KẾT QUẢ TEST DA và QUÁ TRÌNH GIẢM mẫn cảm NHANH với HUYẾT THANH KHÁNG dại SAR tại TRUNG tâm dị ỨNG MIỄN DỊCH lâm SÀNG

Trungtâm Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng MDLS Bệnh viện Bạch Mai đã ghi nhậnnhiều trường hợp phản vệ, trong đó có 2 trường hợp sốc phản vệ với “Huyếtthanh kháng dại tinh chế SAR” - một chế p

NGUYỄN VĂN HỒNG QUÂN

KẾT QUẢ TEST DA VÀ QUÁ TRÌNH GIẢM MẪN CẢM NHANH VỚI HUYẾT THANH KHÁNG DẠI SAR TẠI TRUNG TÂM DỊ ỨNG - MIỄN DỊCH LÂM SÀNG

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2019

NGUYỄN VĂN HỒNG QUÂN

KẾT QUẢ TEST DA VÀ QUÁ TRÌNH GIẢM MẪN CẢM NHANH VỚI HUYẾT THANH KHÁNG DẠI SAR TẠI TRUNG TÂM DỊ ỨNG - MIỄN DỊCH LÂM SÀNG

Chuyên ngành : Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng

Mã số : 60720106

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS NGUYỄN VĂN ĐOÀN

HÀ NỘI - 2019

Lời đầu tiên tôi xin gửi lời cảm ơn PGS.TS Nguyễn Văn Đoàn, PGS.TS.Hoàng Thị Lâm và tất cả các thầy cô giáo - những người đã tận tâm giảng dạykhông chỉ về chuyên môn mà còn là lòng yêu nghề và đạo đức nghề nghiệp,

đó là những hành trang vô cùng quý giá cho tôi trong sự nghiệp sau này

Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô Bộ môn Dị ứng - Miễn dịch lâmsàng, đặc biệt xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới thầy PGS.TS.Nguyễn Văn Đoàn người đã tận tình hướng dẫn và chỉ bảo cho tôi trong suốtquá trình nghiên cứu và hoàn thiện luận văn thạc sĩ này

Tôi cũng xin cảm ơn bác sĩ Chu Chí Hiếu - trưởng phòng Dị nguyên vàcác bác sĩ, các anh chị cán bộ y tế tại phòng Dị nguyên và các anh chị bác sĩtại Trung tâm Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng đã nhiệt tình giúp đỡ tôi trong quátrình thực hiện nghiên cứu

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học,Thư viện Trường Đại học Y Hà Nội đã luôn tạo mọi điều kiện tốt nhất giúptôi trong quá trình thực hiện nghiên cứu

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới những bệnh nhân đã đồng ý tham gia vàhợp tác trong quá trình thực hiện nghiên cứu này

Và cuối cùng tôi xin gửi tình cảm chân thành đến gia đình, bạn bè vàngười thân, những người đã luôn sát cánh và ủng hộ tôi trên con đường mà tôi

đã lựa chọn

Hà Nội, ngày 01 tháng 10 năm 2019

Nguyễn Văn Hồng Quân

Tôi là Nguyễn Văn Hồng Quân, học viên bác sĩ nội trú khóa 42,

chuyên ngành Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng, Trường Đại học Y Hà Nội, xincam đoan:

1 Đây là luận văn do tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của

PGS.TS Nguyễn Văn Đoàn.

2 Công trình nghiên cứu này không trùng lặp với bất kỳ công trình nghiêncứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực

và khách quan, đã được các địa điểm nghiên cứu chấp thuận và xác nhận

Hà Nội, ngày 01 tháng 10 năm 2019

Học viên

Nguyễn Văn Hồng Quân

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Bệnh dại và điều trị dự phòng sau phơi nhiễm bệnh dại 3

1.1.1 Bệnh nguyên 3

1.1.2 Bệnh sinh 3

1.1.3 Dịch tễ học 3

1.1.4 Lâm sàng 4

1.1.5 Chẩn đoán 5

1.1.6 Điều trị 5

1.1.7 Phòng bệnh 5

1.2 Dị ứng huyết thanh kháng dại 8

1.2.1 Huyết thanh kháng dại 8

1.2.2 Huyết thanh kháng dại tinh chế SAR 8

1.2.3 Đại cương về dị ứng thuốc 11

1.2.4 Dị ứng huyết thanh kháng dại 12

1.2.5 Dị ứng huyết thanh kháng dại tinh chế SAR ở Việt Nam 14

1.3 Test da trong chẩn đoán dị ứng huyết thanh kháng dại 15

1.3.1 Ý nghĩa của test da trong chẩn đoán dị ứng huyết thanh kháng dại qua các nghiên cứu trước đây 15

1.3.2 Các thay đổi theo thời gian của WHO trong khuyến cáo về test da khi sử dụng huyết thanh kháng dại 17

1.4 Nguyên lý các test da chẩn đoán dị ứng huyết thanh kháng dại 18

1.4.1 Test lẩy da 18

1.4.2 Test nội bì 21

1.5.2 Giảm mẫn cảm với huyết thanh kháng dại 26

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28

2.1 Đối tượng nghiên cứu 28

2.2 Thiết kế nghiên cứu 28

2.3 Thời gian nghiên cứu 28

2.4 Địa điểm nghiên cứu 28

2.5 Phương pháp chọn mẫu 28

2.6 Cỡ mẫu 29

2.7 Các chỉ số nghiên cứu 29

2.8 Vật liệu nghiên cứu 31

2.9 Quy trình thu thập số liệu và thực hiện nghiên cứu 32

2.10 Phân tích số liệu 39

2.11 Sai số và khống chế sai số 39

2.12 Đạo đức nghiên cứu 40

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 41

3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 41

3.1.1 Tuổi và tình trạng dị ứng huyết thanh kháng dại tinh chế SAR 41

3.1.2 Giới và tình trạng dị ứng huyết thanh kháng dại SAR 42

3.1.3 Lí do bệnh nhân đến Trung tâm Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng 42

3.1.4 Phân bố bệnh nhân dị ứng SAR theo số Lô sản xuất 43

3.1.5 Tiền sử dị ứng và mối liên quan với dị ứng huyết thanh kháng dại 43

3.1.6 Tiền sử Bệnh dị ứng - miễn dịch và dị ứng SAR 44

3.2 Đặc điểm test da 45

3.2.1 So sánh test da tại cơ sở tiêm phòng và tại TT Dị ứng MDLS 45

3.2.2 Kết quả test lẩy da với huyết thanh kháng dại SAR 46

3.2.5 Kết quả test nội bì với huyết thanh kháng dại ở độ pha loãng 1/1000 48

3.2.6 So sánh giá trị test nội bì ở các độ pha loãng khác nhau 49

3.3 Kết quả giảm mẫn cảm ở những bệnh nhân test da dương tính 50

3.3.1 Tỉ lệ bệnh nhân giảm mẫn cảm 50

3.3.2 Nồng độ bắt đầu giảm mẫn cảm 50

3.3.3 Thời gian và số bước giảm mẫn cảm 51

3.3.4 Kết quả giảm mẫn cảm 51

3.3.5 Các trường hợp có phản ứng khi giảm mẫn cảm 52

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 53

4.1 Đặc điểm lâm sàng nhóm bệnh nhân nghiên cứu 53

4.1.1 Đặc điểm về tuổi của bệnh nhân 53

4.1.2 Đặc điểm về giới của bệnh nhân 54

4.1.3 Đặc điểm tiền sử dị ứng và tiền sử bệnh lí dị ứng - miễn dịch 54

4.2 Kết quả test da với huyết thanh kháng dại tinh chế SAR 56

4.2.1 Test lẩy da 56

4.2.2 Test nội bì 57

4.3 Kết quả giảm mẫn cảm với huyết thanh kháng dại tinh chế SAR 62

4.4 Hạn chế của nghiên cứu 65

KẾT LUẬN 67

KHUYẾN NGHỊ 68 PHỤ LỤC

ASCIA Australasian Society of Clinical Immunology and Allergy

EAACI European Academy of Allergy and Clinical ImmunologyENDA European Network on Drug Allergy

