NGHIÊN cứu đặc điểm GIAI đoạn BệNH THEO hệ THốNG PHÂN LOạI GIAI đoạn QUốC tế ISS TRONG BệNH đa u TUỷ XƯƠNG

Muốn nâng cao hiệu quả điều trị, vấn đề đặt ra là cần thiết phải tiênlượng bệnh và lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp tùy theo giai đoạn.Phân loại giai đoạn ĐUTX theo Durie – Salmon

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đa u tuỷ xương (ĐUTX) là một bệnh tăng sinh ác tính tương bào(Plasma cells) chủ yếu trong tuỷ xương Những tế bào này được biệt hóa từcác tế bào lympho B và có khả năng sản xuất ra các globulin miễn dịch (Ig),gây ra những rối loạn đặc trưng của bệnh ĐUTX là một bệnh có tiên lượngxấu và hiện nay chưa có khả năng chữa khỏi [2], [9], [13], [14], [15], [17]

Trong những năm gần đây, tỷ lệ phát hiện bệnh ngày càng cao do sựphát triển các phương tiện kỹ thuật chẩn đoán hoặc do sự quan tâm hơn vềsức khoẻ của con người Theo Anderson K (2000), tỷ lệ ĐUTX chiếm khoảng1% trong các bệnh ung thư và hơn 10% trong ung thư máu [19] Những tiến

bộ về sinh học phân tử đã cho phép xác định giai đoạn biệt hoá lympho B khibệnh bắt đầu Thêm vào đó, những phát hiện về chuyển đoạn NST, liên quanđến vị trí gen của Ig cho phép nhận biết một số gen có nguy cơ gây ung thưtrong ĐUTX

Muốn nâng cao hiệu quả điều trị, vấn đề đặt ra là cần thiết phải tiênlượng bệnh và lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp tùy theo giai đoạn.Phân loại giai đoạn ĐUTX theo Durie – Salmon được dùng hơn 30 năm nay,dựa trên các chỉ số như hemoglobin, canxi, creatinin, protein đơn dòng, sốxương bị tổn thương Tuy nhiên có nhiều vấn đề nảy sinh khi ứng dụng hệthống phân loại này như khó khăn khi ước lượng tổn thương xương, cũng như

sự phụ thuộc lẫn nhau của các chỉ số [34], [37] Do vậy hệ thống phân loạiquốc tế ISS ra đời với mục tiêu xếp loại giai đoạn bệnh ĐUTX đơn giản,chính xác nhằm tiên lượng và lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp [40]

Nhằm tìm hiểu thêm về phân loại giai đoạn bệnh và các yếu tố tiên

lượng bệnh trong ĐUTX, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu đặc điểm

giai đoạn bệnh theo hệ thống phân loại giai đoạn quốc tế ISS trong bệnh

Đa u tuỷ xương tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương ” với 2

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Sơ lược về lịch sử nghiên cứu và dịch tễ học ĐUTX

Vào giữa thế kỷ XIX, các tác giả Jonh Dalrymple, Henry Bence – Jones

và William Mac Intyre lần đầu tiên mô tả bệnh ĐUTX ở một bệnh nhân (BN)

46 tuổi bị đau xương và một loại protein niệu bất thường được tìm thấy ởbệnh nhân này [29]

Kahler đã mô tả triệu chứng lâm sàng và hình ảnh X quang (X.Q)xương về bệnh ĐUTX vào năm 1889 Năm 1900, Wright thông báo mối liên

hệ mật thiết giữa u tuỷ với các tương bào [13] Năm 1972, trong danh phápcủa Tổ chức Y tế Thế giới, Mathé và Rappaport định nghĩa bệnh ĐUTX làmột bệnh “ung thư hoá hệ thống tương bào”, gây ra u có tính chất khu trúhoặc thâm nhiễm lan toả, chủ yếu vào tuỷ xương Bệnh thường kết hợp vớihiện tượng tăng Ig đơn dòng (IgG, IgA, IgD, hoặc protein chuỗi nhẹ tronghuyết thanh và nước tiểu) Tiếp đó, có nhiều bằng chứng khẳng định các Igtham gia vào quá trình sinh bệnh học của bệnh, gây ra rối loạn bệnh lý ởnhiều cơ quan như thận, hệ thần kinh, hệ miễn dịch [2], [9], [13], [14], [15],[17], [22], [26]

Trước năm 1955, hiệu quả điều trị ĐUTX còn hạn chế Cho tới năm

1958, Blokhin đã thông báo kết quả tốt lên rõ rệt khi điều trị ĐUTX bằngDL_phenyllalanine Mutard (Sarcolysin, Melphalan), Cyclophosphamid cũngđưa lại hiệu quả điều trị tốt và Glucocorticoit tăng cường thêm hiệu quả điềutrị [22], [27], [47], [55] Ngày nay trong danh mục thuốc điều trị, nhiều phác

đồ kết hợp thuốc nhằm khống chế sự tăng sinh và tiến tới tiêu diệt tế bào ung

thư ngày càng phong phú Với phác đồ hoá chất liều cao và ghép tuỷ xương

có thể giúp kéo dài cuộc sống cho BN, đặc biệt nhóm bệnh nhân nguy cơ xấulựa chọn ghép tuỷ hoặc dùng nhóm thuốc điều hoà miễn dịch và nhắm đíchnhư thalidomide, bortezomib [20], [22], [37] Bên cạnh đó, cũng xuất hiệnnhiều phương pháp điều trị hỗ trợ như gạn huyết tương, chạy thận nhân tạo đểhạn chế mức độ của các biến chứng [10],[24]

Một trong những vấn đề cơ bản cho việc điều trị bệnh là phải tiênlượng được bệnh Joshua D.E và cộng sự (1994), khi nghiên cứu về các yếu tốtiên lượng trong ĐUTX thấy có nhiều yếu tố có giá trị trong việc tiên lượngbệnh [22], [26], [28], [30], [45], [50], [51]

