Nghiên cứu đặc điểm dịch tễ học lâm sàng và nhận xét bước đầu kết quả điều trị surfactant trong bệnh loạn sản phế quản phổi ở trẻ sơ sinh

ĐẶT VẤN ĐỀLoạn sản phế quản phổi Bronchopulmonary dysplasia - LSPQP là bệnhphổi mạn tính phổ biến nhất, là hậu quả từ các biến chứng liên quan đến tổnthương phổi trong quá trình điều trị

ĐẶT VẤN ĐỀ

Loạn sản phế quản phổi (Bronchopulmonary dysplasia - LSPQP) là bệnhphổi mạn tính phổ biến nhất, là hậu quả từ các biến chứng liên quan đến tổnthương phổi trong quá trình điều trị suy hô hấp cấp (Respiratory distresssyndrome - RDS) ở trẻ sơ sinh đẻ non, thấp cân

Bệnh được đặc trưng bởi tình trạng viêm, hoại tử niêm mạc, xơ hóa, phìđại cơ trơn đường thở, và sự phát triển bất thường đường thở theo sau mộtbệnh lí tại phổi cần thở O2 và/ hoặc thở máy áp lực dương kéo dài

Đây là một bệnh nặng, điều trị khó khăn, tốn kém, có tỷ lệ tử vong cao, đểlại di chứng trầm trọng ảnh hưởng tới sự tăng trưởng, phát triển của toàn cơ thể

Do đó mục tiêu điều trị chính là phòng ngừa bệnh loạn sản phế quản phổi

Trước đây, LSPQP thường gặp ở tại các nước phát triển, những nước có

sự phát triển trong hồi sức và chăm sóc sơ sinh Tuy nhiên trong những nămgần đây LSPQP xuất hiện với số lượng ngày càng tăng do ở nước ta đã có sựđầu tư về con người, phương tiện, trang thiết bị y học hiện đại, chúng ta đã cónhững thành công nhất định trong chăm sóc trẻ sơ sinh non tháng Người taước tính có khoảng 30 - 40% trẻ có cân nặng lúc sinh 1500 gr bị ảnh hưởng ởcác mức độ khác nhau , và do đó nó là một gánh nặng cho hệ thống chăm sóc

y tế Có nhiều điều tra, những nghiên cứu trong điều trị để ngăn ngừa hoặccải thiện LSPQP đang được tiến hành Một trong số này là điều trị surfactantthay thế muộn Sự ra đời của liệu pháp surfactant thay thế sớm đã không thayđổi tỷ lệ mắc LSPQP, mặc dù điều này có thể là thiếu rõ ràng Nói cách khác,trẻ sơ sinh rất non có thể không sống sót mà không có surfactant thay thế,điều trị hiện nay có thể sống sót, chỉ để sau đó phát triển LSPQP Một trongnhững hiện tượng thú vị đã được tìm thấy là "sụt giảm surfactant" trẻ sơ sinh

đã được thực hiện tốt bước đầu, bắt đầu biểu hiện gia tăng suy hô hấp vàocuối tuần đầu tiên của cuộc đời Nó đã được gợi ý rằng bất hoạt động bề mặt

có thể là một yếu tố chính Điều này có thể liên quan đến phù phổi cấp, chấtO2 hóa, chất trung gian viêm và nhiễm khuẩn Một lần nữa, có vẻ như khắcphục bất hoạt bề mặt bằng cách thay thế nó với surfactant ngoại sinh là mộtgiả thuyết hấp dẫn

Trên thế giới có những nghiên cứu về vấn đề này, các nhà điều tra kếtluận rằng điều trị trẻ sơ sinh có nguy cơ LSPQP với liệu pháp surfactant trịliệu tiêu chuẩn sau 2 ngày đầu tiên của cuộc sống có thể làm giảm yêu cầu bổsung oxy cho đến 48 giờ sau khi liều lượng và có thể làm giảm tỷ lệ tử vonghoặc LSPQP

Ở Việt Nam chưa có nghiên cứu nào về surfactant muộn điều trị LSPQP

Do đó chúng tôi tiến hành nghiên cứu:

“Nghiên cứu đặc điểm dịch tễ học lâm sàng và nhận xét bước đầu kết quả điều trị surfactant trong bệnh loạn sản phế quản phổi ở trẻ sơ sinh”

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Đặc điểm về sự hình thành và phát triển của phổi

1.1.1 Các giai đoạn hình thành và phát triển phổi

•Giai đoạn phôi thai (Embryonic): (Từ 3 – 7 tuần của thai) từ ngày 26đến ngày 52 của thai, với sự hình thành đường dẫn khí chính và phân chia cácnhánh khí, phế quản

- Phổi phát triển như là một túi thừa bụng từ cơ quan tiêu hóa nguyên thủy

- Rãnh thanh khí quản xuất hiện trong nội bì của cơ quan tiêu hóa nguyênthủy khi phôi được 26 ngày tuổi và lộn ra ngoài để hình thành chồi phổi

- Chồi phổi phân nhánh từ ngày 26 – 28

- Lớp lót trong toàn bộ đường hô hấp, bao gồm các đường thở và phếnang phát sinh từ chồi nội bì này

- Tế bào trung mô ngưng tụ xung quanh đường hô hấp nguyên thủy làmphát sinh các mạch máu, cơ trơn, sụn và mô liên kết khác của phổi

• Giai đoạn giả tuyến (Pseudoglandular): Từ ngày thứ 52 đến hết 16 tuần

thai Ở giai đoạn này, toàn bộ cây phế quản đã được hình thành (16 thế hệ)

- Các đường thở chính phát triển suốt giai đoạn này nhờ việc phân đôinhánh của túi thừa phổi

- Sự phân nhánh này tiếp tục đến tuần thứ 16 tạo thành cây phế quản vớicác ống hẹp và thành biểu mô dày

- Lớp trung mô ngưng tụ quanh chồi phổi phân nhánh sẽ biệt hóa thànhsụn, cơ, tổ chức liên kết, mạch máu và hạch bạch huyết phổi sau này

- Đồng thời, các tế bào thần kinh nội tiết, vi nhung mao của các tế bàobiểu mô phủ phế nang cũng được hình thành.