ERIG Equine rabies immunoglobulin

GA2LEN Global Allergy and Asthma European Network

HRIG Human rabies immunoglobulin

IDT Intradermal test, test nội bì

IgE Immunoglobuline E

NPV Negative predictive value, giá trị dự đoán âm tính

PPV Positive predictive value, giá trị dự đoán dương tínhRIG Rabbies Immunoglobulin, huyết thanh kháng dại

SAR Huyết thanh kháng dại tinh chế SAR - IVAC, Việt Nam

Se Sensitivity, độ nhạy

Sp Specificity, độ đặc hiệu

SPT skin prick test, test lẩy da

Bảng 1.1 Chỉ định điều trị dự phòng sau phơi nhiễm 6

Bảng 1.2 Đánh giá kết quả test lẩy da 21

Bảng 1.3 Đánh giá kết quả test nội bì 23

Bảng 1.4 Ví dụ về phác đồ giảm mẫn cảm với SAR 27

Bảng 2.1 Các biến số, chỉ số nghiên cứu 29

Bảng 3.1 Độ tuổi trung bình và dị ứng huyết thanh kháng dại SAR 41

Bảng 3.2 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 41

Bảng 3.3 Phân bố bệnh nhân theo giới 42

Bảng 3.4 Tiền sử dị ứng thuốc và dị ứng huyết thanh kháng dại 44

Bảng 3.5 Tiền sử bệnh dị ứng - miễn dịch và dị ứng SAR 45

Bảng 3.6 Kết quả test lẩy da với huyết thanh kháng dại SAR 46

Bảng 3.7 Test nội bì độ pha loãng 1/10 và dị ứng SAR 46

Bảng 3.8 Các mức độ phản ứng của test nội bì 1/10 47

Bảng 3.9 Test nội bì độ pha loãng 1/100 và dị ứng SAR 47

Bảng 3.10 Các mức độ dương tính của test nội bì độ pha loãng 1/100 48

Bảng 3.11 Kết quả test nội bì độ pha loãng 1/1000 48

Bảng 3.12 Các mức độ dương tính của test nội bì độ pha loãng 1/1000 49

Bảng 3.13 Giá trị chẩn đoán của test nội bì ở các độ pha loãng khác nhau 49

Bảng 3.14 Thời gian và số bước giảm mẫn cảm trung bình 51

Bảng 3.15 Các trường hợp có phản ứng khi giảm mẫn cảm với SAR 52

Sơ đồ 2.1 Quy trình nghiên cứu 3

Biểu đồ 3.1 Lí do bệnh nhân được chuyển đến Trung tâm Dị ứng - MDLS 42

Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh nhân theo Lô huyết thanh kháng dại SAR 43

Biểu đồ 3.3 Tiền sử dị ứng thuốc của bệnh nhân nghiên cứu 43

Biểu đồ 3.4 Tỉ lệ bệnh nhân có tiền sử bệnh lí dị ứng - miễn dịch 44

Biểu đồ 3.5 Kết quả test nội bì nồng độ 1/100 ở Trung tâm Dị ứng - MDLS ở những bệnh nhân có kết quả dương tính ở các cơ sở tiêm phòng 45

Biểu đồ 3.6 Tỉ lệ bệnh nhân giảm mẫn cảm 50

Biểu đồ 3.7 Nồng độ bắt đầu giảm mẫn cảm 50

Biểu đồ 3.8 Kết quả giảm mẫn cảm với huyết thanh kháng dại SAR 51

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh dại là bệnh do virus dại (rabies virus), một virus hướng thần kinh

thuộc họ Rhabdoviridae, giống Lyssavirus gây nên [1] Đây là một bệnh

truyền nhiễm nguy hiểm, có thể gặp ở tất cả động vật có vú, lây truyền chủyếu qua các chất tiết bị nhiễm, thường do vết cắn, vết liếm của động vật mắcbệnh dại, thường là chó và mèo

Mặc dù thế giới trong đó có Việt Nam đã và đang nỗ lực để phòng chốngbệnh dại nhưng hàng năm vẫn có rất nhiều người mắc bệnh Trong giai đoạn

từ 2011-2016, Việt Nam đã báo cáo 522 trường hợp [2] Khi đã lên cơn dại, kể

cả động vật và người đều dẫn đến tử vong, do đó điều trị dự phòng sau khi bịđộng vật dại hoặc nghi dại cắn là vô cùng quan trọng Hầu hết các trường hợpphơi nhiễm có tổn thương da đều phải tiêm vắc xin dại, và các phơi nhiễm thuộcnhóm 3 theo phân loại WHO hay có biểu hiện dại đều phải sử dụng globulinsmiễn dịch kháng dại (ở Việt Nam còn gọi là huyết thanh kháng dại), bất kểkhoảng thời gian từ lúc phơi nhiễm đến khi bắt đầu điều trị, để cung cấp miễndịch thụ động, làm trung hòa và làm chậm sự lan tỏa của virus dại [3]

Do giá thành rẻ hơn và dễ sản xuất hơn, huyết thanh kháng dại thườngđược dùng ở các nước đang phát triển có nguồn gốc từ huyết thanh ngựa(ERIG) Đa số các huyết thanh kháng dại có nguồn gốc từ ngựa đang lưu hành

có độ tinh khiết cao và an toàn [4] Tuy nhiên huyết thanh này có thể gâyphản ứng dị ứng, từ nhẹ như nổi mày đay đến nặng như sốc phản vệ Trungtâm Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng (MDLS) Bệnh viện Bạch Mai đã ghi nhậnnhiều trường hợp phản vệ, trong đó có 2 trường hợp sốc phản vệ với “Huyếtthanh kháng dại tinh chế SAR” - một chế phẩm ERIG do Việt Nam sản xuất.Test lẩy da và test nội bì là những xét nghiệm đơn giản nhưng có giá trịtrong tiên lượng khả năng dị ứng với thuốc nói chung [5], và cũng được thực

hiện với SAR từ nhiều năm nay Đã có nhiều trường hợp có chỉ định sử dụngSAR nhưng làm test da dương tính, hoặc bệnh nhân có nguy cơ cao như tiền

sử dị ứng nặng nề hoặc đã tiêm nhưng có phản ứng dị ứng được gửi lên trungtâm Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng Bệnh viện Bạch Mai Trong trường hợpbệnh nhân bị dị ứng với SAR, khi điều kiện ở Việt Nam không có sẵn cácsinh phẩm cung cấp miễn dịch thụ động khác, bệnh nhân cần được giảm mẫncảm với SAR để đảm bảo dùng đủ liều và an toàn

Có thể thấy vai trò quan trọng của thực hiện test da đúng và giảm mẫncảm kịp thời Tuy nhiên, chưa có một nghiên cứu hay thống kê nào về tìnhhình dị ứng SAR cũng như về giảm mẫn cảm với SAR mà thường theo kinhnghiệm của các bác sĩ lâm sàng và hướng dẫn của nhà phát hành thuốc Bêncạnh đó, có sự không thống nhất giữa hướng dẫn của WHO và hướng dẫn củanhà sản xuất; giữa các khuyến cáo test da này và các nguyên lý test da trongchuyên ngành Dị ứng; giữa các nghiên cứu về test da và độ an toàn của các

sản phẩm ERIG khác nhau Vì vậy tôi thực hiện đề tài “Kết quả test da và quá trình giảm mẫn giảm nhanh với huyết thanh kháng dại sar tại trung tâm dị ứng - miễn dịch lâm sàng” nhằm mục đích đưa ra cái nhìn cụ thể hơn

về test da và giảm mẫn cảm với huyết thanh kháng dại, từ đó giảm thiểu taibiến khi sử dụng huyết thanh kháng dại SAR cho bệnh nhân

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Bệnh dại và điều trị dự phòng sau phơi nhiễm bệnh dại.

1.1.1 Bệnh nguyên.

Bệnh dại gây ra do virus dại thuộc họ Rhabdoviridae, chi Lyssavirus [6].

