ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ UNG THƯ đại TRỰC TRÀNG tái PHÁT DI căn BẰNG hóa CHẤT PHÁC đồ FOLFIRI tại BỆNH VIỆN UNG bướu hà nội

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘILÊ CÔNG ĐỊNH ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TÁI PHÁT DI CĂN BẰNG HÓA CHẤT PHÁC ĐỒ FOLFIRI TẠI BỆNH VIỆN UNG BƯỚU HÀ NỘI LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

LÊ CÔNG ĐỊNH

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ

UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TÁI PHÁT

DI CĂN BẰNG HÓA CHẤT PHÁC ĐỒ FOLFIRI

TẠI BỆNH VIỆN UNG BƯỚU HÀ NỘI

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2019

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

LÊ CÔNG ĐỊNH

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ

UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TÁI PHÁT

DI CĂN BẰNG HÓA CHẤT PHÁC ĐỒ FOLFIRI

TẠI BỆNH VIỆN UNG BƯỚU HÀ NỘI

Chuyên ngành : Ung thư

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Tiến sỹ, Bác sỹ Trịnh Lê Huy,người thầy, người anh đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tôi hoàn thành luận ánnày Tôi xin trân trọng cảm ơn Phó giáo sư, Tiến sỹ Nguyễn Văn Hiếu,Nguyên Chủ nhiệm bộ môn Ung thư - Trường Đại học Y Hà Nội, người thầy

đã tận tình giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi trong quá trình học tập từ giai đoạnbảo vệ đề cương cho tới nay Tôi xin trân trọng cảm ơn Phó giáo sư, Tiến sỹ

Lê Văn Quảng, Chủ nhiệm Bộ môn Ung thư - Trường Đại học Y Hà Nội,trưởng khoa Ung Bướu và Chăm sóc giảm nhẹ, Bệnh viện Đại học Y Hà Nội,người thầy đã tạo điều kiện cho tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận

án này Tôi xin trân trọng cảm ơn Thạc sỹ, Bác sỹ Nguyễn Trọng Hiếu,Trưởng Khoa Nội II, Bệnh viện Ung bướu Hà Nội đã luôn động viên, giúp đỡ

và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong công việc chuyên môn và trongquá trình chuẩn bị bảo vệ luận văn Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám Đốc,Phòng Kế hoạch Tổng hợp, Bệnh viện Ung bướu Hà Nội đã giúp đỡ tôi trongquá trình thu thập số liệu và thực hiện luận văn Tôi xin chân thành cảm ơnnhững đồng nghiệp và bạn bè đã giúp đỡ, động viên tôi trong quá trình hoànthành luận án Cuối cùng, tôi xin dành tình cảm sâu sắc nhất tới bố mẹ, vợ,con và những người thân trong gia đình đã luôn bên cạnh, sẻ chia khó khăn và

là nguồn động lực lớn nhất để tôi vững bước trên con đường sự nghiệp

Lê Công Định

Tôi là Lê Công Định, học viên cao học khóa 32, chuyên ngành ung thư,Trường Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫncủa TS.Trịnh Lê Huy

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đãđược công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơinghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày 05 tháng 08 năm 2019

Người viết cam đoan

Lê Công Định

LỜI CẢM ƠN 3

3

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Tiến sỹ, Bác sỹ Trịnh Lê Huy, người thầy, người anh đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tôi hoàn thành luận án này Tôi xin trân trọng cảm ơn Phó giáo sư, Tiến sỹ Nguyễn Văn Hiếu, Nguyên Chủ nhiệm bộ môn Ung thư - Trường Đại học Y Hà Nội, người thầy đã tận tình giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi trong quá trình học tập từ giai đoạn bảo vệ đề cương cho tới nay Tôi xin trân trọng cảm ơn Phó giáo sư, Tiến sỹ Lê Văn Quảng, Chủ nhiệm Bộ môn Ung thư - Trường Đại học Y Hà Nội, trưởng khoa Ung Bướu và Chăm sóc giảm nhẹ, Bệnh viện Đại học Y Hà Nội, người thầy đã tạo điều kiện cho tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận án này Tôi xin trân trọng cảm ơn Thạc sỹ, Bác sỹ Nguyễn Trọng Hiếu, Trưởng Khoa Nội II, Bệnh viện Ung bướu Hà Nội đã luôn động viên, giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong công việc chuyên môn và trong quá trình chuẩn bị bảo vệ luận văn Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám Đốc, Phòng Kế hoạch Tổng hợp, Bệnh viện Ung bướu Hà Nội đã giúp đỡ tôi trong quá trình thu thập số liệu và thực hiện luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn những đồng nghiệp và bạn bè đã giúp đỡ, động viên tôi trong quá trình hoàn thành luận án Cuối cùng, tôi xin dành tình cảm sâu sắc nhất tới bố mẹ, vợ, con và những người thân trong gia đình đã luôn bên cạnh, sẻ chia khó khăn và là nguồn động lực lớn nhất để tôi vững bước trên con đường sự nghiệp 3

Lê Công Định 3

LỜI CAM ĐOAN 4

4

Tôi là Lê Công Định, học viên cao học khóa 32, chuyên ngành ung thư, Trường Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan: 4

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của TS.Trịnh Lê Huy 4

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam 4

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này 4

Hà Nội, ngày 05 tháng 08 năm 2019 4

Người viết cam đoan 4

Lê Công Định 4

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT 12

DANH MỤC BẢNG 13

13

DANH MỤC BIỂU ĐỒ 14

DANH MỤC HÌNH 15

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 3

TỔNG QUAN 3

1.1 DỊCH TỄ HỌC 3

1.1.1 Tỉ lệ mắc và tử vong 3

1.1.2.Tuổi, giới, địa lý 3

1.1.3 Nguyên nhân, yếu tố nguy cơ 4

1.2 MỘT SỐT ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU VÀ MÔ HỌC ĐẠI-TRỰC TRÀNG 6

1.2.1 Giải phẫu 6

1.2.2 Đặc điểm mô học 7

1.3 TRIỆU CHỨNG VÀ CHẨN ĐOÁN UTĐTT 7

1.3.1 Triệu chứng 7

1.3.2 Chẩn đoán UTĐTT 11

* Tiến triển của UTĐTT: 15

* Đặc điểm lâm sàng của UTĐTT giai đoạn muộn: 16

1.4 CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ 16

1.4.1 Phẫu thuật 17

1.4.2 Điều trị tia xạ 19

1.4.4 Điều trị UTĐTT giai đoạn mu n ô 20

Chương 2 25

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 25

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân: 25

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 25

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 26

2.2.2 Thu thập thông tin 26

2.3 CÁC BƯỚC VÀ PHƯƠNG PHÁP TIẾN HÀNH 26

2.3.1 Thu thập thông tin trước điều trị: 27

Các thông tin về đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu, đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng trước điều trị trong hồ sơ bệnh án được điền vào Mẫu bệnh án nghiên cứu đã thiết kế sẵn 27

2.3.2 Phác đồ hóa chất điều trị trong nghiên cứu 27

2.3.3 Phương pháp đánh giá kết qủa điều trị 27

2.3.4 Các tiêu chuẩn, chỉ số áp dụng trong nghiên cứu 28

2.3.5 Phương pháp xử lý số liệu 30

2.4 KHÍA CẠNH ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 30

Chương 3 33

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 33

3.1 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG CỦA UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TÁI PHÁT DI CĂN KHÔNG CÒN KHẢ NĂNG ĐIỀU TRỊ TRIỆT CĂN 33

3.1.1 Đặc điểm phân bố về giới 33

3.1.2 Đặc điểm phân bố về tuổi 34

3.1.3 Chỉ số toàn trạng trước điều trị 34

3.1.4 Thời gian xuất hiện tiến triển, tái phát di căn trước điều trị 35

3.1.5 Lý do vào viện 35

3.1.6 Triệu chứng toàn thân trước điều trị 36

3.1.9 Phân bố số vị trí trí di căn 37

3.1.10 Độ mô học 37

3.1.11 Đặc điểm CEA trước điều trị 38

3.2 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 38

3.2.1 Số bệnh nhân điều trị hết 03 chu kỳ, 06 chu kỳ 39

3.2.2 Liều điều trị trung bình ở mỗi chu kỳ hóa trị 39

3.2.3 Đáp ứng điều trị 39

3.2.4 Đánh giá một số yếu tố liên quan tới đáp ứng 40

3.2.5 Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển 42

3.2.6 PFS và thời gian xuất hiện tiến triển, tái phát di căn 42

3.2.7 PFS và vị trí u nguyên phát 44

3.2.8 PFS và số vị trí (cơ quan bị di căn) 45

3.2.9 PFS và độ mô học 46

3.3 ĐÁNH GIÁ MỘT SỐ TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA PHÁC ĐỒ 47

