NGHIÊN cứu GIÁ TRỊ TIÊN LƯỢNG ác TÍNH của SIÊU âm kết hợp với CHẤT CHỈ điểm u (CA 12 5 và HE4) TRONG các KHỐI u BUỒNG TRỨNG

Hơn nữa, CA 12.5 có thể tăngtrong một loạt các bệnh lành tính phổ biến như lạc nội mạc tử cung và viêmvùng chậu, cũng như trong các khối u lành tính ở buồng trứng [4].. HE4 đãđược tìm th

NGUYỄN VĂN QUYẾT

NGHIÊN CỨU GIÁ TRỊ TIÊN LƯỢNG ÁC TÍNH

CỦA SIÊU ÂM KẾT HỢP VỚI CHẤT CHỈ ĐIỂM U (CA 12.5 VÀ HE4) TRONG CÁC KHỐI U BUỒNG TRỨNG

Chuyên ngành : Ung thư

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS Nguyễn Văn Tuyên

HÀ NỘI – 2019

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS TS Nguyễn Văn Tuyên ,người thầy, đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tôi hoàn thành luận án này Tôi xintrân trọng cảm ơn Phó giáo sư, Tiến sỹ Lê Văn Quảng, Chủ nhiệm Bộ mônUng thư - Trường Đại học Y Hà Nội, trưởng khoa Ung Bướu và Chăm sócgiảm nhẹ, Bệnh viện Đại học Y Hà Nội, người thầy đã tạo điều kiện cho tôitrong quá trình học tập và hoàn thành luận án này Tôi xin trân trọng cảm ơntập thể các anh, các chị khoa ngoại E bệnh viện K đã tạo điều kiện cho tôitrong quá trình làm luận văn này Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám Đốc,Phòng Kế hoạch Tổng hợp, Bệnh viện K đã giúp đỡ tôi trong quá trình thuthập số liệu và thực hiện luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn những đồngnghiệp và bạn bè đã giúp đỡ, động viên tôi trong quá trình hoàn thành luận án.Cuối cùng, tôi xin dành tình cảm sâu sắc nhất tới bố mẹ, vợ, con và nhữngngười thân trong gia đình đã luôn bên cạnh, sẻ chia khó khăn và là nguồn

động lực lớn nhất để tôi vững bước trên con đường sự nghiệp

Hà Nội, ngày 24 tháng 10 năm 2019

Tác giả Nguyễn Văn Quyết

Tôi là Nguyễn Văn Quyết, học viên cao học khóa 26, chuyên ngành ungthư, Trường Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫncủa PGS.TS.Nguyễn Văn Tuyên

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đãđược công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơinghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày 24 tháng 10 năm 2019

Tác giả

Nguyễn Văn Quyết

Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt

AJCC American Joint Committee Cancer Hội Ung thư Hoa Kỳ

DFS Disease Free Survival Sống thếm không bệnh FIGO Federation International

Gynecology Obstetric

Liên đoàn Sản-Phụ khoa Quốc tế

FSH Follicle Stimulating Hormon Hormon kích nang trứng GOG Gynecologic Oncology Group Hội ung thư phụ khoa

LH Luteinizing Hormone Hormon hoàng thể hóa

OS Overal Survival Sống thêm toàn bộ

trứng

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 GIẢI PHẪU CỦA BUỒNG TRỨNG 3

1.2 DỊCH TỄ HỌC 5

1.3.1 Tiền sử bệnh tật 6

1.3.2 Tiền sử sinh sản 6

1.3.3 Tiền sử nội tiết 7

1.3.4 Tuổi 7

1.3.5 Yếu tố gen 7

1.4 NGUỒN GỐC CÁC KHỐI U BUỒNG TRỨNG 9

1.4.1 U biểu mô bề mặt 9

1.4.2 U tế bào mầm 11

1.4.3 U dây sinh dục - mô đệm của buồng trứng 11

1.5 PHÂN LOẠI U BUỒNG TRỨNG THEO GIẢI PHẪU BỆNH VÀ LÂM SÀNG 11

1.5.1 Phân loại u buồng trứng theo mô bệnh học 11

1.5.2 Phân loại u buồng trứng theo lâm sàng 15

1.6 CHẨN ĐOÁN 16

1.6.1 Sàng lọc và phát hiện sớm 16

1.6.2 Triệu chứng lâm sàng 17

1.6.3 Cận lâm sàng 19

1.6.4 Chẩn đoán giai đoạn 29

1.7 ĐIỀU TRỊ 33

1.7.1 Điều trị phẫu thuật 33

1.7.2 Điều trị hóa chất 33

1.7.3 Điều trị tia xạ 33

1.7.4 Điều trị nội tiết 33

1.8 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC VỀ VAI TRÒ CỦA SIÊU ÂM, CHẤT CHỈ ĐIỂM U (CA 12.5 VÀ HE4) TRONG CHẨN ĐOÁN UTBT 33

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 37

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 37

2.2.2 Thiết kế nghiên cứu 38

2.2.3 Phương pháp thu thập thông tin 38

2.2.4 Các bước tiến hành nghiên cứu 38

2.3 XỬ LÝ SỐ LIỆU 42

2.4 KHÍA CẠNH ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU 42

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 43

3.1 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, SIÊU ÂM, CHẤT CHỈ ĐIỂM U 43

3.1.1 Tuổi 43

3.1.2 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 43

3.1.3 Tình trạng kinh nguyệt 44

3.1.4 Đặc điểm giải phẫu bệnh 45

3.1.5 Đặc điểm của u buồng trứng trên siêu âm 47

3.1.6 Đặc điểm CA 12.5 huyết thanh 49

3.1.7 Đặc điểm nồng độ HE4 huyết thanh 52

3.2 VAI TRO DỰ DOAN U BUỒNG TRỨNG AC TINH CỦA LAM SANG, SA VA CA12.5, HE4 55

3.2.1 Vai trò của siêu âm 55

3.2.2 Giá trị dự đoán ung thư buồng trứng của CA 12.5 huyết thanh 55

3.2.3 Vai trò của HE4 huyết thanh trong chẩn đoán ung thư buồng trứng 56

3.2.4 Phối hợp CA 12.5 và HE4 huyết thanh 57

3.2.5 Giá trị phối hợp của SA và ROMA test trong chẩn đoán khả năng ác tính của u buồng trứng 58

Chương 4: BÀN LUẬN 59

4.1 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ PHÂN BỐ BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU 59

4.1.1 Tuổi và nhóm tuổi 59

4.1.2 Tình trạng kinh nguyệt 61

4.1.3 Đặc điểm giải phẫu bệnh 62

CHẨN DOAN UTBT 694.3 GIA TRỊ DỰ DOAN AC TINH U BUỒNG TRỨNG CỦA HE4

HUYẾT THANH 724.4 ROMA TEST 754.5 GIA TRỊ TIEN LƯỢNG AC TINH CAC KHỐI U BUỒNG TRỨNG DỰA VAO SA KẾT HỢP VỚI CHẤT CHỈ DIỂM U 76KẾT LUẬN 77KIẾN NGHỊ 79TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1 Phân loại giai đoạn theo TNM (AJCC) và của FIGO năm 2014 30

Bảng 2.1: Bảng số liệu 2x2 41

Bảng 3.1: Tuổi trung bình 43

Bảng 3.2: Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 43

Bảng 3.3 Tình trạng kinh nguyệt 44

Bảng 3.4 Phân bố bệnh nhân theo giải phẫu bệnh 45

Bảng 3.5 Phân bố u buồng trứng theo phân GPB nhóm bệnh nhân lành tính 45

Bảng 3.6 Phân bố u buồng trứng theo phân loại GPB nhóm bệnh nhân UTBT 46

Bảng 3.7 Vị trí, cấu trúc, kích thước của u trên SA theo thể bệnh 47

Bảng 3.8 Các dấu hiệu nghi ngờ ác tính trên SA 48

Bảng 3.9 Giá trị trung bình của CA 12.5 huyết thanh 49

Bảng 3.10 Giá trị trung bình CA 12.5 theo giai đoạn bệnh 49

Bảng 3.11 Tỷ lệ tăng CA 12.5 theo giai đoạn bệnh 49

Bảng 3.12: Liên quan giữa nồng độ CA 12.5 huyết thanh với thể giải phẫu bệnh trong nhóm lành tính 50

Bảng 3.13: Liên quan giữa nồng độ CA 12.5 huyết thanh với thể giải phẫu bệnh trong nhóm UTBT 51

Bảng 3.14 Giá trị trung bình HE4 ở u lành và u ác 52

Bảng 3.15 Nồng độ trung bình HE4 trong các giai đoạn ung thư 52

Bảng 3.16 Liên quan giữa nồng độ HE4 huyết thanh với các thể giải phẫu bệnh nhóm bệnh nhân lành tính 53