Virus gây bệnh dại có hình viên đạn kích thước khoảng 75nm x 180nm,

bộ gen ARN chuỗi đơn Virus không bền vững và nhanh chóng bị bất hoạtbằng cách sấy khô, tia cực tím, tia X, trypsin, chất tẩy rửa và ether Tuy vậy, ởnhiệt độ phòng, virus có thể sống được từ 1 - 2 tuần [7] Do đó, đồ vật dínhnước bọt chó dại, người bị dại được coi là nguy hiểm

1.1.3 Dịch tễ học

a Ổ chứa, vectơ và phương thức lây truyền:

- Các động vật máu nóng vừa là ổ chứa vừa là vectơ lây truyền bệnh.Các động vật này có thể là chó, mèo, cáo, chó sói, chồn, gấu mèo, dơi

- Virus lây nhiễm qua da hoặc niêm mạc Động vật bị dại cắn, cào,liếm hoặc dính nước bọt lên da bị trợt hoặc niêm mạc của người sẽ có thểtruyền virus dại cho người

b Phân bố và tỉ lệ mắc

- Trên thế giới mỗi năm ước tính sơ bộ có 10.000 người chết vì bệnh dại

và khoảng 10 triệu người phải tiêm vắc xin phòng dại [9]

- Ở Việt Nam trước đây dại là một bệnh lưu hành Từ khi Chươngtrình phòng chống dại quốc gia được triển khai, số lượng người chết vìbệnh dại đã giảm nhiều nhưng vẫn là con số đáng quan tâm với 169 catrong 2 năm 2015-2016 [10].

Hình 1.1 Phân bố bệnh dại trên thế giới [11]

1.1.4 Lâm sàng

Thể điển hình của bệnh là thể hung dữ Bên cạnh đó còn gặp thể bạiliệt, chiếm khoảng 20% các trường hợp

a Thể hung dữ

- Bệnh nhân trong trạng thái hưng phấn, kích động quá mức

- Tăng cảm giác với ánh sáng nhẹ, tiếng ồn Biểu hiện đặc trưng củabệnh là sợ nước, sợ gió

- Sốt và các rối loạn hệ thần kinh thực vật như giãn đồng tử, tăng tiếtnước bọt, vã nhiều mồ hôi, nhịp tim nhanh

- Tổn thương hạnh nhân tiểu não có thể gây cương đau dương vật vàxuất tinh tự nhiên ở nam giới

b Thể bại liệt

- Thường ở bệnh nhân đã tiêm vắc xin sau khi bị súc vật dại cắn

- Lúc đầu dị cảm vết cắn, đau cột sống và đau chi bị cắn

- Tình trạng liệt tiến triển lan toả lên chi trên, mất phản xạ gân xương

- Bệnh nhân bí đại tiểu tiện, sau đó liệt cơ mặt, cổ và các cơ hô hấp

1.1.5 Chẩn đoán

a Chẩn đoán lâm sàng: Dựa vào các yếu tố

- Tiền sử bị chó cắn, sau đó chó chết vì dại

- Có biểu hiện sợ nước, sợ gió điển hình

1.1.7 Phòng bệnh

a Quản lý súc vật nuôi: Hạn chế để chó thả rông, ra đường phải có rọ

mõm Tiêm phòng vắc xin cho chó mèo nuôi

b Xử lý người bị súc vật nghi dại cắn

Xử lý vết thương:

- Rửa ngay vết thương thật kỹ 15 phút bằng nước xà phòng đặc 20%,rửa lại bằng nước muối sinh lý và bôi các chất sát khuẩn như dung dịch iốt

- Vết thương bẩn, giập nát cần cắt lọc

- Để hở vết thương Chỉ khâu lại vết thương sau khi bị cắn trên 5 ngày

Theo dõi súc vật cắn trong vòng 10 ngày Tuyệt đối không giết chết súc

vật cắn Coi tất cả những súc vật cắn không theo dõi được đều là bị dại

Tiêm phòng vắc xin uốn ván

c Dự phòng sau phơi nhiễm dại

- Xử trí theo mức độ phơi nhiễm ngay nếu động vật gây phơi nhiễmnghi ngờ bị dại

- Dùng Globulin miễn dịch kháng dại: Chế phẩm từ người (HRIG): 20IU/kg; chế phẩm từ ngựa: 40 IU/kg Tiêm ngấm sâu trong vết thương và xungquanh vết thương, còn lại thì tiêm bắp ở vị trí xa với vị trí tiêm vắc xin

- Dùng vắc xin kháng dại: tiêm bắp hoặc tiêm trong da đủ số mũi tiêm

Bảng 1.1 Chỉ định điều trị dự phòng sau phơi nhiễm [12]

Phân

độ vết

thương

Tình trạng vết thương

Tình trạng động vật

(Kể cả động vật đã được tiêm phòng dại) Điều trị dự phòng

Tại thời điểm cắn người

Ốm, có xuấthiện triệuchứng dại,mất tích

Tiêm vắc xin dạingay và đủ liều

Có triệu chứng Tiêm vắc xin dại

dại, hoặc khôngtheo dõi đượccon vật

Ốm, có xuấthiện triệuchứng dại,mất tích

Tiêm vắc xin dạingay và đủ liều

Có triệu chứngdại, hoặc khôngtheo dõi đượccon vật

Tiêm huyết thanhkháng dại và vắcxin dại ngay

Tiêm huyết thanhkháng dại và vắcxin phòng dạingay

1.2 Dị ứng huyết thanh kháng dại

1.2.1 Huyết thanh kháng dại.

Globulin miễn dịch kháng dại hay thường được biết với tên huyết thanhkháng dại (Rabies Immuno Globulin - RIG) được dùng như một phần củaphác đồ dự phòng sau phơi nhiễm Hiện nay có 3 nhóm sinh phẩm cung cấpmiễn dịch thụ động chống dại trên thế giới: RIG có nguồn gốc từ các mẫuhuyết tương gộp của những người tình nguyện (Human RIG - HRIG); RIG cónguồn gốc từ huyết thanh ngựa (Equine RIG; ERIG); và các đoạn F(ab’)2siêu tinh chế từ huyết thanh ngựa Cả chế phẩm nguồn gốc từ người và từngựa được coi là mạnh và hiệu quả; tuy nhiên, HRIG được khuyến cáo sửdụng rộng rãi hơn khi có đủ điều kiện về kinh tế và nguồn cung cấp Các sảnphẩm có nguồn gốc từ ngựa hoặc của con người đều được xử lý theo cách loại

bỏ các tác nhân gây nhiễm, và không có sự lây truyền của các tác nhân gâynhiễm nào được ghi nhận từ một trong hai sản phẩm [13], [14]

Liều khuyến cáo của HRIG là 20 đơn vị quốc tế/kg ở mọi lứa tuổi CònERIG được sử dụng với liều là 40 đơn vị quốc tế mỗi kg trọng lượng cơ thể

Phần lớn liều RIG nếu khả thi về mặt giải phẫu nên được tiêm vào vùngxung quanh và thấm vào trong các vết thương Bất kỳ liều lượng nào còn lạinên được tiêm bắp và tại một vị trí khác với tiêm bắp vắc xin

Hiện nay, kháng thể kháng dại đơn dòng nguồn gốc từ người đangđược phát triển và thử nghiệm lâm sàng Nếu sản phẩm này thành công có thểcải thiện bài toán về kinh tề và độ an toàn của huyết thanh kháng dại [15]

1.2.2 Huyết thanh kháng dại tinh chế SAR.

Thông tin dưới đây trích dẫn Hướng dẫn sử dụng huyết thanh kháng dại SAR trong hộp thuốc Hướng dẫn sử dụng SAR đầy đủ ở phụ lục 2.