3.3.1 Độc tính trên hệ tạo huyết 47

Chương 4 54

BÀN LUẬN 54

4.1 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG CỦA UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TÁI PHÁT DI CĂN KHÔNG CÒN KHẢ NĂNG ĐIỀU TRỊ TRIỆT CĂN 54

4.1.1 Một số đặc điểm lâm sàng 54

4.1.2 Một số đặc điểm cận lâm sàng 57

4.2 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ MỘT SỐ ĐỘC TÍNH THƯỜNG GẶP CỦA PHÁC ĐỒ FOLFIRI TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TÁI PHÁT DI CĂN 60

4.2.1 Tỉ lệ đáp ứng 60

4.2.2 Đánh giá mối liên quan giữa tỉ lệ đáp ứng với một số yếu tố khác 63

Mối liên quan giữa tỉ lệ đáp ứng với thời gian xuất hiện tiến triển, tái phát di căn 63 Thời gian xuất hiện tiến triển hoặc tái phát di càng sớm thể hiện tiến triển của bệnh càng nhanh

và liên quan tới tiên lượng xấu và ngược lại Trong nghiên cứu của chúng tôi, những bệnh nhân có thời gian tiến triển < 6 tháng trước điều trị có tỉ lệ đáp ứng thấp hơn so với những

Đại tràng phải, đại tràng trái và trực tràng có nhiều đặc điểm khác nhau về phôi thai học, theo

đó đại tràng phải có nguồn gốc từ đoạn ruột giữa, đại tràng trái và 2/3 trên ống hậu trực tràng nguồn gốc từ đoạn ruột sau (ruột giữa và ruột sau có nguồn gốc từ nội bì) và 1/3 dưới ống hậu môn-trực tràng có nguồn từ ngoại bì [62], từ đó dẫn đến nhiều đặc điểm khác nhau về giải phẫu, sinh lý, mô học và đặc điểm sinh học phân tử và ung thư ở các vị trí tương ứng cũng khác nhau về dịch tễ, đặc điểm bệnh học, tiến triển, tiên lượng

môn-và phương pháp điều trị, theo đó đại tràng trái có tiên lượng tốt hơn đại tràng phải môn-và tỉ lệ tái phát tại chỗ, tại vùng của ung thư trực tràng cao hơn đại tràng [63] Tuy nhiên hiện nay chưa có bằng chứng về sự khác nhau giữa đại tràng phải, đại tràng trái và trực tràng về tỉ

lệ đáp ứng với phác đồ FOLFIRI khi bệnh tái phát di căn Trong nghiên cứu này chúng tôi nhận thấy sự khác biệt về tỉ lệ đáp ứng giữa 03 nhóm vị trí u nguyên phát là không có ý nghĩa thống kê với p= 0.096 63 Mối liên quan giữa tỉ lệ đáp ứng với số vị trí cơ quan di căn 64

Số lượng vị trí di căn càng nhiều thì tiên lượng càng xấu Trong nghiên cứu này chúng tôi chia số lượng vị trí cơ quan bị di căn thành 03 nhóm và đánh giá mối liên quan với tỉ lệ đáp ứng, theo đó nhóm chỉ di căn 01 cơ quan có tỉ lệ đáp ứng cao nhất sau đó đến nhóm có 02 cơ quan di căn và cuối cùng là nhóm có ≥ 03 vị trí cơ quan bị di căn, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p= 0.002 64 Mối liên quan giữa tỉ lệ đáp ứng với phần trăm liều tối đa 64 Liều lượng thuốc tối đa được tính theo diện tích da của từng người bệnh, các nghiên cứu cho thấy liều thuốc đưa vào người bệnh càng cao (sát liều tối đa) thì hiệu quả càng cao và giảm tỉ lệ kháng thuốc của tế bào ung thư [64] Tuy nhiên trên thực tế lâm sàng không phải lúc nào thầy thuốc cũng có thể sử dụng liều tối đa trên người bệnh mà có thể phải giảm bớt tùy theo thể trạng, bệnh lý phối hợp và độc tính của thuốc Mối liên quan giữa phần trăm liều điều trị của Irinotecan với tỉ lệ đáp ứng và thời gian sống thêm của bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn khi điều trị bằng phác đồ FOLFIRI đã được tác giả Goro Nakayama và cộng sự công bố năm 2014, theo đó về tỉ lệ đáp ứng, bệnh nhân dùng liều ≥ 80% liều tối đa có tỉ lệ đáp ứng chung là 65%, cao hơn so với bệnh nhân dùng liều < 80%

có tỉ lệ đáp ứng chung chỉ đạt 6% với p< 0.001; tỉ lệ kiểm soát bệnh tương ứng là 100% và 59% (p< 0.01) Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển trung bình của hai nhóm tương ứng là: 9.9 tháng so với 5.6 tháng (p< 0.01) 64

Từ kết quả của nghiên cứu trên, chúng tôi nhận thấy rằng việc chia liều điều trị thành 02 mức: ≥ 80% liều tối đa và < 80% liều tối đa tạo ra sự “chênh lệch” khá lớn về hiệu quả điều trị, vì vậy nên chúng tôi quyết định chia tỉ lệ phần trăm liều tối đa thành 02 mức: < 90% liều tối

đa và ≥ 90 liều tối đa Khi phân tích mối liên quan giữa 02 mức liều này với tỉ lệ đáp ứng, chung tôi nhận thấy không có sự khác biệt về tỉ lệ đáp ứng giữa 02 nhóm liều, p= 0.147 65 4.3 THỜI GIAN SỐNG THÊM KHÔNG BỆNH TIẾN TRIỂN – PROGRESSION FREE SURVIVAL (PFS) 65

thư đại trực tràng tái phát di căn nói riệng, PFS là một tiêu chí quan trọng trong đánh giá kết quả điều trị bởi nó không những phản ánh được hiệu quả về sống thêm mà còn thể hiện được hiệu quả trong việc kiểm soát sự tiến triển của bệnh PFS trong nghiên cứu của chúng tôi là 5.1 ± 1.341 tháng Tại Việt Nam, chưa có nhiều nghiên cứu về vai trò của phác

đồ FOLFIRI trên bệnh nhân ung thư đại trực tràng tái phát di căn đã điều trị trước đó với phác đồ có Oxaliplatin, nghiên cứu của Trần Xuân Vĩnh (2014) trên 48 bệnh nhân tại bệnh viện K cho thấy PFS trung bình là 4.7 tháng [5] PFS trong nghiên cứu của chúng tôi cũng khá tương đồng với kết quả nghiện cứu tại các trung tâm lớn của Hàn Quốc, Nhật Bản, Trung Quốc và một số nước Châu Âu khác với PFS dao động từ 4.7 -7.1 tháng [5],[50],[55],

[60],[61] (Bảng 4.1) 65

4.3.1 Mối liên quan giữa PFS và một số yếu tố 67

Liên quan giữa PFS với thời gian xuất hiện tiến triển, tái phát di căn 67

Liên quan giữa PFS và số vị trí (cơ quan) di căn 68

Số vị trí di căn càng nhiều sẽ liên quan tới tiên lượng xấu, không những tỉ lệ đáp tỉ lệ đáp ứng thấp mà còn tỉ lệ nghịch với PFS Trong nghiên cứu này chúng tôi thấy rằng di căn 01 vị trí, 02 vị trí và di căn ≥ 03 vị trí có PFS lần lượt là 6.7, 4.7 và 3.7 tháng, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p=0.001 68

Liên quan giữa PFS và độ mô học 68

Độ mô học cao liên quan tới tiên lượng xấu do độ ác tính cao và thời gian tiến triển nhanh Tuy nhiên khi phân tích mối liên quan của độ mô học với PFS chúng tôi không nhận thấy sự khác nhau về PFS giữa các độ mô học khác nhau (Grade 1,2,3) với p=1.000, có lẽ do cỡ mẫu của chúng tôi nhỏm chưa đủ để phản ánh mối liên hệ đó 68

4.4 MỘT SỐ TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA PHÁC ĐỒ FOLFIRI 68

4.4.1 Độc tính trên hệ tạo huyết 68

Hạ bạch cầu trung tính 68

KẾT LUẬN 70

- Độ mô học: U Grade 2 chiếm tỉ lệ cao nhất, 73.1%, u grade 3 chiếm 17.3% u grade 2 chiếm 9.6% 70

- Nồng độ CEA trước điều trị: 76.9% có tăng CEA trước điều trị 70

2 Kết quả điều trị và độc tính của phác đồ 71

a Kết quả điều trị: 71

- Tỉ lệ đáp ứng chung: 15.4%, bệnh giữ nguyên: 51.9%, bệnh tiến triển chiếm 32.7%, tỉ lệ kiểm soát bệnh: 67.3% 71

trạng trước điều trị, vị trí u, độ mô học và tỉ lệ phần trăm liều điều trị tối đa 71

- Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển trung bình là 5.1 tháng 71