Các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy có một số yếu tố nguy cơ của bệnhnhư tỷ lệ bệnh tăng theo tuổi, gặp ở nam nhiều hơn nữ và người da đen nhiềuhơn người da trắng [28] Nhiều tác giả cho rằng tia xạ có thể là một yếu tốgây bệnh, sự tiếp xúc với hoá chất như benzen, amian hay chất độc côngnghiệp và nông nghiệp có thể là yếu tố gây bệnh [19], [22], [30]

1.2 Nguồn gốc và cơ chế bệnh sinh ĐUTX

1.2.1 Nguồn gốc phát triển và sự ác tính hoá của tương bào

Tương bào là dạng tế bào trưởng thành nhất của lympho dòng B.Những tương bào ác tính chủ yếu khu trú trong tuỷ có mối liên quan chặt chẽvới tổ chức đệm tuỷ xương Ngược với các tương bào bình thường, tế bào áctính trong ĐUTX kém biệt hoá và có thể có hình thái của nguyên tương bào,

do đó thường có dấu ấn CD19, CD56, CD38, CD138 [19], [22] Trong tuỷxương, tương bào ác tính và tế bào tổ chức đệm có sự hiệp đồng thông quatương tác với các phân tử dính, tiết ra các cytokin để hỗ trợ cho sự tồn tại và

phát triển của tương bào ác tính dẫn tới những biến chứng liên quan bệnhĐUTX [9], [19], [22], [26]

1.2.2 Cơ chế bệnh sinh

1.2.2.1 Rối loạn tiết Ig bệnh lý

Sự tăng sinh ác tính của các tương bào sẽ làm tăng tổng hợp Ig và do

đó lượng protein toàn phần trong máu cũng tăng lên rất nhiều, thường là caohơn 80 g/l và có thể vượt qua 100 g/l [18] Tuy nhiên lượng protein bìnhthường cũng không loại trừ ĐUTX, đặc biệt là trường hợp chuỗi nhẹ Protein

đó là những protein đơn dòng (protein M) bệnh lý trong huyết thanh hoặctrong nước tiểu được phát hiện nhờ phương pháp điện di miễn dịch [7], [14],[15], [17]

ĐUTX đầy đủ là có cả chuỗi nặng, chuỗi nhẹ Có những trường hợpĐUTX chuỗi nhẹ được tổng hợp quá nhiều và do trọng lượng phân tử thấp(25.000 Dal) chúng lọt qua cầu thận đi vào trong nước tiểu Loại protein nàyđược gọi là protein nhiệt tán (Bence Jones Protein) Có hai loại protein nhiệttán: Là chuỗi lambda và kappa [8] Trong các trường hợp ĐUTX đủ, cókhoảng 30-35% vừa có Ig đủ lại tổng hợp dư ra một lượng chuỗi nhẹ do đó cóthể thấy trong nước tiểu [18], [22], [26], [29]

ĐUTX typ IgG chiếm khoảng 50% trường hợp, IgA chiếm 25%, và loạichuỗi nhẹ đơn thuần chiếm 20% ĐUTX typ IgD chỉ chiếm 1% IgE rất hiếmgặp [2], [14], [15], [17], [22], [26]

Sự tăng sinh ác tính của tương bào trong tuỷ xương gây lấn át các dòng

tế bào sinh máu bình thường, phá huỷ xương gây tăng canxi, acid uric máu vàgây ra những rối loạn do tăng tiết Ig bệnh lý Nồng độ Ig bệng lý tăng cao làmthay đổi nhiều đặc tính của huyết thanh, lưu huyết động, đông máu Thông

thường việc tăng các Ig này cũng đưa đến những ứ đọng ở các cơ quan, đặcbiệt ở thận [9], [22], [25], [29].

Hậu quả của tăng Ig bệnh lý bao gồm: Rối loạn đông máu, ứ đọng củaprotein M, suy thận, thoái hoá dạng tinh bột, dễ nhiễm trùng [2], [9], [13],[14], [15], [22], [26], [34]

1.2.2.2 Thay đổi trong phân tử DNA (đột biến gen)

Nhiều nghiên cứu gần đây chỉ ra sự bất thường của một vài gen độtbiến (như C-myc) phát triển sớm trong u tương bào, các đột biến khác như(N-ras and K-ras) được phát hiện khi bệnh tái phát [13], [14], [15], [17], [22],[26], [28], [34]

1.2.2.3 Do bất thường NST

Ở một số bệnh nhân ĐUTX có bất thường NST thì tiên lượng thườngxấu, đặc biệt trường hợp thiểu bội và có bất thường NST 13 Khi có tổnthương thiểu bội, bệnh thường kháng lại các phác đồ điều trị hoá chất thôngthường, các tổn thương này có thể đã ngăn cản tương bào ác tính biệt hoá,chết theo chương trình dẫn đến sự tăng sinh và tích tụ trong tuỷ xương vàkháng với điều trị

Theo nhiều báo cáo, khi có tổn thương mất NST 13 bệnh nhân đáp ứngkém không chỉ với các hoá chất thông thường mà cả hoá chất liều cao tíchcực, những trường hợp này khi chỉ định hoá chất liều cao cũng phải cân nhắc

Ở những bệnh nhân này khi duy trì bằng thalidomie thường không đáp ứng.Tần suất xuất hiện mất NST 13 tăng theo giai đoạn bệnh, có thể đạt tới 70% ởbệnh nhân lơxêmi cấp dòng plasmo [22], [34], [57] Chuyển đoạn 14q32 gặp

ở 65-70% bệnh nhân, đa số là sự chuyển đoạn giữa các nhánh ngắn và chỉphát hiện được bằng kỹ thuật FISH (kỹ thuật cho phép nhận biết các bấtthường NST ngay ở giai đoạn interphase), 5 chuyển đoạn hay gặp và ở giai

đoạn sớm là t(4, 14)(p16,q32), t(11, 14)(q13,q32), t(14, 16)(q32,q23), t(14,20)(q32,q11) Trong nhóm chuyển đoạn 14q32, chuyển đoạn t(4, 14) có thờigian sống ngắn kể cả khi điều trị phác đồ chuẩn và phác đồ liều cao hoá chất(thời gian sống trung bình 26 – 32 tháng); bệnh nhân có chuyển đoạn t(14, 16)cũng có tiên lượng xấu với thời gian sống chung là 16 tháng Ngược lại,trường hợp chuyển đoạn t(11, 14) tiên lượng tốt hơn sau điều trị hoá chấtthông thường với thời gian sống chung là 50 tháng; và sau điều trị hoá chấttích cực có thể đạt thời gian sống chung tới 80 tháng với tỷ lệ 88% Nhóm đabội có tiên lượng tốt hơn về thời gian sống chung bao gồm thêm các NST +3,+5, +7, +11, +15, +19, +21, và bất thường cấu trúc hiếm gặp.