Bảng 3.17 Liên quan giữa nồng độ HE4 huyết thanh với các thể giải phẫu bệnh nhóm bệnh nhân UTBT 54

Bảng 3.18 Vai trò của SA dự đoán u buồng trứng ác tính 55

Bảng 3.19 Vai trò của CA 12 5 trong dự đoán ung thư buồng trứng 55

Bảng 3.20 Vai trò của HE4 trong dự đoán ung thư buồng trứng 56

Bảng 4.1 So sánh phân bố mô bệnh học trong nhóm UTBT 63Bảng 4.2: Giá trị dự báo ác tính của các dấu hiệu trên SA 67Bảng 4.3 So sánh giá trị của siêu âm chẩn đoán UTBT với các tác giả khác 68Bảng 4.4: So sánh kết quả độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị dự báo dương tính, giá trị

dự báo âm tính của CA 12.5 của các tác giả trong và ngoài nước 70Bảng 4.5: Đối chiếu kết quả dự báo ác tính của HE4 với các tác giả khác 75Bảng 4.6: Đối chiểu giá trị dự báo ác tính của ROMA test với các tác giả khác 76

Hình 1.1 Tử cung và các phần phụ 3

ĐẶT VẤN ĐỀ

U buồng trứng là một trong những khối u thường gặp của hệ sinh dục nữ,đứng thứ hai về tần suất sau u xơ tử cung Bệnh có thể gặp ở mọi lứa tuổi, từtrẻ em chưa thấy kinh đến người già sau mãn kinh

Ung thư buồng trứng (UTBT) là một trong những ung thư phụ khoa gây

tử vong hàng đầu của phụ nữ UTBT đứng thứ 3 trong ung thư phụ khoa sauung thư vú và ung thư cổ tử cung ở phụ nữ 40 - 60 tuổi, chiếm khoảng 4% cácung thư ở nữ giới, tỷ lệ mắc mới dao động 5-15 /100.000 phụ nữ hàng năm ởcác nước phương Tây Theo GLOBOCAN (2012), tỷ lệ mắc bệnh ở Việt Nam

là khoảng 3-4,5/100.000 phụ nữ/năm [1]

Buồng trứng là 1 trong số những cơ quan phát sinh ra nhiều loại u nhấttrong cơ thể Các khối u của buồng trứng có thể có nhiều nguồn gốc khácnhau nhưng chủ yếu xuất phát từ ba thành phần: biểu mô bề mặt, tế bào mầm

và dây sinh dục – mô đệm, trong mỗi loại u lại được chia thành nhiều nhómnhỏ Trong UTBT, có tới 80 - 90% UTBT là loại biểu mô, 5- 10% là u tế bàomầm, và khoảng 5% u có nguồn gốc mô đệm [2]

UTBT là bệnh khó chẩn đoán sớm, phần lớn được phát hiện ở giai đoạnmuộn, khi bệnh đã lan tràn, gieo rắc vùng chậu và ổ bụng, khoảng 70% cáctrường hợp UTBT phát hiện ở giai đoạn tiến triển và tỷ lệ sống sót sau 5 nămdưới 30% [3] Vì vậy chẩn đoán sớm ung thư buồng trứng là yếu tố then chốtgiúp cải thiện tiên lượng bệnh

Chẩn đoán sớm và sàng lọc UTBT thường phải kết hợp lâm sàng vớiphương tiện chẩn đoán hình ảnh và xét nghiệm chất chỉ điểm u CA 12.5 làdấu ấn sinh học được sử dụng rộng rãi nhất trong ung thư biểu mô buồngtrứng Tuy nhiên, độ nhạy và độ đặc hiệu của CA 12.5 dù khá cao (khoảng80%) trong tất cả các giai đoạn của UTBT nhưng giảm xuống 50% hoặc thậm

chí thấp hơn ở những bệnh nhân giai đoạn sớm Hơn nữa, CA 12.5 có thể tăngtrong một loạt các bệnh lành tính phổ biến như lạc nội mạc tử cung và viêmvùng chậu, cũng như trong các khối u lành tính ở buồng trứng [4] Gần đây,HE4 (Human Epididymis protein 4) đã được xác nhận là một trong nhữngdấu ấn sinh học hứa hẹn nhất để chẩn đoán bệnh ở giai đoạn sớm HE4 đãđược tìm thấy trong hơn một nửa khối u buồng trứng mà không có biểu hiệntăng CA12.5 [5], và ít gặp hơn trong các khối u lành tính của ung thư buồngtrứng, thường thấy ở phụ nữ tiền mãn kinh [6] Sự kết hợp của các giá trị HE4

và CA125 dẫn đến thuật toán đánh giá sự ác tính của buồng trứng - ROMA[7], có thể cung cấp độ nhạy và độ đặc hiệu cao để phát hiện sớm UTBT.Tại Việt Nam, HE4 bước đầu được áp dụng trong chẩn đoán và theo dõiUTBT Xét nghiệm chất chỉ điểm CA 12.5 và HE4 đã được áp dụng tại bệnhviện K trong chẩn đoán và theo dõi UTBT Tuy nhiên các nghiên cứu về giátrị của chẩn đoán hình ảnh và các chất chỉ điểm u trong việc dự báo khả năng

ác tính của một khối u buồng trứng còn hạn chế và chưa đầy đủ Vì vậy,

chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu giá trị tiên lượng ác tính

của siêu âm kết hợp với chất chỉ điểm u (CA 12.5 và HE4) trong các khối u buồng trứng”.

1 Mô tả một số đặc điểm của siêu âm và chất chỉ điểm u của bệnh nhân u buồng trứng được chẩn đoán và điều trị tại bệnh viện K từ 1/2018 đến 8/2019.

2 Tìm hiểu giá trị tiên lượng ác tính các khối u buồng trứng dựa vào siêu

âm kết hợp với chất chỉ điểm u (CA 12.5 và HE4) tại Bệnh viện K.

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 GIẢI PHẪU CỦA BUỒNG TRỨNG

Buồng trứng là một tạng nằm trong ổ phúc mạc, hai buồng trứng nằmsát hai thành bên của chậu hông bé, sau dây chằng rộng Buồng trứng có hìnhhạnh nhân hơi dẹt, màu hồng nhạt Hình dáng kích thước của buồng trứngthay đổi theo từng giai đoạn phát triển của cơ thể

Mặt ngoài liên quan với động mạch chậu ngoài, động mạch chậu trong

và động mạch tử cung Mặt trong liên quan với manh tràng, ruột thừa, ruộtnon ở bên phải và đại tràng sigma ở bên trái

Hình 1.1 Tử cung và các phần phụ

(Trích trong Atlas - Giải phẫu người của Frank H Netter)

Buồng trứng được định vị bởi 4 dây chằng Các dây chằng này treo giữbuồng trứng một cách tương đối:

+ Dây chằng tử cung - buồng trứng

+ Dây chằng thắt lưng - buồng trứng

+ Mạc treo buồng trứng

+ Dây chằng vòi trứng - buồng trứng

Mạch máu và thần kinh buồng trứng:

* Động mạch: Buồng trứng được cấp máu từ hai nguồn

- Động mạch buồng trứng: tách ra từ động mạch chủ bụng ở ngang

mức các động mạch thận Sau khi bắt chéo động mạch chậu ngoài, động mạchbuồng trứng chia làm 3 nhánh ở đầu trên của buồng trứng gồm: nhánh vòingoài, nhánh buồng trứng ngoài và nhánh nối

- Động mạch tử cung: tách ra các nhánh tận tiếp nối với các nhánh của

động mạch buồng trứng tạo thành cung mạch máu nuôi dưỡng buồng trứng

- Tại rốn buồng trứng: Động mạch buồng trứng chia ra 10 nhánh tiến

sâu vào vùng tủy

- Tại vùng chuyển tiếp: Các động mạch và tiểu động mạch tạo thành

một đám rối, từ đó tạo ra các mạch thẳng nhỏ hơn tiến vào vùng vỏ buồngtrứng, ở lớp vỏ trong của nang noãn có một mạng lưới mao mạch dày đặc

* Tĩnh mạch: Tĩnh mạch buồng trứng phải đổ về tĩnh mạch chủ dưới, tĩnh

mạch buồng trứng trái đổ về tĩnh mạch thận trái

* Hệ thống bạch huyết: Dẫn lưu vào các thân bạch mạch lớn hơn để tạo thành

đám rối ở rốn buồng trứng, chúng đi qua mạc treo buồng trứng để dẫn lưu tớicác hạch quanh động mạch, các nhánh khác dẫn lưu vào các hạch chậu trong,chậu ngoài, giữa động mạch chủ, động mạch chậu chung và hạch bẹn

* Thần kinh: Tách ra từ đám rối liên mạc treo và đám rối thận.