TÀI LIỆU THAM KHẢO 1

(American Society of Clinical Oncology): Bệnh nhân

: Kháng nguyên biểu mô phôi (Carcinoembryonic Antigen): Cộng sự

: Chụp cắt lớp vi tính (Computed Tomography): Thời gian sống thêm không bệnh (Disease Free Survival): Yếu tố phát triển biểu mô

: Tổ chức nghiên cứu và điều trị ung thư châu Âu (European Organisation for Research and Treatment of Cancer): Hội chứng đa polyp tuyến gia đình

(Familial Adenomatous Polyposis): Phác đồ hóa chất gồm 5FU, acid folinic và irinotecan: Phác đồ hóa chất gồm 5FU, acid folinic và oxaliplatin: Phác đồ hóa chất gồm 5FU và acid folinic

: Yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt (Granulocyte - Colony Stimulating Factor): Tổ chức nghiên cứu ung thư Quốc tế

: Mô bệnh học: Thời gian sống thêm toàn bộ (Overall Survival): Thời gian sống thêm không tiến triển

(Progression Free Survival): Thể trạng chung (Performance Status): Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours): Trung bình

: Ung thư biểu mô: Ung thư đại trực tràng: Ung thư đại tràng/ Ung thư trực tràng: Yếu tố phát triển mạch máu

: Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization)

Bảng 2.1: Đánh giá toàn trạng theo WHO (PS) 28

Bảng 2.3: Phân độ tác dụng phụ theo tiêu chuẩn của WHO 28

Bảng 2.4 Đánh giá đáp ứng theo RECIST 1.1 30

Bảng 3.1: Triệu chứng toàn thân trước điều trị 36

Bảng 3.2: Liều điều trị trung bình của mỗi chu kỳ hóa trị 39

Bảng 3.3: Kết quả đáp ứng điều trị sau 03 chu kỳ và sau 06 chu kỳ 40

Bảng 3.4: Đứng và một số yếu tố liên quan 40

Bảng 3.5: Hạ bạch cầu trung tính theo chu kỳ hóa trị 47

Bảng 3.6: Hạ tiểu cầu theo chu kỳ hóa trị 48

Bảng 3.7: Thiếu máu theo chu kỳ hóa trị 49

Bảng 3.8: Độc tính trên gan theo chu kỳ hóa trị 50

Bảng 3.9: Độc tính trên thận theo chu kỳ hóa trị 51

Bảng 3.10: Nôn theo chu kỳ hóa trị 52

Bảng 3.11: Tiêu chảy theo chu kỳ hóa trị 53

Biểu đồ 3.1: Đặc điểm phân bố về giới 33

Biểu đồ 3.2: Đặc điểm phân bố về tuổi (năm) 34

Biểu đồ 3.3: Phân bố chỉ số toàn trạng trước điều trị 34

Biểu đồ 3.4: Phân bố thời gian xuất hiện tái phát di căn 35

Biểu đồ 3.5: Phân bố lý do vào viện 35

Biểu đồ 3.6: Phân bố vị trí u nguyên phát 36

Biểu đồ 3.7: Phân bố vị trí di căn 37

Biểu đồ 3.8: Phân bố số vị trí di căn 37

Biểu đồ 3.9: Phân bố độ mô học 38

Biểu đồ 3.10: Phân bố CEA trước điều trị 38

Biểu đồ 3.11: Tỉ lệ chỉ điều trị hết 03 chu kỳ, điều trị hết 06 chu kỳ 39

Biểu đồ 3.12: Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển (PFS) 42

Biểu đồ 3.13: PFS và thời gian xuất hiện tiến triển, tái phát di căn (trước điều trị) 43

Biểu đồ 3.14: PFS và vị trí u nguyên phát 44

Biểu đồ 3.15: PFS và số lượng vị trí (cơ quan) di căn 45

Biểu đồ 3.16: PFS và độ mô học 46

Hình 1.1: Giải phẫu đại-trực tràng 7 Hình 1.2: Xâm lấn u qua các lớp giải phẫu đại-trực tràng và phân loại TNM 14

ép cơ quan lân cận, Lúc này điều trị toàn thân bằng thuốc hóa chất, thuốcsinh học có vài trò chủ đạo giúp cải thiện thời gian sống thêm và giảm nhẹtriệu chứng Hiện nay với sự tiến bộ của y học hiện đại, đã có nhiều loại thuốcđiều trị sinh học mới ra đời và đã chứng minh được vai trò của mình trongtrong điều trị UTĐTT tái phát, di căn như: bevacizumab (Avastin), cetuximab(Erbitux), panitumumab (Vectibix), Tuy nhiên thực tế hiện nay tại ViệtNam, việc phối hợp sử dụng thuốc hóa chất với các thuốc điều trị sinh học kểtrên với đa số người bệnh còn gặp nhiều hạn chế, chủ yếu do giá thành củacác thuốc điều trị sinh học trên còn quá cao so với thu nhập thực tế của đa sốngười bệnh, vì vậy hiện nay tại nước ta hóa chất vẫn là vũ khí chủ đạo trongđiều trị UTĐTT tái phát và không còn khả năng phẫu thuật triệt căn Các phác

đồ hóa chất chủ yếu là sự phối hợp của 5-FU với oxaliplatin và/hoặc

irinotecan trong các phác đồ: FOLFOX, FOLFIRI, XELOX, XELIRI, , việclựa chọn phác đồ điều trị phù hợp trong giai đoạn này phụ thuộc vào thể trạngngười bệnh và phác đồ hóa chất đã sử dụng trước đó Irinotecan (Campto®)phối hợp với 5-FU trong phác đồ FOLFIRI đã được sử dụng trong điều trịUTĐTT di căn từ những năm 1990 tới nay và là lựa chọn ưu tiên hàng đầutrong điều trị UTĐTT tái phát, di căn khi đã điều trị trước đó với phác đồ cóoxaliplatin do có hiệu quả kéo dài thời gian sống thêm và cải thiện chất lượngcuộc sống đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu lớn ở nhiều trung tâmkhác nhau [3],[4],[5],[6],[7],[8] Tại Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội, phác đồFOLFIRI đang được sử dụng rất rộng rãi, tuy nhiên hiện nay chưa có nghiêncứu nào đánh giá về điều trị phác đồ này tại bệnh viện Vì vậy, chúng tôi tiến

hành nghiên cứu “Đánh giá kết quả điều trị phác đồ FOLFIRI trên bệnh nhân ung thư đại trực tràng tái phát tại di căn tại Bệnh viện Ung Bướu

Hà Nội từ 2013 - 2017" với hai mục tiêu sau:

1 Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân

UTĐTT tái phát di căn tại Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội từ 8/2013 – 08/2017.

2 Kết quả điều trị và tác dụng không mong muốn của phác đô

FOLFIRI trong điều trị UTĐTT tái phát tại Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội từ 8/2013 – 08/2017.

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 DỊCH TỄ HỌC

1.1.1 Tỉ lệ mắc và tử vong

- UTĐTT là bệnh phổ biến nhất trong các ung thư đường tiêu hóa, và làung thư phổ biến đứng hàng thứ ba trong các loại ung thư ở nam (chỉ sau ungthư phổi và ung thư tiền liệt tuyến), đứng thứ hai trong các ung thư ở nữ (chỉsau ung thư vú) về tỉ lệ mắc với số ca mới mắc năm 2015 lên tới 1.65 triệungười [1]

- UTĐTT đứng hàng thứ tư về tỉ lệ tử vong do ung thư trên thế giới, chỉsau ung thư phổi, gan và dạ dày với số ca tử vong do UTĐTT năm 2015khoảng 835,000 người[1] Tuy không phải là khu vực có tỉ lệ mắc UTĐTTcao so với các nước phát triển nhưng có đến 52% số người tử vong doUTĐTT lại thuộc về các nước kém phát triển, điều này nói lên thời gian sốngthêm của bệnh nhân UTĐTT ở các nước này còn rất hạn chế [1]

- Tại Việt Nam, theo thống kê của Tổ chức y tế thế giới năm 2014,UTĐTT đứng thứ tư ở nam giới về tỉ lệ mắc và tỉ lệ tử vong (sau ung thưphổi, gan, dạ dày) Ở nữ giới, UTĐTT đứng thứ sáu về tỉ lệ mắc (sau ung thư

vú, phổi, gan, cổ tử cung, dạ dày) và thứ năm về tỉ lệ tử vong (sau ung thư vú,phổi, gan, dạ dày) [9]

1.1.2 Tuổi, giới, địa lý

- Tỉ lệ mắc UTĐTT ở nam cao hơn ở nữ

- Bệnh ít gặp ở tuổi dưới 40, tỉ lệ mắc, tỉ lệ mắc cao hơn rõ rệt từ 40-50tuổi và tăng dần trong các thập kỷ tiếp theo, tuổi mắc trung bình dao độngtrong khoảng 50-70 tuổi Thời gian trung bình từ lúc xuất hiện tổn thương tiềnung thư tới khi thành ung thư thực sự mất từ 10-20 năm [10]