Bất thường NST hay gặp là mất đoạn cánh dài NST 13 (13q-), mất toàn

bộ NST 13 (del 13) và chuyển đoạn 14q32, t(14, 4) [2], [9], [13], [14], [15],[22],[26], [30], [34], [57]

Bảng 1.1 Một số bất thường NST trong ĐUTX

Nhóm nguy cơ Bất thường NST thời gian sống thêm trung bình Xấu t(4; 14) 24,7 tháng t(14; 16)

- 17p13

Trung bình - 13q14 42,3 tháng Tốt đa bội, bất thường khác 50,5 tháng

Hình 1.1 Tổn thương mất đoạn cánh dài NST 13 (del 13) [57].

1.2.2.4 Vai trò của các cytokin trong ĐUTX

Các nghiên cứu về cytokin trong ĐUTX cho thấy IL–4 có tác dụng kíchthích lympho B tổng hợp DNA, IL–5 kích thích sự tăng sinh lympho B và IL–

6 có vai trò làm cho lympho B biệt hoá thành tương bào Các cytokin GM–CSF, IL–3, IL–1, interferon α có tác dụng hiệp đồng cùng với IL–6 kích thíchkhối u tương bào phát triển

Trong ĐUTX, khi tương bào ác tính xâm lấn tuỷ xương sẽ kết dính vào

tế bào đệm và kích thích sản xuất ra IL–6 từ tế bào đệm, huỷ cốt bào, tạo cốtbào trong vi môi trường sinh máu, đồng thời tế bào ác tính trong tuỷ xương sẽsản xuất ra một số cytokin (như IL–1β, TNFα) thúc đẩy sản xuất IL–6 từ tạocốt bào IL–6 tham gia vào quá trình kích thích tăng sinh các tương bào áctính, nhưng lại không có tác dụng trong quá trình biệt hoá của các tế bào này,

do đó ngăn các tế bào ác tính chết theo chương trình Mặt khác IL–6 còn thúcđẩy phá huỷ xương thông qua sự ức chế hình thành xương và kích thích tăngsinh huỷ cốt bào Nồng độ IL–6 tăng ở BN ĐUTX trong giai đoạn bệnh tiếntriển, là một dấu hiệu tiên lượng xấu [13], [14], [15], [17], [22], [25], [28],[41] Một số các cytokin khác như IL–1β, TNFα, IL–5, TNFβ còn kích thíchhoạt hoá huỷ cốt bào gây nên tình trạng tiêu huỷ xương và gãy xương bệnh lý[6] [13], [14], [15], [17]

1.3 Triệu chứng

1.3.1 Triệu chứng lâm sàng

– Thiếu máu, có thể có xuất huyết

– Các biểu hiện bệnh lý xương: Đau hệ thống xương khớp chiếm 60%(như đốt sống lưng, xương sườn, xương ức, xương sọ, xương chậu).Ngoài ra gặp gãy xương, u xương

– Suy thận thứ phát

– Gan to (40%), lách to (15%), hiếm khi thấy hạch to

– Bệnh nhân thường bị nhiễm trùng vì giảm hoặc không có globulinmiễn dịch bình thường

– Tăng độ quánh huyết tương: Chảy máu, giảm thị lực, nhức đầu, rốiloạn thị giác và có bệnh lý võng mạc

– Toàn thân có thể gầy sút, mệt mỏi, suy nhược [2], [9], [13], [14], [15]

– Tổn thương bộ NST: 70% có karyotyp phức hợp: Monosomy vàtrisomy (thể đơn, thể 3 NST)

– X.Q xương: Tổn thương khuyết xương do tiêu xương hoặc loãngxương; hình ảnh gãy xương bệnh lý [2], [9], [13], [14], [15]

1.4 Chẩn đoán

1.4.1 Chẩn đoán xác định

Các tiêu chuẩn chủ yếu đều dựa trên ba đặc trưng cơ bản về tế bào, sinhhoá và chụp X quang xương Dưới đây là một số tiêu chuẩn thường được ápdụng trên thế giới

1.4.1.1 Tiêu chuẩn của Bart- Barlogie 1995 [24]

Tiêu chuẩn chính:

– Có u tương bào trên sinh thiết tuỷ hoặc ở một tổ chức

– Các tế bào thuộc dòng tương bào > 30% trong tuỷ

– Protein M tăng trong máu hoặc nước tiểu

+ IgG > 35 g/l hoặc;

+ IgA > 20 g/l hoặc;

+ Chuỗi nhẹ > 1 g/24h trong nước tiểu

Tiêu chuẩn phụ:

– Các tế bào thuộc dòng tương bào 10-30% trong tuỷ

– Protein M tăng dưới mức trên

– Tổn thương tiêu xương trên X Quang

– Giảm Ig bình thường trong máu: (IgM < 0,5 g/l, IgA < 1 g/l, IgG < 6g/l)

Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 1 tiêu chuẩn chính + 1 tiêu chuẩn phụhoặc có ít nhất 3 tiêu chuẩn phụ

1.4.1.2 Tiêu chuẩn của Longo năm 1998 [53]

– Các tế bào thuộc dòng tương bào > 10% ở tuỷ xương

– Tổn thương tiêu xương điển hình

– Protein M > 30 g/l trong máu hoặc có mặt protein M trong nước tiểu.– Khi có 2 trong 3 tiêu chuẩn thì chẩn đoán xác định

1.4.1.3 Tiêu chuẩn của Rorbert A Kyle năm 2001 [52]

– Tương bào tuỷ > 10%

– Tương bào tuỷ < 10% + 1 trong 3 tiêu chuẩn sau:

+ Protein đơn dòng trong huyết thanh > 30 g/l

+ Protein đơn dòng trong nước tiểu

+ Trên phim X.Q có hình ảnh khuyết xương hoặc loãng xương

1.4.2 Chẩn đoán phân biệt

1.4.2.1 Những thể khác nhau của ĐUTX

Đa u tuỷ xương âm ỉ: Chẩn đoán thể này khi nồng độ protein M trong

huyết thanh > 30 g/l và tỷ lệ tương bào ác tính trong tuỷ > 10% nhưng không

có thiếu máu, tổn thương thận và tổn thương xương [22], [26], [41]

U tuỷ đơn độc: Được chẩn đoán dựa trên tổ chức học khối u có các

tương bào Ngoài ra, không có tổn thương xương, chọc hút tuỷ không thấy cótương bào, điện di protein huyết thanh và nước tiểu không thấy protein M[22], [26], [49]

Leukemia cấp dòng tương bào: Tiêu chuẩn chẩn đoán là tỷ lệ dòng

tương bào ở máu ngoại vi > 20% hay số lượng tuyệt đối > 2G/l Leukemia cấpdòng tương bào có thể là tiên phát hay thứ phát [22], [26], [49]

Đa u tuỷ xương không tiết: Chiếm khoảng 1% ở bệnh nhân ĐUTX để

chẩn đoán chắc chắn phải phát hiện protein M trong tương bào bằng phươngpháp miễn dịch nhuộm peroxidase hay miễn dịch huỳnh quang [49]

U tương bào ngoài tuỷ: Có sự tăng sinh tương bào ngoài tuỷ xương,

thường ở đường hô hấp trên Chẩn đoán dựa trên sự phát hiện u tương bàongoài tuỷ xương và không có bằng chứng của sự tăng sinh tương bào trong

tuỷ [22], [49], [55]

Đa u tuỷ xương có xơ cứng xương: Triệu chứng chính là nhiều dây thần

kinh bị mất myelin do viêm mạn tính, đa số bệnh nhân có chuỗi nhẹ lamda.Chẩn đoán dựa vào sinh thiết tổ chức xương xơ cứng [22], [26]

Đa u tuỷ xương typ IgD: Hơn 10% BN không phát hiện được đỉnh của

protein M khi điện di huyết thanh, thậm chí khi có protein M, kích thước củađỉnh đó cũng nhỏ hơn so với typ IgA Protein chuỗi nhẹ có trên > 90% trường

hợp, trong đó chuỗi nhẹ lamda gặp ở 90% trường hợp [22], [26]

Bệnh lý gama đơn dòng chưa có triệu chứng quan trọng (MGUS):

Tăng protein M trong đó : Ig A < 20 g/l, IgG < 30 g/l, protein chuỗi nhẹ trongnước tiểu < 1 g/24h Tỷ lệ tương bào trong tuỷ < 10% Không có tổn thương

xương và triệu chứng khác [49],

1.4.2.2 Phân biệt với những bệnh khác

Cần phân biệt với trường hợp tăng tương bào phản ứng do nhiễm virus,bệnh huyết thanh, bệnh u hạt, xơ gan Trong những trường hợp này, hình tháitương bào không rối loạn và không có mặt protein M Sản phẩm tiết Ig củachúng khác với ĐUTX Chẳng hạn như trong viêm gan mạn thấy tăng cả badòng IgA, IgG, Ig M [55]

1.4.3 Chẩn đoán giai đoạn

Trước năm 1975, có nhiều quan điểm phân chia giai đoạn của bệnhĐUTX Từ năm 1975, phân loại giai đoạn theo Durie-Salmon (D-S) [37] đượcdùng có giá trị trong dự đoán tế bào u phát triển, gồm các chỉ số nhưhemoglobin, calcium, protein đơn dòng, mức độ tổn thương xương, tuy nhiên

có nhiều vấn đề nảy sinh khi phân loại giai đoạn theo D-S như phức tạp, khókhăn trong ước lượng tổn thương phá huỷ xương, những chỉ số quan sát phụthuộc với nhau

Hiện nay, có một hệ thống phân loại đơn giản hơn, chính xác hơn trongviệc tiên lượng và lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp, đó là hệ thốngphân loại giai đoạn quốc tế Internationain Staging System (ISS) Phân loạitheo ISS dựa vào 2 chỉ số ( β2 M và albumin huyết thanh là những yếu tố tiênlượng có giá trị, độc lập nhau) [22], [26], [28], [40]

Bảng 1.2 Các phân loại giai đoạn bệnh trong ĐUTX

β2 M ≤ 3,5 mg/l và Albumin < 35 g/l

Protein M thấp

IgG < 50 g/lIgA < 30 g/lChuỗi nhẹ niệu < 4 g/24 h

Canxi máu >12 mg/dl (> 3 mmol/l)

Tổn thương xương tiến triển

Protein M cao

IgG > 70 g/lIgA > 50 g/lChuỗi nhẹ niệu > 12 g/24h

Phân loại giai đoạn theo D-S kết hợp với nồng độ Creatinin huyết thanh [37]

có thể sống 5 hoặc trên 5 năm, sống trên 10 năm dưới 5% [22], [24] [26],[28], [30], [45] [51]

Phân chia giai đoạn lâm sàng theo Durie - Salmon dựa trên sự kết hợpcác yếu tố liên quan đến khối lượng u là một cách đánh giá tiên lượng bệnh,tuy nhiên nhược điểm của phân loại giai đoạn theo hệ thống này là sự phụthuộc vào nhiều chỉ số, vốn phụ thuộc lẫn nhau, cũng như khó khăn khi xácđịnh chính xác số lượng xương bị tổn thương Thời gian sống trung bìnhkhoảng 60 tháng với BN giai đoạn IA; 14,5 tháng với những BN giai đoạnIIIB (có sự kết hợp với giai đoạn suy thận) [34], [37]