1.2 DỊCH TỄ HỌC

1.2.1 Trên thế giới

UTBT là một trong những bệnh UT phụ khoa phổ biến nhất ở phụ nữ

da trắng, đặc biệt một số quốc gia ở Bắc Mỹ và Bắc Âu Tỷ lệ mắc thấp ởNhật Bản và phụ nữ châu Phi Tỷ lệ mắc bệnh rất khác nhau tuỳ theo từngquốc gia, từng chủng tộc và từng thời kỳ Đã có những thông báo về sự giatăng tần xuất mắc bệnh và tử vong do UTBT tại Singapore, Anh, Tây BanNha, Nhật Bản [8]

Năm 2007, tại Mỹ ghi nhận 22.430 trường hợp mới mắc, 15.280 phụ nữ

tử vong vì căn bệnh này Ở Singapore UTBT đứng hàng thứ 6 trong các bệnh

nữ da đen tăng hàng năm 0,5% ở nhóm dưới 50 tuổi, 0,4% ở độ tuổi già hơn

Tỷ lệ mắc trung bình ở phụ nữ da trắng là 13 - 15/100.000 phụ nữ, trong khi

đó tỷ lệ mắc trung bình ở phụ nữ da đen là 10/100.000 phụ nữ [8]

Về tỷ lệ mắc theo tuổi, UTBT thường gặp ở phụ nữ sau mãn kinh,nhóm phụ nữ 40-44 tuổi tỷ lệ mắc 15.5/100.000 tỷ lệ này tăng dần theo tuổi

và đạt đỉnh cao ở nhóm 70-74 với tỷ lệ mắc 57/100.000 [8]

1.2.2 Tại Việt Nam

Năm 2004, theo ghi nhận UT tại thành phố Hồ Chí Minh UTBT đứnghàng thứ 3 trong UT cơ quan sinh dục nữ với tần suất là 4,4/100.000 dân [8]

Theo Nguyễn Bá Đức, Đào Ngọc Phong, giai đoạn 2001 - 2004 tỷ lệmắc UTBT ở Hà Nội là 3,7/100.000 dân [10]

Theo ghi nhận UT năm 2006 tại Việt Nam, trong số 10 bệnh UTthường gặp nhất ở phụ nữ, UTBT đứng hàng thứ 7 Căn bệnh khó này đangthực sự là gánh nặng sức khỏe đối với phụ nữ bởi khả năng phát hiện và chẩn

đoán sớm là rất khó [8]

1.3 NGUYÊN NHÂN VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ [11]

Hiện nay người ta vẫn chưa xác định rõ nguyên nhân dẫn đến UTBT,tuy nhiên có một số yếu tố nguy cơ sau được xác định có liên quan đến bệnh

sự phóng noãn bị đình chỉ trong thời gian cho con bú ở một số phụ nữ

Có kinh sớm, mãn kinh muộn cũng là yếu tố nguy cơ tăng khả năngmắc UTBT Về lý thuyết, bề mặt biểu mô của buồng trứng liên tục quá trình

bị tổn thương - rụng trứng và sửa chữa - làm sẹo Quá trình này làm tăng khảnăng phát sinh đột biến gen dẫn đến việc xuất hiện UT Trong thời gian mangthai và cho con bú quá trình này bị ngưng lại, yếu tố này được cho là giảmnguy cơ mắc bệnh

1.3.3 Tiền sử nội tiết

* Hormon ngoại sinh:

- Sử dụng thuốc tránh thai với thời gian dài giảm nguy cơ mắc bệnh.Người ta cho rằng nếu dùng thuốc tránh thai 5 năm làm giảm nguy cơ ở ngườichưa chửa đẻ xuống còn như người đã đẻ, nếu dùng 10 năm làm giảm nguy

cơ ở người có tiền sử gia đình bị UTBMBT xuống còn như người không cótiền sử gia đình bị UTBMBT

- Ở những phụ nữ phải dùng thay thế hormon, nguy cơ UTBMBT cũnggiảm đi Dùng thuốc kích thích rụng trứng như clomiphen citrat làm tăngnguy cơ 2-3 lần nếu dùng trên 12 chu kỳ

* Hormon nội sinh:

- Nồng độ Androgen cao, FSH và LH thấp làm tăng nguy cơ UTBMBT

1.3.4 Tuổi

UTBM buồng trứng thường gặp ở phụ nữ sau mãn kinh Tuổi mắc trungbình là 60 Nhóm phụ nữ 40 - 44 tuổi tỷ lệ mắc 15-16 /100.000 phụ nữ, tỷ lệnày tăng dần theo tuổi và gặp nhiều nhất ở nhóm tuổi 70 - 74 với tỷ lệ mắc là57/100.000 phụ nữ Trái lại ung thư tế bào mầm buồng trứng hay gặp ở ngườitrẻ dưới 30 tuổi [8]

1.3.5 Yếu tố gen [11]

Có khoảng 5 - 10% UTBM buồng trứng có tính di truyền, thường xảy

ra sớm hơn 10 năm so với UTBM buồng trứng không có tính di truyền, tuynhiên tiên lượng có vẻ tốt hơn UTBM buồng trứng di truyền nằm trong 2 hộichứng chính bao gồm:

- Hội chứng ung thư vú-buồng trứng gia đình: chiếm khoảng 90% trong

UTBT di truyền, thường ảnh hưởng tới liên quan phả hệ bậc 1 và 2 Hội chứngnày thường gặp ở phụ nữ trẻ, thường ở cả hai bên vú và hoặc buồng trứng Ởnhững phụ nữ này, nguy cơ bị mắc ung thư vú trong suốt cuộc đời là 50-85%,

UTBT là 15-40 % Về cấp độ phân tử hội chứng liên quan đến đột biến của 2gen BRCA1 và hoặc BRCA2 Locus gen hiện diện trên chromosome 17 q12-21của gen BRCA1, chromosome 13 q12-13 của gen BRCA2 Nguy cơ mắcUTBMBT trong cuộc đời người phụ nữ mang những đột biến trên là 20-60%những người mang đột biến gen BRCA1, 10-35 % những người mang độtbiến BRCA2 Đa số UTBT liên quan đến đột biến gen BRCA1 là ung thưbiểu mô tuyến thanh dịch, thời điểm chẩn đoán ở độ tuổi trung bình 40 tuổi,ngược lại độ tuổi trung bình của UTBT liên quan đến đột biến gen BRCA2 là

60 tuổi Một vài nghiên cứu đã chỉ ra rằng tiên lượng của UTBMBT di truyềntốt hơn so với không di truyền Theo Rubin [12] thời gian sống thêm trung vịcủa UTBT di truyền giai đoạn tiến triển liên quan đến đột biến gen BRCA1 là

77 tháng so với 29 tháng của nhóm chứng Cass [13] cũng ghi nhận lợi íchsống thêm tương tự qua một nghiên cứu thuần tập và gợi ý rằng có sự cải thiệnđáp ứng với hóa chất có platium của các bệnh nhân mang đột biến gen BRCA1

và hoặc BRCA2 so với các bệnh nhân không mang những đột biến gen này Cơchế được giải thích là do tế bào u không có khả năng sửa chữa những tổnthương ADN do platinum gây ra [12], [14]

- Hội chứng Lynch II: chiếm khoảng 5-10% trong UTBT di truyền, biểu

hiện ở nhiều cơ quan, hiện diện đồng thời ung thư ở đại tràng, buồng trứng,nội mạc tử cung, vú và những ung thưu khác của đường sinh dục Người ta đãtìm thấy hội chứng này liên quan đến đột biến một trong năm gen: hMSH2,hMLH1, hPMS1, hPMS2, hMSH6, nhưng chủ yếu là hai gen: hMSH2,hMLH1 Nguy cơ mắc UTBT gấp 3,5 lần ở những phụ nữ thành viên trongnhững gia đình này [11],[12]

- Các phụ nữ liên quan đến UTBT di truyền nên được theo dõi một cáchchặt chẽ thông qua tư vấn về gen học, khám sàng lọc định kỳ hàng năm bởicác bác sỹ ung thư phụ khoa Cắt phần phụ hai bên dự phòng sau tuổi 35 hoặc

sau kết thúc một lần sinh đẻ, được chứng minh làm giảm đáng kể nguy cơUTBT và ung thư vú ở những bệnh nhân này Một nghiên cứu trên 259 bệnhnhân mang gen đột biến ung thư vú-buồng trứng trải qua phẫu thuật cắt phầnphụ hai bên, kết quả cho thấy giảm 96% UTBT và 50% ung thư vú so vớinhóm chứng Tuy nhiên vẫn có một nguy cơ thấp cho ung thư thanh dịch củaphúc mạc, được coi là cùng nguồn gốc với UTBMBT [11],[15].

