NGHIÊN cứu một số đặc điểm lâm SÀNG, GIẢI PHẪU BỆNH và dấu ấn MIỄN DỊCH SATB2 TRONG u THẦN KINH nội TIẾT ĐƯỜNG TIÊU hóa dưới

Tế bào u nhỏ xếp thành đám dưới niêm mạc mũi tên phải ngăn cách với niêm mạc mũi tên trái bởi cơ niêm đường kẻ dọc ...14 Hình 1.6: UTBM TKNT tế bào nhỏ ở đại tràng đặc trưng bởi đám tế b

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

-*** -NGUYỄN ĐA KIÊN

NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, GIẢI PHẪU BỆNH VÀ DẤU ẤN MIỄN DỊCH SATB2

TRONG U THẦN KINH NỘI TIẾT ĐƯỜNG TIÊU HÓA DƯỚI

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2019

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

-*** -NGUYỄN ĐA KIÊN

NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, GIẢI PHẪU BỆNH VÀ DẤU ẤN MIỄN DỊCH SATB2

TRONG U THẦN KINH NỘI TIẾT ĐƯỜNG TIÊU HÓA DƯỚI

Chuyên ngành : Giải phẫu bệnh

Mã số : 60720102

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS NGUYỄN VĂN HƯNG

HÀ NỘI - 2019

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Quản lý Đào tạo Sau đại học, Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo mọi điều kiện giúp tôi học tập và hoàn thành luận văn này.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Văn Hưng Người thầy đã trực tiếp tận tình hướng dẫn, giúp đỡ, động viên tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn.

-Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Ban Chủ nhiệm cùng các thầy cô, các cán bộ của Bộ môn Giải phẫu bệnh đã dạy dỗ, giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn này.

Tôi xin trân trọng cảm ơn các bác sĩ, kĩ thuật viên của Trung tâm Giải phẫu bệnh – Tế bào học và các cán bộ, nhân viên của phòng Kế hoạch tổng hợp, Bệnh viện Bạch Mai đã nhiệt tình giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi trong quá trình hoàn thành luận văn này

Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô trong Hội đồng thông qua đề cương, đã đóng góp những ý kiến quí báu và hữu ích cho bản luận văn này Tôi xin gửi lời cảm ơn đến các học viên lớp Bác sĩ nội trú Giải phẫu bệnh khóa 42, cũng như các anh chị và các em nội trú, cao học và chuyên khoa định hướng đã luôn bên tôi trong quá trình hoàn thành luận văn này Cuối cùng, con xin bày tỏ lòng biết ơn vô hạn đến ông, bà, bố mẹ, và người thân trong gia đình đã luôn luôn quan tâm, động viên, giúp đỡ con trong suốt quá trình học tập.

Hà Nội, ngày 15 tháng 09 năm 2019

Tác giả luận văn

Nguyễn Đa Kiên

Tôi là Nguyễn Đa Kiên, học viên Bác sĩ nội trú khóa 42, chuyên ngànhGiải phẫu bệnh, Trường Đại học Y Hà Nội xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướngdẫn của thầy PGS.TS Nguyễn Văn Hưng

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đãđược công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sởnơi nghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày 15 tháng 09 năm 2019

Người viết cam đoan

Nguyễn Đa Kiên

CD : Dấu ấn bề mặt (Cluster of differentiation)

CEA : Kháng nguyên biểu mô phôi (Carcinoembryonic antigen)

HMMD : Hóa mô miễn dịch

HPF : Vi trường phóng đại lớn (High-power field)

MiNEN : U hỗn hợp thần kinh nội tiết –không-thần kinh nội tiết

NCAM : Phân tử kết dính tế bào neuron

(Neural cell adhesion molecule)NEC : Ung thư biểu mô thần kinh nội tiết

(Neuroendocrine carcinoma)NET : U thần kinh nội tiết (Neuroendocrine tumor)

PP : Polypeptid tụy (Pancreatic polypeptide)

PYY : Peptide YY (Peptide tyrosine tyrosine)

SAS : Hội chứng liên quan SATB2 (SATB2‐associated syndrome)

TCYTTG : Tổ chức y tế thế giới

Tế bào EC : Tế bào ưa crôm (Enterochromaffin cell)

Tế bào ECL : Tế bào giống ưa tế bào ưa crom (Enterochromaffin-like cell)

TKNT : Thần kinh nội tiết

TTF1 : Thyroid transcription factor

UTBM : Ung thư biểu mô

SATB2 : Protein gắn chuỗi giàu AT đặc hiệu

(Special AT-rich sequence-binding protein 2)

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Đặc điểm mô học ống tiêu hóa 3

1.2 Đại trực tràng và ruột thừa 5

1.2.1 Đại-trực tràng 5

1.2.2 Ruột thừa 6

1.3 Hệ thống thần kinh nội tiết lan tỏa 6

1.4 Danh pháp và phân loại các tân sản TKNT đường tiêu hóa 10

1.5 Đặc điểm mô bệnh học 13

1.5.1 U TKNT biệt hóa cao 13

1.5.2 UTBM TKNT 15

1.5.3 U hỗn hợp TKNT- không TKNT 16

1.6 Một số đặc điểm tân sản TKNT đường tiêu hóa 18

1.6.1 Tân sản TKNT của ruột thừa 18

1.6.2 Tân sản TKNT của đại tràng và trực tràng 21

1.7 Các dấu ấn HMMD trong u TKNT 24

1.8 Một số đặc điểm về SATB2 25

1.8.1 Cấu trúc và chức năng của SATB2 26

1.8.2 SATB2 và quá trình phát triển 26

1.8.3 Cơ chế phân tử sau sự thay đổi SATB2 27

1.8.4 SATB2 là một trong những dấu ấn bộc lộ trong một số u nguồn gốc đường tiêu hóa dưới 28

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 31

2.1 Đối tượng nghiên cứu 31

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 31

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 31

2.2 Phương pháp nghiên cứu 31

2.2.1.Thiết kế nghiên cứu 31

2.2.2 Phương pháp chọn mẫu 31

2.2.5 Quy trình nghiên cứu 42

2.2.6 Xử lý số liệu 42

2.3 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 43

2.4 Hạn chế sai số 43

2.5 Sơ đồ nghiên cứu 44

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 45

3.1 Một số đặc điểm chung 45

3.1.1 Phân bố u theo tuổi 45

3.1.2 Phân bố u theo giới 45

3.2 Đặc điểm lâm sàng 46

3.2.1 Một số triệu chứng lâm sàng 46

3.2.2 Giai đoạn u 47

3.3 Đặc điểm giải phẫu bệnh 47

3.3.1 Đặc điểm đại thể 47

3.3.2 Đặc điểm vi thể 49

3.4 Tình trạng bộc lộ dấu ấn miễn dịch SATB2 58

3.5 Liên quan giữa tình trạng bộc lộ SATB2 với một số yếu tố 62

3.5.1 Liên quan giữa bộc lộ SATB2 với vị trí u 62

3.5.2 Liên quan giữa bộc lộ SATB2 với độ mô học 63

3.6 Một số mối liên quan khác 64

3.6.1 Mối liên quan giữa giai đoạn u với đặc điểm đại thể 64

3.6.2 Mối liên quan giữa giai đoạn u với đặc điểm vi thể 65

3.6.3 Đối chiếu đặc điểm mô bệnh học với độ mô học 66

3.6.4 Phân bố đặc điểm mô bệnh học theo vị trí u 67

3.6.5 Mối liên quan giữa độ mô học với vị trí u 68

3.6.6 Phân bố độ mô học theo tuổi 69

3.6.7 Mối liên quan giữa độ mô học với kích thước u 70

3.6.8 Mối liên quan giữa vị trí u với kích thước u 71

3.6.9 Mối liên quan giữa vị trí u với tuổi 72

4.1 Một số đặc điểm chung 74

4.1.1 Đặc điểm về giới tính 74

4.1.2 Đặc điểm về tuổi 75

4.2 Một số đặc điểm lâm sàng 76

4.2.1 Một số triệu chứng lâm sàng 76

4.2.2 Giai đoạn u 77

4.3 Đặc điểm giải phẫu bệnh 78

4.3.1 Phân bố theo vị trí u 78

4.3.2 Kích thước u 80

4.3.3 Độ mô học 82

4.3.4 Đặc diểm mô học 83

4.4 Đặc điểm về bộc lộ SATB2 84

KẾT LUẬN 87 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1: Phân loại TCYTTG 2010 và những phân loại trước cho u TKNT