Phân chia giai đoạn lâm sàng theo ISS dựa trên sự kết hợp các yếu tốliên quan giữa β2 M, albumin huyết thanh rất có ý nghĩa trong việc dự đoán

và tiên lượng bệnh Với BN ở giai đoạn I thời gian sống trung bình 62 tháng,

44 tháng cho giai đoạn II, và 29 tháng cho III [40]

Tại sao β2 M và albumin là những yếu tố quan trọng và có giá trị tiênlượng độc lập? β2 M là loại protein trọng lượng phân tử thấp do tương bào áctính sản xuất ra được lọc qua cầu thận, sau được tái hấp thu ở ống thận Bệnhnhân ĐUTX, do tăng sinh tương bào ác tính, có tổn thương thận nên rối loạnbài tiết β2 M, dẫn đến nồng độ β2 M tăng trong huyết thanh Nồng độ β2 Mhuyết thanh có giá trị đánh giá khối lượng u, chức năng thận cũng như đápứng với điều trị [1], [22], [26], [39], [40]

Giảm albumin ở bệnh nhân ĐUTX không phải thường xuyên, lượngalbumin thấp có thể do tăng globulin bệnh lý, hoặc bị ảnh hưởng bởi sự tăngIL- 6 (cytokin do tương bào ác tính tiết ra), có tương quan với sự phát triểncủa bệnh Đặc biệt lượng albumin < 29 g/l thể hiện bệnh phát triển hoặc bệnh

ở giai đoạn muộn [31] [40], [43], [44]

Một số yếu tố tiên lượng xấu khác mà ISS chỉ ra như: Tuổi ảnh hưởngtới sự lựa chọn phác đồ điều trị (tuổi ≥ 65: BN không thể chịu đựng liều caohoá chất, BN không đủ tiêu chuẩn để ghép tế bào gốc) [22], [26], [40]

Bảng 1.3 Tuổi, liều hoá chất, và giai đoạn ISS ở bệnh nhân ĐUTX [40]

Giai đoạn t.gian sống thêm trung bình t.gian sống thêm trung bình (tuổi < 65) (tuổi ≥ 65)

Theo tác giả Mindy, những yếu tố tiên lượng xấu liên quan chứng tỏkhông đáp ứng với điều trị, thời gian lui bệnh và thời gian sống ngắn gồm: Cósuy thận; β2 M huyết thanh > 4 mg/l; Albumin huyết thanh < 30 g/l; LDH

huyết thanh > 200 µg/l; khối u tương bào > 1,2 x 1012 tế bào/m; chuỗi nhẹlamda, typ IgD; có kháng nguyên CALLA [54]

1.6 Một số vấn đề về điều trị

Trong bốn thập kỷ qua, các nhà khoa học đã tìm ra nhiều loại thuốc cóhiệu quả đối với bệnh ĐUTX và nhận thấy trong điều trị ĐUTX nên sử dụngphác đồ đa hoá trị liệu [20], [21], [22], [26], [27]

Một số phác đồ được sử dụng rộng là VMCP (Vincristin, Melphalan,Cyclophosphamide và Prednisone); VBAP (Vincristin, BCNU, Adriamycin vàPrednisone); hoặc VMCP/VBAP Năm 1984–1990 Barlogie, Alexanian vàcộng sự mô tả phác đồ VAD (Vincristin, Adriamycin và Dexamethason):

pha trong 500 ml nước muối 0,9% truyền tĩnh mạch trong 4 ngày,Dexamethasone 40 mg/ngày (1 – 4; 9 – 12; 17 – 20) nghỉ 4 tuần sau đó điềutrị đợt tiếp, tạo ra được sự lui bệnh với tỷ lệ 60 - 70% Đánh giá kết quả luibệnh dựa trên định lượng protein huyết thanh, điện di protein huyết thanh vàđịnh lượng Ig, tính tỷ lệ % tế bào plasmo trong tuỷ

– Lui bệnh hoàn toàn: Không còn đỉnh globulin miễn dịch đơn dòng Tỷ

lệ các tế bào dòng plasmo trong tuỷ < 5% Không còn các biểu hiệncủa khối u tương bào

– Lui bệnh một phần: Giảm ≥ 50% đỉnh globulin miễn dịch đơn dòngtrong huyết thanh hoặc nước tiểu Giảm > 50% kích thước khối utương bào hoặc giảm > 50% tỷ lệ các tế bào dòng plasmo trong tuỷ.– Không đáp ứng: Không có các tiêu chuẩn ở trên hoặc bệnh tiến triển.Phác đồ VAD bước đầu mang lại một số hy vọng cho bệnh nhânĐUTX, thể hiện qua khả năng làm giảm một cách nhanh chóng số lượng tế

bào ung thư đặc biệt ở những bệnh nhân kháng MP (Melphalan vàPrednisone) [20], [21], [23], [27] Mặc dù vậy, tình trạng gần 50% bệnh nhânđáp ứng kém hoặc không đáp ứng với phác đồ VAD đã thúc đẩy các nhà khoahọc nghiên cứu tiến thêm một bước mạnh hơn là tăng liều Melphalan nhằmphát huy mối tương quan cường độ liều hiệu quả

Sau rất nhiều nghiên cứu, các nhà khoa học nhận thấy phác đồ hoá chấtliều cao và ghép tế bào gốc tự thân trở thành phác đồ điều trị chuẩn cho phéploại trừ đến mức cao nhất các tế bào ung thư hạn chế tối đa khả năng tái phát[26], [27], [38], [55]

Ngày nay, điều trị bệnh nhân ĐUTX đã có nhiều thay đổi, đặc biệtnhóm thuốc mới như thalidomide (1999), bortezomib (2003), lenanidomide(2005) có hiệu quả rõ rệt [22], [26], [27], [38], [47], [48], [55] Bortezomib(Velcade) là thuốc ức chế chọn lọc men protease, men có vai trò quan trọngtrong kiểm soát sự phát triển và sống sót của tế bào u Một số nghiên cứucũng đã chứng minh bortezomib có hiệu quả với nhóm bệnh có tiên lượng xấu

kể cả bất thường NST 13 (del 13) [26], [56]