- Sau tuần thứ 16, các nhánh phế quản chỉ phát triển về kích thước cùng với

sự trưởng thành của phổi mà không có một nhánh mới nào được hình thành

• Giai đoạn tiểu nang (Canalicular): Khoảng từ tuần 17 đến tuần 26 của

thai kì, toàn bộ hệ thống đường dẫn khí đã hoàn thiện, các khu vực trao đổikhí bắt đầu phát triển

- Giai đoạn này được đặc trưng bởi sự phát triển nhanh của lớp trung mô

và các mạch máu dày đặc cung cấp trong đó

- Lòng các ống biểu mô rộng dần, mỏng dần và xuất hiện các tiểu quản

- Trong giai đoạn này, mô kẽ giảm đi Trong tháng thứ 5 và thứ 6, sựphân bố mạch tiến triển mạnh Những mao mạch của hệ thống mạch phổingày càng phong phú, những quai mao mạch đã bắt đầu xen vào giữa các phếnang khiến cho máu trong mao mạch và lòng phế nang chỉ ngăn cách nhaubởi nội mô của mao mạch và lớp bào tương mỏng của tế bào dẹt (tế bào phếnang loại I) Các tế bào loại II bắt đầu sản xuất surfactant

- Quá trình lớp biểu mô mỏng dần và các mao mạch nhô vào sát lớp biểu

mô làm cho quá trình hô hấp có thể xảy ra vào cuối giai đoạn tiểu quản

• Giai đoạn túi tận cùng (Saccular): Từ tuần 24 đến tuần 36 của thai kì,

có sự tăng sinh của nhu mô phổi, các mô liên kết mỏng dần đi, đồng thời có

sự hoàn thiện hơn nữa của hệ thống chất surfactant

- Sự biệt hóa nhiều hơn của phần có chức năng hô hấp của phổi xảy ra ởgiai đoạn này

- Các tiểu phế quản tận cùng chuyển dạng thành các tiểu phế quản hôhấp và xuất hiện các đám tận cùng ngoại biên của đường thở được gọi là các

túi tận cùng Chúng không phải là những phế nang thực sự vì còn lớn vàkhông có bề mặt trơn nhẵn.

• Giai đoạn phế nang (Alveolar): Từ 36 tuần thai đến ít nhất 36 tháng

sau khi sinh, các phế nang được hình thành qua một quá trình phân chia (sựtiếp tục phân chia của cây phế quản, phế quản hóa các pheesnang, sự nở tocủa các phế nang ) làm tăng đáng kể diện tích bề mặt trao đổi khí Các dị dạngphổi cũng thường xảy ra trong thời kì tháng thứ 3 của thời kì bào thai

Hình 1.1 Các giai đoạn phát triển của Phổi (Nguồn www.cincinnatichildrens.org)

Hình 1.2 Các giai đoạn phát triển của phổi

(Nguồn: http://www.embryology.ch/anglais/rrespiratory/phasen03.html).

1.1.2 Sự phát triển về chức năng của phổi

a, Dịch phổi bào thai: Phổi của bào thai chứa đầy dịch

- Thể tích dịch này tương đương với thể tích cặn chức năng của trẻ sơsinh, khoảng 20 – 30 ml/kg thể trọng

- Dịch này được hình thành do sự dịch chuyển của các chất dịch vànước qua lớp nội mô của mao mạch và lớp biểu mô trong quá trình pháttriển của phổi

- Dịch này được chuyển lên khí phế quản tới miệng và được nuốtcùng với nước ối

- Dịch này đóng vai trò rất quan trọng trong quá trình phát triển của phổi

vì nó quyết định hình dạng và thể tích của đơn vị phổi ngoại biên

- Sự di chuyển nhanh của chất dịch ra khỏi các khoang chứa khí của phổitrong và sau đẻ là điều kiện quan trọng để chuyển từ sự hô hấp nhờ nhau thaisang hô hấp qua phổi.

- Chất dịch phổi được hấp thu qua mạch máu, bạch huyết, màng phổi,trung thất và đường hô hấp trên

b, Surfactant

- Là dipalmitoyl phophatidylcholin, một phospholipid do tế bào biểu môtype II của phế nang sản xuất ra và lót bề mặt bên trong phế nang

- Chất này có chức năng đặc biệt giúp cho phổi giữ được không khí ngay

cả khi áp lực qua phổi rất thấp

- Chất này có trong tế bào biểu mô type II từ tuần thứ 24 và được tiết lên

bề mặt phế nang vào tuần thứ 30 của thai kì

- Vai trò của surfactant ở đây chính là làm giảm sức căng bề mặt.Trongcác phế nang lớn, các phân tử surfactant bị trải mỏng ra, nằm xa nhau do đólàm giảm sức căng bề mặt, các phế nang không phình thêm ra nữa Trái lạitrong các phế nang nhỏ, các phân tử surfactant nằm gần nhau nên lực hútnhau rất yếu giúp cho phế nang không bị giảm bán kính thêm nữa

đánh giá tuổi thai dựa vào ngày đầu tiên của chu kỳ kinh nguyệt cuối cùng,trọng lượng sơ sinh và/hoặc dựa vào đặc điểm của sơ sinh sau khi đẻ Ngàynay do điều kiện chăm sóc và nuôi dưỡng trẻ non tháng đã được cải thiện,nhiều trẻ có tuổi thai dưới 28 tuần được cứu sống nên khái niệm về đẻ noncòn thay đổi Theo tài liệu chuẩn quốc gia về các dịch vụ chăm sóc sức khoẻsinh sản do Bộ Y tế ban hành năm 2009: đẻ non là cuộc đẻ diễn ra từ tuần 22đến hết tuần 37