- Tỉ lệ người trẻ mắc UTĐTT đang có xu hướng tăng (thống kê tại Hoa

Kỳ năm 2017) Từ những năm 1980 tới nay, trong khi tỉ lệ mắc sau tuổi 55 có

xu hướng giảm thì tỉ lệ người trẻ mắc có xu hướng tăng: người mắc trong độtuổi 20-39 tăng hàng năm từ 1.0 -2.4% kể từ giữa những năm 1980, ngườimắc trong độ tuổi 40-54 tăng hàng năm từ 0.5 – 1.3% từ giữa những năm

1990 Điều này có thể lien quan đến tỉ lệ béo phì tăng lên [11]

- Người da đen có tỉ lệ mắc UTĐTT cao hơn người da trắng ở cả nam và

nữ [12]

- Tỉ lệ mắc UT ĐTT không đều nhau giữa các khu vực trên thế giới Khuvực có tỉ lệ mắc cao nhất là: Australia, New Zealand, Châu Âu và Bắc Mỹ;vùng có tỉ lệ mắc thấp nhất là Châu Phi,khu vực Nam-Trung Á [13]

1.1.3 Nguyên nhân, yếu tố nguy cơ

Hiện nay chưa có tác nhân cụ thể nào được chứng minh là nguyên nhâncủa UTĐTT Người ta thấy rằng UTĐTT là kết quả của một quá trình có sựtham gia của nhiều yếu tố, trong đó có 3 nhóm yếu tố chính: yếu tố di truyền,các bệnh lý viêm mãn tính của đại-trực tràng và yếu tố môi trường

- Hội chứng UTĐTT có tính chất gia đình không phải dạng polyp(Hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome – HNCCS hay hộichứng Lynch).Hội chứng này xảy ra đột biến một trong các gene có vai trò

“sửa chữa” – mismatch repair gene (MMR) như: hMLH1, hMSH2, hMSH6,

hPMS1, hPMS2, dẫn tới hiện tượng thiếu hụt khả năng sửa chữa (deficient

mismatch repair (dMMR)) khi bộ gene bị tổn thương, dẫn tới hình thành ungthư 40% số người mắc hội chứng Lynch bị UTĐTT, chiếm 6% các trườnghợp UTĐTT Ngoài UTĐTT người mắc hội chứng Lynch còn tăng nguy cơmắc ung thư đường niệu, ung thư nội mạc tử cung và một số hiếm gặp khác

1.1.3.2 Các bệnh lý viêm mãn tính đại-trực tràng

- Bệnh viêm loét đại-trực tràng (ulcerative colitis): Người mắc bệnh viêmloét đại trực tràng có nguy cơ bị UTĐTT cao gấp 5-15 lần so với người khôngmắc, trong đó ung thư đại tràng trái cao gấp 3 lần so với vị trí khác [14]

- Nguy cơ trở thành ung thư tăng lên sau khoảng 8-10 năm được chẩnđoán viêm loét đại trực tràng, nguy cơ ngày tăng dần theo thời gian trênnhững người có tình trạng viêm không được kiểm soát, sau khoảng 40 nămnguy cơ trở thành ung thư lên tới 30%

- Bệnh Crohn: nguy cơ UTĐTT gần tương đương với bệnh viêm loét đạitrực tràng mức độ nặng

1.1.3.3 Yếu tố môi trường và lối sống

- Béo phì Rất nhiều nghiên cứu đã chứng minh béo phì, lối sống ít vậnđộng là yếu tố nguy cơ của UTĐTT.Hiện nay tình trạng béo phì ngày càng giatăng ở người trẻ là một trong những nguyên nhân khiến tỉ lệ UTĐTT tăng dần

ở người trẻ [15], [16]

- Hút thuốc lá

- Nghiện rượu

- Chế độ ăn nhiều thịt đỏ và thịt chế biến sẵn

- Chế độ ăn làm giảm nguy cơ mắc UTĐTT

- Giàu chất xơ

- Bổ sung acid folic, folate: Những nghiên cứu trong phòng thí nghiệm(in vitro) trên người và động vật cho thất folate tham gia vào ức chế quá trình

sinh bệnh của một số bệnh ung thư , trong đó có UTĐTT [17] Tuy nhiên,trên thực tế việc bổ sung folate có thực sự có lợi giúp làm giảm nguy cơ mắcUTĐTT hay không thì còn là vấn đề đang được tranh cãi.

- Vitamin B6: Chế độ ăn có bổ sung vitamin B6 giúp giảm nguy cơ mắcUTĐTT [18]

- Vai trò của vitamin D:

Rất nhiều nghiên cứu cho thấy việc thiếu hụt vitamin D góp phần làmtăng tỉ lệ mắc UTDDTT và ngược lại việc bổ sung vitamin D giúp làm giảmnguy cơ mắc UTĐTT [19], [20]

Ngoài ra, một số nghiên cứu còn còn cho thấy việc thiếu hụt vitamin Dcòn làm tăng nguy cơ tử vong do UTĐTT [21], [22]

- Vai trò của aspirin và NSAIDs : Aspirin và các NSAIDs đã được chứngminh giúp làm giảm nguy cơ hình thành các u tuyến và giảm tỉ lệ mắcUTĐTT Việc sử dụng một cách thường quy aspirin và các NSAIDs giúp làmgiảm nguy cơ UTĐTT (ở nhóm nguy cơ trung bình) tới 20 – 40% Thửnghiệm CAPP cho thấy liều aspirin 600mg/ngày là có hiệu quả làm giảmnguy cơ trên những người có hội chứng Lynch [23]

1.2 MỘT SỐT ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU VÀ MÔ HỌC ĐẠI-TRỰC TRÀNG 1.2.1 Giải phẫu

- Đại tràng (ĐT) là phần hình chữ U ngược của ruột già ( bao gồm cảmanh tràng, ruột thừa), chia thành 5 phần: ĐT lên, ĐT góc gan, ĐT ngang,ĐTgóc lách,ĐT xuống, ĐT xích ma.Trong đó ĐT ngang, ĐT xích- ma được phúcmạc phủ toàn bộ (trong phúc mạc); ĐT lên,ĐT xuống chỉ được phúc mạc phủmặt trước (nằm sau phúc mạc)

- Trực tràng là đoạn ruột già nối giữa ĐT xích-ma hậu môn, dài khoảng15-18 cm, chia thành 3 đoạn:1/3 dưới (cách rìa hậu môn 0-6cm), 1/3 giữa(cách rìa hậu môn 7-12 cm) và 1/3 trên (các rìa hậu môn 13-18 cm).Trong đó,

đoạn 1/3 trên nằm trong phúc mạc, 1/3 giữa nằm sau phúc mạc và đoạn 1/3dưới không được phủ bởi phúc mạc (nằm dưới phúc mạc).

1.2.2 Đặc điểm mô học

Thành đại-trực tràng cấu tạo bởi 4 lớp, từ trong ra ngoài gồm: lớp niêmmạc (gồm: lớp biểu mô, lớp đệm, lớp cơ niêm), lớp dưới niêm mạc (có môliên kết và các cấu trúc tuyến), lớp cơ (cơ vòng, cơ dọc) và lớp thanh mạc Uxuất phát từ đoạn đại-trực tràng không được phủ phúc mạc (thanh mạc) sẽxâm lấn trực tiếp qua cấu trúc lân cận mà không cần vượt qua lớp thanh mạc

Hình 1.1: Giải phẫu đại-trực tràng

1.3 TRIỆU CHỨNG VÀ CHẨN ĐOÁN UTĐTT

- Hội chứng táo bón, tắc ruột, bán tắc ruột Hay gặp khối u nằm ở ĐT trái

- Đi ngoài phân lỏng hoặc hội chứng bán tắc ruột kiểu Koenig: đau bụngcơn, nôn, buồn nôn, nếu đánh hơi hoặc đi ngoài được thì hết đau Hay gặp dokhối u ở ĐT phải.