của hệ thống tiêu hóa (TCYTTG 1980 và 2000) 11

Bảng 1.2: Độ mô học của u TKNT đường tiêu hóa trước 2017 12

Bảng 1.3: Phân loại TCYTTG 2017 các u TKNT đường tiêu hóa 12

Bảng 3.1: Phân bố u theo tuổi 45

Bảng 3.2: Phân bố u theo giới 45

Bảng 3.3 Một số triệu chứng lâm sàng 46

Bảng 3.4: Phân bố u theo giai đoạn 47

Bảng 3.5: Đặc điểm kích thước u 47

Bảng 3.6: Vị trí giải phẫu của u 48

Bảng 3.7: Đặc điểm mô bệnh học 49

Bảng 3.8 Độ mô học u 53

Bảng 3.9: Đặc điểm bộc lộ SATB2 58

Bảng 3.10: Bộc lộ SATB2 theo vị trí u 62

Bảng 3.11: Điểm H-score theo vị trí 62

Bảng 3.12: Mối liên quan giữa bộc lộ SATB2 với độ mô học 63

Bảng 3.13: Liên quan giữa giai đoạn u với vị trí u 64

Bảng 3.14: Mối liên quan giữa giai đoạn u với kích thước u 65

Bảng 3.15: Mối liên quan giữa giai đoạn u với độ mô học 65

Bảng 3.16: Đối chiếu đặc điểm mô bệnh học với độ mô học 66

Bảng 3.17: Phân bố giữa đặc điểm mô bệnh học theo vị trí u 67

Bảng 3.18 Mối liên quan giữa độ mô học với kích thước u 70

Bảng 3.19 Mói liên quan giữa vị trí u theo kích thước u 71

Biểu đồ 3.1 Phân bố độ mô học theo vị trí u 68

Biểu đồ 3.2 hân bố độ mô học theo tuổi 69

Biểu đồ 3.3: Mối liên quan giữa độ mô học G1, G2 với tuổi 70

Biểu đồ 3.4: hân bố vị trí u theo tuổi 72

Biểu đồ 3.5: Phân bố giới tính theo vị trí u 73

Hình 1.1: U TKNT theo vị trí, tần số và nguồn gốc phôi thai 8

Hình 1.2: Niêm mạc trực tràng nhuộm với kháng thể với Peptide YY 9

Hình 1.3: Tuyến Lieberkuhn ở ruột non với một đám nhỏ ít nhất 3 tế bào EC (đầu mũi tên) với bào tương hướng vào mô đệm 9

Hình 1.4: Niêm mạc ruột thừa với các tế bào nội tiết có bào tương bắt màu nâu đỏ nằm sát màng đáy 10

Hình 1.5: U TKNT ở đại tràng Tế bào u nhỏ xếp thành đám dưới niêm mạc (mũi tên phải) ngăn cách với niêm mạc (mũi tên trái) bởi cơ niêm (đường kẻ dọc) 14

Hình 1.6: UTBM TKNT tế bào nhỏ ở đại tràng đặc trưng bởi đám tế bào u với hoại tử (a) Tế bào u tròn hoặc oval, kích cỡ nhỏ (2-4 lần kích thước tế bào lymphotrưởng thành) với bào tương hẹp, với nhân tăng sắc, hạt nhân không rõ 15

Hình 1.7: UTBM TKNT tế bào lớn biểu hiện cấu trúc bè (a) bao gồm tế bào lớn với nhân có hốc, hạt nhân nổi bật và bào tương ưa acid nhiều 16

Hình 1.8: U hỗn hợp TKNT- UTBM tuyến 18

Hình 1.9: U TKNT ở trực tràng 23

Hình 3.1: Ảnh nội soi khối u dưới niêm mạc ở trực tràng, kích thước u 2cm 48

Hình 3.2: U TKNT, G1, mẫu cấu trúc bè .50

Hình 3.3: U TKNT, G1, mẫu ổ đặc 50

Hình 3.4: U TKNT, G1, mẫu cấu trúc giả hoa hồng với các tế bào u nhân tròn đều, bào tương chụm lại với nhau không tạo lòng ống, không có lõi mạch trung tâm 51

Hình 3.5: U TKNT, G1, mẫu cấu trúc tuyến 51

Hình 3.6: U TKNT, G1, các tế bào u với các hạt ưa toan trong bào tương 52

Hình 3.7: UTBM TKNT 52

Hình 3.8: UTBM TKNT typ tế bào nhỏ 54

Hình 3.9: Tỉ lệ nhân chia cao > 50% 54

Hình 3.11: U TKNT, G2 (từ trực tràng) Kích thước u 13 mm, gây trợt loét

niêm mạc ( mũi tên) 55

Hình 3.12: U TKNT, G1 (từ trực tràng) Mẫu ổ đặc xâm lấn giữa các tuyến bình thường của niêm mạc 56

Hình 3.13: U TKNT, G1 Bào tương tế bào u bộc lộ mạnh, lan tỏa với synaptophysin x 200; 56

Hình 3.14: U TKNT, G1 Bào tương tế bào u bộc lộ mạnh ở phía đáy tế bào với chromogranin x 200; 57

Hình 3.15: U TKNT, G2 (từ bệnh phẩm viêm ruột thừa cấp) Mô u (mũi tên) xâm nhập đến lớp thanh mạc 57

Hình 3.16: U TKNT, G2 Mô u âm tính với SATB2 (SATB2 x 400) 59

Hình 3.17: U TKNT, G2 Mô u dương tính yếu (1+) với SATB2 59

Hình 3.18: U TKNT, G2 Mô u dương tính (2+) với SATB2 60

Hình 3.19: U TKNT, G2 Mô u dương tính (3+) với SATB2 60

Hình 3.20: U TKNT, G1 (từ trực tràng) Mô u dưới niêm mạc 61

Hình 3.21: U TKNT (từ trực tràng) mô u và mô lành cùng bộc lộ mạnhvà lan tỏa với SATB2 x 40 61

ĐẶT VẤN ĐỀ

U thần kinh nội tiết (U TKNT) là loại u xuất phát từ hệ thống thần kinhnội tiết lan tỏa Bình thường, các tế bào này rải rác khắp cơ thể Có thể gặp uthần kinh nội tiết ở các cơ quan như ống tiêu hóa, tụy, phổi, tuyến ức,…Trong đó, u TKNT ở ống tiêu hóa là hay gặp nhất Theo dữ liệu SEER gầnđây (SEER 17), hơn một nửa các u TKNT thuộc đường tiêu hóa và tụy (61%),với tần số hay gặp nhất ở trực tràng (14,6%), ruột non (18,63%), đại tràng(10,65%) Tần suất gặp u TKNT ở tụy, dạ dày và ruột thừa tương ứng theothứ tự là 7,34%, 5,37%, 3,44% [1]

U TKNT đường tiêu hóa thuộc loại hiếm gặp nhưng tỉ lệ mắc bệnhđang ngày càng gia tăng Tại Hoa Kỳ, tỉ lệ mắc hằng năm tăng gấp 5 lần quahơn 30 năm qua, từ 1,09 - 5,25 trường hợp trên 100.000 người, có lẽ do ápdụng rộng rãi hơn chương trình nội soi sàng lọc ung thư đại tràng [2], [3]