Đánh giá sơ sinh non tháng: dựa vào các đặc điểm hình thái học, sự trưởng thành của các cơ quan, tổ chức trong cơ thể người ta có thể đánh giá được sơ sinh non tháng Có nhiều bảng đánh giá tuổi thai như bảng của Finnstrom, bảng Dubowitz,…

 Đánh giá tuổi thai: dựa vào kinh chót của bà mẹ, SA thai, đánh giá mức độ

trưởng thành theo thang điểm Ballard mới (New Ballard Score)

 Đánh giá cân nặng theo tuổi thai theo Biểu đồ Lubchenco: trẻ đủ cân

(trong giới hạn 2 đường cong 10% & 90%, nhẹ cân (khi dưới đường cong10%) hoặc lớn cân (khi trên đường cong 90%)

- Đặc điểm sinh lý hô hấp của trẻ đẻ non

Tất cả các trẻ đẻ non ít nhiều đều có biểu hiện thiếu sót về sự trưởngthành của các hệ thống trong cơ thể trong đó hệ hô hấp có một vai trò rất quantrọng và biểu hiện ngay sau khi sinh

Trẻ đẻ non thường khóc chậm sau đẻ, thở không đều, kiểu Stock, thời gian ngừng thở dài (7-20 giây), rối loạn nhịp thở có thể có tới 2-3tuần sau khi đẻ hoặc lâu hơn tùy tuổi thai

Cheyne-Những rối loạn trên do trung tâm hô hấp chưa hoàn chỉnh nên sau khi cắtrốn gây thiếu oxy máu và tăng CO2 làm ức chế quá trình hô hấp

Khác với trẻ đủ tháng, phổi của trẻ đẻ non có các tế bào phế nang hìnhtrụ, tổ chức liên kết phát triển, tổ chức đàn hổi ít do đó làm phế nang khó giãn

nở, cách biệt với các mao mạch nên sự trao đổi khí càng khó khăn Tuần hoànphổi chưa phát triển, thành mạch dày và lòng mạch hẹp gây nên tình trạngtưới máu phổi không đầy đủ, các mao mạch lại tăng tính thấm nên dễ xunghuyết và xuất huyết

Lông ngực trẻ đẻ non hẹp, xương sườn mềm dễ biến dạng, cơ liên sườnchưa phát triển, giãn nở kém cũng làm hạn chế di động của lồng ngực

Tất cả các yếu tố trên làm cản trở hô hấp của trẻ đẻ non, làm cho thể tíchkhí lưu thông thấp (trẻ 1500 gram là 15ml 1 lần, bằng ½ trẻ đủ tháng), phổi dễ

bị xẹp từng vùng hoặc xung huyết, xuất huyết do suy hô hấp

Cũng chính sự chưa trưởng thành của phổi trẻ đẻ non làm cho nó rất

dễ bị chấn thương do áp lực, thể tích khi thở máy hay tổn thương do quátrình viêm

1.2 Bệnh loạn sản phổi

1.2.1 Lịch sử và định nghĩa

Định nghĩa: Bệnh loạn sản phế quản phổi (LSPQP- bronchopulmonary

dysplasia) là một dạng của bệnh phổi mạn tính phát triển ở trẻ đẻ non đượcđiều trị bằng thở O2 hoặc thở máy áp lực dương kéo dài

a, Loạn sản phế quản phổi “cổ điển”

LSPQP đã được Northway và cộng sự miểu tả cách đây hơn 50 năm.Ông và cộng sự là những người đầu tiên mô tả các hình thức cổ điển củaLSPQP ở những trẻ sơ sinh đẻ non có tình trạng suy hô hấp cấp nặng đượcđiều trị với O2 nồng độ cao và thở máy với áp lực đường thở và nồng độ O2

khí thở vào cao Northway đã chú ý rằng những triệu chứng lâm sàng vànhững hình ảnh x – quang phổi của những trẻ này có sự khác biệt so vớinhững trẻ bị bệnh phổi khác Tuổi thai trung bình của những trẻ này là 34 tuầnthai với cân nặng trung bình khi sinh là 2,4 kg Tất cả những trẻ này đều cầnnhu cầu O2 đến 28 ngày sau sinh Bệnh được đặc trưng bởi suy hô hấp kéodài, hạ O2 máu, tăng CO2 máu, x – quang phổi thấy gia tăng mật độ vùngphổi xơ hóa Giải phẫu bệnh nhu mô phổi cho thấy viêm hoại tử phế quản,thay đổi mạch máu phù hợp với tăng áp động mạch phổi, thâm nhập tế bàoviêm, xẹp phổi và xơ hóa phổi Bệnh này được gọi là loạn sản phế quản phổi

để thấy rằng tổn thương cả đường dẫn khí và nhu mô phổi

Như đã mô tả ở trên, các LSPQP cổ điển được định nghĩa là một bệnhphổi mãn tính ở trẻ đẻ non xảy ra ở trẻ bị suy hô hấp sau sinh, yêu cầu bổsung ôxy hoặc thở máy ở 28 ngày sau khi sinh hoặc 36 tuần tuổi thai Cóbốn giai đoạn I, II, III và IV được phân loại dựa trên thay đổi hình ảnh X-Quang và các thay đổi bệnh lý liên quan Giai đoạn I và II mô tả đột quỵcấp tính và bán cấp tính của hội chứng suy hô hấp Gai đoạn III và IV liênquan đến bệnh phổi mãn tính

Giai đoạn I (2-3 ngày) là giai đoạn cấp tính RDS Những hình ảnh Xquang tương tự như RDS

Giai đoạn II (4-10 ngày) là giai đoạn tái sinh X quang ngực cho thấyđám mờ gần như toàn bộ phổi làm lu mờ biên giới tim và phổi

Giai đoạn III (10-20 ngày) là một giai đoạn chuyển tiếp đến bệnh phổimãn tính

Giai đoạn IV (ngoài 1 tháng) là khoảng thời gian các bệnh mãn tính Xquang ngực cho thấy u nang rộng và xơ hóa đáng kể và phù nề lan tỏa cáckhu vực.