Giới thiệu

“Huyết thanh kháng dại tinh chế SAR” được sản xuất bởi VIỆN

VẮCXIN VÀ SINH PHẨM Y TẾ (IVAC), tại địa chỉ số 9 Pasteur, NhaTrang - Khánh Hòa - Việt Nam

Huyết thanh kháng dại tinh chế SAR là một dung dịch không màu hoặc cómàu vàng nhạt, có nguồn gốc từ máu ngựa chứa kháng thể kháng vi rút dại

Thành phần: Một lọ huyết thanh kháng dại chứa:

Chống chỉ định

Cân nhắc lợi hại với các đối tượng:

- Những bệnh nhân có cơ địa dị ứng

- Bệnh nhân có tiền sử dị ứng với kháng huyết thanh nguồn gốc ngựa

- Bệnh nhân suy giảm miễn dịch

tốt, nửa còn lại tiêm vào bắp thịt, khác vị trí nơi tiêm vắc xin Bệnhnhân cần được theo dõi tại chỗ từ 30 phút đến 1 giờ sau khi tiêm.

- Bệnh nhân cần được tiêm vắc xin phòng dại với phác đồ đầy đủ sốmũi tiêm cơ bản

- Nếu cần thiết phải tiêm phòng uốn ván và kháng sinh để chống bộinhiễm

Tác dụng phụ:

- Tổn thương loét hay căng cứng cơ có thể xảy ra ở vị trí tiêm và tồn tại

một vài giờ sau tiêm, một số ít trường hợp tồn tại tới 3 ngày

- Có thể xảy ra sốt nhẹ, nổi mề đay, ban đỏ lan tỏa từ nơi tiêm, ngứa phù

nề, đau khớp, mệt mỏi, các phản ứng phụ nhẹ sẽ tự khỏi

- Trường hợp nặng có thể bị choáng, sốc phản vệ, các di chứng bệnh huyết

thanh như: viêm khớp, viêm thận

- Biểu hiện phản ứng dị ứng có thể xảy ra ngay tức thời sau khi tiêm huyết

thanh, sau vài giờ, vài ngày hoặc thậm chí sau 7- 10 ngày

- Hội chứng thận hư có thể xảy ra nhưng mối liên hệ với huyết thanh

kháng dại chưa được thiết lập

Thận trọng và cảnh báo:

- Thận trọng đối với người giảm tiểu cầu hoặc rối loạn chảy máu có thể

chảy máu khi tiêm bắp

- Cần phải tìm hiểu tiền sử dị ứng của bệnh nhân, sẵn sàng thuốc và các

biện pháp chống sốc khi tiêm huyết thanh kháng dại

- Nếu có chỉ định tiêm huyết thanh kháng dại thì cần phải tiêm càng sớm

càng tốt

- Thử phản ứng mẫn cảm với huyết thanh trước khi tiêm.

- Vắc xin phòng dại phải tiêm ở vị trí khác với nơi tiêm huyết thanh.

- Trường hợp có phản ứng phụ nhẹ nên sử dụng thuốc kháng Histamine và

giảm đau

- Trong khi tiêm huyết thanh cho các đối tượng có nguy cơ phản ứng dị

ứng, cần phải có Y, Bác sĩ trực tiếp theo dõi và xử lý

- Trường hợp phản ứng mẫn cảm dương tính mà phải dùng huyết thanh

kháng dại thì phải giải mẫn cảm bằng phương pháp Besredka như sau:tiêm bắp liều 0,1 ml, theo dõi 30 phút, nếu không có phản ứng tiếp tụctiêm 0,25 ml, theo dõi 30 phút, nếu không có phản ứng xảy ra tiêm hếtliều huyết thanh còn lại Nếu có phản ứng phụ với huyết thanh kháng dại,lập tức điều trị ngay bằng Adrenalin, thuốc kháng Histamin và nếu cầntiêm Corticoid

- Không tiêm huyết thanh kháng dại vào tĩnh mạch.

1.2.3 Đại cương về dị ứng thuốc

Có thể chia các phản ứng bất lợi do thuốc thành 2 nhóm [16]:

- Loại A (80%): có thể dự đoán được, liên quan đến tác dụng dược lí,liều, tương tác thuốc, vị trí dùng thuốc

- Loại B (20%): không dự đoán được, có thể qua hoặc không qua trunggian miễn dịch

Trong các phản ứng loại B có qua trung gian miễn dịch, Gell vàCoombs chia thành 4 nhóm nhỏ hơn từ type I đến type IV dựa trên cơ chếmiễn dịch, hai tác giả này cũng nhấn mạnh sự chồng chéo giữa các type trêncùng một bệnh nhân dị ứng thuốc [17]:

- Type I: Phản ứng dị ứng nhanh qua trung gian IgE Sau lần đầu tiêntiếp xúc với các dị nguyên, cơ thể sẽ sản xuất ra các IgE đặc hiệu Các IgEnày gắn lên thụ thể của các tể bào mast, bạch cầu ái kiềm Kể từ lần thứ haitrở đi, khi các dị nguyên đặc hiệu xâm nhập vào cơ thể, chúng sẽ gắn lên cácIgE này tạo thành cầu nối và hoạt hóa tế bào mast cũng như bạch cầu ái kiềm

Các tế bào được hoạt hóa sẽ giải phóng ra các hạt chứa các chất trung gian hóahọc, gây nên tình trạng dị ứng trên lâm sàng như nổi ban mày đay, phù quincke,khó thở, đau bụng, thậm chí tụt huyết áp khi xảy ra sốc phản vệ Quá trình này

có thể xảy ra từ vài giây đến vài chục phút sau khi tiếp xúc với dị nguyên

- Type II: Phản ứng dị ứng độc tế bào qua trung gian IgG Type này liên quan đến các kháng thể IgG gắn với các kháng nguyên có trên bề mặt tế bào.Các kháng thể này dẫn đến sự phá hủy tế bào bằng cách hoạt hóa hệ thống bổthể hay độc tế bào phụ thuộc kháng thể

- Type III: Phản ứng dị ứng do lắng đọng các phức hợp miễn dịch Nhiềuphức hợp miễn dịch có mặt thường xuyên trong cơ thể mà không có biểu hiệnbệnh lý nào Những phức hợp này thường được loại bỏ bởi hệ thống đại thựcbào/đơn nhân, gan, lách và phổi Tuy nhiên, tùy theo kích thước và ái tính củaphức hợp mà nó sẽ lắng đọng tại tổ chức diễn ra quá trình kết hợp khángnguyên và kháng thể Phức hợp kháng nguyên - kháng thể hoạt hóa bổ thể vàkhởi động quá trình viêm

- Type IV: Phản ứng dị ứng muộn qua trung gian lympho bào T Đây làtype phản ứng thông qua trung gian tế bào, không có sự tham gia của các Ig

và bổ thể giống như các type khác Phản ứng muộn là kết quả của quá trình tụtập và hoạt hóa các đại thực bào cùng với tế bào lympho T dưới tác động củacác cytokin tiết ra bởi các tế bào lympho T đã được hoạt hóa bởi dị nguyên

1.2.4 Dị ứng huyết thanh kháng dại

Globulin miễn dịch kháng dại từ người có thể gây ra các phản ứng tạichỗ bao gồm đau, ban đỏ, và thâm nhiễm Nhức đầu là tác dụng phụ toàn thânđược báo cáo phổ biến nhất [18]

Sử dụng các sản phẩm globulin miễn dịch kháng dại nguồn gốc từ ngựa

có thể gây ra các phản ứng quá mẫn và nên được dùng dưới sự giám sát y tếchặt chẽ Các phản ứng quá mẫn này chủ yếu là qua trung gian IgE (type I)

hoặc bệnh huyết thanh (type III) Tuy nhiên, hầu hết các chế phẩm có sẵn cóliên quan đến rất ít phản ứng bất lợi, đặc biệt là các sản phẩm phân đoạnimmunoglobulin F(ab’)2 tinh khiết [19]