Đặc tính của U TKNT là phát triển chậm và thường là tổn thương tạichỗ Việc trì hoãn điều trị u có thể là một trong nguyên nhân gây di căn và tửvong, bởi vì U TKNT thường không biểu hiện triệu chứng lâm sàng cho đếnkhi chúng di căn, nhưng trong một số trường hợp, u chế tiết chất có hoạt tínhsinh học như gastrin, serotonin, somatostatin, VIP…nên có thể có biểu hiệntriệu chứng lâm sàng Trong khi đó, ung thư biểu mô thần kinh nội tiết(UTBM TKNT) thường tiến triển nhanh và di căn nhiều vị trí tại thời điểmchẩn đoán, dẫn tới tiên lượng kém [3]

Về đặc điểm giải phẫu bệnh, đây cũng là nhóm u không đồng nhất vớibiểu hiện mức độ ác tính khác nhau Dựa theo hình thái mô bệnh học và tỉ lệnhân chia, u TKNT được chia thành hai nhóm: nhóm u biệt hóa cao và ungthư biểu mô (UTBM) TKNT kém biệt hóa Hai nhóm u này khác nhau về vị

trí giải phẫu, biểu hiện lâm sàng, về điều trị và tiên lượng Hầu hết các uTKNT biệt hóa cao là các tổn thương tại chỗ nhưng khoảng 20% trường hợp

có di căn [3] Điều trị không phẫu thuật (hóa chất và hoặc xạ trị) là phươngpháp chính cho nhóm u TKNT biệt hóa cao Ở nhóm UTBM TKNT kém biệthóa, bên cạnh việc sử dụng hóa trị và liệu pháp điều trị đích thì phẫu thuật ucũng được tính đến trong một số trường hợp tùy thuộc vị trí giải phẫu của u[4], [5] [6]

Protein 2 liên kết chuỗi giàu AT (SATB2) còn được gọi là protein liênkết DNA, được mã hóa bởi gen SATB2 ở người SATB2 gắn đặc hiệu vớivùng gắn chất căn bản nhân và tham gia vào quá trình điều hòa phiên mã, táicấu trúc chromatin SATB2 chỉ biểu lộ trong nhân của một số tế bào nhất định.Gần đây, SATB2 được xác định như một dấu ấn có biểu hiện chọn lọc cao vớiniêm mạc đường tiêu hóa thấp SATB2 dương tính với khoảng 85-93% UTBMtuyến đại trực tràng và cũng được coi là dấu ấn đặc trưng cho U TKNT vị tríđại – trực tràng, trong khi các u TKNT ở vị trí khác lại âm tính [7]

Hiện tại, ở Việt Nam không có nhiều nghiên cứu về u TKNT của ốngtiêu hóa liên quan đến dấu ấn miễn dịch SATB2 Để tìm hiểu sâu thêm về vấn

đề này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu một số đặc điểm

lâm sàng, giải phẫu bệnh và dấu ấn miễn dịch SATB2 trong u thần kinh nội tiết đường tiêu hóa dưới”, với hai mục tiêu:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh u thần kinh nội tiết đường tiêu hóa dưới theo TCYTTG năm 2017.

2 Xác định tình trạng dấu ấn miễn dịch SATB2 và đối chiếu với đặc điểm giải phẫu bệnh của u thần kinh nội tiết đường tiêu hóa dưới ở nhóm đối tượng nghiên cứu.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Đặc điểm mô học ống tiêu hóa

Cấu trúc chung của thành ống tiêu hóa

Thành ống tiêu hóa có cấu tạo chung gồm bốn lớp: niêm mạc, dướiniêm mạc, lớp cơ và lớp thanh mạc hoặc lớp vỏ ngoài

Tầng niêm mạc

Lớp niêm mạc của ống tiêu hóa bao gồm 1) biểu mô phủ với các tuyếncủa nó; 2) mô liên kết thưa bên dưới, được gọi là lớp đệm hỗ trợ biểu mô vàcác tuyến niêm mạc; và 3) trong nhiều phần của ống tiêu hóa, có lớp cơ dàyđược gọi là cơ niêm

Biểu mô

Các loại biểu mô và các đặc điểm riêng biệt của niêm mạc và tuyếndưới niêm mạc phản ánh chức năng riêng biệt của mỗi phần của ống tiêu hóa

Thực quản được lợp bởi biểu mô vảy không sừng hóa Biểu mô dạ dày

là biểu mô trụ đơn tiết nhầy Biểu mô ruột non và đại trực tràng là biểu mô trụđơn với các tế bào hấp thu và các tế bào hình đài tiết nhầy Một lượng lớnchất nhầy được yêu cầu ở tá tràng (phần đầu tiên của ruột non) để bảo vệtránh acid dạ dày Do đó tá tràng có những tuyến chế nhầy dưới niêm mạc.Thực quản cũng có ít tuyến chế nhầy dưới niêm mạc

Hố dạ dày là những hốc nhỏ trong biểu mô phủ dạ dày Từ những hốnày, các tuyến tiết nhầy được gọi là tuyến dạ dày chui vào lớp đệm Tuyếnniêm mạc ở ruột non và đại trực tràng (tuyến Liberkuhn) cũng mở rộng vàolớp đệm Ngoài các tuyến niêm mạc và dưới niêm mạc đường tiêu hóa, còn có

tuyến tiêu hóa khác đổ vào lòng ống tiêu hóa Các tuyến tiêu hóa chính là gan,tụy, tuyến nước bọt.

Lớp đệm

Lớp đệm là mô liên kết thưa nâng đỡ biểu mô và các tuyến niêm mạc,với giàu hệ thống mạch bạch huyết và mao mạch máu Sản phẩm của quátrình tiêu hóa được hấp thu qua mao mạch bạch huyết trong lõi trung tâm củanhung mao giống ngón tay của ruột non Nang lympho không có vỏ bọc vàtương bào cũng được tìm thấy trong mô liên kết ở tầng niêm mạc Kháng thểtiết ra bởi tương bào là một phần quan trọng trong cơ chế bảo vệ địa phươngchống lại các tác nhân gây bệnh đường tiêu hóa

Tầng dưới niêm mạc

Giữa lớp niêm mạc và lớp cơ là lớp dưới niêm mạc, tầng mô liên kếtthưa với các mạch máu lớn và mạch lympho Mỗi nếp niêm mạc có lõi dướiniêm mạc Gần ranh giới giữa tầng dưới niêm mạc và tầng cơ là đám rối gồm

tế bào hạch tự chủ và sợi thần kinh; đám rối dưới niêm mạc (Meissner) Đámrối TK không dễ dàng tìm thấy trong nhuộm thường quy Các sợi sau hạchcủa nó cung cấp các sợi tới cơ niêm và tuyến niêm mạc Ở tá tràng và thựcquản, tầng dưới niêm mạc cũng chứa các tuyến tiết nhầy

Tầng cơ

Tầng đáng kể nhất của thành ống tiêu hóa là tầng cơ, bao gồm hai lớp

cơ trơn: lớp trong hướng vòng lớp ngoài hướng dọc Thực tế, các tế bào cơcủa cả hai lớp xếp theo hướng xoắn ốc nhẹ, nhưng khi cắt ngang ống tiêu hóa

tế bào lớp trong bị cắt ít nhiều theo chiều dọc và lớp ngoài cắt theo chiềungang Tầng cơ chịu tránh nhiệm cho sự di chuyển các chất trong lòng ốngtiêu hóa Sóng nhu động đẩy các chất trong lòng ruột được phât động bởi đámrối TK tự chủ, đám rối Auerbach Đám rối này gồm các nơron liên hợp, nơronvận động và sợi TK không myelin, ở giữa lớp vòng và lớp dọc của tầng cơ.Đường kính của lòng ruột được điều chỉnh phụ thuộc chính vào trương lựccủa lớp vòng Đám rối Auerbach và đám rối Meissner là các phần của hệthống TK ruột

mô phủ hai mặt bên, giữa chúng là mô liên kết thưa theo kiếu bánh sandwich.Lớp giữa chứa nhiều mạch máu, lympho và số lượng thay đổi các tế bào mỡ

1.2 Đại trực tràng và ruột thừa

1.2.1 Đại-trực tràng

Đại trực tràng bao gồm từ manh tràng đến trực tràng Chỗ ruột non mởvào manh tràng có một nếp gấp của thành ruột là van hồi-manh tràng lồi vàotrong lòng ruột, gần van hồi-manh tràng có một ống ruột nhỏ, kín một đầu cònđầu kia thông với manh tràng, gọi là ruột thừa

Mặt niêm mạc của đại trực tràng nhẵn không có nhung mao và vanngang Biểu mô bề mặt của nó chứa các tế bào hấp thu cùng với tế bòa hìnhđài tiết nhầy tăng dần từ đại tràng đến trực tràng Các tuyến niêm mạc là cáctuyến ống thẳng, bao gồm tế bào hấp thu, tế bào hình đài, tế bào nội tiết, và cóthể gặp tế bào Paneth ở manh tràng.