1.4 NGUỒN GỐC CÁC KHỐI U BUỒNG TRỨNG

1.4.1 U biểu mô bề mặt [16], [17], [18]

Cho đến nay, có nhiều giả thuyết còn đang tranh luận nhưng đa số cáctác giả thừa nhận và ủng hộ thuyết phát sinh từ “ Nang vùi biểu mô và dị sảnbiểu mô bề mặt buồng trứng” Nói chung nguồn gốc của sự hình thành cácnang vùi biểu mô còn chưa thống nhất hoàn toàn Sự hình thành thể trắng, cácnang noãn thoái triển và xơ hóa buồng trứng làm cho buồng trứng trở nên nhỏhơn, trên bề mặt có những xoắn vặn, nhăn nhúm Quá trình này kéo biểu môphủ khoang cơ thể nằm ở phía trên vào mô đệm, dần dần tạo ra những ổ biểu

mô nằm sâu trong mô đệm Những ổ biểu mô này dần dần phân cách với biểu

mô bề mặt bằng một lớp mô đệm để tạo thành các nang biểu mô khoang cơthể vùi trong vùng vỏ buồng trứng

Các nang vùi còn có thể được hình thành sau phóng noãn - tạo hoàngthể Sau đó hoàng thể thu nhỏ, xơ tăng sinh tạo nên thể trắng kéo theo biểu

mô phủ ở phía trên xuống tạo ra ổ biểu mô nằm trong phần vỏ Các nang vùinày cũng có thể được hình thành thứ phát do sự sát nhập của phần cuối tuavòi trứng với trung mô phúc mạc phủ buồng trứng, do sự dính vòi trứng –buồng trứng Quá trình này được hỗ trợ bởi dịch nang noãn Sau đó vùng này

tổ chức hóa, bề mặt buồng trứng được tái tạo lại, có thể dẫn đến hiện tượngbiểu mô phủ bề mặt buồng trứng vùi vào mô đệm vùng vỏ buồng trứng

Sau cùng, các nang vùi có thể là sự phát triển gợi lại ống Muller trongthời kỳ bào thai.

Mặc dù có nhiều giả thuyết khác nhau cắt nghĩa sự hình thành nang vùibiểu mô nhưng quan trọng hơn là các nang vùi đã xuất hiện trong vỏ buồngtrứng và chúng có thể dị sản hoặc quá sản tiếp theo dẫn tới hình thành các unang biểu mô buồng trứng

Như vậy, sự hình thành các nang biểu mô buồng trứng là do dị sản –tăng sản của biểu mô khoang cơ thể, loại biểu mô này có chung nguồn gốcống Muller - mẹ đẻ của tử cung và vòi tử cung nên khi biến đổi dị sản tạo ra

 Nang nước (Tương tự biểu mô vòi tử cung)

 Nang nhầy (Tương tự biểu mô ống cổ tử cung)

 Nang dạng nội mạc (Như biểu mô nội mạc tử cung)

 Ở vùng chuyển tiếp là u BrennerQuá trình dị sản xảy ra hoặc ở biểu mô bề mặt trước khi các nang vùihình thành hoặc xảy ra ở biểu mô phủ nang vùi

Với UTBT, về nguyên nhân gây ra loại ung thư này, đang tồn tại haikhuynh hướng được các nhà nghiên cứu ủng hộ: đó là sự “chấn thương” trênbiểu mô vỏ buồng trứng do quá trình phóng noãn được lặp đi lặp lại trong cuộcđời người phụ nữ Giả thuyết này tỏ ra có lý vì UTBM không gặp ở trẻ em vàphụ nữ teo đét buồng trứng Ở phụ nữ dùng thuốc chống phóng noãn, phụ nữđang có thai và cho con bú liên tục, tỷ lệ UTBT giảm xuống 1,5 – 3,2 lần so vớiphụ nữ không có thai Nhóm giả thuyết thứ 2 (Yaker 1975) cho rằng: các chấtgây UT đi qua âm đạo, cổ tử cung, tử cung, vòi trứng rồi tác động lên biểu mô

bề mặt buồng trứng cũng như tác động lên các nang vùi biểu mô Nhiều nghiêncứu cho thấy: UTBM buồng trứng chủ yếu phát sinh từ các tuyến vùi biểu môhơn là trực tiếp từ biểu mô bề mặt và coi sự biệt hóa ống Muller là bước đầutrong sự hình thành ung thư

1.4.2 U tế bào mầm [19]

Theo một số tác giả (Simard L.C 1975, Frederick K 1994), u tế bàomầm là do đơn tính sinh của tế bào mầm tạo ra Các tế bào sinh dục dù chỉ có

23 nhiễm sắc thể vẫn có thể sinh ra các bộ phận và tổ chức trong cơ thể trong

đó tuyệt đại đa số là lành tính bao gồm: u quái thành thục và hay gặp nhất là unang bì (95% là u nang bì lành tính), có một tỷ lệ nhỏ là ác tính (1% - 3%theo Smith J.P 1973, Robert R.S 1982, Philip B Clement 2000) bao gồm u tếbào mầm nguyên thủy, u xoang nội bì (u túi noãn hoàng), ung thư bào thai,ung thư nguyên bào nuôi tiên phát ở buồng trứng, u quái chưa thành thục

1.4.3 U dây sinh dục - mô đệm của buồng trứng [18].

Người ta cho rằng: các khối u mô đệm sinh dục có thể có nguồn gốc từtrung mô tuyến sinh dục là nơi có khả năng phát triển thành cơ cấu tuyến sinhdục của nam và nữ tạo thành các khối u nam hóa và nữ hóa Các u này thườnggây rối loạn nội tiết, rối loạn sự phát triển giới tính hay kinh nguyệt Các khối

u này bao gồm u tế bào hạt ác tính, u tế bào vỏ ác tính, u tế bào Leydig, u tế bào Steroid

Sertoli-1.5 PHÂN LOẠI U BUỒNG TRỨNG THEO GIẢI PHẪU BỆNH VÀ LÂM SÀNG

1.5.1 Phân loại u buồng trứng theo mô bệnh học [19]

Năm 2003, tổ chức y tế thế giới WHO – World Health Organization đãđưa ra một bảng phân loại khối u buồng trứng như sau:

* U mô đệm biểu mô bề mặt

1.1 U thanh dịch: Lành tính

U giáp biên

Ác tính1.2 U nhầy: Lành tính

U giáp biên

Ác tính

U nang chế nhầy với các nốt vách nang

U nang chế nhầy giả u nhầy phúc mạc1.3 U dạng nội mạc tử cung gồm các biến thể biệt hóa vảy:

Lành tính

U giáp biên

Ác tính1.4 U tế bào sáng: Lành tính

U giáp biên

Ác tính1.5 U tế bào chuyển tiếp: Lành tính

U giáp biên

Ác tính1.6 U tế bào vảy:

- UTBM tế bào vảy

1.8 U không phân loại và không biệt hóa

- UTBM không biệt hóa

- UTBM tuyến không cần ghi chú thêm

* U mô đệm – dây sinh dục

* U tế bào đệm - hạt

2.1 Nhóm u tế bào hạt

2.2 Nhóm u xơ – u vỏ

3.1 U tế bào mầm nguyên thủy

3.2 UT biểu mô bào thai

3.3 U quái 2 hoặc 3 pha

3.4 U quái đơn bì và các u quái typ tế bào thân, kết hợp với nang bì3.5 Các loại khác

* U mô đệm – dây sinh dục tế bào mầm

* Những u của vết tích bào thai ở buồng trứng

“UTBM thanh dịch độ cao” [19], [20]

Tuy nhiên cũng có một số rất hiếm các trường hợp u thanh dịch giápbiên và UTBM thanh dịch độ thấp có thể tiến triển thành UTBM thanh dịch

độ cao Trong phân loại mới này không còn thứ típ UTBM tế bào chuyển tiếp,các típ của nhóm u biểu mô ác tính được rút gọn hơn so với phân loại năm

2003 Mặt khác, các UTBM được trình bày chi tiết hơn về sinh bệnh học, tạo

mô học và đặc biệt là các biến đổi về sinh học phân tử Phần chi tiết của phânloại xin được trình bày ở bảng phụ lục, dưới đây chúng tôi chỉ nêu về cácUTBM của buồng trứng:

UTBM nhầy thanh dịch 8474/3

UTBM không biệt hóa

1.5.2 Phân loại u buồng trứng theo lâm sàng

1.5.2.1 U nang buồng trứng

*Các khối u cơ năng: [16]

Khối u cơ năng BT sinh ra do tổn thương chức năng của BT U thườnglớn nhanh, chỉ tồn tại trong vài chu kỳ kinh, không cần điều trị