Nghiên cứu của Wilde và cộng sự trên 3156 bệnh nhân sử dụng ERIGchỉ ghi nhận 1 trường hợp quá mẫn nhanh (biểu hiện tụt huyết áp, ban da vàđau lưng, được cấp cứu thành công bằng epinephrine, hydrocortisone vàchlorphenamine) và 51 trường hợp (1,6%) có biểu hiện giống bệnh huyếtthanh [20] Một nghiên cứu ở 2008 bệnh nhân Ấn Độ do tác giả Sudarshancông bố năm 2011 đánh giá các phản ứng bất lợi của ERIG chỉ ghi nhận 3trường hợp quá mẫn nhanh và 28 trường hợp quá mẫn chậm, tương ứng với0,15% và 1,39% Các phản ứng này đều nhẹ và cải thiện khi dùng thuốc điềutrị triệu chứng [21]

Trong một nghiên cứu hồi cứu do Hội Chữ thập đỏ Thái Lan tiến hành,các biến cố bất lợi có liên quan đến HRIG và ERIG đã được xem xét ở hơn70.000 bệnh nhân Các bệnh nhân sử dụng ERIG có tỉ lệ bị tác dụng phụ caohơn so với dùng HRIG (1,83% so với 0,09%) Quan sát chung cũng cho thấynguy cơ quá mẫn cao hơn đối với một trong hai sản phẩm ở phụ nữ và nguy

cơ mắc bệnh huyết thanh thấp hơn ở trẻ em dưới 10 tuổi Chỉ có một bệnhnhân phát triển phản vệ khi dùng ERIG nhưng không nguy hiểm đến tínhmạng [22] Trong giai đoạn 1995-1999, khi đại dịch dại bùng phát ở Brazil,dựa trên kinh nghiệm của các chuyên gia trong nước rằng các phản ứng bấtlợi có thể xảy ra mà không dự đoán được, 4216 bệnh nhân đã được sử dụngcorticoid, kháng histamine H1 và H2 trước khi sử dụng ERIG, và họ đã khôngghi nhận trường hợp nào xảy ra phản ứng bất lợi nghiêm trọng [23]

Năm 2016, Maharana và cộng sự tiến hành nghiên cứu trên 1548 bệnhnhân Ấn Độ sử dụng chế phẩm ERIG là Rabies AntiSerum [24] 48 bệnhnhân (3,1%) đã phát triển bệnh huyết thanh từ 3-10 ngày sau khi tiêm huyết

thanh kháng dại Các triệu chứng chủ yếu là phát ban da, sốt, ngứa và mệtmỏi, số ít bệnh nhân có phù mạch và triệu chứng đường tiêu hóa Đa số cácbệnh nhân này đều đáp ứng tốt với NSAID và kháng histamine, chỉ 2 trườnghợp phải dùng corticosteroid.

Tuy nhiên, có sự khác nhau trong độ an toàn của các sản phẩm ERIG từcác đơn vị sản xuất khác nhau Henry Wilde và cộng sự trong một nghiên cứu

so sánh các phản ứng khi sử dụng hai chế phẩm huyết thanh kháng dại nguồngốc từ ngựa khác nhau trên quần thể dân số Thái Lan, đã cho thấy tỉ lệ phảnứng khác nhau giữa các chế phẩm khác nhau Trong khi sản phẩm của việnPasteur Paris có tỉ lệ phản ứng bất lợi vô cùng thấp thì sản phẩm của Việnhuyết thanh và vắc xin Thụy Sĩ (Berna) có tỉ lệ phản ứng dị ứng lên đến6,19% (20 trong tổng số 323 bệnh nhân) [25]

1.2.5 Dị ứng huyết thanh kháng dại tinh chế SAR ở Việt Nam

Huyết thanh kháng dại tinh chế SAR là sản phẩm do Việt Nam sản xuất,

và là sinh phẩm huyết thanh kháng dại phổ biến nhất tại Việt Nam Mỗi năm

có hàng chục nghìn liều huyết thanh kháng dại SAR được sử dụng, nhưngkhông có thống kê nào được công bố về độ an toàn, các phản ứng phụ haytình trạng dị ứng xảy ra khi tiêm huyết thanh kháng dại cho bệnh nhân

Trên thực tế lâm sàng, theo thống kê sơ bộ của chúng tôi dựa trên hệthống bệnh án điện tử của Bệnh viện Bạch Mai, từ tháng 1/2018 đến tháng8/2018 đã có 7 bệnh nhân nghi dị ứng huyết thanh kháng dại SAR phải điều trịnội trú tại Trung tâm Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng Trong đó có 2 trường hợpsốc phản vệ, 3 mày đay cấp, 1 bệnh huyết thanh và 1 HSS (Hypersensitivitysyndrome) (Phụ lục 1) Con số dị ứng huyết thanh kháng dại SAR thực tế sẽlớn hơn nhiều do các trường hợp nhẹ được điều trị ngoại trú hoặc điều trị tạituyến dưới Việc ghi nhận các trường hợp sốc phản vệ với huyết thanh khángdại rất ít gặp trên y văn thế giới

1.3 Test da trong chẩn đoán dị ứng huyết thanh kháng dại

1.3.1 Ý nghĩa của test da trong chẩn đoán dị ứng huyết thanh kháng dại qua các nghiên cứu trước đây.

Test da trong chẩn đoán dị ứng huyết thanh kháng dại có nguồn gốc từngựa đã được thực hiện từ nhiều thập kỉ nay, ban đầu bắt nguồn từ các kĩthuật chẩn đoán dị ứng khi sử dụng huyết thanh khác loài [26], [27], [28], mặc

dù nhiều nghiên cứu cho thấy test nội bì với huyết thanh khác loài không cónhiều ý nghĩa trong tiên lượng khả năng xảy ra phản vệ và mức độ nghiêmtrọng nếu xảy ra [29] Đối với huyết thanh kháng dại nguồn gốc từ ngựa, đã

có một số nghiên cứu đánh giá giá trị của test nội bì, chủ yếu do các tác giả từThái Lan, Ấn Độ, những nước có bệnh dại bùng phát trong quá khứ Còn ởnước ta, chưa có một nghiên cứu nào đánh giá về nguy cơ dị ứng của các sinhphẩm huyết thanh khác loài trong nước, bao gồm cả huyết thanh kháng dại.Bác sĩ Tantawichien thực hiện nghiên cứu trên 150 bệnh nhân phơinhiễm độ III với dại có test da dương tính [30] Chế phẩm ERIG được sửdụng có nguồn gốc từ viện Pasteur (Paris); test da được tiến hành bằng cáchtiêm trong da 0,02 ml huyết thanh ở độ pha loãng 1:100 để tạo thành sẩn 3

mm, cùng với đó là dung dịch muối sinh lí để làm chứng âm Kết quả đượcđọc sau 10 phút và nhận định là dương tính khi đường kính sẩn từ 5mm trởlên Có 150 bệnh nhân test da dương tính, sau đó các bệnh nhân này đượctiêm bắp huyết thanh kháng dại và theo dõi trong vòng 1 giờ Không có bệnhnhân nào có các biểu hiện của phản vệ Tác giả kết luận, phản vệ là rất hiếmgặp Tác giả cũng gợi ý rằng, tiêu chuẩn test dương tính nên được thay đổithành sẩn phù có đường kính >10 mm

Tác giả Sudarshan đã tiến hành nghiên cứu trên 2008 bệnh nhân Ấn Độvới các ERIG bao gồm Equirab, Abhayrig, Zyrig, Vinrig [21] Test nội bìđược thực hiện bằng cách tiêm trong da 0,1 ml ERIG ở độ pha loãng 1/10

cùng với chứng âm, để tạo thành các sẩn từ 5-6 mm Kết quả được đọc sau 20phút, nhận định là dương tính khi sẩn >10 mm hoặc có các triệu chứng toànthân và chứng âm bình thường Bệnh nhân sau đó được dùng đủ liều ERIG vàtheo dõi Kết quả có 528 trường hợp dương tính và 1480 âm tính Nghiên cứu

đã ghi nhận 3 trường hợp có phản ứng trong vòng 30 phút đầu sau tiêm, baogồm chóng mặt, nôn mửa và ngủ gà, các triệu chứng tự thuyên giảm sau đó vàkhông có trường hợp nào phải dùng thuốc cấp cứu Hai trong ba trường hợpnày có test da dương tính