1.2.2 Ruột thừa

Lòng ruột thừa không đều, hình khế, thành tương đối dày Biểu môgiống biểu mô đại-trực tràng Đặc điểm nổi bật nhất là sự xuất hiện của cácnang lympho Ban đầu các nang được hình thành ở lớp đệm sau đó mở rộngđến lớp dưới niêm mạc Trong những thập kỷ đầu của cuộc sống những nanglympho lớn dần, nhiều bao quanh niêm mạc ruột thừa, nhưng sau đó chúng có

xu hướng nhỏ dần

1.3 Hệ thống thần kinh nội tiết lan tỏa

Các u TKNT xuất phát từ hệ thống thần kinh nội tiết của đường tiêuhóa Các tế bào này nằm trong hệ thống tế bào APUD là một nhóm các tế bàonội tiết không liên hệ với nhau, được đặt tên bởi nhà khoa học A.G.E Pearse,người đã phát triển khái niệm APUD trong những năm đầu 1960 [8] Hệthống TKNT tại đường tiêu hóa là hệ thống nội tiết đơn độc lớn nhất trong cơthể người Nó sản xuất nhiều hơn 30 loai hormone từ 14 loại tế bào khácnhau Những tế bào này sản xuất các peptide và amine điều hòa nhu động vàtiêu hóa thức ăn Không như các cơ quan nội tiết kinh điển khác tổ chức thành

cơ quan, giải phóng các hormone vào hệ thống tuần hoàn và tác động tới cơquan đích ở vị trí xa, những tế bào trong hệ thống TKNT lan tỏa đường tiêuhóa được đặt khư trú mật thiết với tế bào đích của chúng và hoạt động tácđộng như các tế bào autocrine hay paracrine Nhiều sản phẩm của tế bào cũngđược tìm thấy trong hệ thần kinh trung ương như chất truyền đạt thần kinh

Mặc dù có nhiều loại tế bào TKNT nhưng không phải tất cả chúng đều có thểphát triển thành u Một lý do cho điều này là các tế bào tiết cholescytokinin vàsecretin không có khả năng tăng sinh khi chúng ở trạng thái trưởng thành vàhoạt động chức năng đầy đủ.

Theo loại tế bào thần kinh nội tiết có thể chia thành tế bào EC, tế bàoTKNT mở và tế bào TKNT đóng

Tế bào EC

Tế bào EC là tế bào TKNT phổ biến nhất trong số các tế bào TKNT ởđường tiêu hóa và là loại thống trị ở ruột non (không bao gồm tá tràng), đạitràng (không bao gồm trực tràng) và ruột thừa Những tế bào này thườngđược đặt ở đáy các tuyến ruột, chúng sản xuất serotonin và một số dưới típ ởhỗng tràng và hồi tràng sản xuất chất P [9] Tế bào EC phổ biến nhất ở ruộtnon và ruột thừa nhưng cũng tìm thấy chúng rải rác ở đại tràng và trực tràng,nơi chúng chịu trách nhiệm cho sự phát triển của các u TKNT nguồn gốc tếbào EC Tế bào EC nhỏ đa diện hoặc hình nón, nhân tròn hay oval, chấtnhiễm săc phân tán mịn, hạt nhân không rõ, bào tương chứa các hạt ưa acid

Tế bào EC thường định hướng với nhân hướng vào lòng ruột và bào tươngliền kề màng đáy Định hướng này cho phép chúng dễ dàng giải phónghormone vào mạch máu Các u xuất phát từ tế bào này có khả năng tiếtserotonin, do đó có khả năng gây hội chứng carcinoid

hormone tác đọng vào vùng lân cận hoặc vào máu trong suốt quá trình tiêu hóathức ăn Tế bào G và tế bào D được đặt chủ yếu ở các hố dạ dày vùng hang vị

và các tuyến ở tá tràng, chúng cũng có thể ở phần xa của ruột non Tế bào L nổitrội ở trực tràng và phần xa hồi tràng, nhưng cũng có thể tìm thấy ở ruột thừa

Tế bào TKNT đóng

Những tế bào này có hình thái tương tự tế bào mở, nhưng chúng khôngtiếp xúc với lòng tuyến Một ví dụ điển hình là tế bào ECL của dạ dày Chúngnằm gần với tế bào thành ở thành dạ dày Không tiếp xúc với lòng tuyến,chúng đáp ứng với các hormone từ nơi khác đến và giải phóng hormone vào

mô xung quanh hoặc vào mạch máu Tế bào ECL tiết histamine khi có kíchthích từ gastrin để kích thích tế bào viền tiết acid

Hình 1.1 : U TKNT theo vị trí, tần số và nguồn gốc phôi thai [9].

Hình 1.2:Niêm mạc trực tràng nhuộm với kháng thể với Peptide YY Mỏn bào tương của tế bào L mở rộng tới bề mặt của lòng tuyến để phát hiện dinh dưỡng

(đầu mũi tên) [9].

Hình 1.3 : Tuyến Lieberkuhn ở ruột non với một đám nhỏ ít nhất 3 tế bào EC (đầu

mũi tên) với bào tương hướng vào mô đệm [9].

Hình 1.4: Niêm mạc ruột thừa với các tế bào nội tiết có bào tương bắt màu nâu đỏ nằm sát màng đáy Một số tế bào nội tiết nằm dưới biểu mô trong lớp đệm Ruột thừa

là vị trí mà các tế bào nội tiết trong lớp đệm hay gặp nhất ở đường tiêu hóa Nhuộm

với antichromogranin [10].

1.4 Danh pháp và phân loại các tân sản TKNT đường tiêu hóa

Một trong những vấn đề chính trong quản lý bệnh nhân với tân sảnTKNT đường tiêu hóa là thiếu những tiêu chuẩn được chấp nhận chung, cả vềdanh pháp và giai đoạn bệnh [11] Những xếp loại trước đó theo TCYTTG

2000 được đưa ra nhưng không được chấp nhận ở Hoa Kỳ do gắn thông tinphân độ với giai đoạn bệnh, và hệ thống phân loại giải phẫu bệnh-lâm sàngphức tạp Khái niệm u carcinoid được hiểu bao hàm nhóm lớn các u lành tính

là không chính xác, gây cản trở cho hệ thống phân loại này được chấp nhận

Do đó Hiệp hội u TKNT Châu Âu đã đề xuất hai công cụ phân loại bổ sung:phân loại độ biệt hóa u và hệ thống phân loại giai đoạn theo vị trí u Nhữngchú ý sau được cải thiện trong hệ thống phân loại: 1) u không đồng nhất: u

khác nhau theo vị trí nguồn gốc; 2) độ biệt hóa u: u khác nhau theo mức độbiệt hóa tế bào u; và 3) tính chất ác tính: chỉ ra rằng u TKNT được xếp loại là

u ác tính Theo đó phân loại mới nhất củaTCYTTG 2017 được đưa ra áp dụngcho phân loại u TKNT đường tiêu hóa

Bảng 1.1: Phân loại TCYTTG 2010 và những phân loại trước cho u TKNT

của hệ thống tiêu hóa (TCYTTG 1980 và 2000) [12, 13–14]