Nang bọc noãn: Do nang De Graaf vỡ muộn, tiếp tục tiết estrogen.Dịch trong nang thường có màu vàng chanh và chứa nhiều estrogen

Nang hoàng tuyến hay gặp ở những bệnh nhân chửa trứng hoặc ung thưnguyên bào nuôi, có thể gặp ở những bệnh nhân vô sinh đang được điều trịbằng hormon hướng sinh dục liều cao, là hậu quả của β hCG tăng quá cao Uthường có cả hai bên buồng trứng, nhiều thùy, vỏ mỏng, chứa nhiều lutein

Nang hoàng thể: sinh ra từ hoàng thể, chỉ gặp trong giai đoạn hoàng thể

và thời kỳ thai nghén, nhất là trong trường hợp đa thai Nang chứa nhiềuestrogen và progesteron

*Các khối u thực thể: [16]

U nang nước: thường lành tính,vỏ mỏng, có thể có cuống dài, trong

chứa dịch trong Nang thường không dính vào xung quanh, có thể có nhú ởmặt trong hay mặt ngoài của vỏ nang, nếu có nhú thường ác tính

U nang nhầy: Nang có nhiều thùy nên có thể rất to, thành nang dày

gồm hai lớp: Lớp ngoài là tổ chức xơ, ở trong là lớp thượng bì trụ đơn,trong nang chứa dịch nhầy màu vàng U nang nhầy có thể dính vào cáctạng xung quanh

U nang bì: Thường gặp nhất là u quái (teratome) và các khối u tế bào

mầm, có thể gặp ở mọi lứa tuổi, 10% teratome gặp khi mang thai Thành nang

có cấu trúc như da gồm lớp sừng, mỡ, tuyến mồ hôi, trong nang chứa tóc,răng, bã đậu

U nang dạng nội mạc tử cung: Nang thường là một thùy ở một hoặc hai

bên BT, thành mỏng, dính, bên trong chứa dịch màu nâu sẫm

Các nang cơ năng tồn tại trên 3 chu kỳ đều được coi là nang thực thể

1.5.2.2 UTBT và các khối u buồng trứng khác

* Khối u có nguồn gốc biểu mô: Chiếm khoảng 70% các khối u buồng trứng

(75% là u thanh dịch, 20% là u nhầy, 2% là u dạng lạc nội mạc tử cung)

* Khối u tế bào mầm: Chiếm khoảng 15 – 20% tất cả các loại khối u buồng

trứng Khối u tế bào mầm thường gặp ở bệnh nhân dưới 20 tuổi

* Khối u mô đệm buồng trứng: Chiếm khoảng 5% tất cả các loại khối u

CA 12.5 huyết thanh không hữu ích khi sử dụng đơn độc bởi vì sự tăngkhông đặc hiệu cho UTBT, nó có thể tăng trong các bệnh lành tính khác như:

u xơ tử cung, lạc nội mạc tử cung, u nang buồng trứng, các bệnh viêm nhiễmvùng chậu, tràn dịch màng phổi, màng bụng bất cứ nguyên nhân gì; và cácbệnh ác tính như: ung thư vú, phổi, đại-trực tràng, tụy, dạ dày… Mặt khác CA12.5 chỉ tăng trong khoảng 50% các trường hợp UTBMBT giai đoạn sớm

Kết hợp CA 12.5 huyết thanh và siêu âm đầu dò âm đạo đặc biệt là siêu

âm Doppler màu là một nỗ lực trong việc cải thiện hiệu quả của sàng lọc

Việc kết hợp khám khung chậu, xét nghiệm nồng độ CA 12.5 huyết thanh vàsiêu âm đầu dò âm đạo hàng năm đối với các phụ nữ có nguy cao mắc UTBT(tiền sử gia đình có mẹ, hoặc chị, em mắc ung thư vú, UTBT; mang genUTBT di truyền …) làm tăng tỷ lệ phát hiện bệnh ở giai đoạn sớm, mặc dùhiện tại chưa có một bằng chứng rõ ràng giảm được tỷ lệ tử vong của UTBTqua các phương pháp này Gần đây người ta đã phát hiện ra một số chất chỉđiểm u khác hứa hẹn sẽ làm tăng độ chính xác của CA 12.5 huyết thanh nhưHE4, osteopontin, mesothelin, và osteoblast-stimulating factor-2 [11]

1.6.2 Triệu chứng lâm sàng

1.6.2.1 Triệu chứng cơ năng

Buồng trứng là cơ quan nằm sâu trong khung chậu Ở giai đoạn sớm,

các triệu chứng của UTBT thường tiến triển âm thầm và không có dấu hiệuđặc trưng, thường chỉ là cảm giác đầy tức bụng mơ hồ, khó giải thích hoặccác triệu trứng mượn của hệ tiêu hóa (táo bón) và tiết niệu (tiểu nhiều lần, tiểukhó), đôi khi gặp dấu hiệu đau bụng với nhiều mức độ khác nhau nhưng cũngkhông đặc hiệu, thường gặp trong hoàn cảnh khám bệnh định kỳ hoặc tình cờphát hiện khi khám một bệnh khác Mặt khác lại có khoảng 1/3 bệnh nhânUTBT không có triệu chứng gì và có đến 75% trường hợp đã có các triệuchứng trên 6 tháng cho đến lúc được chẩn đoán Chính vì vậy, hơn 70% cáctrường hợp khi được phát hiện thì đã ở giai đoạn muộn, lúc này các triệuchứng thường rầm rộ, tiến triển nhanh như thấy bụng chướng nhanh, gầy sút,kém ăn, nhiều trường hợp bệnh nhân tự sờ thấy u Kèm theo là các triệu chứng

do khối u chèn ép, xâm lấn các cơ quan lân cận như rối loạn kinh nguyệt, ra máu

âm đạo sau mãn kinh, các biến chứng tiêu hoá, tiết niệu, đau bụng do u xoắn, vỡhoặc khó thở do cổ trướng nhiều hay do tràn dịch màng phổi

Ở giai đoạn cuối, bệnh nhân có biểu hiện suy dinh dưỡng nặng, rối loạnnước điện giải Hình ảnh lâm sàng điển hình là bụng căng to, người chỉ còn da

bọc xương, mất hết tổ chức mỡ ở mặt làm cho bệnh nhân luôn như cười mỉamai, mắt trũng Hình ảnh đó gọi là bộ mặt buồng trứng [21].

Các khối u tế bào mầm thường được phát hiện sớm hơn so với ung thư biểu

mô (70% phát hiện bệnh ở giai đoạn I) vì u phát triển nhanh, làm căng bề mặtbuồng trứng và dây chằng rộng gây đau mặc dù u vẫn khu trú ở buồng trứng, u

có kích thước to khiến bệnh nhân tự sờ thấy hoặc đau tức hạ vị là các triệu trứngthường gặp nhất khiến bệnh nhân đến khám bệnh

Đối với thể u giáp biên do đặc điểm u phát triển rất chậm nên bệnh nhânđến khám khi u có kích thước lớn, chiếm hết hạ vị

1.6.2.2 Triệu chứng thực thể

Ở giai đoạn sớm cần thăm khám kỹ phần tiểu khung, thăm âm đạo, trựctràng để đánh giá vị trí, kích thước, mật độ cũng như mức độ di động và xâmlấn của u Khi u còn khu trú tại buồng trứng thường di động dễ và ranh giới rõnhưng khi vượt quá khỏi buồng trứng và xâm lấn các cơ quan lân cận thì uthường hạn chế di động và ranh giới không rõ ràng với cơ quan xung quanh.Dấu hiệu cổ trướng có thể gặp nhưng ít hơn nhiều so với giai đoạn muộn vàthường ở mức độ nhẹ hoặc vừa Khám vùng bụng chậu kết hợp với khám phụkhoa là động tác quan trọng đầu tiên khi nghi ngờ một khối u buồng trứng,nhất là đối với giai đoạn sớm các dấu hiệu thực thể thường nghèo nàn vàkhông đặc hiệu

Ở giai đoạn muộn các triệu chứng phong phú và rõ rệt hơn, thường códịch cổ trướng xuất hiện Sự xuất hiện dịch cổ trướng là một biểu hiện xấucủa bệnh Khám kỹ vùng bụng có thể phát hiện được biểu hiện u xâm lấn,phát triển làm đóng bánh mạc nối lớn Cần thăm khám toàn thân để đánh giáthể trạng cũng như tìm kiếm các biểu hiện lan tràn của bệnh như tràn dịchmàng phổi, hạch bẹn, hạch thượng đòn [22]

1.6.3 Cận lâm sàng

1.6.3.1 Siêu âm

Siêu âm là một phương pháp chẩn đoán quan trọng đầu tiên trong đánhgiá một khối vùng tiểu khung, nó nhậy hơn so với các phương pháp chẩnđoán hình ảnh khác như CT trong việc phát hiện những khối u buồng trứng.Siêu âm cung cấp những thông tin có giá trị cao, gợi ý khả năng lành tínhhoặc ác tính của những khối u buồng trứng [11]

Siêu âm ổ bụng: có giá trị trong việc đánh giá kích thước u, vị trí u ở

một hay cả hai bên buồng trứng, tình trạng dịch ổ bụng cũng như tìm kiếmbằng chứng về di căn xa tới các cơ quan khác trong ổ bụng đặc biệt là việcđánh giá tình trạng di căn gan, di căn hạch ổ bụng

Siêu âm đường âm đạo: xác định cấu trúc bên trong của khối u.

