tử cung không điển hình, bao gồm:

+ Quá sản đơn giản + Quá sản phức tạp

1.5.4 Tiến triển của quá sản niêm mạc tử cung

Trước đây QSNMTC được xem như là tổn thương tiền UTNMTC Tuynhiên, sau khi theo dõi bệnh nhân trên cơ sở phân loại QSNMTC, các nghiêncứu ghi nhận phần lớn QSNMTC thoái triển một cách tự nhiên QSNMTCđơn giản điển hình tồn tại là 18% tiến triển thành quá sản phức tạp không điểnhình là 3% trở thành UTNMTC là 1% Quá sản phức tạp điển hình tồn tại2,2% và 4% tiến triển thành UTNMTC trong khoảng 10 năm Vì vậy cả 2 loạiquá sản đơn giản và phức tạp điển hình không được xem như là loại tiền tânsinh [24] Sự hiện diện của tế bào không điển hình là yếu tố tiên lượng quantrọng nhất sẽ tiến triển thành UTNMTC Quá sản không điển hình tiến triểnthành ung thư khá cao (8 – 29%) trong khoảng thời gian 4,1 năm Nhưngnhững nghiên cứu gần đây cho thấy khoảng 50% trường hợp quá sản phức tạpkhông điển hình có tình trạng UTNMTC ở các tử cung cắt bỏ sau này, [28],

[24] UTNMTC đi kèm với quá sản có khả năng xâm lấn kém, độ biệt hóathấp, nguy cơ tái phát thấp và có tỷ lệ sống trên 5 năm là khá cao Ngược lại,khoảng 37,5% phụ nữ có quá sản không điển hình thì UTNMTC thường ởgiai đoạn 1B cao hơn [24]

1.5.5 Triệu trứng lâm sàng và cận lâm sàng

1.5.5.1 Triệu trứng lâm sàng

Triệu trứng lâm sàng của QSNMTC rất nghèo nàn, thường chỉ có chậmkinh sau đó là RKRH QSNMTC có thể gặp ở mọi lứa tuổi nhưng hay gặp ởlứa tuổi 50 và 60 [24] Đối với những phụ nữ chưa mãn kinh, các dấu hiệulâm sàng chủ yếu biểu hiện bằng các rối loạn của sự rụng trứng như:

+ Chu kỳ kinh nguyệt không đều

* Siêu âm niêm mạc qua đầu dò âm đạo

NMTC có độ dày và cấu trúc thay đổi tùy theo từng giai đoạn của chu

kỳ kinh nguyệt, tùy theo tuổi, có hay không có điều trị nội tiết tố thay thế ởgiai đoạn MK Ở tuổi sinh sản, độ dày NMTC bình thường ở giai đoạn tăngsinh là 4 - 8mm, ở giai đoạn chế tiết là 8 – 14mm Do độ dày NMTC giúpchẩn đoán chảy máu tử cung bất thường Theo Hedvig Hricad và cộng sự siêu

âm đường âm đạo phát hiện bệnh lý NMTC có độ nhạy và độ đặc hiệu là 92%

và 81%[24]

* Soi buồng tử cung

Phương pháp này cho phép quan sát trực tiếp toàn bộ buồng tử cungqua đèn soi đưa vào buồng tử cung Phương pháp soi buồng tử cung khôngchỉ giúp đánh giá tình trạng nội mạc, các vị trí, hình thái tổn thương của nộimạc mà còn cho phép phát hiện các polyp, u cơ trơn và đặc biệt là sinh thiếttrúng vùng tổn thương làm xét nghiệm mô bệnh học Thậm chí, soi buồng tửcung đã thay thế hầu hết các phẫu thuật mở trước đây để điều trị bệnh lýbuồng tử cung

* Sinh thiết niêm mạc tử cung

- Sinh thiết NMTC mù

Sinh thiết niêm mạc tử cung mù bằng dụng cụ Novak hoặc Pipella,Vabra hoặc rửa niêm mạc tử cung được sử dụng rộng rãi cho tất cả phụ nữ cóchảy máu tử cung bất thường

Một nghiên cứu gộp phân tích trên 7.914 phụ nữ được sinh thiết bằngPipella ghi nhận có độ nhạy cao nhất là 81% đối với các phát hiện chung củaQSMNTC không điển hình Độ nhạy của Vabra (66,7%), của rửa niêm mạc tửcung (53%), mặc dù độ đặc hiệu cả ba phương pháp đều rất cao (>98%) Tỷ lệthất bại là 3% và tỷ lệ không tương xứng là 1,5% [24]

- Sinh thiết sau khi nong và nạo niêm mạc tử cung

Kỹ thuật này nhằm đánh giá kỹ lưỡng hơn tình trạng của NMTC vàthường được thực hiện tại bệnh viện

Từ năm 1980, chẩn đoán mô học NMTC sau sinh thiết BTC được xem

là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán bệnh lý NMTC [1] Ngày nay, thủ thuật nàyđược thêm giai đoạn nạo buồng cổ tử cung trước khi nạo BTC và gọi chung lànạo sinh thiết từng phần

- Sinh thiết qua soi BTC

Soi buồng tử cung khắc phục nhược điểm của hai phương pháp trêncho phép nhìn thấy toàn bộ bề mặt BTC, nhưng chỉ soi BTC đơn độc thì tỉ lệdương tính giả của QSMNTC khá cao Do đó phải kết hợp nội soi tử cung vàsinh thiết hoặc nong nạo NMTC mới cho phép chẩn đoán bệnh lý NMTC với