1 U TKNT

1 U nội tiết biệt hóa cao

2 UTBM nội tiết biệthóa cao

3 UTBM nội tiết kémbiệt hóa/UTBM tế bàonhỏ

1 U TKNT biệt hóa cao G1

2 U TKNT biệt hóa cao G2

3 UTBM TKNT (typ tế bào lớn hoặc tế bàonhỏ)

4 UTBM hỗn hợp thành phầntuyến- TKNT

4 Tổn thương

giả u 5 Tổn thương giống u

5 Các tổn thương tăng sản vàtiền tân sản

Bảng 1.2: Độ mô học của u TKNT đường tiêu hóa trước 2017 [12, 13–14]

(Số lượng nhân chia/10

HPF)

Chỉ số Ki-67(% tế bào)

G2- biệt hóa trung bình, độ

trung gian

Bảng 1.3: Phân loại TCYTTG 2017 các u TKNT đường tiêu hóa [13, 16]

aNhân chia/2

mm2

Chỉ số Ki67(%)

NEC típ

NEC típ

cMiNEN Biệt hóa cao hoặckém biệt hóa Thay đổi Thay đổi Thay đổi

NET, u thần kinh nội tiết; NEC, ung thư biểu mô thần kinh nội tiết; MiNEN,

U hỗn hợp thần kinh nội tiết- không thần kinh nội tiết.

a, Số lượng nhân chia được biểu thị là số nhân chia/2 mm2 (tươngđương 10 vi trường phóng đại lớn tại vật kính 40x và đường kính trường nhìn

là 0,5 mm) được xác định bằng cách đếm trong 50 vi trường 0,2 mm2 (tổngdiện tích trường đếm là 10 mm2); chỉ số Ki-67 được xác định bằng cách đếm

ít nhất 500 tế bào ở vùng biểu hiện mạnh nhất (hot spot) Độ mô học được xácđịnh với chỉ số xác định độ cao hơn [13]

b, Ung thư biểu mô thần kinh nội tiết kém biệt hóa không được phân độchính thức nhưng được xem xét là độ cao

c, Trong hầu hết MiNEN cả thành phần TKNT và thành phần TKNT đều là kém biệt hóa, và thành phần TKNT có chỉ số phân bào trongkhoảng của các UTBM TKNT khác nhưng xếp loại này cho phép một hay cảhai thành phần có thể là biệt hóa cao, khi có thể thực hiện được mỗi thànhphần nên được tách độ riêng

không-U TKNT có các mức độ biệt hóa phù hợp với độ mô học: biệt hóa cao(G1), biệt hóa trung bình (G2) và kém biệt hóa (G3) Dù ở mức độ biệt hóanào, u TKNT cũng ít nhiều có cấu trúc dạng cơ quan và biểu hiện dấu ấn biệthóa TKNT, như phản ứng mạnh và lan tỏa với synaptophysin vàchromogranin A U có thể sản xuất hormon ở những u có hoạt động chứcnăng và biểu hiện các hội chứng lâm sàng

U TKNT G1 và G2 được đặc trưng bởi chỉ số Ki-67 ≤20% và nhân chia

≤20/10 HPF; u TKNT G3 có chỉ số Ki-67 >20% và nhân chia>20/10 HPF

Trong UTBM TKNT, typ UTBM tế bào nhỏ có mức độ không điển hình cao về mô học Ở typ UTBM tế bào lớn, mức độ không điển hình về mô

học chỉ ở mức thấp tới trung bình; dấu ấn miễn dịch synaptophysin có thể bộc

lộ mạnh hoặc yếu; dấu ấn chromogranin A có thể bộc lộ mạnh, yếu hoặc âmtính UTBM TKNT hiếm khi chế tiết hormon và chỉ số Ki-67>20% hoặc nhânchia >20/10 hpf

U hỗn hợp gồm thành phần TKNT với thành phần không TKNT khi mỗithành phần chiếm ít nhất 30% U này thường có độ mô học cao G3, nhưng cũng

có thế phối hợp thành phần G1 hoặc G2

1.5 Đặc điểm mô bệnh học

1.5.1 U TKNT biệt hóa cao

Đại thể

U xuất hiện như một khối vàng nâu với bề mặt đồng nhất, chảy máu,hoại tử hiếm gặp U biệt hóa cao thường xuất hiện xâm nhập với ranh giới rõ,trong khi u ác tính có hình ảnh xâm nhập lan tỏa [14]

Vi thể

U có nhiều hình ảnh mô học các tế bào u xếp thành cấu trúc 1) đặc hoặcnốt; 2) hình ảnh bè hoặc dải; 3) hình ảnh ống, tuyến, hình thành cấu trúcgiống hoa hồng Các tế bào u có bào tương ít, nhân tăng sắc, ít hoặc không có

tế bào đa hình thái, ít nhân chia, ranh giới tế bào không rõ ràng Nhân ở trungtâm nhỏ, tròn hoặc oval, màng nhân đều, xác định rõ; chất nhiễm sắc dạngmuối tiêu Hạt bào tương ưa acid có thể xác định Có phản ứng xơ hóa đápứng với u xâm nhập

Hình 1.5: U TKNT ở đại tràng Tế bào u nhỏ xếp thành đám dưới niêm mạc (mũi tên phải) ngăn cách với niêm mạc (mũi tên trái) bởi cơ niêm (đường kẻ dọc) [15]

U TKNT có thể thể hiện sự tiến triển độ mô học trong một u riêng biệtlúc xuất hiện hoặc giữa các vị trí khác nhau trong diễn biến của bệnh (Ví dụgiữa vị trí nguyên phát và di căn)

1.5.2 UTBM TKNT

Theo TCYTTG 2017, UTBM TKNT kém biệt hóa gồm cả typ tế bàonhỏ và typ tế bào lớn

UTBM typ tế bào nhỏ

Hình thái được xác định như UTBM tế bào nhỏ phát sinh ở phổi Tếbào u xếp thành dạng đặc, dạng cơ quan, bè, hoặc hình ảnh giả tuyến và thểhiện tế bào có độ nhân cao, ít bào tương, hạt nhân không rõ, nhân dạng khuônđúc, nhiều nhân chia và hoại tử

UTBM TKNT tế bào lớn

Thành phần tế bào lớn sắp xếp dạng cơ quan, thành ổ, dạng bè, cấu trúcgiống hoa hồng, hình ảnh hàng rào gợi ý nguồn gốc TKNT Ngược lại vớiUTBM tế bào nhỏ, tế bào lớn biểu hiện bào tương nhiều và nhân dạng hốc vớihạt nhân nổi bật

Hình 1.6: UTBM TKNT tế bào nhỏ ở đại tràng đặc trưng bởi đám tế bào u với hoại

tử (a) Tếbào u tròn hoặc oval, kích cỡ nhỏ (2-4 lần kích thước tế bào lymphotrưởng

thành) với bào tương hẹp, với nhân tăng sắc, hạt nhân không rõ [14]

Hình 1.7: UTBM TKNT tế bào lớn biểu hiện cấu trúc bè (a) bao gồm tế bào lớn với

nhân có hốc, hạt nhân nổi bật và bào tương ưa acid nhiều [14]

1.5.3 U hỗn hợp TKNT- không TKNT.

U hỗn hợp TKNT - không-TKNT là u hỗn hợp biểu mô, trong đó mộtthành phần TKNT được kết hợp với một thành phần không-TKNT, mỗi thànhphần được tiếp nhận hình thái và HMMD riêng và mỗi thành phần chiếm ≥