Định nghĩa này trở thành ít có liên quan trong thực tế hiện nay, kể từkhi cải thiện RDS chăm sóc, và tỷ lệ sống của trẻ khi tuổi thai nhỏ hơn tănglên Những trẻ này thường được điều tri corticoid trước sinh, và sử dụngsurfactan sau sinh, mức độ suy hô hấp nhẹ hơn và đòi hỏi hô hấp hỗ trợ vớithời gian ngắn hơn so với những trẻ mắc LSPQP trước đây

b, Loạn sản phế quản phổi “mới”

Sự định nghĩa ban đầu của Northway đã có sự thay đổi rất nhiều trong 4thập kỉ qua Năm 1979, Bancalari và cộng sự đã đưa ra thay đổi với 3 tiêuchuẩn cơ bản là: Sự cần O2 kéo dài 28 ngày sau đẻ, những biểu hiện bấtthường trên phim x – quang phổi, thở nhanh với tiếng ran ở phổi hoặc rút lõmlồng ngực Năm 1988, Shennan và cộng sự đã có sự thay đổi, cho rằng tìnhtrạng cần cung cấp O2 đến 36 tuần thai hiệu chỉnh là tiêu chí chính xác nhất,tiêu chuẩn này làm giảm số lượng lớn các trẻ sinh non tương đối khỏe mạnh

mà định nghĩa của Bancalari và những người khác chỉ ra Năm 2001, nhómnghiên cứu của Jobe và Bancalari đã tóm tắt kết quả của hội nghị đồng thuận vềLSPQP tại Viện quốc gia về sức khỏe trẻ em và phát triển con người (NationalInstitute of Child Health and Human Development - NICHD) vào tháng 6 năm

2001, với định nghĩa của LSPQP và chia thang điểm mức độ nặng dựa trên nhucầu O2 và sự cần thiết hỗ trợ hô hấp Tiêu chuẩn này đưa ra 2 nhóm tuổi thai là

< 32 tuần và ≥ 32 tuần Đối với những trẻ sơ sinh đòi hỏi nhu cầu O2 đến 28ngày, cần có sự đánh giá tại thời điểm 36 tuần thai hiệu chỉnh Những trẻ thở hítkhí trời tại thời điểm này được xác định là LSPQP nhẹ, những trẻ cần cung cấpnồng độ O2 < 30% được xác định là LSPQP vừa, những trẻ cần cung cấp nồng

độ O2 ≥ 30% được xác định là LSPQP nặng

Bảng 1.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh LSPQP

Tiêu chuẩn chẩn đoán

Thời điểm đánh giá 36 tuần tuổi hoặc bất cứ

Trung bình Cần nhu cầu O2 < 30%

lúc 36 tuần thai hiệu chỉnh hoặc lúc xuất viện*

Cần nhu cầu O2 < 30% lúc 56 ngày sau đẻ hoặc lúc xuất viện*

và/hoặc áp lực dương (PPV hoặc NCPAP) lúc

36 tuần thai hiệu chỉnh hoặc lúc xuất viện*

Cần nhu cầu O2 ≥ 30% và/hoặc áp lực

dương(PPV hoặc NCPAP) lúc 56 ngày sau

đẻ hoặc lúc xuất viện*

* Thời điểm nào đến trước thì tính trước

Tuy nhiên các nhà lâm sàng có thể đặt ra các tiêu chuẩn nhu cầu O2khác nhau để có các phạm vi bão hòa O2 phù hợp Sự không thống nhất này

có thể làm thay đổi tỷ lệ mắc và mức độ nghiêm trọng của bệnh LSPQP ở trẻ

sơ sinh non tháng Để khắc phục hạn chế này do chủ quan trong "nhu cầuoxy", Walsh và cộng sự gần đây đã phát triển một định nghĩa sinh lý củaLSPQP Theo định nghĩa này, ở độ tuổi 35 - 37 tuần, trẻ sơ sinh được điều trị

bằng thở máy, thở áp lực dương liên tục (CPAP) hoặc thở oxy với nồng độ từ30% trở lên mà độ bão hòa oxy 90 - 96% được chẩn đoán LSPQP mà khôngcần thử nghiệm bổ sung Trẻ sơ sinh thở nồng độ oxy dưới 30% lúc nghỉ với

độ bão hòa oxy 90 - 96% sẽ được làm test “room air” trong vòng 30 phút đểkhẳng định chẩn đoán Đối với trẻ sơ sinh được cung cấp oxy bằng lều, oxyđược cai dần với mỗi lần giảm FiO2 là 2% Đối với trẻ cung cấp oxy gọngmũi, nếu nồng độ oxy lúc đầu là 1-2 l/phút, mỗi lần sẽ giảm xuống 0,5 l/p,nếu cung cấp 0,1- 0,99 l/p mỗi lần giảm xuống 0,1 l/p đến khi trẻ tự thở bằngkhí trời (ngoài ra O2 chỉ được cung cấp trong lúc ăn) Những trẻ giảm FiO2không thành công (sau giảm dần FiO2 mà SpO2 giảm nhanh < 90%) đượcchẩn đoán LSPQP Ngược lại những trẻ không cần cung cấp oxy mà độ bãohòa oxy hơn 90% hoặc vượt qua thời gian test giảm O2 được xem là không cóLSPQP Định nghĩa sinh bệnh học này có thể thuận tiện cho đánh giá bệnhloạn sản phế quản phổi dựa trên lâm sàng