Sunitha và cộng sự tiến hành nghiên cứu trên 2528 bệnh nhân phơinhiễm độ 3 với dại từ tháng 8 đến tháng 10 năm 2014 [31] Hai sản phẩmERIG thương mại được sử dụng là Equirab và Vinrig Test da được thực hiệnbằng cách tiêm trong da 0,1 ml huyết thanh ở độ pha loãng 1/10 để tạo thànhsẩn có đường kính từ 5-6 mm Kết quả được đọc trong vòng 30 phút, dươngtính khi đường kính sẩn trên 10 mm hoặc có các biểu hiện toàn thân nhưngứa, ban da, nôn mửa, chóng mặt Các bệnh nhân có kết quả dương tínhđược chuyển dùng HRIG 2468 (97,6%) bệnh nhân có kết quả âm tính vàđược dùng đủ liều theo hướng dẫn của WHO; 5 trường hợp xuất hiện các biểuhiện toàn thân (bao gồm nổi ban mày đay toàn thân, nôn mửa, chóng mặt) và

ổn định sau khi điều trị triệu chứng 60 bệnh nhân có kết quả dương tính vàđược làm test lại, kết quả có 27 bệnh nhân âm tính và được dùng ERIG mộtcách an toàn; trong các bệnh nhân dương tính ở cả 2 lần test da, 6 bệnh nhânđược dùng HRIG, số còn lại dùng ERIG sau khi đã tiêm bắp pheniraminemaleat và hydrocortisone và không có phản ứng bất thường nào xảy ra Tácgiả kết luận có thể dùng ERIG dưới sự theo dõi sát sao và chuẩn bị xử trí phản

vệ mà không cần làm test da trước đó

Có thể thấy, các nghiên cứu này không có sự thống nhất trong kĩ thuậtlàm test da, có nghiên cứu tiến hành test nội bì ở độ pha loãng 1/10, có nghiêncứu ở độ pha loãng 1/100 Thời gian đọc kết quả cũng thay đổi trong khoảng

từ 10 đến 30 phút Tiêu chuẩn dương tính có thể là sẩn có đường kính từ 5

-10 mm hay các triệu chứng toàn thân Các test này cũng không tuân theo cácnguyên tắc về test da trong Dị ứng học, ví dụ test nội bì chỉ thực hiện khi testlẩy da đã âm tính, và cần có chứng âm để đánh giá [32], [33]

1.3.2 Các thay đổi theo thời gian của WHO trong khuyến cáo về test da khi

sử dụng huyết thanh kháng dại.

Các khuyến cáo của WHO về test da đối với huyết thanh kháng dạinguồn gốc từ ngựa cũng thay đổi nhiều theo thời gian

Báo cáo của WHO năm 1995 khuyến cáo rằng test da với huyết thanhkháng dại có thể không cần thiết do không có bằng chứng về khả năng dựđoán phản vệ hay bệnh huyết thanh có thể xảy ra [34]

Năm 1997, WHO khuyến cáo rằng, nếu test da dương tính, điều trị vớiERIG hoặc tốt hơn là HRIG vẫn nên được thực hiện nếu có chỉ định, nhưngcần dự phòng đặc biệt khi dùng ERIG (ví dụ: tiêm bắp adrenaline và dùngkháng histamine trước) và theo dõi bệnh nhân ít nhất một giờ sau tiêm Tuynhiên WHO không đưa ra được sự chuẩn hóa trong kĩ thuật test da và khuyếncáo sử dụng các hướng dẫn của mỗi quốc gia [35]

Năm 2005, trong báo cáo đầu tiên về Sự đồng thuận chuyên môn trongquản lí bệnh dại, WHO cho rằng mặc dù đa số các ERIG mới có độ tinh khiết

và an toàn cao, việc sử dụng huyết thanh khác loài có thể có nguy cơ gây raphản ứng quá mẫn, và vì thế test da nên được thực hiện trước khi sử dụngERIG theo hướng dẫn của nhà sản xuất Trong trường hợp test da dương tính,bệnh nhân nên được sử dụng HRIG thay vì ERIG Trong trường hợp không

có sẵn HRIG, ERIG vẫn nên được sử dụng nhưng cần thực hiện dưới sự theodõi chặt chẽ ở cơ sở y tế có đủ khả năng xử lí tai biến [36]

Năm 2008, theo báo cáo thứ 2 của WHO về đồng thuận chuyên môntrong quản lí bệnh dại, tỉ lệ phản vệ với huyết thanh kháng dại rất thấp (1trong 150.000 trường hợp), và phản ứng thường có thể điều trị được Theo đó,test da không còn được khuyến cáo trước dùng huyết thanh kháng dại do khảnăng dự đoán phản ứng nghiêm trọng không cao và không thể dựa vào kếtquả test da dương tính để quyết định bệnh nhân không sử dụng huyết thanhkháng dại WHO vẫn tiếp tục khuyến cáo bệnh nhân nên dùng ERIG ở cơ sở

có khả năng xử lí phản vệ và cần được theo dõi sát WHO cũng cho rằngkháng thể đơn dòng kháng dại sẽ thay thế ERIG trong tương lai gần [19].Năm 2018, WHO đưa ra báo cáo lần 3 về đồng thuận chuyên môn trongquản lí bệnh dại Không có thay đổi trong khuyến cáo sử dụng ERIG so vớibáo cáo lần 2 Bên cạnh đó, một danh sách các sản phẩm huyết thanh khángdại toàn cầu được đính kèm, với nhiều sản phẩm từ Ấn Độ, Thái Lan, TrungQuốc và một số nước châu Âu, châu Mĩ khác Danh sách này không bao gồmHuyết thanh kháng dại tinh chế SAR do Việt Nam sản xuất [3]

1.4 Nguyên lý các test da chẩn đoán dị ứng huyết thanh kháng dại.

1.4.1 Test lẩy da (skin prick test, SPT) [32], [33], [37], [38]

a Nguyên lý: dựa vào cơ chế của các phản ứng dị ứng type I (theo Phân

loại của Gell và Coombs) Khi đưa một lượng nhỏ thuốc vào tổ chức da ngườibệnh dị ứng, nếu là dị nguyên đặc hiệu sẽ kết hợp với kháng thể reagin gắn ở

tổ chức dưới da Phức hợp dị nguyên - kháng thể sẽ tác động lên màngmastocyte, làm giải phóng các hóa chất trung gian chủ yếu là histamin,serotonin gây ra phản ứng tại chỗ (ban, sẩn, ngứa ) Căn cứ vào tính chấtcủa tổn thương da để đánh giá kết quả phản ứng

b Chỉ định

- Người bệnh có cơ địa dị ứng nhưng bắt buộc phải dùng thuốc có nguy

cơ cao gây dị ứng

- Phải dùng thuốc có thể bị mẫn cảm chéo với những thuốc đã từng gây

dị ứng ở người bệnh

- Tìm dị nguyên trong các bệnh lí dị ứng: mày đay, phù quincke, viêm

mũi dị ứng, viêm kết mạc dị ứng, hen phế quản, viêm da cơ địa…

c Chống chỉ định

- Đang trong cơn dị ứng cấp tính (viêm mũi dị ứng, mày đay, phù

Quincke, hen phế quản, đỏ da toàn thân, hồng ban đa dạng )

- Dị ứng thuốc type chậm, nặng (SJS, TEN, DRESS)

- Viêm da cơ địa diện rộng, tổn thương da nặng, chứng vẽ nổi da

- Người bệnh có rối loạn hành vi, hạn chế về nhận thức.

- Người bệnh đang dùng beta-blocker

- Người bệnh có thai, trẻ em < 2 tuổi

Lưu ý:

- Chỉ nên làm test trước khi dùng hoặc sau khi ngừng dùng corticoid tại

chỗ và kháng histamin ít nhất 5 ngày

- Không nên tiến hành đồng thời quá nhiều loại dị nguyên vì sẽ gây ra

những phản ứng không mong muôn làm cho việc đánh giá kết quả gặp khó khăn

d Dụng cụ, nguyên liệu

- Kim lẩy da Lancet

- Bơm, kim tiêm vô trùng loại 1 ml

- Thước đo kết quả

- Bộ dụng cụ cấp cứu sốc phản vệ

- Dung dịch histamin base (1 mg/ml) làm chứng dương.