Triệu chứng thực thể

- Thăm trực tràng: Có thể phát hiện u ở ống hậu môn, trực tràng Tổnthương ung thư thường là dạng ổ loét thành cao, đáy cứng hoặc dạng u sùi,nhiều múi, dễ chảy máu khi chạm

- Khám bụng: Một số trường hợp có thể sờ thấy khối u qua thành bụng

- Các triệu chứng: gan to, dịch cổ trướng, hạch thượng đòn, có thể gặpkhi bệnh đã ở giai đoạn lan tràn

- Các triệu chứng toàn thân: mệt mỏi, gầy sút cân, thiếu máu

1.3.1.2 Cận lâm sàng

Chụp khung đại-trực tràng có cản quang

Hình ảnh hay gặp trong UTĐT trái là hình khuyết, hình nham nhở giống

“lõi táo”, trong UTĐT phải thường là hình chít hẹp hoặc hình khối trong lòng

ĐT Thành ruột quanh nơi có tổn thương thường cứng, mất vẻ mềm mại và cácnếp niêm mạc bình thường Những hình ảnh này thường là biểu hiện khi tổnthương đã xấm lấn rộng Ngày nay nội soi ống mềm và các phương tiện chẩnđoán khác được sử dụng rộng rãi nên chụp khung ĐT rất ít được sử dụng

Nội soi đại-trực tràng:

- Vai trò của nội soi toàn bộ khung đại tràng

+ Đánh giá tổn thương đại thể : vị trí, số lượng tổn thương (một haynhiều vị trí – synchronous), đặc điểm bề mặt tổn thương, mức độ chít hẹp.+ Sinh thiết tổn thương nghi ngờ làm xét nghiệm giải phẫu bệnh chẩnđoán xác định

+ Cắt polyp qua nội soi Với những tổn thương đã cắt hoàn toàn qua nộisoi: cắt polyp, cắt niêm mạc hay dưới niêm mạc; sau khi cắt cần đánh dấu khuvực tổn thương (tattoo) để đề phòng trường hợp cần can thiệp lần 2 khi kếtquả GPB sau cắt qua nội soi là ung thư hoặc ung thư đã xâm lấn

Siêu âm nội trực tràng: Đánh giá sự xâm lấn của khối u ra tổ chức xung

quanh, tình trạng di căn hạch [24], [25]

Chụp cắt lớp vi tính và MRI: Cho phép xác định chính xác kích thước,

vị trí khối u và mức độ xâm lấn vào thành đại trực tràng và tổ chức xungquanh, thậm chí còn có thể phát hiện được hạch di căn [26]

PET - CT: Đây là phương pháp thăm dò chức năng các cơ quan ở trạng

thái động, thông qua việc sử dụng kháng thể đơn dòng có gắn đồng vị phóng

xạ, có thể phát hiện bệnh ở giai đoạn sớm, các ổ di căn xa còn rất nhỏ [27]

Chất chỉ điểm u: Là những chất do mô ung thư sản xuất hoặc do các tế

bào khác của cơ thể sản xuất ra khi đáp ứng với sự có mặt của ung thư Chấtchỉ điểm khối u giúp hỗ trợ cho chẩn đoán, tiên lượng bệnh, đánh giá đáp ứngvới điều trị và theo dõi sau điều trị Hiện nay có khoảng 20 loại chất chỉ điểmkhối u được sử dụng Trong UTĐTT, có 2 loại marker có giá trị nhất là CEA

và CA19-9:

- CEA (carcino-embryonic antigen): giá trị bình thường < 5ng/ml, 75%bệnh nhân UT ĐTT tái phát sau điều trị có tăng CEA trước khi có triệu chứngbệnh, CEA có độ nhạy cao nhất trong trường hợp có di căn gan, u ở đoạn ĐTnằm sau phúc mạc; độ nhạy thấp hơn khi bệnh còn khu trú hoặc có di cănphổi, phúc mạc Tuy nhiên CEA không có giá trị trong sàng lọc phát hiện sớmbệnh và có thể tăng nhẹ trong một số bệnh lành tính: bệnh viêm ruột, viêmtụy, xơ gan, COPD…

- Kháng nguyên ung thư CA19-9 (Cancer Antigen 19-9): giá trị bìnhthường < 37 U/ml CA19-9 có độ nhạy cao hơn trong ung thư tụy (80%), ungthư đường mật, ít có giá bằng CEA trong UT ĐTT

Các phương pháp khác: Siêu âm ổ bụng, X quang phổi để đánh giá Bilan sự

lan tràn của tổ chức ung thư

Giải phẫu bệnh

Đặc điểm đại thể:

+ Vị trí: hay gặp ở ĐT phải (41%), ĐT trái (30%) và trực tràng (29%)+ Số lượng: thường gặp 1 vị trí, ung thư đa vị trí (đa polyp ung thưhóa) ít gặp

+ Hình thái: có thể gặp nhiều hình thái đại thể khác nhau trên nội soi,thường chia thành 3 thể:

• Thể sùi: u sùi giống hình “xúp lơ” vào trong lòng đại tràng

• Thể loét: ổ loét thành cao, gồ ghề,nham nhở; đáy sùi ,cứng, dễchảy máu khi chạm

• Thể thâm nhiễm cứng: không tạo khối mà thâm nhiễm chủ yếu từlớp dưới niêm mạc ra toàn chu vi , gây hẹp lòng

Đặc điểm vi thể

Phân loại mô bệnh học ung thư biểu mô đại-trực tràng (theo WHO-2000)

- Ung thư biểu mô tuyến (Adenocarcinoma)

- Ung thư biểu mô tuyến nhầy (Mucinous adenocarcinoma)

- Ung thư biểu mô tế bào nhẫn (Signet-ring cell carcinoma)

- Ung thư biểu mô tế bào nhỏ (Small cell carcinoma)

- Ung thư biểu mô tế bào vẩy (Squamous cell carcinoma)

- Ung thư biểu mô tuyến vẩy (Adenosquamous carcinoma)

- Ung thư biểu mô thể tủy (Medullary carcinoma)

- Ung thư biểu mô không biệt hóa (Undifferentiated carcinoma)

Phân loại độ mô học (theo WHO-2000)

- Độ mô học 1 (biệt hóa cao- well differentiated)

- Độ mô học 2 (biệt hóa vừa - moderately differentiated)

- Độ mô học 3 (kém biệt hóa - poorly differentiated)

- Độ mô học 4 (không biệt hóa – undifferentiated)

Việc phân chia độ mô học dựa vào tỉ lệ phần trăm xuất hiện của cấutrúc giống cấu trúc tuyến gland-like structures formation) của mô ung thư, tỉ

lệ càng cao thì độ biệt hóa càng cao Theo đó ung thư biểu mô tuyến nhầy vàung thư biểu mô tế bào nhẫn được xếp vào nhóm có độ mô học 3 (kém biệthóa) và ung thư biểu mô thể tủy thuộc nhóm có độ mô học 4 (không biệt hóa).Trong thực hành lâm sàng, chủ yếu gặp ung thư biểu mô tuyến biệt hóa vừa(độ mô học 2), chiếm 70%

Kiểu hình hóa mô miễn dịch

Marker hóa mô miễn dịch sử dụng phổ biến nhất trong chẩn đoán UTđại-trực tràng là CK 20, CK7 và CDX2 Phần lớn UT biểu mô tuyến đại-trựctràng có dương tính với CK 20 và âm tính với CK 7, do vậy nó khá đặc hiệu

để chẩn đoán mô ung thư có nguồn gốc đại-trực tràng, tuy nhiên cũng có tới20% UT ĐTTT có CK7 (+)/CK20 (-) hoặc CK7 (-)/CK20 (-) Trên 90% UTĐTTT dương tính với CDX2, tuy nhiên nó ít đặc hiệu hơn trong UTĐTT

Xét nghiệm đột biến RAS (KRAS, NRAS) và BRAF trong UTĐTT

- RAS là một họ protein tham gia vào quá trình dẫn truyền tín hiệu nội

bào, giúp tế bào nhân lên và phân chia Khi gen hoạt hóa RAS bị đột biến

(gen sinh ung thư-oncogens) khiến RAS hoạt động quá mức làm tế bào tăng

sinh vô hạn độ Có 3 đột biến gen RAS ở người là HRAS (gặp trong ung thư hắc tố), KRAS và NRAS Khoảng 30-50% UTĐTT có di căn có đột biến

KRAS Xét nghiệm đột biến RAS (KRAS, NRAS) có ý nghĩa quan trọng trong

việc dùng các thuốc ức chế thụ thể phát triển biểu bì (EGFR- EpidermalGrowth Factor Receptor) trong UTĐTT Các trường hợp có đột biến

RAS:KRAS( exon 2 hoặc không phải exon 2) hoặc NRAS không có chỉ định

dùng các kháng thể đơn dòng kháng EGFR (cetuximab, panitumumab)

- BRAF là một chất trung gian trong con đường dẫn truyền tín hiệu của

KRAS Bệnh nhân có đột biến BRAF có liên quan tới tiên lượng xấu Tuy

nhiên hện nay chưa có hướng dẫn cụ thể nào về việc sử dụng kháng thể đơndòng kháng EGFR (cetuximab, panitumumab) với các trường hợp có đột biến

1.3.2.2 Chẩn đoán phân biệt

Trên lâm sàng, UT ĐTTT cần phân biệt với một số bệnh khác:

- Các bệnh lành tính: Viêm loét đại trực tràng chảy máu, lao hồi manhtràng, bệnh Crohn