1.2.2 Dịch tễ học bệnh loạn sản phổi

Sinh non ảnh hưởng đến 12,5% các ca mang thai ở Hoa Kỳ, và trẻ sinhnon có nguy cơ cao đối gánh nặng của y tế trong thời gian dài, trong đó baogồm LSPQP và bệnh phổi mãn tính của trẻ nhỏ Nguy cơ LSPQP tỷ lệ nghịchvới cả cân nặng và tuổi thai khi sinh Tỷ lệ mắc LSPQP đã không thay đổiđáng kể kể từ khi Northway mô tả lần đầu tiên về LSPQP năm 1967, nhưngnhững đặc điểm của những trẻ sơ sinh có LSPQP đã thay đổi đáng kể.Trướcđây, LSPQP xảy ra ở trẻ sinh non đã được điều trị bằng thông khí áp lực cao

và nồng độ oxy cao cho RDS nặng Cân nặng trung bình của các trẻ nhỏ là1,900 g, và tuổi thai trung bình là 32 tuần Với sự ra đời của corticosteroids,liên tục thở áp lực dương (CPAP), bề mặt, và cải tiến trong kỹ thuật thông gió,dịch tễ học của LSPQP đã thay đổi LSPQP tại là không thường xuyên ởnhững trẻ cân nặng> 1.200 g hoặc sinh ra ở tuổi thai> 30 tuần Với những tiến

bộ trong việc chăm sóc trẻ sơ sinh, ngày càng nhiều trẻ có cân nặng sơ sinhthấp dưới 1 kg và tuổi thai dưới 28 tuần có thể sống sót và được chẩn đoán làmắc LSPQP Những trẻ đã được điều trị bằng corticosteroid trước sinh vàsurfactant sau khi sinh; thường có RDS nhẹ và yêu cầu hỗ trợ hô hấp ít hơnnhiều sau khi sinh hơn những bệnh nhân có LSPQP cổ điển Những trẻ sơsinh mới đã không được tiếp xúc với những thông khí áp lực cao và nồng độoxy cao như là những trẻ có LSPQP cổ điển; do đó cũng có các yếu tố khácgóp phần vào bệnh phổi này.

LSPQP phổ biến nhất ở trẻ sơ sinh non 22 – 32 tuần tuổi thai, với trọnglượng khi sinh (Birth weight – BW ) dưới 1000 gram Một số nghiên cứu đưa

ra tỷ lệ có khoảng 30% trẻ sinh non cân nặng dưới 1000 gram sẽ có thể mắcLSPQP Những trẻ có cân nặng khi sinh < 1250 gram chiếm 97% các trườnghợp LSPQP Tỷ lệ mắc LSPQP tăng lên song song với sự giảm trọng lượngkhi sinh, như trong một báo cáo của hệ thống nghiên cứu sơ sinh NICHD từ1/1997 đến 12/ 2002 Với hơn 18000 trẻ sơ sinh có cân nặng khi sinh ≤ 1500gram thấy tần suất LSPQP chung là 22% và cụ thể cho từng mức cân nặng là: + BW từ 501 – 750 gram: 46 %

+ BW từ 751 – 1000 gram: 33 %

+ BW từ 1001 – 1250 gram: 14 %

+ BW từ 1251 – 1500 gram: 6 %

Một nghiên cứu khác của NICHD từ năm 2003 đến 2007 trên 9575 trẻ

sơ sinh có tuổi thai từ 22 đến 28 tuần, tỷ lệ mắc LSPQP đã không thay đổitrong 5 năm

Trẻ bị loạn sản phổi nặng vẫn có nguy cơ mắc và tử vong do bệnh phổisuốt thời kuf 2 năm đầu tiên của cuộc đời Trẻ em bị loạn sản phổi thường có

nguy cơ nhập viện nhiều lần vì nhiễm trùng hô hấp tái diễn và hen Kết quảphát triển thần kinh trong thời gian dài bất thường, sự phát triển cơ, chậm lớn

và mắc bệnh phổi mạn tính là nguyên nhân thường xuyên khiến trẻ mắc loạnsản phổi

Ở Việt Nam theo nghiên cứu của Nguyễn Trọng Linh và cộng sự tại bệnhviện Nhi Đồng 1 thấy: tỷ lệ mắc LSPQP vừa và nặng trong số trẻ ≤ 1500 g là5%.Có sự thay đổi về tỷ lệ mắc qua các nghiên cứu Tuy nhiên, sự gia tăngtrong chi phí điều trị và thời gian nằm viện cho trẻ sơ sinh với LSPQP cũng

đã được ghi nhận

Nhìn chung các nghiên cứu cho thấy trẻ nam mắc bệnh thường nặng hơntrẻ nữ và tiên lượng phát triển thần kinh xấu hơn trẻ nữ

1.2.3 Cơ chế và các yếu tố liên quan

Cơ chế và sinh bệnh học của LSPQP chưa được thực sự rõ ràng Tuynhiên theo các nghiên cứu dịch tễ học đã cho thấy có những thay đổi về tỷ lệmắc và các đặc điểm lâm sàng thay đổi trong những năm gần đây Bệnh sinhcủa LSPQP vẫn còn phức tạp và chưa được hiểu rõ ràng LSPQP là kết quảtác động của rất nhiều yếu tố khác nhau: đẻ non, sự tiếp xúc với oxy, thở máy,kháng nguyên gây viêm, nhiễm khuẩn Các yếu tố này có thể làm chấnthương các đường khí nhỏ và có thể gây cản trở sự phân chia phế nang, dẫnđến đơn giản hóa phế nang với những sản phẩm trên hầu hết vùng trao đổi khí

bề mặt Sự phát triển của hệ vi mạch phổi có thể cũng bị tổn thương Sự pháttriển của phế nang và mạch máu phổi liên quan mật thiết với nhau, và tổnthương một trong hai có thể làm giảm phát triển của thành phần còn lại Tổnthương phổi suốt giai đoạn phổi đang phát triển có thể gây ra sự rối loạn chứcnăng hô hấp đáng lưu ý trên lâm sàng

Hình 1.3 : Đơn giản cơ chế bệnh sinh của LSPQP theo hướng can thiệp

Hình 1.4 Cơ chế bệnh sinh của LSPQP theo phân loại cũ, mới

Các khái niệm ban đầu về LSPQP cổ điển đã chỉ ra các yếu tố nguy cơbao gồm: (1) sinh non; (2) suy hô hấp; (3) thông khí áp lực cao; (4) bổ sungoxy Những yếu tố này vẫn đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển

của LSPQP mới Tuy nhiên, nhiễm trùng và viêm, phù phổi và còn ống độngmạch (PDA) hoặc thiếu hụt dinh dưỡng và các yếu tố di truyền cũng có thểđóng góp vào tổn thương phổi LSPQP cổ điển chịu ảnh hưởng nặng nề bởitình trạng viêm chấn thương và xơ hóa; trong khi BOD mới chủ yếu là làmchậm hoặc làm rồi loạn quá trình phát triển hay quá tình tu sửa chữa bấtthường ở phổi.