- Dung dịch nước muối sinh lí hoặc dung môi pha thuốc làm chứng âm

- Dị nguyên thuốc với nồng độ phù hợp, không gây kích ứng

e Kỹ thuật:

- Sát trùng mặt trước trong của cẳng tay (đôi khi làm ở mặt trong đùi

hoặc lưng) bệnh nhân bằng cồn 70°, đợi khô

- Nhỏ các giọt dung dịch cách nhau 3-5 cm (đánh dấu cạnh các giọt dung

dịch để tránh nhầm lẫn), lần lượt các giọt dung dịch như sau:

+ 1 giọt dung dịch NaCl 0,9% (chứng âm tính)

+ 1 giọt dị nguyên thuốc (thử nghiệm)

+ 1 giọt dung dịch histamin base 1 mg/ml (chứng dương tính)

- Dùng kim lẩy da xuyên vào giữa giọt dung dịch cắm vào mặt da qua

lớp thượng bì tạo thành góc 45°, rồi lẩy nhẹ, không làm chảy máu Mỗi giọtdung dịch chỉ dùng một kim và lẩy một lần, sau đó dùng giấy hoặc bông thấmbớt dung dịch ở mỗi giọt sau

Bảng 1.2 Đánh giá kết quả test lẩy da

2+

3+

4+

Giống chứng âm tínhĐường kính sẩn dưới 3 mmĐường kính sẩn 3-5 mm, ngứa, ban đỏĐường kính sẩn 6-8 mm, ngứa, ban đỏĐường kính sẩn 9-12mm, ngứa, chân giảĐường kính sẩn >12 mm, rất ngứa, nhiều chân giả

1.4.2 Test nội bì (intradermal test, IDT) [33], [39], [40]

Test nội bì là một xét nghiệm dị ứng có độ nhạy cao hơn test lẩy da nhưng nguy cơ gây phản vệ và dương tính giả cao hơn

a Nguyên lý: dựa vào cơ chế của các phản ứng dị ứng type 1 của Gell và

Coombs (giống như nguyên lý của test lẩy da) Khi đưa một lượng nhỏ thuốcvào tổ chức da người bệnh, nếu là dị nguyên đặc hiệu sẽ kết hợp vối khángthể reagin gắn ở tổ chức dưới da Phức hợp dị nguyên - kháng thể sẽ tác độnglên màng mastocyte, làm giải phóng các hóa chất trung gian chủ yếu làhistamin, gây ra phản ứng tại chỗ (ban, sẩn, mày đay ) Căn cứ vào tính chấtcủa tổn thương ở da để đánh giá kết quả phản ứng

b Chỉ định:

- Test nội bì chỉ được làm sau khi test lẩy da âm tính và với dị nguyên là

các thuốc dạng dung dịch

- Test nội bì đọc nhanh: Mày đay, phù quincke, phản vệ.

- Test nội bì đọc chậm: viêm da tiếp xúc, viêm da cơ địa.

c Chống chỉ định: giống như test lẩy da

d Chuẩn bị dụng cụ:

- Dung dịch NaCl 0,9% làm chứng âm

- Cồn 70°

- Bơm, kim tiêm vô trùng loại 1 ml với mũi kim 0,5 mm x 16 mm

- Thước đo kết quả

- Sử dụng ống tiêm tốt nhất với kim 0,50 mm x 16 mm

- Hút 0,02 ml đến 0,05 ml chất gây dị ứng hoặc thuốc vào ống tiêm

- Đặt kim với mặt vát ngửa lên

- Chèn kim vào một góc nông, khoảng 10 - 15º, khi thâm nhập vào da.Điểm kim nên được nhìn xuyên qua da

- Nhấn vào pit tông từ từ tiêm tác nhân trong khi quan sát một sẩn nhỏxuất hiện tại chỗ tiêm Các sẩn phải có đường kính khoảng 5 mm

- Đánh đấu vị trí thử test và khoanh vùng sẩn bằng mực (Pi)

- Phải tiến hành kiểm soát âm tính với nước muối sinh lí 0,9%

- Các sẩn của thuốc và chứng âm phải cách nhau ít nhất 3 cm

Đọc kết quả:

- Sau 15-20 phút, vị trí tiêm được kiểm tra xem có phản ứng xảy ra không

- Nốt sẩn có đường kính lan rộng từ 3 mm được xem là dương tính

Bảng 1.3 Đánh giá kết quả test nội bì

Âm tính - Giống chứng âm tính

- Các vị trí quá gần nhau dẫn đến dương tính giả

- Lượng dị nguyên quá lớn (> 0,05 ml)

- Nồng độ dị nguyên cao dẫn đến dương tính giả

- Việc tiêm dưới da có thể dẫn đến âm tính giả

- Quá nhiều test thực hiện cùng một lúc có thể ảnh hưởng đến phản ứng

1.5 Giảm mẫn cảm nhanh với thuốc

1.5.1 Đại cương về giảm mẫn cảm [39], [41], [42], [43], [44], [45].

Giảm mẫn cảm nhanh là phương pháp tạo ra tình trạng dung nạp tạmthời với thuốc mà trước đó gây ra phản ứng quá mẫn nhanh; đặc trưng bằngviệc nhắc lại từng liều nhỏ và tăng dần dị nguyên là thuốc gây dị ứng và saumỗi khoảng thời gian cố định Mục đích của giảm mẫn cảm là làm tăng tính

an toàn và khả năng bảo vệ tránh các phản ứng phụ do thuốc bao gồm cả sốcphản vệ Tổng liều điều trị sẽ được thực hiện trong quá trình giảm mẫn cảm,cho phép bệnh nhân điều trị với phác đồ tốt nhất của liệu pháp hóa chất,

kháng sinh nhạy cảm nhất với chủng vi khuẩn, kháng thể đơn dòng phù hợpnhất cũng như các thuốc khác như Insulin, aspirin và sắt hay các thuốc khác.Khái niệm giảm mẫn cảm đã được sử dụng từ lâu, hướng đến các phảnứng dị ứng type I, các khái niệm khác như tạo sự dung nạp ban đầu được ápdụng cho các phản ứng quá mẫn không dị ứng Về vấn đề thực hành, đạt đượcgiảm mẫn cảm với thuốc được định nghĩa là tạo ra tình trạng cơ thể khôngphản ứng với các thuốc gây dị ứng, y văn đã ghi nhận rằng hầu hết các bệnhnhân có tiền sử dị ứng trong vòng 24h sau liều thuốc cuối cùng sẽ đạt đượctình trạng dung nạp với giảm mẫn cảm nhanh Liệu pháp này cho phép đạtđược liều điều trị trong thời gian tương đối ngắn điển hình trong khoảng 4-12giờ Khác với liệu pháp miễn dịch (hay còn gọi là giảm mẫn cảm với dịnguyên đặc hiệu) với các dị nguyên peptide như các dị nguyên đường hô hấp

và nọc côn trùng, giảm mẫn cảm với thuốc chỉ tạo ra được tình trạng dungnạp tạm thời Nếu giảm mẫn cảm hiệu quả mà ngừng thuốc giảm mẫn cảm thìtình trạng giảm mẫn cảm sẽ bị mất đi trong thời gian từ vài giờ đến vài ngày

Cơ chế của giảm mẫn cảm chưa hoàn toàn hiểu rõ Một số cơ chế có thểbao gồm:

- Sự thay đổi trong biểu hiện của các thụ thể bề mặt - Các nghiêncứu in vitro đã chứng minh rằng liều dưới ngưỡng kháng nguyên (trongtrường hợp này là thuốc gây dị ứng hoặc một số dạng của nó) được đưa

ra trước liều hoạt hóa có thể khiến các tế bào mast và basophils khôngđáp ứng với sự kích hoạt bởi kháng nguyên đặc hiệu đó nhưng vẫn đápứng với các kích thích khác Các liều kháng nguyên dưới ngưỡng cóthể dẫn đến liên kết monomeric với thụ thể IgE (Fc-epsilon-R1), dẫnđến sự xâm nhập của phức hợp thụ thể kháng nguyên (thay vì liên kếtchéo xảy ra khi có nhiều kháng nguyên hơn), sao cho tế bào khôngđược kích hoạt Ngoài ra, các nghiên cứu khác cho rằng liều kháng

nguyên thấp có thể gây ra sự sắp xếp lại màng tế bào trong các tế bàomast nhạy cảm kháng nguyên, ngăn chặn sự xâm nhập của phức hợpkháng nguyên/IgE/Fc-epsilon-R1 và chống phản vệ.