- Các tổn thương ác tính khác: U lympho, U carcinoid ở đại tràng, GIST,

1.3.2.3 Chẩn đoán giai đoạn

UT ĐTT đã trải qua nhiều hệ thống phân loại giai đoạn, đầu tiên là phânloại theo Dukes (Cuthbert Dukes -1932) , tiếp sau là phân loại Dukes biến đổiđược Aslter và Coller đề xuất năm 1954 cuối cùng là phân loại theo hệ thốngTNM của AJCC (American Joint Committee on Cancer) Hiện nay phân loại theoTNM của AJCC được sử dụng phổ biến nhất

Phân loại theo TNM phiên bản thứ 8 (AJCC 2017)

T(tumor)

Khối u nguyên phát

N (regional lymph

nodes) Hạch vùng

M (metastasis)

Di căn xa Tx: Không đánh giá được

u nguyên phát

T0: Không có bằng chứng

của u nguyên phát

Tis: Ung thư biểu mô tại

chỗ: u ở lớp biểu mô hoặc

xâm lấn tới lớp đệm, nhưng

chưa vượt qua lớp cơ niêm

T1: U lớp dưới niêm mạc

T2: U xâm lấn tới lớp cơ,

nhưng chưa vượt quá lớp cơ

T3: U vượt quá lớp cơ tới

lớp mô dưới thanh mạc

hoặc đến vùng mô quanh

N1a: Di căn 1 hạch vùng N1b: Di căn 2-3 hạch vùng N1c: Chưa di căn hạch

vùng nhưng có u vệ tinhnằm trong lớp dưới thanhmạc, trong mạc treo, hoặctrong đoạn đại tràng khôngđược phủ phúc mạc, hoặc

mô quanh trực tràng

N2: Do căn ≥ 4 hạch vùng N2a: Di căn 4-6 hạch vùng N2b: Di căn ≥ 7 hạch vùng

M1: Đã có di căn xa tới một hay nhiều vị trí/cơ quan hoặc di căn phúc mạc

M1c: Di căn bề mặt

phúc mạc, có thể cókèm theo hoặc khôngkèm theo di căn vịtrí/cơ quan khác

Hình 1.2: Xâm lấn u qua các lớp giải phẫu đại-trực tràng và phân loại TNM

Bảng phân loại giai đoạn theo TNM phiên bản thứ 8 (AJCC 2017)

Phân loại TNM phiên bản lần thứ 8 (AJCC, 2017) có một số điều chỉnh

so với phiên bản lần thứ 7 (AJCC, 2010), cụ thể là:

- Đánh giá rõ hơn vai trò của nhân vệ tinh (tumor deposits) trong phânloại giai đoạn, đó là những tổn thương ung thư nằm trong tổ chức mỡ quanhđại tràng, trực tràng tương ứng với vùng dẫn lưu của u nguyên phát, tuy nhiênnốt này không liên tục với u nguyên phát và cũng không có bằng chứng môhọc gợi ý đến cấu trúc hạch bạch huyết, mạch máu hay thần kinh.

- Có thêm mức M1c để chỉ riêng trường hợp di căn phúc mạc, bởi nhữngbáo cáo gần đây cho thấy bệnh nhân có di căn phúc mạc có tiên lượng xâú,với OS và PFS thấp hơn so với bệnh nhân chưa có di căn phúc mạc [28]

1.3.2.4 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân UTĐTT giai đoạn muộn

* Tiến triển của UTĐTT:

UTĐTT mặc dù được điều trị triệt căn vẫn có nhiều bệnh nhân đối mặtvới nguy cơ tái phát, di căn Tỷ lệ sống thêm 5 năm của UTĐTT phụ thuộcvào nhiều yếu tố, trong đó giai đoạn là yếu tố tiên lượng quan trọng TheoSEER 2014, tỷ lệ sống thêm 5 năm của UTĐTT giai đoạn tại chỗ là 89,8%;giai đoạn tại vùng là 70,5%; giai đoạn di căn chỉ có 12,9% bệnh nhân sốngtrên 5 năm Về vị trí di căn của UTĐTT hay gặp nhất là gan, kế đến là phổi,ngoài ra còn gặp các vị trí hạch ổ bụng, phúc mạc, buồng trứng… Nghiên cứuVELOUR là nghiên cứu lớn đa quốc gia trên số lượng bệnh nhân lớn (1226bệnh nhân) UTĐTT di căn cho thấy tỷ lệ di căn gan là 72,6%, di căn phổi là44,7%, di căn hạch là 28,9%; di căn phúc mạc gặp 12,7% [29] Nghiên cứuGERCOR trên UTĐTT giai đoạn muộn cũng có tỷ lệ di căn gan là 81,4% và

di căn phổi là 29,7% [4] Các nghiên cứu trong nước trong thời gian gần đâycũng cho thấy các vị trí di căn thường gặp là gan, phổi, hạch ổ bụng Nghiêncứu của Nguyễn Thu Hương (2008) trên UTĐTT giai đoạn muộn cho thấy tỷ

lệ di căn gan là 44,2% di căn phổi là 29,4% [30] Nghiên cứu của Nguyễn Thị

Kim Anh cũng cho thấy di căn gan là hay gặp nhất với 49,3%; di căn phổi gặp14,9% [31].

* Đặc điểm lâm sàng của UTĐTT giai đoạn muộn:

- Toàn trạng (PS): Toàn trạng của bệnh nhân thường bị ảnh hưởng Bệnhnhân thường có chỉ số toàn trạng kém hơn giai đoạn sớm do bệnh tiến triển gâynên, cũng có thể do tác dụng phụ của các phương pháp điều trị trước

- Hội chứng thiếu máu: Hay gặp do suy dinh dưỡng, do chảy máu mạntính hoặc do tác dụng phụ của các phương pháp điều trị trước

- Triệu chứng đau: Bệnh nhân cũng thường có triệu chứng đau,nguyên nhân đau thường do u chèn ép, do di căn, xâm lấn của u Vị trí đauthường gặp là đau bụng, hoặc tại cơ quan có di căn Mức độ đau có thể từnhẹ đến nặng

- Triệu chứng của u di căn: Ttrên lâm sàng có thể sờ thấy khối u tái phát

di căn tại ổ bụng hoặc hạch ngoại vi, hay nơi khác

- Các triệu chứng trên tiêu hóa:

+ Đau bụng là triệu chứng thường gặp của UTĐTT giai đoạn muộn,mức độ đau có thể từ nhẹ đến nặng, vị trí đau phổ biến gặp vùng hạ vị, quanhrốn, hạ sườn phải Nguyên nhân đau thường do u tái phát di căn, chèn ép gâyđau, cũng có thể do biến chứng của các điều trị từ trước (như tắc ruột sauphẫu thuật)

+ Rối loạn đại tiện: Đi ngoài phân lỏng, có nhầy máu, hoặc táo bón, hộichứng giả lỵ

+ Triệu chứng trên gan mật: Ăn kém suy giảm chức năng gan, tắc mật

có thể gặp ở bệnh nhân di căn gan

- Triệu chứng hô hấp: Ho, khó thở, đau ngực ở bệnh nhân di căn phổi

- Đau xương, gãy xương, xẹp đốt sống ở bệnh nhân có di căn xương

- Triệu chứng thần kinh: Đau đầu, liệt chi, mắt nhìn mờ có thể gặp ởbệnh nhân di căn não

1.4 CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ.

Đặc điểm của tổ chức ung thư là phát triển xâm lấn rất mạnh vào tổchức xung quanh, và di căn xa, do vậy việc điều trị cũng đòi hỏi phải kết hợp

nhiều phương pháp như phẫu thuật, tia xạ có tác dụng kiểm soát tại chỗ, hoáchất vừa có tác dụng tại chỗ, lại có khả năng kiểm soát sự di căn xa.