1.2.3.1 Các yếu tố trước sinh

Viêm màng ối là tình trạng viêm các màng nuôi của thai, được cho là

nguyên nhân có thể gây bệnh LSPQP Rất nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng mộtnguy cơ tăng lên của LSPQP là sự có mặt của viêm màng ối của mẹ, ngược lạinhững người khác lại chỉ ra rằng không có khác biệt hay giảm nguy cơ Năm

2009, theo nghiên cứu của một bệnh viện lớn trong 13 năm có mục tiêunghiên cứu tìm mối liên quan giữa bệnh loạn sản phế quản phổi và bệnh viêmmàng ối, viêm mạch máu rốn và nhiễm khuẩn sơ sinh, Lahra đã tìm thấy tiền

sử viêm màng ối trong những bệnh nhân bị loạn sản phế quản phổi nặng.Trong cùng nghiên cứu, viêm mạch máu rốn cũng là yếu tố nguy cơ gâyLSPQP, có ý nghĩa hơn viêm màng ối đơn thuần Từ đó, Wright và Kirplaninêu ra giả thuyết rằng thai nhi phản ứng với viêm màng ối có thể có vai tròtrong phát triển bệnh trong một vài bài báo tổng hợp gần đây Bài báo nàycung cấp một cái nhìn tổng quát về vai trò tiềm tàng của yếu tố hạt nhân kB

và sự viêm nhiễm trong bệnh học của LSPQP

Vai trò tiềm tàng của họ vi khuẩn ureaplasma trong sinh bệnh học củabệnh loạn sản phổi được xem xét trong vài năm gần đây Vi khuẩn Uurealyticum và U parvum thường được cô lập từ màng đệm trong viêm màng

ối và có thể cư trú trên da, mắt, màng nhầy, và ống tiêu hóa của trẻ sơ sinh.Schelonka đã phân tích 23 nghiên cứu trong năm 2005, từ đó chỉ ra rằng có sự

liên quan có ý nghĩa giữa vi khuẩn Urea-plasma và LSPQP ở tuần thứ 36 củatuổi hiệu chỉnh (p<0,001); tuy nhiên, ảnh hưởng lớn nhất được báo cáo trongnghiên cứu nhỏ nhất và các tác giả cũng cảnh báo rằng sự phát hiện này có thể

do sai số trong nghiên cứu

Di truyền học: Gần đây, nghiên cứu căn nguyên của LSPQP đã cố gắng

để làm rõ nguyên nhân của LSPQP về tính dễ tổn thương di truyền ngoàinguyên nhân xã hội và môi trường Các nghiên cứu trong các gia đình có sinhđôi đã phát hiện ra rằng LSPQP có liên quan đến di truyền Hơn nữa, mộtnghiên cứu liên kết (DISTEL et al 2008b) tìm thấy bằng chứng cho gen gâyLSPQP tính năng trên nhiễm sắc thể số 9 Nghiên cứu cho thấy ảnh hưởngcủa gen tham gia vào hệ thống serotonin, rối loạn chức năng dopamine và sảnxuất các monoamine oxidase-A Các nghiên cứu trong tương lai nên tập trungvào việc tích hợp các nguyên nhân văn hóa xã hội, sinh học và môi trườngcủa LSPQP để tiến tới một mô hình toàn diện về sự phát triển của LSPQP

1.2.3.2 Các yếu tố sau sinh

* Sinh non

Loạn sản phế quản phổi xảy ra phổ biến nhất ở trẻ sinh non Những trẻ

có cân nặng sơ sinh rất thấp thường thiếu surfactant và nhu mô phổi chưatrưởng thành, thành ngực mỏng, hô hấp chưa đầy đủ và hệ thống enzymchống oxy hóa chưa trưởng thành Hầu hết những trẻ này cần thở oxy vàthông khí hỗ trợ sau khi sinh để trao đổi khí một cách đầy đủ Chức năng vàcấu trúc phổi non nớt làm tăng nguy cơ tổn thương phổi và làm gián đoạnphát triển phổi bình thường từ những lời chấn thương trước và sau sinh Trẻsinh ra ở 23-28 tuần tuổi thai mới bắt đầu hình thành các mạch máu xa củaphổi song song với sự phát triển của các mạng lưới mao mạch phế nang Pháttriển các phế nang có thể bị trì hoãn bởi tình trạng thiếu oxy, tình trạng viêm,

sử dụng glucocorticoid, và thiếu dinh dưỡng Còn ống động mạch (PDA) cómặt trong hầu hết trẻ có cân nặng sơ sinh rất thấp PDA shunt làm tăng lưulượng máu phổi, và có thể dẫn đến phù phổi tạo ra một nhu cầu hỗ trợ máythở mạnh hơn và kéo dài.