Việc quyết định bắt đầu điều trị là xác định rõ giai đoạn bệnh Theo hệthống phân loại giai đoạn quốc tế (ISS): Bệnh nhân giai đoạn I không có triệuchứng, hoặc u đơn độc không cần điều trị mà theo dõi Bệnh ở giai đoạn II trởlên hoặc triệu chứng tiến triển cần quyết định điều trị Lựa chọn phác đồ điềutrị thích hợp Đối với bệnh nhân trẻ (tuổi < 65), không có các bệnh lý kháckèm theo: Lựa chọn phác đồ hoá chất liều cao và ghép tế bào gốc tự thân.Bệnh nhân ≥ 65 tuổi, kèm theo các bệnh lý khác cần phải cân nhắc: Thườngdùng phác đồ MPT (Melphalan, Prednisolon và Thalidomide), hoặc MP kếthợp với Bortezomib (VMP) [38], [40]

Điều trị hỗ trợ: Là biện pháp không thể thiếu bên cạnh việc điều trị

– BN thiếu máu: Truyền khối hồng cầu hoặc dùng erythropoietin

– Điều trị tổn thương xương: Khuyến khích BN vận động nếu có thểnhưng tránh gây ra chấn thương Dùng Biphosphonate làm tăngchuyển hoá của xương và tránh gây huỷ xương Trường hợp BN đaunhiều và có tính khu trú có thể dùng tia xạ [21]

1.7 Tình hình nghiên cứu bệnh ĐUTX ở Việt nam

Theo tác giả Trần Minh Hương tổng kết tại bệnh viện Bạch Mai số BNĐUTX chiếm tỷ lệ 1,9% (1997-1999) [11]

Năm 1992, Trần Ngọc Ân nghiên cứu dấu hiệu đau cột sống thắt lưng ở

4 BN chẩn đoán ĐUTX và nhận thấy rằng biểu hiện này rất sớm ở cả 4 BN[3], [4]

Tác giả Nguyễn Đình Khoa và cộng sự tổng kết, trong 7 năm từ1991-1996 có 44 trường hợp BN ĐUTX được chẩn đoán tại bệnh việnBạch Mai [12]

Tại Bệnh viện Huyết học- Truyền máu thành phố Hồ Chí Minh, từ năm

1990 1992 có 0,38% BN ĐUTX trong số 2075 BN bị bệnh máu 1/1994 6/1996 có 19 BN ĐUTX được chẩn đoán chiếm tỷ lệ 0,7- 0,8% (tại trung tâmtrên) [4]

-Nghiên cứu về hoá miễn dịch của Nguyễn Chí Tuyển và cộng sự vớicác kỹ thuật điện di protein, điện di miễn dịch huyết thanh phát hiện cácbất thường về sinh hoá, miễn dịch, góp phần chẩn đoán xác định bệnhĐUTX [18]

Tác giả Hữu Thị Chung đã nghiên cứu về một số biểu hiện lâm sàng vàxét nghiệm ở 20 bệnh nhân ĐUTX (1999) [10]

Tác giả Võ Thị Thanh Bình nghiên cứu sự có mặt của một số cytokin

và β2M trong bệnh ĐUTX (2001) ở 21 bệnh nhân [6]

Nhìn chung các nghiên cứu trong nước tập trung vào tìm hiểu triệuchứng lâm sàng và xét nghiệm bệnh ĐUTX và nhằm chẩn đoán được bệnh.Như đã nói ở trên, phân loại giai đoạn bệnh với mục đích tiên lượng bệnh vàđưa ra phương pháp điều trị phù hợp cũng là một vấn đề cần thiết và là bướctiếp theo cần được nghiên cứu ở nước ta Vì thế chúng tôi thấy đề tài này làphù hợp và có khả năng áp dụng vào thực tiễn

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Gồm 83 bệnh nhân được chẩn đoán lần đầu ĐUTX tại Viện Huyết học

- Truyền máu Trung ương từ 1/2009 – 6/2010

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu tiến cứu, mô tả, cắt ngang có kết hợp nghiên cứu hồi cứu

* Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nghiên cứu

a Các bệnh nhân có đủ tiêu chuẩn chẩn đoán ĐUTX của Bart-Barlogie (1995) [24]:

Tiêu chuẩn chính:

– Có u tương bào trên sinh thiết tuỷ hoặc ở một tổ chức

– Các tế bào thuộc dòng tương bào > 30% trong tuỷ

– Protein M tăng trong máu hoặc nước tiểu

IgG > 35 g/l hoặc;

IgA > 20 g/l hoặc;

Chuỗi nhẹ > 1 g/24h trong nước tiểu

Tiêu chuẩn phụ:

– Các tế bào thuộc dòng tương bào 10-30% trong tuỷ

– Protein M tăng dưới mức trên

– Tổn thương tiêu xương trên X Quang.

– Giảm Ig bình thường trong máu: (IgM < 0,5 g/l; IgA < 1 g/l; IgG < 6g/l)

Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 1 tiêu chuẩn chính + 1 tiêu chuẩn phụhoặc có ít nhất 3 tiêu chuẩn phụ

b BN có đủ tiêu chuẩn phân loại giai đoạn theo ISS:

– GĐ I: β2 M < 3,5 mg/l, Albumin máu ≥ 35 g/l

– GĐII: giữa I và III (3,5 mg/l ≤ β2 M < 5,5 mg/l, hoặc β2 M < 3,5mg/l, Albumin máu < 35 g/l

– GĐ III: β2 M ≥ 5,5 mg/l

c BN có đủ tiêu chuẩn phân loại giai đoạn theo Durie-Salmon:

– GĐ I: Tất cả các tiêu chuẩn sau:

Hb > 100 g/l, Canxi máu > 12 mg/dl (< 3 mmol/l), X.Q xương bìnhthường hoặc tổn thương đơn độc, Protein M thấp (IgG < 50 g/l, IgA < 30 g/l,chuỗi nhẹ niệu < 4 g/24 h)

– GĐ II: Giữa I và III

– GĐ III: Có một hoặc hơn trong các tiêu chuẩn sau:

Hb < 85 g/l, Canxi máu > 12 mg/dl (> 3 mmol/l), tổn thương xươngtiến triển, Protein M cao (IgG >70 g/l, IgA > 50 g/l, chuỗi nhẹ niệu > 12g/24h)

d Các BN được xếp nhóm suy thận khi Creatinin/máu ≥ 107 µmol/l) [1].