1.4.1 Phẫu thuật

1.4.1.1 Đại tràng

* Phẫu thuật triệt căn:

Các phẫu thuật được coi là triệt căn là phẫu thuật đạt mục đích lấy bỏtriệt để khối ung thư với khoảng cách an toàn, kể cả các khối di căn, nếu có

• Cắt đại tràng phải: Được chỉ định cho ung thư đại tràng từ manh tràng

đến góc gan

• Cắt đại tràng trái: Chỉ định cho ung thư đại tràng từ góc lách tới đại

tràng sigma

• Phẫu thuật Hartmann: Là phẫu thuật cắt u đại tràng sigma, đóng kín

đầu ruột dưới, đưa đầu trên làm hậu môn nhân tạo tận, nối ruột có thểđược thực hiện ở lần phẫu thuật sau Phẫu thuật áp dụng với ung thư ởđại tràng sigma hoặc phần cao trực tràng

• Cắt đoạn đại tràng sigma-trực tràng: Áp dụng cho ung thư ở đoạn cuối

của đại tràng sigma hoặc phần tiếp nối giữa đại tràng sigma với trực tràng

• Cắt toàn bộ đại tràng: Chỉ định với các trường hợp nhiều ổ ung thư ở cả

đại tràng phải và đại tràng trái hoặc ung thư phối hợp với nhiều ở polip ởcác phần khác của đại tràng, nhất là Bệnh polip tuyến gia đình-FAP

• Cắt đại tràng mở rộng: Là phẫu thuật cắt triệt căn khối ung thư tại đại

tràng kèm theo cắt bỏ các tổ chức ung thư ngoài đại tràng do xâm lấnrộng của u hoặc di căn xa [32]

Phẫu thuật tạm thời:

Là các phẫu thuật chỉ nhằm giảm nhẹ các triệu chứng, biến chứng hoặchậu quả xấu của ung thư mà không lấy bỏ triệt để được các khối ung thư đó

- Cắt u không triệt để: Đây là phương pháp cắt u ở đại tràng nhằm loại

bỏ các biến chứng trực tiếp của nó như tắc ruột, cháy máu, thủng u, mà không

có khả năng cắt khối di căn

- Hậu môn nhân tạo: Năm 1710-1783, Littres A.S., Pillore L.G.,

Dubois J lần lượt thực hiện mở thông đại tràng Đây là phẫu thuật nhằm chủđộng làm thoát phân và hơi ra ngoài qua thành bụng, thực hiện khi khối u đạitràng gây tắc hoặc có nguy cơ gây tắc ruột mà không thể cắt bỏ

- Nối tắt - dẫn lưu trong: Là phẫu thuật lập lại lưu thông tiêu hoá bằng

cách nối hồi-đại tràng hoặc đại tràng-đại tràng nhằm tạo lưu thông ruột theođường tắt, không qua đoạn ruột chứa u, khi các khối u gây tắc ruột mà không

có khả năng cắt bỏ [32], [33]

1.4.1.2 Trực tràng

* Phẫu thuật triệt căn.

• Phẫu thuật cắt đoạn trực tràng qua đường bụng: Chủ yếu áp dụng cho

các ung thư trực tràng cao và trung bình, khối u sẽ được cắt gọn cùngvới hạch thành một khối, sau đó đại tràng sẽ được kéo xuống nối ngayvới phần trực tràng còn lại tận-tận

• Phẫu thuật Park: Đây là phẫu thuật nhằm bảo tồn cơ tròn áp dụng cho

một số ung thư trực tràng thấp Cắt trực tràng dưới khối u ít nhất 2 cm,bóc tách niêm mạc còn lại từ bờ răng lược, hạ đại tràng xuống khâu nốivào hậu môn

• Phẫu thuật cắt cụt đường bụng - tầng sinh môn (Miles): Đây là một

phẫu thuật lớn, cắt rộng u và nạo vét hạch, thậm chí khi u xâm lấn tổchức xung quanh, có thể lấy rộng các tạng thành một khối

• Phẫu thuật lấy qua đường hậu môn: Chỉ áp dụng cho ung thư giai đoạn

còn sớm, tránh những thương tổn lớn cho bệnh nhân

* Phẫu thuật tạm thời

Đối với các ung thư trực tràng xâm lấn lan rộng không còn khả nãng lấy

bỏ triệt để, tiến hành làm hậu môn nhân tạo tại hố chậu trái giải quyết lưu thông [32], [33]

1.4.2.3 Tia xạ triệu chứng: Giảm đau, chống chèn ép, chảy máu [33], [34].

1.4.3 Điều trị hóa chất

1.4.3.1 Lịch sử điều trị hoá chất trong ung thư đại trực tràng

Năm 1950 trên thế giới người ta bắt đầu các thử nghiệm đơn hoá chấttrong ung thư đại trực tràng, hoá chất sử dụng là thiotepa và fluoropyrimidines, 5

FU và floxuridine cho kết quả cải thiện thời gian sống thêm Cho đến năm

1970 người ta bắt đầu tiến hành các thử nghiệm kết hợp đơn hoá chất trongđiều trị, và phối hợp giữa hoá chất và các biện pháp miễn dịch, cho kết quảkhả quan hơn so với sử dụng đơn hoá chất Thử nghiệm đầu tiên được tiếnhành là kết hợp 5-FU, và semustine, vincristin, nhưng kết quả cho thấy không

có sự cải thiện về thời gian sống thêm giữa nhóm được điều trị và nhóm phẫuthuật đơn thuần [33], [35]

Năm 1989, Moertel đã công bố phác đồ 5FU kết hợp levamisol cho kếtquả tăng thời gian sống thêm cao hơn so với chỉ phẫu thuật đơn thuần, đối vớibệnh nhân giai đoạn III, kết quả theo dõi sống thêm 5 năm ở nhóm điều trị hỗ

trợ tỷ lệ tái phát giảm 40%, tỷ lệ chết giảm 33% [35].

Năm 1995, nhóm IMPACT đã công bố phác đồ FUFA trong điều trị bổtrợ, làm tăng thời gian sống thêm cho các bệnh nhân ung thư đại trực tràng,giảm tỷ lệ tái phát 35%, giảm tỷ lệ tử vong 22% [36]

Năm 2005, thử nghiệm X-act đã công bố sử dụng xeloda (fluoropyrimidineđường uống là tiền chất của 5FU), trong ung thư đại trực tràng sau mổ cho kếtquả tương tự như phác đồ FUFA [37]

Năm 2004-2009, thử nghiệm MOSAIC đã công bố khi thêm oxaliplatinvào phác đồ FUFA, cho kết quả cải thiện hơn về thời gian sống thêm so vớiphác đồ FUFA, trong UTĐTT giai đoạn III sau phẫu thuật [38]

Nghiên cứu pha III của EORTC đã đưa ra kết luận: Hóa trị trước và sauphẫu thuật với UTĐTT di căn gan cắt được kéo dài thời gian không bệnh tiếntriển so với phẫu thuật đơn thuần (42,4% so với 33,2%), ít độc tính và không

có độc tính độ 4 [39]

Nghiên cứu V-303 Study Group so sánh hiệu quả của phác đồ FOLFIRI

so với phác đồ FUFA trong điều trị bước 1 UTĐTT di căn chỉ ra rằng: Phác đồFOLFIRI làm tăng tỉ lệ đáp ứng (41% so với 23%), tăng thời gian sống thêmtoàn bộ từ 14,1 tháng lên 17,4 tháng ở nhóm điều trị với FOLFIRI [40]

Điều trị hoá chất trong ung thư đại trực tràng hiện nay bao gồm:

Điều trị bổ trợ: Áp dụng cho ung thư đại trực tràng giai đoạn II kèm

yếu tố nguy cơ cao, giai đoạn III sau khi đã được phẫu thuật triệt căn

Điều trị triệu chứng: Áp dụng cho các bệnh nhân không còn khả năng

phẫu thuật triệt căn, mục đích làm giảm nhẹ triệu chứng, giảm đau, chốngchèn ép, chảy máu, cải thiện các dấu hiệu chủ quan

Điều trị tại chỗ (truyền hoá chất tĩnh mạch cửa): Gan là vị trí di căn

phổ biến nhất trong ung thư đại trực tràng, việc truyền hoá chất tĩnh mạch cửa

là biện pháp can thiệp tại chỗ [41]

1.4.4 Điều trị UTĐTT giai đoạn muộn

1.4.4.1 Vai trò của phẫu thuật

Đối với UTĐTT giai đoạn tiến triển, vai trò của phẫu thuật không còn

là phương pháp chính, chỉ định phẫu thuật trong một số trường hợp như: giảiquyết tắc ruột, lập lại lưu thông tiêu hóa, làm hậu môn nhân tạo, giảm triệuchứng, giảm thể tích u, lấy bỏ u nguyên phát và khối di căn tạo điều kiện chocác phương pháp điều trị toàn thân Trong một số trường hợp UTĐTT di cănđơn ổ điều trị phẫu thuật triệt căn có thể đặt ra khi phối hợp với các phươngpháp điều trị toàn thân như UTĐTT tràng di căn đơn ổ [42]

1.4.4.2 Vai trò của tia xạ

Tia xạ ít có vai trò trong điều trị UTĐTT giai đoạn tiến triển Một sốtrường hợp có chỉ định tia xạ như: chống chèn ép, giảm đau xương [43]

1.4.4.3 Vai trò của các phương pháp điều trị toàn thân

* Lựa chọn phác đồ hóa chất chất cho UTĐTT giai đoạn muộn:

UTĐTT giai đoạn tái phát, tiến triển các phương pháp điều trị toàn thânđóng vai trò quan trọng Lựa chọn phác đồ phù hợp mang lại hiệu quả cũngnhư chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân Ở giai đoạn này các phác đồ đa hóachất có hoặc không phối hợp với kháng thể đơn dòng là sự lựa chọn hàng đầukhi thể trạng bệnh nhân còn tốt, mục đích điều trị kéo dài sống thêm Đối vớibệnh nhân thể trạng kém, mục đích điều trị là giảm triệu chứng thì các phác