Siêu âm Doppler màu: nghiên cứu sự thay đổi phân bố mạch máu vùng

tiểu khung, tình hình cấp máu của khối u

Các dấu hiệu sau đây trên siêu âm gợi ý hình ảnh một khối u ác tính [23]:

+ Thành phần đặc hoặc hỗn hợp cả đặc và lỏng

+ Có nhiều vách, dày không đều, kích thước > 3 mm

+ Có nụ sùi trong nang

+ Bờ nham nhở không rõ với tổ chức xung quanh

+ Có dịch ổ bụng

+ Kích thước ≥ 10 cm

+ Nhiều mạch máu tân sinh trên siêu âm Doppler màu

Nang cơ năng: thường có kích thước nhỏ (<6cm), bờ rõ, thành mỏng,

dịch nang là vùng âm vang không đồng nhất, thường tự mất đi sau 2 – 3 chu

kỳ kinh

U buồng trứng thực thể: Siêu âm có thể xác định được bờ viền u, độ

dày của vỏ, vách u, cấu trúc âm vang phản xạ trong lòng u và liên quan của uvới các vùng xung quanh, u có kèm theo dịch cổ trướng hay không?

- Nang nước : Thường có một thùy, thành mỏng, ranh giới rõ, dịch trong

nang có âm vang đồng nhất, đôi khi u có vách, có nhú

- Nang nhầy: Thường có nhiều thùy, thành dày, ranh giới rõ, u có nhiều

vách, dịch nang có âm vang thưa

- Nang dạng nội mạc tử cung: Có thành dày, phản xạ âm vang thưa

không thuần nhất, có thể có một hoặc nhiều thùy

- Nang bì: Có nhiều hình ảnh đa dạng:

+ U Brenner: Hình ảnh đậm âm và đồng nhất, có khi có nang

+ UT nguyên phát thể đặc: U có âm vang đậm, không đồng nhất,ranh giới không rõ ràng

Theo nghiên cứu của Herrmann [24] dự đoán tính chất ác tính của ubuồng trứng qua siêu âm dựa vào các đặc điểm u có bờ không rõ, vách ngăndày, cổ trướng và nhất là có tổ chức đậm âm trong khối u, sau đó so với kếtquả giải phẫu bệnh khối u sau mổ, người ta thấy phương pháp chẩn đoán này

có độ nhạy cao (82,6%) Nếu qua siêu âm chẩn đoán là ác tính thì tỷ lệ đúng

là 73% Nếu siêu âm chẩn đoán là lành tính thì tỷ lệ đúng là 95,6%

Ngày nay, bằng phương pháp siêu âm màu người ta có thể phát hiệnđược những mạch máu tăng sinh bất thường xung quanh và trong lòng khối u

Trong khối u buồng trứng ác tính có rất nhiều mạch máu tăng sinh Nhữnghình ảnh Doppler màu dự đoán khối u buồng trứng ác tính:

- Mạch máu xâm nhập nhiều ở vùng trung tâm của khối u

- Mạch máu nhánh to hơn mạch máu chính

- Có nhiều mạch nối tắt giữa động mạch và tĩnh mạch, cuối mạch máuphình to thành hồ huyết

Fleicher AC [25] nhận xét rằng: Với phương pháp Doppler màu thì khảnăng chẩn đoán đúng UTBT là 83% (độ nhậy là 92%, độ đặc hiệu là 80%).Hiện nay nhiều tác giả dựa vào siêu âm để phân loại tiền phẫu u buồngtrứng, có nhiều thang điểm khác nhau để đánh giá tính chất u buồng trứngtrên SA như thang điểm của Sasson [26] (các khối u trên 9 điểm nghi ngờ là

ác tính), thang điểm của đại học Tokyo (các khối u thuộc nhóm I, II, III (A,B) đa số là các khối u lành tính, các khối u từ nhóm IIIC trở lên có tỷ lệ áctính tùy theo từng loại khối u), thang điểm của Osmers [27]

Các bảng phân loại này đã giúp ích rất nhiều cho các nhà lâm sàng trongvấn đề tiên lượng và xử trí u buồng trứng

Kết hợp siêu âm đầu dò âm đạo với định lượng nồng độ CA 12.5 huyếtthanh có ý nghĩa trong việc sàng lọc và phát hiện sớm UTBT đối với các phụ nữ

có nguy cơ cao, tuy nhiên sự kết hợp này không được khuyến cáo trong sàng lọcđối với những phụ nữ không có các yếu tố nguy cơ rõ ràng [25],[28]

1.6.3.2 Xét nghiệm CA 12.5 huyết thanh

Kháng nguyên carbohydrate 12.5 (CA 12.5), là một glycoprotein loạimucin, được sản xuất bởi gen MUC16 và liên kết với màng tế bào Dấu ấnsinh học này thường được sử dụng cho các tổn thương buồng trứng Nó đãđược sử dụng vào đầu năm 1980 khi Bast và CS [29] đặc biệt phân lập khángthể đơn dòng OC 125 trong mô buồng trứng ung thư so với mô buồng trứngkhỏe mạnh Nồng độ CA 12.5 tăng khi lớn hơn 35 U/ml, giống nhau ở bệnh

nhân trước và sau mãn kinh Tuy nhiên, CA 12.5 thường không nhạy tronggiai đoạn đầu của UTBT (chỉ báo cáo tăng trong 23 đến 50% trường hợp giaiđoạn I) Người ta đã chứng minh được rằng có gần 1% phụ nữ khỏe mạnhkhông mang thai có nồng độ CA 12.5 huyết thanh > 35U/ml Trong khi đó, cókhoảng 80% - 85% bệnh nhân UTBM buồng trứng có nồng độ CA 12.5 huyếtthanh tăng cao Ngoài ra, nồng độ CA12.5 huyết thanh tăng cao có thể đượcquan sát trong các tình trạng sinh lý hoặc bệnh lý khác (kinh nguyệt, mangthai, lạc nội mạc tử cung, các bệnh viêm phúc mạc) [30] Trong một phân tíchtổng hợp của Ferraro và CS [31], độ đặc hiệu của CA 12.5 để phát hiện ungthư buồng trứng là 78% (95% CI 76-80) Để mô tả các chỉ điếm khối u và testsàng lọc, vùng đặc tính hoạt động của người nhận (ROC) dưới đường cong(AUC) thường được sử dụng vì nó đại diện cho một công cụ đồ họa hữu ích

để so sánh các dấu ấn sinh học và thuật toán ROC đo lường sự phân biệt củamột xét nghiệm, tức là khả năng phân biệt giữa có bệnh và không mắc bệnhđối với một bệnh nhân nhất định Trong nghiên cứu của Dikmen [32], AUCcho CA 12.5 khá yếu (0,78), cho thấy rằng nó có thể không phải là điểm đánhdấu lý tưởng để chẩn đoán UTBT

Nồng độ CA 12.5 huyết thanh thường được đo khi quan sát thấy u nangbuồng trứng, để loại trừ khối u ác tính Nhưng trong nhiều thập kỷ qua, nồng

độ CA 12.5 huyết thanh tăng cao đã được nhìn thấy trong u lạc nội mạc tửcung, do đó cho tỷ lệ cao là dương tính giả [33] Điều này đã được xác nhậntrong một nghiên cứu gần đây của Cochrane, báo cáo rằng trong số 97 dấu ấnsinh học được nghiên cứu, CA 12.5 là dấu hiệu duy nhất tăng trong trườnghợp lạc nội mạc tử cung với độ nhạy 40% và độ đặc hiệu 91% với giới hạn cắt

là 35 U/mL [34] Trong một phân tích tổng hợp rất gần đây, Hirsch và CS[35] đã chứng minh rằng CA 12.5 nên hữu ích để chẩn đoán lạc nội mạc tửcung, đặc biệt là với độ nhạy tăng dần tương ứng đồng thời với giai đoạn

bệnh Chen và CS báo cáo rằng nồng độ CA 12.5 cao hơn đáng kể trongnhóm có u nang lạc nội mạc tử cung so với nhóm có khối u buồng trứng lànhtính khác (49,7 U / mL so với 21,6 U / mL).