*Ngộ độc oxy

Ngộ độc oxy cũng có thể là nguy cơ làm phát triển bệnh LSPQP Nồng

độ cao của O2 hít vào có thể gây tổn thương phổi mặc dù mức độ chính xáchoặc thời gian tiếp xúc bao nhiêu là không an toàn thì không được biết đến.Tăng oxy máu có thể gây ngừng phát triển phổi, tăng tạo các dạng oxy cảmứng, và gây ra các đợt viêm Trong một số nghiên cứu lâm sàng, những trẻ đẻnon sinh ra ở tuần 24 - 28 được chỉ định hồi sức sơ sinh ban đầu ngẫu nhiênvới nồng độ oxy từ 30 - 90% thì tỷ lệ mắc LSPQP được giảm một nửa trongnhóm thở oxy 30% (31,7% so với 15,4%) Thêm vào đó, nghiên cứu này chỉ

ra rằng các chỉ số sinh lý của sự oxy hóa quá mức đã tăng trong nhóm thở oxyvới nồng độ 90% ; điều này cũng phù hợp với sự phát triển muộn của bệnhLSPQP ở các bệnh nhi trong nhóm Nếu tiếp xúc với oxy cao liên tục gây radòng chảy của bạch cầu đa nhân chứa các men phân giải protein gây ra phảnứng viêm và tổn thương gây độc tế bào

*Thông khí nhân tạo- chấn thương do áp lực khí cao

Thông khí nhân tạo đi kèm nguy cơ chấn thương phổi do áp lực vàchấn thương do thể tích nếu thông khí với thể tích sống lớn Sự liên quan nàyđược thấy rõ với bệnh LSPQP cổ điển, nhưng nó có thể vẫn có vai trò quantrọng trong bệnh LSPQP mới Sự ứ khí quá mức hay gặp nhất ở phần lớn cáctrẻ thông khí nhân tạo kéo dài, trong trường hợp đó, một số ít nhịp thở với thểtích lớn có thể gây tổn thương phổi, đặc biệt là trong trường hợp thiếu hụtsurfactant, phổi nở không đồng đều Cũng theo cơ chế chấn thương áp lực thì

trong suốt quá trình nỗ lực hồi sức ban đầu tổn thương phổi có thể đã xảy ra.Những áp lực thở vào cần thiết để tạo ra thường gấp năm lần lớn hơn áp lựcsinh lý của phổi bình thường Thể tích các phế nang không tăng lên đồngnhất; một số phế nang vẫn còn bị xẹp và đòi hỏi áp lực cao hơn để mở lại,trong khi những phế nang khác trở nên quá căng Làm cho các tiểu phế quản

xa cũng bị căng phồng lên và tổn thương biểu mô rồi qua khí quản cùng vớithông khí bất thường dẫn đến phế nang viêm và giải phóng các cytokine

*Quá trình viêm

Được kích hoạt bởi các yếu tố bao gồm nhiễm trùng trước khi hoặc saukhi sinh, oxy gốc tự do, chấn thương áp lực hoặc do thể tích thông khí cơ học,

và phù phổi… Trẻ sơ sinh có cân nặng rất thấp dễ nhạy cảm với nhiễm trùng

hệ thống khởi phát hoặc viêm phổi địa phương thường có các dấu hiệu hô hấpbao gồm tím tái và ngưng thở mà cần dùng liệu pháp oxy hoặc hỗ trợ máythở trẻ đặt nội khí quản dễ có nhiễm trùng bệnh viện cùng với suy giảm traođổi khí, và có nguy cơ lớn đối với sự phát triển của LSPQP Sự hiện diện củamột nhiễm trùng toàn thân ở trẻ sinh non đã được ghi nhận là làm tăng nguy

cơ trễ mở lại ống động mạch và không đáp ứng với điều trị y tế vớiindomethacin

Nhiễm khuẩn sơ sinh là chỉ điểm quan trọng của bệnh phổi mạn tính, vàđáng kể là nhiễm khuẩn liên cầu không gây tan máu được chỉ ra có liên quanmật thiết với LSPQP cũng như là nhiễm khuẩn với gram dương và gram âm.Trong một nghiên cứu thuần tập đã chỉ ra rằng tỷ lệ bệnh LSPQP khoảng 35-62% trong các trường hợp có sự xuất hiện sớm của nhiễm khuẩn huyết

*Còn ống động mạch

Bên cạnh nhiễm khuẩn, sự có mặt của ống động mạch lớn ảnh hưởngđến huyết động cũng có vai trò làm tăng khả năng bị bệnh LSPQP Tổn

thương nội mô mạch máu phổi do shunt trái - phải qua ống động mạch cũnggiống như hiện tượng tăng nhu cầu thông khí nhân tạo do phù phổi và rối loạnchức năng phổi có thể có đóng vai trò làm tăng nguy cơ bị LSPQP Tuy nhiên,phòng bệnh bằng indomethacin không làm giảm tỷ lệ bị LSPQP mặc dù giảm

tỷ lệ còn ống động mạch, và thắt ống động mạch làm tăng nguy cơ bệnhLSPQP hơn là đóng ống, vì thế mối liên quan giữa bệnh loạn sản phổi và ốngđộng mạch không biểu hiện một quan hệ nhân quả trực tiếp Trường hợp đưavào cơ thể một lượng dịch lớn trong những ngày đầu tiên sau sinh có thể đưađến cả hai tình trạng, dẫn đến một sự liên hệ rõ ràng Lượng corticoid thấptrong máu của những trẻ có cân nặng rất thấp tương quan với nguy cơ bị cảloạn sản phổi và còn ống động mạch, sự thiểu năng thượng thận sớm có thểgiải thích mối liên quan giữa ống động mạch và bệnh LSPQP

Sự phục hồi chậm hoặc thiếu hụt của chất căng bề mặt (Surfactant) sau

sinh có thể đóng vai trò quan trọng trong bệnh sinh của LSPQP Trong mộtnghiên cứu trên 68 trẻ đẻ non thở máy (tuổi thai 23 – 30 tuần), 75% trẻ có sứccăng bề mặt thấp, protein hoạt động bề mặt A, B, C tương ứng giảm 50, 80 và72% Khuynh hướng di truyền có thể ảnh hưởng tới sự phát triển của bệnh.Điều này đã được chứng minh trong một nghiên cứu cặp song sinh đẻ nondưới 30 tuần Tuy nhiên chưa có nghiên cứu sâu hơn để xác định yếu tố ditruyền đó