đồ đơn hóa chất cũng hay đuọc lựa chọn Đối với phác đồ đa hóa chất, cácphác đồ có nền tảng Oxaliplatin và Irinotecan thường được dùng Hai phác đồhóa chất được lựa chọn nhiều nhất là FOLFOX 4 hoặc FOFIRI Các nghiêncứu đều chứng minh hiệu quả của 2 phác đồ này là tương đương Nghiên cứuGERCOR so sánh giữa phác đồ FOLFOX 4 và FOFIRI trong điều trị UTĐTTtiến triển chỉ ra rằng ở điều trị bước 1 FOLFIRI tỏ ra hiệu quả hơn với thờigian sống thêm toàn bộ 21,5 tháng so với 16,2 tháng ở nhóm điều trịFOLFOX 4, tỷ lệ đáp ứng ở hai nhóm là như nhau, có phần cao hơn ở nhóm

điều trị FOFIRI (56% so với 51%) Tuy nhiên nghiên cứu này cũng chỉ rarằng không có lợi ích về sống thêm cũng như tỷ lệ đáp ứng ở điều trị bướchai với Oxaliplatin sau khi đã điều trị bước một với Irinotecan

Vì vậy phác đồ FOLFIRI được lựa chọn trong các trường hợp sau:UTĐTT tái phát sau khi thất bại với phác đồ có Oxaliplatin, điều trị bước 1UTĐTT tiến triển, di căn [36] Trong những năm gần đây các nhiên cứu vềcác thuốc điều trị đích như bevaccizumab, cetuximab kết hợp với các phác đồtrên cũng đem lại những kết quả khả quan [44],[45], [46], [47]

* Vai trò của phác đồ FOLFIRI:

Phác đồ hóa chất FOLFIRI được tác giả André T báo cáo lần đầu năm

1999 trong nghiên cứu GERCOR cho thấy có hiệu quả trong điều trị bước haiUTĐTT [3] Gần đây có nhiều nghiên cứu về phác đồ FOLFIRI trong điều trịbước 2 UTĐTT sau khi thất bại với phác đồ có oxalipaltin cho thấy tỉ lệ đápứng vào khoảng 9,8- 20,1%, thời gian sống thêm không bệnh từ 2,5 – 6,7tháng, thời gian sống còn toàn bộ dao động từ 8 -14 tháng Một nghiên cứulớn, đa trung tâm mang tên OPTIMOX1[8] của nhóm tác giả F.C Bidard, C.Tournigand, T Andre´, M Mabro và cộng sự được công bố năm 2008.Nghiên cứu tiến hành trên 342 bệnh nhân được điều trị với các phácFOLFIRI-1, FOLFIRI-3 và các phác đồ có nền tảng Irinotecan khác sau khi

đã thất bại với Oxaliplatin Kết quả cho thấy tỉ lệ đáp ứng trung bình là10,3%, thời gian sống thêm không tiến triển là 3,0 tháng, thời gian sống còntoàn bộ là 9,3 tháng Tác dụng phụ thường gặp là hạ bạch cầu gặp trên 37%,tiêu chảy 23% số bệnh nhân [8] Một nghiên cứu khác của nhóm tác giả JaeHyun Kim và cộng sự tiến hành tại Hàn Quốc được báo cáo tháng 1 năm

2014 Nghiên cứu này tiến hành trên nhóm bệnh nhân UTĐTT tái phát sau khi

đã điều trị với phác đồ có oxaliplatin, gồm 54 bệnh nhân được điều trị vớiphác đồ FOLFIRI Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ đáp ứng là 9,3%, thời

gian sống thêm toàn bộ là 8,9 tháng, thời gian sống thêm không tiến triểntrung bình là 4,33 tháng, tác dụng phụ hay gặp nhất là hạ bạch cầu hạt (độ 3

và 4 gặp trên 62,9% bệnh nhân)[5], [8] Phác đồ FOLFIRI được so sánh vớiphác đồ FOLFOX khi điều trị UTĐTT giai đoạn muộn trong nghiên cứu củatác giả Giuseppe Colucci và CS (năm 2005), cho thấy tỷ lệ đáp ứng của haiphác đồ là tương đương (31% so với 34%) và thời gian sống thêm toàn bộtương đương (14 tháng so với 15 tháng) [48]

So sánh giữa các phác đồ có nền tảng Irinotecan với nhau cũng đượcnhiều nghiên cứu đề cập đến Nghiên cứu của HORG so sánh hai phác đồFOLFIRI và FOLFOXIRI khi điều trị cho UTĐTT giai đoạn muộn cho thấykhông có sự khác biệt về sống thêm toàn bộ và sông thêm không tiến triểngiữa hai phác đồ này (OS là 19,5 so với 21,5; PFS là 6,9 so với 8,4), độc tínhcao hơn ở nhóm FOLFOXIRI [48]

1 UTĐTT di căn khi dùng phối hợp với hóa chất

+ Ziv-aflibercept (Zaltrap): Là protein tái tổ hợp, hoạt động bằng cáchgắn và bất hoạt các phân tử nội sinh tham gia vào cơ chế tăng sinh mạch máunuôi u: VEGF-A, VEGF-B, và PIGF (placenta growth factor- yếu tố tăngtrưởng bào thai) Năm 2012, ziv-aflibercept được FDA chấp thuận trong phác

đồ phối hợp với FOLFIRI trong điều trị UTĐTT đã kháng hoặc tiến triển sauphác đồ có oxaliplatin.

- Kháng thể đơn dòng kháng thụ thể yếu tố phát triển biểu mô: EGFR (epidermal growth factor receptor): cetuximab (Erbitux), panitumumab(Vectibix)

anti-+ Chỉ định: UT ĐTT di căn không có đột biến RAS

 Dùng phối hợp với hóa chất phác đồ có oxaliplatin (FOLFOX),irinotecan (FOLFIRI) Không nên dùng phối hợp với phác đồ cócapecitabine do làm tăng tác dụng phụ trên da và đường tiêu hóa

 Dùng đơn thuần trong trường hợp đã thất bại với với phác đồ cóoxaliplatin, irinotecan

+ Panitumumab và cituximab có hiệu quả tương đương nhau khi dùngphối hợp với hóa chất về tỉ lệ đáp ứng cũng như thời gian sống thêm.Cetuximab thường ít gây phản ứng khi truyền tĩnh mạch hơn so vớipanitumumab

Khi phối hợp với hóa chất (FOLFOX hoặc FOLFIRI), ở các bệnh nhân

không có đột biến RAS, bevacizumab và cituximab có hiệu quả tương đương

nhau về thời gian sống thêm toàn bộ (tương ứng 29.0 tháng và 29.9 tháng),thời gian sống thêm không bệnh tiến triền (10.8 tháng và 10.4 tháng)

- Liệu pháp miễn dịch:

Pembrolizumab (Keytruda) là một kháng thể đơn dòng được FDA chấpthuận từ 05/2017 trong điều trị UTĐTT tiến xa/di căn có dương tính với testMSI-H hoặc dMMR và tiến triển sau điều trị hóa chất với: 5-FU, oxaliplatin,irinotecan Pembrolizumab cho tỉ lệ đáp ứng khoảng 39.6% [20]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Bao gồm các bệnh nhân được chẩn đoán xác định là UTĐTT giai đoạntái phát di căn điều trị hóa chất bằng phác đồ FOLFIRI tại bệnh viện UngBướu Hà Nội từ 08/2013 đến 8/2017

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân:

- Được chẩn đoán xác định là ung thư biểu mô tuyến đại tràng hoặctrực tràng Bệnh tiến triển hoặc tái phát di căn sau điều trị triệt căn bằng phẫuthuật và hóa chất bổ trợ với phác đồ có oxaliplatin và hiện không còn chỉ địnhđiều trị triệt căn bằng phẫu thuật và/hoặc xạ trị

- Có tổn thương đích đo được bằng các phương tiện chẩn đoán hình ảnh

- Thể trạng chung còn tốt với PS 0-2

- Tuổi: 18-75 tuổi

- Chức năng tủy xương, gan, thận còn tốt

- Không bệnh cấp hoặc mạn tính trầm trọng đe dọa đến tính mạng trongthời gian tiến hành nghiên cứu

- Bệnh nhân được điều trị với phác đồ FOLFIRI ít nhất 3 chu kỳ

- Có hồ sơ lưu trữ đầy đủ

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh tiến triển hoặc tái phát di căn nhưng có chỉ định điều trị triệt cănbằng phẫu thuật và/hoặc xạ trị

- Bệnh nhân có chỉ định và điều kiện tài chính để dùng các thuốc điềutrị sinh học (bevacizumab, cetuximab, ) phối hợp với phác đồ FOLFIRI

- Bệnh nhân có dấu hiệu tắc ruột hoặc bán tắc ruột

- Bệnh nhân có ung thư thứ hai