CA 12.5 là một chỉ điểm khối u trong nhiều thập kỷ, nên những thay đổi

về mức độ của nó theo đặc điểm nhân khẩu học và lối sống của bệnh nhân đãđược đánh giá nhiều lần [36],[37] Hút thuốc dường như không làm thay đổinồng độ CA12.5 huyết thanh [38],[39] Trong khi CA 12.5 có thể thay đổitrong chu kỳ kinh nguyệt, người ta đã chứng minh rằng mức độ của nó không

bị ảnh hưởng bởi biện pháp tránh thai kết hợp estrogen cộng với progestin [37],[40] Tương tự, chỉ số khối cơ thể không làm thay đổi mức CA 12.5 [41]

Ở những phụ nữ đã mãn kinh, khi có khối u buồng trứng đi kèm với tăng

CA 12.5 huyết thanh (> 65 U/ml) có độ nhậy là 97% và độ đặc hiệu là 78%với UTBT Tuy nhiên ở những phụ nữ tiền mãn kinh độ nhậy và độ đặc hiệucủa CA 12.5 huyết thanh giảm xuống do hiện tượng tăng nồng độ CA 12.5huyết thanh có thể gặp ở những trường hợp đang mang thai, lạc nội mạc tửcung, u cơ trơn tử cung và những tổn thương viêm nhiễm vùng tiểu khung

Những phụ nữ đã mãn kinh, khi có khối u buồng trứng kèm theo tăng nồng độ

CA 12.5 huyết thanh thì có chỉ định phẫu thuật thăm dò [11]

Liên quan với thể giải phẫu bệnh, UTBT typ biểu mô thường tăng nồng

độ CA 12.5, trong khi đó u tế bào mầm liên quan đến sự tăng nồng độ βHCG

và ¹FP, u dây sinh dục và u giáp biên thường ít liên quan đến sự tăng nồng độcác chất chỉ điểm u Trong nhóm UTBM, UTBM thanh dịch có xu hướng tăngnồng độ CA 12.5 huyết thanh cao nhất (> 85% các trường hợp), trong khi ở thểchế nhày, týp tế bào sáng tỷ lệ tăng nồng độ CA 12.5 huyết thanh thấp hơn.Các khối u buồng trứng tế bào mầm và u mô đệm sinh dục tỷ lệ tăng nồng độ

CA 12.5 huyết thanh cũng thấp hoặc không tăng [11]

Như vậy CA 12.5 tăng trong UTBT nhưng không đồng nhất ở giai đoạnbệnh và các thể giải phẫu bệnh, ngoài ra CA 12.5 còn tăng trong một số bệnh lýlành tính và ung thư khác Điều này dẫn đến CA 12.5 không phải là test sàng lọc

hữu ích trong UTBT Đây cũng là một trong những nguyên nhân giải thích

ung thư buồng trứng xếp vào nhóm bệnh ung thư có hiệu quả sàng lọc và pháthiện sớm thấp hơn nhiều so với ung thư vú và ung thư cổ tử cung

Mặc dù sự tăng nồng độ CA 12.5 huyết thanh là không đặc hiệu trong chẩnđoán UTBT được nhưng lại rất có ích trong đánh giá đáp ứng với điều trị và theodõi tái phát sau điều trị Tuy nhiên hiện thời chưa có một bằng chứng chứng tỏviệc phát hiện sớm tái phát thông qua mức CA 12.5 huyết thanh có lợi ích sốngthêm trong căn bệnh này [42],[43]

1.6.3.3 Xét nghiệm HE4 huyết thanh

Lịch sử nghiên cứu HE4: Năm 1991, HE4 được tìm ra trong mào tinhhoàn Năm 1999, chất chỉ điểm u HE4 đã được chứng minh là có trong môcủa ung thư buồng trứng Năm 2003, HE4 được chứng minh có trong huyếttương bệnh nhân ung thư buồng trứng Năm 2007, Abbott cùng FDA thửnghiệm HE4 như là chất chỉ điểm u trong ung thư buồng trứng, nhằm tìm ra

độ đặc hiệu của nó Năm 2008, test ROMA, là thuật toán hồi quy kết hợp giữanồng độ CA 12.5 và nồng độ HE4 đã được dùng để tính nguy cơ ác tính củakhối u vùng tiểu khung, u buồng trứng Năm 2009, Abbott sản xuất kít xétnghiệm HE4 tự động đầu tiên Chất chỉ điểm u HE4 đã được chấp thuận ởChâu Âu, các nước Châu Á Thái Bình Dương và Châu Mỹ La tinh HE4 đượcdùng ở Mỹ và được FDA phê chuẩn [11],[44],[45]

HE4 thuộc về nhóm WFDC (whey acidic four – disulfide core) cácprotein nghi có tính chất ức chế trypsin Nhiễm sắc thể 20q12 – q13.1 chứamột locus với nhiều thành viên gia đình WFDC, là gen được khuếch đại trong

nhiều ung thư như ung thư buồng trứng, vú, đại trực tràng, tụy, phổi Trong

đó HE4 là WFDC2 – whey acidic four disulfide core protein 2 [45],[46]

HE4 lần đầu tiên được xác định trong biểu mô của mào tinh ngoại biên.Dấu ấn sinh học này hiện diện rất thấp trong biểu mô của các mô hô hấp vàsinh sản bao gồm buồng trứng, nhưng tăng cao trong mô UTBT Ngoài raHE4 cũng hiện diện với nồng độ cao trong huyết thanh của các bệnh nhânUTBT HE4 là một chỉ điểm u mới được mong đợi sẽ giúp đánh giá nguy cơUTBM buồng trứng [47]

Gen mã hóa cho HE4 là một trong những gen phổ biến nhất được xácđịnh trong danh sách các gen biểu hiện trong ung thư buồng trứng dạng biểu

mô Đánh giá mức độ sản sinh của HE4 trong các bệnh lý như u buồng trứnglành tính, ung thư buồng trứng, bệnh lý tại các mô khác của cơ thể bằng cácphương pháp miễn dịch Trong khi biểu mô bình thường ở bề mặt buồngtrứng không sản sinh HE4, thì nang vùi vùng vỏ buồng trứng được lát bởi lớpbiểu mô Mullerian đã chuyển sản tạo ra nhiều protein này Sự sản sinh proteinnày giới hạn ở một số dạng mô: 93% carcinoma nang tuyến thanh dịch và100% carcinom tuyến dạng nội mạc tử cung có sản sinh HE4, trong khi đó chỉ

có 50% carcinom dạng nhầy không cho kết quả dương tính với HE4 Sử dụng

kỹ thuật tissue microarray cho thấy hầu hết các ung thư phổ biến khác khôngphải ung thư buồng trứng không có phản ứng miễn dịch HE4, trong đó baogồm ung thư đại tràng, vú, ung thư phối không tế bào nhỏ, bàng quang, thận,tuyến giáp, tuyến tiền liệt [48]

Sự thay đổi của mức HE4 trong các tình huống khác nhau cũng đượcđánh giá Trong khi đó Bolstad và CS [49] đã báo cáo mức độ thay đổi củaHE4 theo chỉ số khối cơ thể (BMI), Ferraro và CS [41] báo cáo mức độ HE4khác nhau không đáng kể ở 103 bệnh nhân theo BMI Tóm lại, nồng độ HE4

trong huyết thanh dường như không được điều chỉnh bởi BMI, tương tự CA12.5 Tuy nhiên, ngược lại với CA 12.5, hút thuốc dường như là một yếu tốquan trọng ảnh hưởng đến nồng độ HE4 huyết thanh Mức HE4 tăng từ 20đến 30% ở người hút thuốc so với người không hút thuốc [39], [50] Vì vậy,mức độ HE4 phải luôn được diễn giải cẩn thận ở những người hút thuốc, vì

nó có thể bị hiểu sai là dương tính giả Tương tự hút thuốc lá, việc sử dụngbiện pháp tránh thai góp phần làm thay đổi nồng độ HE4 Ferraro và cộng sự[40] báo cáo mức HE4 thấp hơn đáng kể ở những bệnh nhân sử dụng biệnpháp tránh thai đường uống so với bệnh nhân sử dụng các biện pháp tránhthai khác (p = 0,008) Do đó, để giải thích sai về mức độ HE4, cần chú đếnphương pháp tránh thai trong lịch sử lâm sàng bệnh nhân