e BN được chẩn đoán thiếu máu theo tiêu chuẩn của Hoffbrand (Esential

Haematology 2006) đối với người trưởng thành từ 15 tuổi trở lên (Hb < 135g/l đối với nam, Hb < 115 g/l đối với nữ)

f Tiêu chuẩn đánh giá kết quả điều trị dựa trên xét nghiệm định lượng protein huyết thanh, điện di protein huyết thanh và định lượng các Ig [35]

– Lui bệnh hoàn toàn: Không còn đỉnh globulin miễn dịch đơn dòng Tỷ

lệ các tế bào dòng plasmo trong tuỷ < 5% Không còn các biểu hiệncủa khối u tương bào

– Lui bệnh một phần: Giảm ≥ 50% đỉnh globulin miễn dịch đơn dòngtrong huyết thanh hoặc nước tiểu Giảm > 50% kích thước khối utương bào hoặc giảm > 50% tỷ lệ các tế bào dòng plasmo trong tuỷ.– Không đáp ứng: Không có các tiêu chuẩn ở trên hoặc bệnh tiến triển

2.2.2 Các bước tiến hành nghiên cứu

a Chọn tất cả BN có đủ tiêu chuẩn chẩn đoán của Bart-Barlogie(1995):

b Phân loại nhóm BN theo tiêu chuẩn của ISS và Durie-Salmon;

c So sánh phân loại giai đoạn bệnh ĐUTX theo ISS và Durie – Salmon;

d Xác định tỷ lệ và mức độ nặng của một số thông số tiên lượng nghiên cứu:

– Nồng độ huyết sắc tố (Hb) (g/l), số lượng tiểu cầu (G/l), tỷ lệ plasmotrong tuỷ (%)

– Định lượng các Ig (g/l) (IgG, IgA, IgM); định lượng protein niệu (g/l);định lượng creatinin (µmol/l); canxi (mmol/l); LDH (U/l-370);Albumin (g/l); β2 M (mg/l)

– Điện di protein máu, điện di miễn dịch (huyết thanh hoặc nước tiểu).– Chụp X.Q các xương: Sọ (thẳng, nghiêng), xương sườn, khung chậu

– XN công thức NST và phân tích NST bằng kỹ thuật nuôi cấy tuỷ ngắnhạn 24 giờ

e Lựa chọn bệnh nhân điều trị theo phác đồ và theo dõi sau điều trị.

2.3 Phương tiện và vật liệu nghiên cứu

2.3.1 Mẫu nghiên cứu

– Lấy 2 ml máu tĩnh mạch vào ống nghiệm nhựa có chứa sẵn chất chốngđông EDTA-K3 (1 mg/ml) để xét nghiệm tế bào máu

– Lấy dịch tuỷ xương để làm tiêu bản nhuộm giemsa xác định tỷ lệ % tếbào plasmocyte

– Sinh thiết tuỷ xương khi tỷ lệ tế bào plasmo trong tuỷ đồ < 30%

– Lấy 3 ml máu tĩnh mạch vào ống nghiệm nhựa có chứa sẵn chất chốngđông Heparin để làm các xét nghiệm huyết thanh về các chỉ số sinhhoá: β2 M, protein toàn phần, albumin, globulin, creatinin, canxi, aciduric, định lượng các Ig, LDH

– Lấy 3 ml máu tĩnh mạch vào ống nghiệm nhựa không có chất chốngđông để làm các xét nghiệm miễn dịch: Điện di miễn dịch huyết thanh,điện di protein

– Lấy 2 ml dịch tuỷ xương vào ống nghiệm nhựa vô khuẩn có trángHeparin để làm xét nghiệm công thức NST

– Lấy nước tiểu 24 giờ để định lượng protein niệu hoặc để điện di miễndịch nước tiểu

2.3.2 Dụng cụ

– Máy đếm tế bào tự động XT 2000i (Sysmex- Nhật Bản) để xét nghiệmhuyết sắc tố, số lượng tiểu cầu

– Kính hiển vi quang học NIKON (Nhật)

– Máy sinh hoá Hitachi 902 (Nhật) để xét nghiệm các chỉ số sinh hoá.– Máy Capilarys Sebia (Pháp) để xét nghiệm điện di protein và điện dimiễn dịch

2.4 Các kỹ thuật áp dụng và tiêu chuẩn đánh giá

Các kỹ thuật xét nghiệm được thực hiện theo quy trình đang được ápdụng tại khoa tế bào, khoa sinh hoá, khoa miễn dịch, Viện Huyết học –Truyền máu Trung ương

2.5 Chia BN nghiên cứu làm 2 nhóm điều trị

Prednisone), VMCP (Melphalan, Vincristin, Cyclophosphamide vàPrednisone)

III) điều trị phác đồ VAD Đây là phác đồ điều trị tấn công, cơ sở điềukiện hoá trước khi ghép tế bào gốc tự thân

* Tiêu chuẩn chọn BN điều trị theo phác đồ VAD:

– Chọn 27/83 BN tuổi < 65 (26 - 64 tuổi)

– Giới: Nam 12 BN; Nữ 15 BN

– Phân loại giai đoạn bệnh theo ISS (II và III)

Lý do chọn số bệnh nhân này vì có kế hoạch ghép tế bào gốc tự thân.

500ml nước muối 0,9% truyền tĩnh mạch trong 4 ngày Dexamethasone 40mg/ngày (1 - 4, 9 - 12, 17 - 20), nghỉ 4 tuần sau đó điều trị đợt tiếp Sau mỗiđợt điều trị làm các xét nghiệm để đánh giá hiệu quả của phác đồ

– Đối với biến định tính sử dụng test λ² Sự khác biệt có ý nghĩa thống

kê với p < 0,05 ở một bậc tự do khi λ² > 3,84.