- Tạo ra các kháng thể globulin miễn dịch G (IgG) - Cả hai khángthể IgG và IgE đặc hiệu đối với kháng nguyên tăng sau giảm mẫn cảm.Nồng độ IgG tăng có thể trung hòa các epitopes và "chặn" các phảnứng phụ thuộc vào IgE, mặc dù điều này chưa được chứng minh mộtcách rõ ràng trong việc duy trì tình trạng giảm mẫn cảm

- Thay đổi tín hiệu tế bào trong tế bào mast và basophils - Giảmmẫn cảm nhanh in vitro của tế bào mast và basophils của người dẫn đến

giảm mức độ của một số phân tử tín hiệu, chẳng hạn như syk kinase Để

phù hợp với quan niệm rằng những thay đổi trong syk là quan trọngtrong cả kích hoạt bình thường và trong quá trình giảm mẫn cảm, cácbasophils thiếu syk không đáp ứng với kháng nguyên thuốc

- Các thụ thể ức chế và phosphatases - Các thụ thể chứa thụ thể tyrosine

ức chế miễn dịch (như ITIM), chẳng hạn như Fc-gamma-RII, có thể cạnhtranh với Fc-epsilon-RI, và phosphatase, chẳng hạn như SHIP1 (Srchomology 2 domain-inositol phosphatase 1), có thể dephosphorylate syk vàcác phân tử truyền tín hiệu sớm khác, chuyển tín hiệu sang một con đường ứcchế Ngăn chặn lượng calci và trùng hợp của các sợi actin cũng có vẻ rất quantrọng đối với việc giảm mẫn cảm

Giảm mẫn cảm với thuốc phải được phân biệt rõ ràng với test kích thíchtrong đó liều thuốc cũng được dùng tăng dần để tạo ra phản ứng (đây là mộtcông cụ chẩn đoán) Quá trình tăng liều thuốc trong test kích thích được sử dụngchỉ với mục đích chẩn đoán, mục đích là chứng minh hoặc bác bỏ một thuốc nào

đó gây phản ứng Hơn nữa, trong phương pháp này, bác sĩ lâm sàng thường bắtđầu với liều thấp để tránh phản ứng nặng nề, nhưng liều tăng lên nhanh và mụcđích tạo phản ứng chứ không phải là tạo ra tính dung nạp tạm thời

1.5.2 Giảm mẫn cảm với huyết thanh kháng dại

Giảm mẫn cảm với huyết thanh khác loài mà chủ yếu là huyết thanhngựa đã được bắt đầu từ những năm 80 của thế kỉ trước, dựa trên các nguyêntắc chung của giảm mẫn cảm với thuốc [26], [46]

Do Việt Nam không sẵn có huyết thanh kháng dại nguồn gốc từ người,trong trường hợp test da dương tính với SAR và không có sẵn các huyết thanhsiêu tinh chế phân đoạn F(ab’)2, giảm mẫn cảm với huyết thanh kháng dạiSAR được chỉ định

Giảm mẫn cảm với SAR tuân theo nguyên tắc của giảm mẫn cảm chung.Không có protocol chuẩn cho giảm mẫn cảm SAR mà phụ thuộc vào tìnhtrạng bệnh nhân, tổng liều thuốc, mức độ dương tính của test da và nồng độkhông kích ứng trên test da cũng như kinh nghiệm của các bác sĩ thực hiệngiảm mẫn cảm Thông thường nồng độ bắt đầu được xác định bằng cách phaloãng nồng độ mà test nội bì không còn dương tính thêm 10 đến 100 lần Liềubắt đầu có thể từ 1/10.000 đến 1/100.000 tổng liều Khoảng cách giữa cácbước tiêm thường là 15 phút Trong trường hợp bệnh nhân có nguy cơ dị ứngrất cao có thể giãn thời gian giữa các bước thành 30 phút ở những liều lớn.Trong trường hợp xảy ra phản ứng dị ứng khi đang giảm mẫn cảm, nếu phảnứng không nghiêm trọng có thể cho thêm kháng histamine, giãn thời giangiữa các bước và quay về 1 - 2 bước trước đó

Bảng 1.4 là một ví dụ về giảm mẫn cảm nhanh với huyết thanh khángdại SAR, bắt đầu từ độ pha loãng 1/10.000 với liều tương đương 0,0001 mlhuyết thanh kháng dại SAR nguyên chất

Bảng 1.4 Ví dụ về phác đồ giảm mẫn cảm với SAR

Bước Độ pha loãng nguyên chất (ml) Liều SAR Liều SAR nguyên chất tích lũy (ml)

Khoảng cách giữa các bước: 15 phút

Trên thực tế, phác đồ giảm mẫn cảm được cá nhân hóa tối đa cho từngtrường hợp

CHƯƠNG 1 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu

Các bệnh nhân có chỉ định dùng huyết thanh kháng dại tinh chế SARđược gửi lên Trung tâm Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng Bệnh viện Bạch Mai.Nghiên cứu này tập trung vào các phản ứng quá mẫn nhanh với huyếtthanh kháng dại SAR mà không đề cập đến các phản ứng quá mẫn chậm

2.2 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả cắt ngang, tiến cứu

2.3 Thời gian nghiên cứu

Thời gian: từ tháng 8 năm 2018 đến tháng 9 năm 2019

2.4 Địa điểm nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành tại Trung tâm Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng,Bệnh viện Bạch Mai, Hà Nội

2.5 Phương pháp chọn mẫu

- Chọn mẫu lâm sàng thuận tiện trong thời gian nghiên cứu

- Tiêu chuẩn lựa chọn: Tất cả các bệnh nhân có chỉ định dùng huyếtthanh kháng dại SAR được các cơ sở y tế khác gửi đến trung tâm Dị ứngMiễn dịch lâm sàng

- Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân:

+ Bệnh nhân đang có tình trạng nặng hay cơn dị ứng cấp tính:

o Huyết áp < 90/60 mmHg, nhịp tim > 90 chu kì/phút khi nghỉ ngơi

o Suy hô hấp: Thở nhanh > 20 chu kì/phút khi nghỉ ngơi, co kéo cơ

beta-blocker, ) (Phụ lục 4).

+ Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu.

2.6 Cỡ mẫu

Nghiên cứu có 192 bệnh nhân

2.7 Các chỉ số nghiên cứu

Bảng 2.5 Các biến số, chỉ số nghiên cứu

Tên biến Định nghĩa/cách

thu thập

Đơn vị/Tập kết quả Loại biến

Đặc điểm

chung

Giới Phỏng vấn Nam/Nữ Nhị phân

Tiền sử dị ứng* Phỏng vấn Danh mục

Độ nặng PƯ Dịứng (nếu có)*

Hỏi bệnh, theophân loại phản vệ Thứ hạngTiền sử bệnh dị

Dương tính

Âm tính Nhị phânĐường kính

tăng thêm sẩntest nội bì 1/10

Đo đường kínhsẩn bằng thước Milimet Liên tụcĐường kính

tăng thêm sẩntest nội bì 1/100

Đo đường kínhsẩn bằng thước Milimet Liên tụcĐường kính

tăng thêm sẩntest nội bì1/1000

Đo đường kínhsẩn bằng thước

Milimet Liên tục