30% tân sản [13].Hầu hết các tân sản biểu mô của đường tiêu hóa được phânloại như tân sản tuyến hoặc vảy hoặc TKNT thuần nhất Các tân sản tuyến cóthể có sự phổ biến nhỏ của các tế bào TKNT xen kẽ có thể được xác địnhbằng HMMD, nhưng sự tìm thấy này không ảnh hưởng đến phân loại Ít phổbiến hơn, tân sản biểu mô bao gồm thành phần đáng kể của các tế bào TKNT

và không-TKNT Trong thành phần không-TKNT có thể không phải làUTBM tuyến và một hoặc cả hai thành phần có thể không phải là UTBM, xếploại nhóm hiện tại này “u TKNT – không-TKNT (MiNEN)” U hỗn hợpTKNT – không-TKNT được xem xét như là khái niệm phân loại hơn là chẩnđoán đặc hiệu Trong u hỗn hợp TKNT – không-TKNT của đường tiêu hóa,

cả 2 thành phần thường là UTBM Do đó, thành phần TKNT thường làUTBM TKNT kém biệt hóa Hiếm khi thành phần TKNT của u hỗn hợp này

là u biệt hóa cao U TKNT có thể phát sinh cùng với tổn thương tiền ung thưnhư u tuyến ống Tuy nhiên, tân sản trong đó thành phần không-TKNT chứađơn độc tổn thương tiền ung thư không được xem là u hỗn hợp TKNT –không-TKNT Tương tự u độc lập TKNT và không-TKNT phát sinh trongcùng một cơ quan không được phân loại là MiNEN thậm chí chúng liền kềnhau Bởi vì MiNEN chỉ áp dụng với các tân sản mà hai thành phần được giảđịnh có liên quan dòng với nhau UTBM được điều trị trước đó với liệu pháptân bổ trợ không được xem xét là MiNEN, trừ khi chẩn đoán là MiNEN đượcthiết lập dựa trên mẫu vật trước điều trị, bởi vì hình thái TKNT biểu hiệntrong một số UTBM đã điều trị không có cùng giá trị tiên lượng như thànhphần de novo của UTBM TKNT

Với tham số thường lệ, mỗi thành phần chiếm ≥ 30% tân sản được xếphạng là MiNEN, sự xuất hiện ổ (<30%) biệt hóa TKNT có thể được đề cậptrong chẩn đoán (đặc biệt khi thành phần kém biệt hóa) nhưng không ảnhhưởng đến xếp loại chẩn đoán Tuy nhiên, một sự xem xét quan trọng là tìm

thấy ổ (<30%) UTBM typ tế bào nhỏ được hỗ trợ với u không-TKNT Bởi vì

sự khác biệt đáng kể về lâm sàng của UTBM typ tế bào nhỏ, thậm chí u chiếm

tỷ lệ cũng nên được đề cập trong chẩn đoán Khi có thể, hai thành phần củaMiNEN nên được phân độ riêng biệt; một số dữ liệu gợi ý rằng độ độ mô họccủa thành phần TKNT liên quan với tiên lượng

Hình 1.8: U hỗn hợp TKNT- UTBM tuyến Ở trung tâm của UTBM tuyến biệt hóa vừa là ổ tế bào u TKNT đơn dạng (mũi tên) có thể khó nhận thấy với vùng UTBM tuyến liền kề Đầu mũi tên minh họa tuyến với chất nhầy ở trong [9].

1.6 Một số đặc điểm tân sản TKNT đường tiêu hóa

1.6.1 Tân sản TKNT của ruột thừa.

1.6.1.1 Dịch tễ

Tỉ lệ mắc.

U TKNT là u phổ biến nhất của ruột thừa chiếm khoảng 50-77% tất cảcác u của ruột thừa U TKNT ở ruột thừa chiếm 19% tất cả các u TKNT

đường tiêu hóa U được tìm thấy trong 0,3-0,9% các bệnh nhân phẫu thuậtruột thừa [16] UTBM TKNT rất hiếm gặp.

Tuổi và giới

Tuổi trung bình 32-43 tuổi [17] U TKNT typ ống nhỏ (tubular carcinoid)xảy ra ở tuổi trẻ hơn carcinoid tế bào nhầy (trung bình 29 vs 53 tuổi) [18] UTKNT ruột thừa phổ biến ở nữ hơn nam, có thể phản ánh số lượng lớn hơn phẫuthuật cắt ruột thừa tình cờ ở phụ nữ [19] Tuy nhiên, theo dữ liệu SEER, tần số uruột thừa không phải nội tiết tương tự ở nam và nữ

1.6.1.2 Lâm sàng

Hầu hết u TKNT ruột thừa được phát hiện tình cờ qua xét nghiệm vithể mẫu bệnh phẩm cắt ruột thừa Hầu hết các u TKNT ruột thừa không cótriệu chứng lâm sàng và vị trí tổn thương thường gặp ở phía đầu ruột thừa[16] Ở một số ít trường hợp, u có thể gây tắc nghẽn lòng ruột thừa và gâyviêm ruột thừa [16], [18] Hội chứng carcinoid rất hiếm và hầu hết liên quanđến di căn xa, thường đến gan và phúc mạc

1.6.1.3 Mô bệnh học

U TKNT hay gặp nhất của ruột thừa là u tế bào EC tiết serotonin Chỉmột phần nhỏ là u TKNT tế bào L tiết PP/PYY, peptide giống glucagon.Cũng rất hiếm gặp carcinoid tế bào nhầy UTBM TKNT nguyên phát hay uhỗn hợp tuyến-TKNT cực kỳ hiếm ở ruột thừa

U TKNT tế bào EC

Tế bào u sắp xếp chủ yếu là cấu trúc ổ đặc tròn, có thể thể hiện hàngrào ngoại vi Đôi khi hình thành tuyến, ống hoặc nang Hay gặp tế bào u đơndạng, chỉ số Ki67<2%, xếp độ G1 U TKNT với mẫu tế bào sáng hiếm gặp và

dễ nhầm lẫn với carcinoid tế bào nhầy Hầu hết u TKNT tế bào EC xâm nhậpmạch máu, mạch bạch huyết và thần kinh Mô mỡ lớp thanh mạc/mạc treo bị

xâm nhập trong 10-40% trường hợp Mặc dù hình ảnh tiến triển ác tính, uTKNT ruột thừa trái ngược với u TKNT hồi tràng, hiếm khi di căn hạchlympho hay di căn xa Giống tế bào EC hồi tràng chúng nhuộm dương tínhvới cả serotonin và chất P, có thể biểu lộ dấu ấn S-100 ở các tế bào chống đỡ Tuy nhiên khác với u TKNT tế bào EC ở hồi tràng và đại tràng Tế bào uvùng ngoại vi đám ung thư thường dương tính với S100 Các đám tế bào unày hình thành phức hợp TKNT dưới biểu mô Không thể phân biệt u TKNT

ở hồi tràng với U TKNT ruột thừa bằng mô học hoặc tế bào học hoặc hóa mômiễn dịch, mặc dù biểu hiện lâm sàng có nét riêng biệt Dương tính vớichromogranin A, synaptophysin, keratine 8 và 19, CD56, CDX2, và âm tínhvới keratin 7 và 20, CEA và TTF1

U TKNT tế bào L

U TKNT tế bào L là u hiếm gặp, chế tiết peptide giống glucagon và PP/PYY Chúng có mẫu mô học dạng bè Những u này có kích thước khoảng 2-3

mm và giống với u TKNT tế bào L ở trực tràng về bộc lộ HMMD

Carcinoid typ ống nhỏ (tubular carcinoid)

U loại này thường được chẩn đoán nhầm như một UTBM tuyến di căn,bởi vì nó không giống như u TKNT tế bào EC điển hình Nó bao gồm nhữngống nhỏ, rời rạc với chất nhầy cô đặc trong lòng ống Cấu trúc các bè ngắnhay gặp, nhưng các ổ đặc thường vắng mặt Thường gặp cấu trúc các bè ngắn

và thường không có cấu trúc ổ đặc U có nguồn gốc từ tế bào vùng đáy cáctuyến niêm mạc, cấu trúc mô u có trật tự; không có nhân chia hoặc nhân bấtthường Tế bào u dương tính cho chromogranin A, glucagon và serotonin,nhưng âm tính cho protein S-100 [18]

Carcinoid tế bào nhầy

Mô u có thể là các đám đặc, các cấu trúc tuyến, tế bào tiết nhầy giốngvới tế bào hình đài tiết nhầy hoặc tế bào nhẫn nhưng một số tế bào có bào

tương ưa acid giống u TKNT kinh điển Nhân tế bào hiền hòa, đơn dạng, cóthể có chất nhầy ngoại bào, hay gặp xâm nhập thần kinh.