độ nhạy và độ đặc hiệu cao (96,5% và 93,6%), giá trị chẩn đoán dương là92,6% Tuy nhiên đây là phương pháp xâm lấn, chi phí cao, khó thực hiện ởnước nghèo [24], [29]

* Chụp buồng tử cung có bơm thuốc cản quang

Ngày nay, sự phát triển của siêu âm, đặc biệt là siêu âm đầu dò âm đạocũng như kỹ thuật nội soi ngày càng được áp dụng rộng rãi, đã dần dần thaythế vai trò của chụp buồng tử cung

1.6 CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ QSMNTC

1.6.1 Điều trị nội khoa

+ Mục đích điều trị QSNMTC đơn giản hay phức tạp điển hình là đểkiểm soát chảy máu tử cung bất thường và ngăn chặn sự tiến triển đếnUTNMTC, mặc dù nguy cơ này rất thấp (1,3%) và cũng còn tranh cãi [30]

+ Điều trị nội khoa là phương pháp điều trị phổ biến, tuy nhiên bệnhthường kéo dài và hay tái phát và đặc biệt là khó tiên lượng cho sự tiến triểnđến UTNMTC của bệnh

+ Progestin là một điều trị nội khoa hiệu quả với QSNMTC Progesrinlàm đảo ngược QSNMTC bằng cơ chế kích thích các thụ thể progesterone, màngrụng hóa mô đệm làm mỏng NMTC, làm giảm thụ thể estrogen, kích thích cácenzym hydroxylase để chuyển đổi estradiol thành estron ít hoạt động hơn

Hồi cứu trên 376 phụ nữ có QSNMTC được điều trị progestin 7, 10hoặc 13 ngày mỗi tháng từ 3 đến 6 tháng, cho thấy bệnh thoái triển với tỉ lệ81%, 91%, 100% Tuy nhiên những phụ nữ này cần được theo dõi, quản lý vìnguy cơ trở thành UTNMTC vẫn chưa loại trừ được [31]

Một nghiên cứu khác điều trị progestin cho phụ nữ có QSNMTC 2 – 6tháng, sinh thiết niêm mạc tử cung sau điều trị ghi nhận với QSNMTC phứctạp điển hình: bệnh tồn tại 28,4%, tiến triển 30%; với QSNMTC không điểnhình: tồn tại 26,9% tiến triển 66,7% [32]

Progestin có thể điều trị toàn thân hoặc kết hợp với entrogen (ví dụ nhưthuốc tránh thai, nội tiết tố điều trị) hoặc điều trị tại chỗ như dụng cụ tử cung

có chứa levonorgestrel Cả hai cách điều trị toàn thân hay tại chỗ đều cho kếtquả cao 75 – 90% và 90-100% đối với QSNMTC điển hình [33]

+ Điều trị nội khoa có thể áp dụng cho tất cả các loại quá sản Tuynhiên trong thực tế thường áp dụng cho các trường hợp sau:

- Đối với phụ nữ trẻ dưới 40 tuổi

Độ tuổi này ít tiến triển thành ung thư Đa số phụ nữ tuổi sinh đẻ bị rahuyết bất thường do rối loạn nội tiết không chuyên biệt và tự khỏi

QSNMTC đơn giản không điển hình ở phụ nữ trẻ tuổi, điều trị 3-18tháng, tỉ lệ khỏi bệnh 94%, trong số đó có 5 trường hợp có thai và sinh đủtháng Trong 460 ca được khảo sát thì có 6 ca bị tăng sinh đơn giản (1,3%) vàkhông ai bị tăng sinh không điển hình hay ung thư Vì vậy đa số phụ nữ trong

nhóm này không cần sinh thiết NMTC Phụ nữ có nguy cơ bị ung thư nhưbuồng trứng đa nang, chảy máu kéo dài, cần sinh thiết NMTC [24]

Nếu chẩn đoán có tăng sinh đơn giản hay phức tạp bệnh nhân thườngđược bảo tồn vì có nguy cơ rất thấp (1-2%) biến thành ung thư Do thời gianchuyển tiếp thành ung thư khoảng 10 năm và tăng sinh không có hình ảnhkhông điển hình sẽ tiến triển thành có hình ảnh không điển hình trước khichuyển thành ung thư, do đó cần sinh thiết theo từng đợt theo dõi

Điều trị bảo tồn cho phụ nữ trẻ bị tăng sinh đơn giản hay phức tạp theodõi có thai lại là 29% và 20% cho từng nhóm

- Với phụ nữ tiền MK

* QSNMTC điển hình

+ Điều trị Mexdroxyprogesterone acetate (MPA) 10mg/ngày từ 12 ngàyđến 14 ngày trong mỗi tháng liên tục 3 – 6 tháng Sau đó sinh thiết NMTC ghinhận 80% bệnh đã thoái triển

+ Điều trị Micronized progesterone: 100 – 200mg dạng kem bôi âmđạo có thể thay thế MPA, điều trị từ 10 đến 25 ngày của CKKN, từ 3 đến 6tháng cho kết quả khỏi bệnh cao (91%) tỉ lệ tái phát trong 6 tháng là 6% [14]

+ Đặt dụng cụ tử cung có chứa levonogestrel cũng có hiệu quả với phụ

nữ muốn tránh thai Hiệu quả của dụng cụ tử cung này cao hơn với đườnguống Tỷ lệ thành công đối với QSNMTC phức tạp của dụng cụ tử cung là92% so với uống là 66%, với quá sản không điển hình tỷ lệ thành công là 90%

so với 69%

+ Kích thích rụng trứng để hình thành hoàng thể nhờ đó NMTC có tácđộng của progesterone có thể là một lựa chọn cho các phụ nữ QSNMTC điển