2.7 Đạo đức nghiên cứu

Mọi thông tin thu thập được đảm bảo bí mật cho bệnh nhân, chỉ phục

vụ mục đích nghiên cứu;

– Kết quả nghiên cứu được sự đồng ý và phê duyệt của lãnh đạo Viện,khoa;

– Kết quả nghiên cứu được phản hồi lại cho Viện, khoa;

– Từ kết quả nghiên cứu, lựa chọn một số thông tin cần thiết và có íchcho việc điều trị và tư vấn cho bệnh nhân

Sơ đồ các bước tiến hành nghiên cứu

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Đối tượng

Chẩn đoán xác định theo tiêu chuẩn Barlogie (1995)

Xác định các thông số:

- Lâm sàng

- Xét nghiệm

Phân loại giai

So sánh

Tần suất xuất

hiện các yếu tố

tiên lượng với

giai đoạn ISS

Chia 2 nhóm điều trị

Theo phác đồ VAD

Theo các phác

đồ khác

Đánh giá hiệu quả phác đồ

3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu

3.1.1 Đặc điểm tuổi, giới

Bảng 3.1 Tỷ lệ ĐUTX theo tuổi và giới

là 55,6 ± 10,6

Biểu đồ 3.1 Đặc điểm về tuổi

Qua biểu đồ 3.1: Tuổi gặp nhiều nhất là từ 40 - 64 tuổi (69,9%), ≥ 65tuổi chiếm tỷ lệ thấp hơn 24,1%, dưới 40 tuổi có 5 trường hợp

3.2 Đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm

3.2.1 Một số đặc điểm lâm sàng chính

Biểu đồ 3.2 Triệu chứng lâm sàng chính

Theo biểu đồ 3.2:

– Thiếu máu chiếm tỷ lệ 96,4%

cao nhất 58/83 BN(69,9%), sau đó là xương sườn 45/83 BN (54,2%),xương chậu 35/83 BN (42,2%), đau xương sọ chỉ có 2/83 BN (2,4%)

3.1.2 Đặc điểm xét nghiệm

a Xét nghiệm về sinh hoá máu

Bảng 3.2 Bảng xét nghiệm sinh hoá máu

b Tổn thương xương trên X.Q

Biểu đồ 3.3 Tổn thương xương và vị trí tổn thương xương trên X.Q

Trong 83 BN nghiên cứu, chúng tôi thấy tỷ lệ nhóm có tổn thương trênphim X.Q chiếm tới 89,2% (p <0,05), và các vị trí tổn thương trên phim XQ:Tổn thương cột sống chiếm tỷ lệ cao nhất 69,8%, tổn thương xương sọ 55,4%,

vị trí khác là 9,6% Không tổn thương chỉ có 10,8%

Ảnh 3.1 BN nam, 39 tuổi: Hình ảnh khuyết xương sọ trong ĐUTX

c Xét nghiệm về miễn dịch

Biểu đồ 3.4 Phân bố BN theo các týp Ig

Điện di miễn dịch huyết thanh và điện di miễn dịch nước tiểu (trườnghợp điện di miễn dịch huyết thanh không rõ đỉnh đơn dòng): 100% BN xuấthiện potein M trong máu, trong đó IgG có 55/83 BN chiếm 66,8% (IgG - kapachiếm 43,4%; IgG - lamda 22,9%), IgA là 20/83 BN chiếm tỷ lệ 24,1% (IgA -lamda chiếm tỷ lệ cao 15,7%; IgA - kapa 8,4%), chuỗi nhẹ có 8 BN chiếm tỷ

lệ 9,6%

3.1.3 Tỷ lệ biểu hiện của một số yếu tố tiên lượng

a Thông số tiên lượng huyết học

Bảng 3.3 Các thông số tiên lượng huyết học

– Số lượng tiểu cầu trung bình 163,7 ± 87 G/l Nhóm BN có tiểu cầu >

150 G/l có 40 BN (48,2%), nhóm BN có tiểu cầu < 150 G/l có 43 BN(51,8%)

Biểu đồ 3.5 Tỷ lệ plasmo trong tuỷ

Theo biểu đồ 3.5:

Tỷ lệ tế bào plasmo trung bình trong tuỷ là 38,9 ± 22,7 Tỷ lệ tế bàoplasmo trong tuỷ ≥ 30% có 42/83 BN (50,6%); 41/83 BN (49,4%) có tế bào

ác tính trong tuỷ < 30%

b Thông số tiên lượng sinh hoá máu

Bảng 3.4 Bảng thông số tiên lượng về sinh hoá

Theo bảng 3.4: β2 M trung bình 7,65 ± 5,64 Nhóm bệnh nhân có β2 M

< 3,5 mg/l có 31 BN chiếm tỷ lệ 37,3%, nhóm β2 M ≥ 3,5 mg/l có 52 BN chiếm tỷ lệ 62,7%.

Biểu đồ 3.6 Tỷ lệ Albumin

Biểu đồ 3.6 cho thấy nồng độ Albumin huyết thanh: Trung bình là

28,75 ± 7,62 Nhóm Albumin < 35 g/l gặp ở 65 BN chiếm tỷ lệ 78,3%.

Bảng 3.5 Bảng các thông số tiên lượng sinh hoá khác.

– Creatinin huyết thanh: Nhóm suy thận (creatinin ≥ 107 µmol/l) chiếm

tỷ lệ 49,4%, nhóm không suy thận (creatinin < 107 µmol/l) chiếm tỷ

lệ 52,6%

– Canxi: Nồng độ canxi huyết thanh tăng chiếm 10,8%

– LDH tăng có 39 BN (chiếm 47% )

c Thông số tiên lượng về di truyền

Trong 83 BN nghiên cứu của chúng tôi phát hiện được 10 BN có bấtthường NST bằng kỹ thuật nuôi cấy NST thông thường

Bảng 3.6 Bất thường nhiễm sắc thể

Nhiều dòng thiểu bội

111

46, XX [1] nhiều dòngNST/ 52-57 NST cóbất thường 14q+ [9]

– Một bệnh nhân có bất thường khác là 46, XX [1] nhiều dòng NST/

52-57 NST có bất thường 14q+ [9]

Ảnh 3.2 BN nữ, 60 tuổi: Hình ảnh tổn thương thiểu bội 45, XX, -17