1.6.1.4 Tiên lượng

Phần lớn các bệnh nhân có tiên lượng tốt U có kích thước<1cm hiếmkhi di căn Những u không hoạt động chức năng, không xâm nhập mạch, chỉkhư trú ở thành ruột thừa và kích thước <2 cm đường kính thông thường đượcchữa khỏi bằng phẫu thuật cắt bỏ ruột thừa là đủ, nguy cơ di căn thấp Vớinhững u trên 2 cm hoặc xâm nhập sâu vào mô mỡ dưới thanh mạc hoặc u xâmnhập mạch máu có nguy cơ di căn hạch lympho tới 21-44%

Phẫu thuật cắt bán phần đại tràng phải (bao gồm vét hạch mạc treo) nênđược thực hiện ở bệnh nhân với u > 2 cm Trong khi với u < 2 cm đườngkính thì phẫu thuật chỉ cắt bỏ ruột thừa là đủ [20]

Tỉ lệ bệnh nhân sống thêm 5 năm với u TKNT là 88-94% khi tổnthương khư trú, và đạt 78-83% khi có di căn hạch vùng và 25-31% khi u có dicăn xa [3]

1.6.2 Tân sản TKNT của đại tràng và trực tràng

1.6.2.1 Dịch tễ

Tỉ lệ mắc

Tỉ lệ mắc hàng năm của U TKNT đại tràng là 0,11-0,21 trườnghợp/100.000 dân/năm và chiếm 0,4% các u đại trực tràng Ở đại tràng u hay gặp ởmanh tràng và đại tràng lên [18] U TKNT trực tràng có tỉ lệ mắc hàng năm là0,14-0,76/100.000 dân/năm U TKNT trực tràng đặc biệt hay gặp ở vùng Châu Á/Thái Bình Dương, người Mỹ bản địa, và người Mỹ gốc Phi [3]

UTBM TKNT hiếm gặp ở đại –trực tràng, nhưng hay gặp ở vị trí nàyhơn so với những vị trí khác của đường tiêu hóa

Tuổi và giới

Tuổi trung lúc bệnh được phát hiện là 56 tuổi với u TKNT trực tràng và

66 tuổi cho u TKNT đại tràng, và tỉ lệ nam:nữ tương ứng là 1,02 và 0,66 cho

u TKNT trực tràng và đại tràng [21] Mặc dù u TKNT đại-trực tràng hiếm gặp

ở trẻ em, chúng chiếm 34% những tân sản đặc ở đại trực tràng ở bệnh nhân

1.6.2.2 Đặc điểm lâm sàng

Bệnh nhân với u TKNT đại tràng thường xuất hiện triệu chứng ở nhómkhoảng 70 tuổi với đau bụng và giảm cân, mặc dù một số xuất hiện ở giaiđoạn muộn với di căn gan <5% các bệnh nhân xuất hiện với hội chứngcarcinoid

Một nửa các trường hợp U TKNT trực tràng không triệu chứng lâmsàng và chỉ được phát hiện nhờ định kỳ khám bệnh và nội soi đạo tràng [23].Khoảng 50% trường hợp có triệu chứng lâm sàng: chảy máu trực tràng, đau

và táo bón Trên thực tế, u TKNT trực tràng hầu như không có biểu hiện hộichứng carcinoid

UTBM TKNT khi có biểu hiện triệu chứng lâm sàng thì thường là uphát triển lan rộng hay di căn.

1.6.2.3 Mô bệnh học

U TKNT

Do đại tràng có nguồn gốc từ cả ruột giữa và ruột sau nên u TKNT củađại tràng có thể hoặc là u TKNT tế bào EC typ ruột giữa ở manh tràng và đạitràng lên hoặc là u TKNT tế bào L type ruột sau ở phần xa đại tràng và trựctràng

U TKNT tế bào EC của đại tràng tiết serotonin đặc điểm mô học, tếbào, HMMD giống u TKNT tế bào EC tiết serotonin ở hỗng-hồi tràng UTKNT tế bào L chiếm ưu thế với cấu trúc bè, hỗn hợp gồm ống-nang, bèkhông đều với cấu trúc hoa hồng, chỉ đôi khi có ổ đặc Khác với u TKNT tếbào EC tiết serotonin với những ổ đặc chiếm ưu thế Khoảng 80% u TKNTtrực tràng là tế bào L tiết peptid giống glucagon và PP/PPY,trong khi chỉ 30%phản ứng miễn dịch với serotonin và 20% phản ứng với somatostatin Trongmột nghiên cứu 84 trường hợp u TKNT đại trực tràng thì có tới 82% trường

hợp dương tính với prostatic acid phosphatase (PAP: enzym phosphatase acid

tuyến tiền liệt); biểu hiện này rất hiếm gặp trong các u khác của đường tiêu

hóa; điều đó cho thấy trực tràng và tuyến tiền liệt có thể cùng chung nguồngốc là túi niệu nang ruột sau [24] Hầu hết u TKNT ruột giữa dương tính choCDX2, trong khi u TKNT ruột sau hiếm khi dương tính [25] TTF1 âm tínhtrong u TKNT đại trực tràng

Hình 1.9: U TKNT ở trực tràng U TKNT tế bào L với cấu trúc bè chiếm ưu thế [9].

UTBM TKNT

Loại u này thường được tìm thấy ở đại tràng phải, thường xuất hiệncùng với u tuyến hoặc UTBM tuyến Ở đại tràng và trực tràng, 75% UTBMTKNT là typ tế bào lớn trong khi ở ống hậu môn hầu hết là UTBM typ tế bàonhỏ UTBM TKNT nguyên phát ở đại tràng không cùng với thành phần utuyến cần phải phân biệt với di căn UTBM TKNT từ phổi hoặc UTBM tế bàoMerkel dưới da

1.6.2.4 Tiên lượng

U thường xuyên di căn tăng theo kích thước: 3% các trường hợp có dicăn khi u < 1cm đường kính và 60-80% các trường hợp di căn với u >2 cmđường kính [26] Những yếu tố tiên lượng bao gồm u xâm nhập mạch bạchhuyết, tăng nhân chia và xâm nhập sâu [27] U TKNT trực tràng có tỉ lệ sống

5 năm là 88%, đạt được tỉ lệ cao khả quan này là do phần lớn các trường hợp

bệnh được phát hiện vào lúc u vẫn ở giai đoạn khu trú, kích thước nhỏ Trongkhi đó, u TKNT đại tràng ác tính hơn, tỉ lệ sống 5 năm là 62% [2]

1.7 Các dấu ấn HMMD trong u TKNT

Synaptophysin là một protein được mã hóa bởi gene SYP, cũng được

gọi là protein hạt synap p38, là một glycoprotein ở hạt synap gồm 313 acidamin, có trọng lượng phân tử 38 kDa Synaptophysin được phát hiện ở các tếbào TKNT và được cho rằng chúng đóng vai trò trong truyền tin qua synap.Chức năng chính xác của protein này vẫn chưa hoàn toàn sáng tỏ Tuy nhiên

do sự bộc lộ phổ biến trong u TKNT, dấu ấn miễn dịch synaptophysin là mộttiêu chuẩn chẩn đoán

Chromogranin A, dấu ấn TKNT cũng thường được sử dụng Protein

này là sản phẩm của gene CHGA, được gọi parathyroid secretory protein 1, làmột thành viên của họ granin protein TKNT Chromogranin A có ở các hạtchế tiết thần kinh (neurosecretory) của tế bào TKNT, các tế bào beta đảo tụy

và tế bào ECL (enterochromaffin-like) Như một dấu ấn đặc hiệu cho uTKNT, chromogranin A có thể phát hiện cả u TKNT độ thấp và độ cao Cảsynaptophysin và chromogranin A đếu phản ứng dương tính từ mức trungbình tới mạnh ở bào tương, tương ứng với các hạt chế tiết nội tiết