Yanaranop và CS [51] đã báo cáo độ đặc hiệu HE4 là 86% và AUC caohơn CA 12.5, với các giá trị tương ứng là 0,893 và 0,865 [52] Những dữ liệunày, theo những dữ liệu được báo cáo trong một nghiên cứu đa trung tâm gầnđây của Ý bao gồm 387 bệnh nhân, cho thấy HE4 để chẩn đoán ung thư biểu

mô buồng trứng có vẻ đáng tin cậy hơn CA12.5 [53] HE4 có trong máu bệnhnhân ung thư buồng trứng, không phụ thuộc tuổi Độ nhậy và độ đặc hiệu củaHE4 tương đương CA 12.5 và HE4 ít khi dương tính ở bệnh nhân không ungthư, tiềm năng sàng lọc tốt hơn CA 12.5 Sự phát triển xét nghiệm định lượngHE4 trong huyết thanh sẽ cung cấp công cụ đánh giá độ nhậy HE4 trước mổ,sau mổ, trong điều trị hóa trị, ngoài ra sử dụng chẩn đoán sớm ung thư buồngtrứng Sự kết hợp HE4 và CA 12.5 rất tiềm năng, đem lại độ nhậy và độ đặchiệu cao giúp phát hiện sớm ung thư buồng trứng [54]

1.6.3.4 ROMA test

Năm 2009, Moore đề xuất 1 thuật toán đánh giá nguy cơ ác tính của mộtkhối u buồng trứng (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm- ROMA) là kết

quả kết hợp 2 nồng độ xét nghiệm chỉ điểm u là CA 12.5 và HE4, một thuậttoán hồi quy Theo Moore [54],[55], đây là một "nghiên cứu công nhận(Validation study)" Công nhận thuật toán về mặt lâm sàng như là một phươngtiện đánh giá nguy cơ ung thư buồng trứng ở phụ nữ có khối u vùng tiểu khung.ROMA test đã được nghiên cứu đa trung tâm mù đôi tiến cứu Nghiên cứu tại

14 vùng lãnh thổ khác nhau, với tiêu chuẩn vào mẫu: Tuổi ≥18; Có nang buồngtrứng hay khối u buồng trứng; Dự định phẫu thuật; Tất cả được lấy máu trướckhi phẫu thuật; Đánh giá giải phẫu bệnh lý; Phân tích biomarker sau khi kếtthúc nghiên cứu: Trong đó, Architect CA12.5II, tại Mass General Hospital,Boston và HE4 EIA, tại MGH, MD Anderson, FDAB

Cách tính chỉ số ROMA (Rist of ovarian malignancy algorithm: chỉ số nguy

cơ ác tính của u buồng trứng)

* Phụ nữ trước mãn kinh:

PI= -12.0 + 2.38*[HE4] + 0.0626[CA125]

PI: chỉ số dự đoán

ROMA = exp(PI) / [1 + exp(PI)] * 100

Nếu ROMA ≥ 7.4%, nguy cơ ác tính cao;

Nếu ROMA < 7.4%, nguy cơ ác tính thấp

* Phụ nữ sau mãn kinh:

PI= -8.09 + 1.04*[HE4] + 0.732[CA125]

PI: chỉ số dự đoán

ROMA = exp(PI) / [1 + exp(PI)] * 100

Nếu ROMA ≥ 25.3%, nguy cơ ác tính cao

Nếu ROMA < 25.3%, nguy cơ ác tính thấp

Các điểm cut off (điểm cắt ngang) này được áp dụng nếu dùng trênmáy của ARCHITECT CA125 + ARCHITECT HE4 ROMA phân bệnh nhân

có khối u vùng chậu thành nhóm có nguy cơ cao và nhóm có nguy cơ thấp bịUTBM buồng trứng, với độ đặc hiệu ROMA 95%, độ nhạy ROMA là 89%cho tiền mãn kinh 76%; mãn kinh [56], [57], [58]

1.6.3.3 Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh khác [11].

- Chụp cắt lớp vi tính (CT-Computer Tomography), chụp cộng hưởng

từ cho phép đánh giá tổn thương một cách toàn thể, khách quan đặc biệtnhững tổn thương vượt quá tiểu khung, những trường hợp có tổn thương nghingờ mà không xác định được một cách chính xác bằng siêu âm hoặc chụp X -quang thường quy, điều này rất có ý nghĩa trong việc đánh giá giai đoạn vàlập kế hoạch trước mổ

Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh khác giúp đánh giá giai đoạntrong trường hợp UTBT:

+ Chụp X - quang lồng ngực thẳng, nghiêng để phát hiện di căn phổi.+ Chụp khung đại tràng: đánh giá xâm lấn của các khối UTBT vào lòngđại tràng

+ Nội soi dạ dày, đại-trực tràng được chỉ định cho bệnh nhân có biểuhiện lâm sàng của UTBT giúp phân biệt với các khối u di căn buồng trứng từống tiêu hóa (u Krukenberg)

+ Chụp bụng không chuẩn bị được chỉ định trong các trường hợpUTBT nghi ngờ có biến chứng tắc ruột

+ Vai trò của PET (Positron Emission Tomography) đơn độc là chưa cóbằng chứng rõ ràng trong chẩn đoán và theo dõi sau điều trị UTBMBT nhưngphối hợp PET với CT làm tăng hiệu quả trong việc đánh giá đáp ứng và theo dõitái phát sau điều trị; tuy nhiên giá thành còn đắt, chưa áp dụng rộng rãi ở ViệtNam [59]

1.6.3.4 Các xét nghiệm khác

- Tế bào học dịch cổ trướng tìm tế bào ung thư

- Xét nghiệm đánh giá chức năng thận (ure, creatinin) là có ý nghĩatrong đánh giá mức độ xâm lấn của UTBT, cũng như giúp xây dựng phác đồđiều trị và chỉ định điều trị hóa chất sau mổ

- PAP test (Papanicolaou smear): có thể được sử dụng mặc dù UTBT rất

ít khi vượt qua thân tử cung

- Soi ổ bụng khi còn nghi ngờ đối với khối u nhỏ Thủ thuật cần đượcthực hiện thận trọng, nếu không có thể làm vỡ khối u gây lan tràn tế bào ungthư ra ổ bụng, có thể kết hợp sinh thiết hoặc làm tế bào học các vị trí nghi ngờ

để đánh giá chính xác giai đoạn [22]

- Phẫu thuật thăm dò: đối với UTBT việc chẩn đoán xác định trước mổthường khó vì thông tin về giải phẫu bệnh ít khi đặt ra trước mổ, thường khinghi ngờ UTBT tiến hành phẫu thuật thăm dò đánh giá tổn thương đại thể kếthợp với sinh thiết tức thì trong mổ cho phép chẩn đoán xác định và xử trí tổnthương ngay trong cùng một thì [22]

1.6.4 Chẩn đoán giai đoạn

Theo hệ thống phân giai đoạn UTBT của FIGO năm 1986 dựa trênnguyên tắc: quan sát, thăm dò trong mổ, đánh giá tổn thương nguyên phát, tổnthương di căn ổ phúc mạc, còn gọi là giai đoạn phẫu thuật Hiệp hội ung thưHoa Kỳ (AJCC) cũng đưa ra hệ thống phân giai đoạn tương tự Hàng năm, hai

tổ chức này đều có sự điều chỉnh hệ thống phân giai đoạn cho các bệnh UTtrong đó có UTBT Hệ thống phân giai đoạn của FIGO hiện nay được áp dụngrộng rãi cho UTBT

Năm 2014, cả hai tổ chức trên đều công bố bảng phân giai đoạn giốngnhau cho UTBT:

Bảng 1.1 Phân loại giai đoạn theo TNM (AJCC) và của FIGO năm 2014 [60]

T: Primary tumor (u nguyên phát)

U giới hạn ở một hoặc hai bên buồng trứng (vỏnguyên vẹn) hoặc các vòi trứng; không có u trên bềmặt buồng trứng hoặc vòi trứng; không có tế bào utrong dịch cổ chướng hoặc dịch rửa phúc mạc

T1c

T1c IC U giới hạn một hoặc hai bên buồng trứng hoặc

vòi trứng với một trong các dấu hiệu:

T1c1 IC1 Phẫu thuật làm vỡ vỏ

T1c2 IC2 Vỡ vỏ trước phẫu thuật hoặc u trên bề mặt

buồng trứng hoặc bề mặt vòi trứng

T1c3 IC3 Thấy tế bào u trong dịch cổ chướng hoặc dịch

rửa màng bụng

T2 II U ở một hoặc cả hai bên buồng trứng hoặc vòi

trứng với sự lan tràn vào khung chậu

T2a IIA Lan tràn và/ hoặc cấy ghép trên tử cung và/hoặc

vòi trứng và/ hoặc buồng trứng

T2b IIB Lan tràn vào các cấu trúc khác trong khung

N1 IIIA1 Chỉ di căn hạch mạc nối

N1a IIIA1i Hạch di căn có đường kính lớn nhất ≤ 10mm