CD56 còn được gọi là phân tử kết dính tế bào thần kinh (NCAM) là

một glycoprotein biểu hiện trên bề mặt nơron, tế bào thần kinh đệm, tế bào cơtrơn, tế bào NK CD56 là dấu ấn có độ nhạy cao cho các u TKNT, tuy nhiêndấu ấn này cũng biểu lộ ở những u không phải TKNT

1.8 Một số đặc điểm về SATB2

SATB2 (Special AT-rich sequence-binding protein 2) được biết đến

như protein gắn DNA ProteinSATB2 được mã hóa bởi gene SATB2, gắn đặchiệu với chất cơ bản nhân, tham gia vào quá trình điều hòa phiên mã và tái

cấu trúc chất nhiễm sắc [28] SATB2 được xác định như một protein đặc hiệu

mô và được biểu hiện ở nhân tế bào [29] Protein SATB2 biểu hiện chính ở tếbào biểu mô đường tiêu hóa thấp, và sau đó là nơron ở não [30] Nhiều tác giả

đã chỉ ra rằng SATB2 là một dấu ấn chẩn đoán sự biệt hóa nguyên bào xươngtrong các khối u xương và mô mềm [31] và nó cũng bộc lộ cao trong khối uthần kinh nội tiết biệt hóa cao của ruột sau (hindgut) [32] Magnusson và cslần đầu tiên đã chỉ ra SATB2 là một dấu ấn nhạy cảm của ung thư biểu mô đạitrực tràng (độ nhạy 85,8% đối với u nguyên phát và 81,3% đối với u di căn)với độ đặc hiệu cao [33], sau đó được khẳng định thêm bởi một số nghiên cứukhác [34], [35], [36], [37], [38].SATB2 dương tính ở 26/26 (100%) UTBMtuyến có nguồn gốc carcinoid tế bào nhẫn và 15/23 UTBM tuyến thôngthường của ruột thừa (p= 0,001) Tỉ lệ trung bình của các tế bào u dương tínhtương ứng theo thứ tự là 93% và 34% (p< 0,0001); điều đó cho thấy SATB2

là dấu ấn có độ nhạy cao đối với UTBM tuyến có nguồn gốc carcinoid tế bàonhẫn [39]

1.8.1 Cấu trúc và chức năng của SATB2

Gen SATB2 nằm trên nhiễm sắc thể số 2, locus 2q32-q33 Gen SATB2

mã hóa protein gồm 733 acid amin với hai vùng CUT (352–437 và 482–560)và một vùng homeodomain (614–677) [40] Protein này được bảo tồn mộtcách đáng kinh ngạc trong quá trình tiến hóa và chỉ có 3 acid amin khác nhaugiữa chuột và người Protein của gen SATB2 cùng họ SATB1, một loại proteinliên kết với vùng chất căn bản nhân liên quan tới việc kiểm soát phiên mã vàkiểm soát sửa chữa DNA

Những vùng chức năng này được bảo tồn cao ở các động vật có xương sống.Protein này chia sẻ 100% đặc tính với chuột, 98-100% đặc tính với gà và 96% đặctính với cá ngựa [40], [41] SATB2 chức năng như yếu tố phiên mã, kết hợp vùng

gắn với chất căn bản của nhân, nơi nó hoạt hóa phiên mã nhiều gen đồng thời [42], [43]SATB2 là yếu tố điều hòa mức cao của mạng lưới một số vùng điều hòa gen và

có vai trò then chốt trong nhiều tiến trình phát triển [44], [45]

1.8.2 SATB2 và quá trình phát triển

Nghiên cứu trong hệ thống mô hình động vật đã khám phá vai trò củaSATB2 trong suốt sự phát triển SATB2 tham gia vào quá trình phát triển vàtạo hình vùng hàm mặt và biệt hóa nơron tầng trên, biệt hóa tạo cốt bào [44],[45], [46] SATB2tham gia vào quá trình phát triển hàm mặt, não và xươngđược bảo tồn qua một một loạt động vật có xương sống bao gồm: cá ngựa,ếch, gà và chuột [41], [47] Những vùng biểu hiện tương ứng với các mô bịảnh hưởng trong đột biến gen ở bệnh nhân với hội chứng liên quan SATB2

(SATB2‐associated syndrome: SAS).

Ở chuột, nghiên cứu tìm thấy vai trò then chốt của SATB2 trong sựphát triển của não, đặc biệt trong sự biệt hóa của nơron tầng trên của vỏ não.SATB2 biểu hiện trong nơron phản chiếu vỏ-vỏ, những nơron này nằm ởvùng bề mặt của vỏ não, chúng cho các sợi trục qua đường giữa để hình thànhthể chai Trong sự vắng mặt của SATB2, nơron phản chiếu vỏ-vỏ không biệthóa đúng và thất bại mở rộng sợi trục qua thể chai và thế vào là sự phản chiếudưới vỏ [48], [49] Do đó thiếu hụt bẩm sinh trong bệnh nhân với hội chứngliên quan SATB2 (SAS) được hỗ trợ với thiếu hụt trong sự di cư và phảnchiếu sợi trục của nơron vỏ não Hình thái SAS bao gồm bất thường sọ mặtvới biểu hiện xương hàm nhỏ và hở vòm khẩu cái cùng với chứng chậm pháttriển trí tuệ Tương tự, knock-out SATB2 ở chuột biểu thị giảm sản xươnghàm Lúc sinh chuột thiếu SATB2 giảm phát triển chiều dài xương hàm và hởvòm khẩu cái Một phần tư chuột dị hợp với SATB2 cũng chết vì hở vòmkhẩu cái Trong khi giám sát những chuột dị hợp cũng có những biểu hiện

thay đổi giảm chiều dài răng và mặt không đối xứng [45], [47] Những dữ liệuphản ánh sự thay đổi mức độ nghiêm trọng ở bệnh nhân SAS, gợi ý rằngSATB2 có sự nhạy cảm đặc hiệu với những biến động trong suốt quá trìnhphát triển

Gần đây, hình thái SAS mở rộng với bất thường xương và giảm mật độxương Tương tự, ở chuột, mất SATB2 dẫn đến hậu quả giảm mức độ khoánghóa xương làm xương chi ngắn, dễ gãy Nghiên cứu SATB2 điều hòa pháttriển xương bởi sự thúc đẩy mạnh và chức năng của gen biệt hóa tạo cốt bào

bao gồm Runx2 và Atf4 [44], [50]

1.8.3 Cơ chế phân tử sau sự thay đổi SATB2

Cả chuột và người, đột biến SATB2 hỗ trợ với sự đa dạng trong mức

độ nghiêm trọng trong thiếu hụt sự phát triển Ở chuột, SATB2 hoạt độngtheo kiểu phụ thuộc liều Đây là những bằng chứng rõ ràng trong kích thướchàm mặt, ở chuột dị hợp tử SATB2 biểu hiện sự biến thiên đáng kể tronggiảm sản hàm dưới và hở vòm khẩu cái Ở người, hiệu ứng liều gen với hậuquả thiếu hụt protein SATB2 là tiền đề nguyên phát cho những biểu hiện lâmsàng ở bệnh nhân SAS với nguồn gốc từ mất đoạn/lặp đoạn nhỏ và những sailạc nhiễm sắc thể như mất đoạn và chuyển đoạn lớn gây phá vỡ trực tiếpSATB2 [51], [52], [53], [54] Bên cạnh đó, sự chuyển đoạn với phá vỡ điểmnằm ở vùng không mã hóa protein 3’ của SATB2 cũng gâyrahaploinsufficiency với hậu quả lâm sàng giống như dị hợp tử theo mức độmất chức năng của gen [55]

1.8.4 SATB2 là một trong những dấu ấn bộc lộ trong một số u nguồn gốc đường tiêu hóa dưới.

SATB2 bộc lộ chọn lọc ở tế bào tuyến của đường tiêu hóa dưới vớibiểu hiện phần lớn trong UTBM tuyến đại trực tràng nguyên phát và di căn