*Dinh dưỡng, Vitamin A

Không đủ dinh dưỡng có thể khuếch đại các tổn thương phổi thở máy,độc tính của oxy và cản trở sửa chữa và phục hồi các khóa học Vitamin Cdọn sạch các gốc oxy tự do, cũng như nó tương tác với vitamin E Vitamin Arất quan trọng trong việc điều chỉnh sự phát triển phổi sớm và hình thành phếnang Thiếu vitamin A có thể thúc đẩy bệnh phổi mãn tính do suy yếu chữa

bệnh phổi, tăng mất lông và chuyển sản vảy tế bào, tăng nhạy cảm với nhiễmtrùng, và giảm số lượng phế nang

1.2.4 Triệu chứng lâm sàng

LSPQP thường gặp ở trẻ đẻ non, có cân nặng thấp khi sinh Sự phát triểnLSPQP thường được ghi nhận vào khoảng tuần thứ 2 sau sinh dựa trên việccần hô hấp hỗ trợ bằng thở O2 hoặc thông khí nhân tạo áp lực dương

Khám lâm sàng phát hiện các dấu hiệu của suy hô hấp

1.2.5.2 X – quang phổi

Là xét nghiệm quan trọng trong chẩn đoán và tiên lượng bệnh LSPQP

Có 4 giai đoạn thay đổi trên x – quang phổi ở LSPQP “cũ” đượcNorthway và cộng sự mô tả như sau :

Giai đoạn 1 (1 - 3 ngày), sự xuất hiện bệnh lý của bệnh giống hệt bệnhmàng trong, có thể gặp cả biến chứng của bệnh màng trong như: Tràn khí

Giai đoạn 3 (11-20 ngày) Đặc trưng bởi sự xuất hiện các bóng khí, cáckhu vực dày đặc không đều, vùng mờ đậm.

Giai đoạn 4 (>1 tháng) Hình ảnh phổi giãn, các bóng khí to hơn, ứ khíchủ yếu ở thùy đáy hơn là thùy đỉnh Hình ảnh phổi giãn quá mức thấy trongcác trường hợp nặng

Trong LSPQP “mới”, hình ảnh x – quang có thể thấy phổi mờ sương,phản ánh tình trạng giảm thể tích phổi hoặc tăng ứ đọng dịch ở phổi Đôi khi

có xẹp thùy hoặc phân thùy phổi hoặc viêm phổi nhưng không có hiện tượngphồng căng phổi quá nhiều

Hình 1.5 :Các giai đoạn x – quang phổi của LSPQP

(Nguồn: Pathogenesis and clinical features of bronchopulmonary

dysplasia (2014) In UpToDate 2014 Retrieved June 20, 2014 Used with

permission under CFVHS licensure for use of UpToDate)

1.2.5.3 CT và MRI ngực

Chụp CT và MRI ngực có thể cung cấp những hình ảnh chi tiết hơn chụp

X – quang phổi, phát hiện được những bất thường mà không xác định đượcqua chụp X – quang thông thường

Ngoài việc bị chấn thương phổi liên tục thì thở máy kéo dài còn dẫn đếnhẹp dưới thanh môn và tổn thương thanh quản, đặc biệt là những trẻ phải đặtlại NKQ nhiều lần Thời gian phù hợp để mở khí quản ở trẻ thở máy dài ngàychưa được biết rõ Tuy nhiên việc mở khí quản được xem xét khi trẻ thở máyđược 48 – 52 ngày và dự kiến sẽ tiếp tục có nhu cầu thở máy

Tuy nhiên sự gia tăng nồng độ O2 hít vào, mặc dù sự thay đổi rất nhỏcũng tác động tiêu cực đến quá trình bệnh, chẳng hạn như tăng nguy cơ bệnhvõng mạc ở trẻ đẻ non hoặc trầm trọng hơn rối loạn chức năng phổi

Xác định phạm vi tối ưu cho bão hòa O2 là một vấn đề đang được nghiêncứu Hai nghiên cứu ngẫu nhiên mù đôi cho thấy nếu thở O2 để duy trì SpO2 ởmức cao hơn 95% sẽ làm tăng tỷ lệ trẻ phải thở O2 ở 36 tuần thai hiệu chỉnh,tăng sử dụng corticoid và thuốc lợi tiểu cho trẻ đẻ non khi so sánh với nhómtrẻ thở O2 duy trì SpO2 ở mức thấp hơn 89 – 94%

1.2.6.2 Dinh dưỡng

Dinh dưỡng được cung cấp để đáp ứng nhu cầu năng lượng tăng của trẻ

sơ sinh LSPQP và đảm bảo tăng trưởng thích hợp.Tổng nhu cầu năng lượng

có thể đến 150 kcal/ kg/ ngày và lượng protein từ 3,5 – 4 g/ ngày Tuy nhiêntổng lượng dịch không được vượt quá 140 – 150 ml/kg/ngày để tránh phùphổi, hạn chế mở ống động mạch và cải thiện chức năng phổi

Có rất nhiều nghiên cứu cho thấy vai trò của các vi chất, trong đó đặcbiệt lưu ý đến các loại vitamin sau :

+ Vitamin A giúp làm lành tổn thương phổi

+ Vitamin C giúp cho quá trình chống lại các chất O2 hóa

+ Vitamin E giúp ổn định màng tế bào và chống lại hiện tượng O2 hóa

1.2.6.3 Sử dụng thuốc

•Lợi tiểu:

Mặc dù thuốc lợi tiểu đã được chứng minh làm cải thiện hoạt động củaphổi nhưng có rất ít bằng chứng cho thấy việc sử dụng lâu dài thuốc lợi tiểucải thiện kết quả lâu dài của trẻ bị LSPQP

Furosemid là thuốc lợi tiểu có tác dụng ức chế tái hấp thu natri và clo ởquai Henle, ngoài ra còn có tác dụng trực tiếp tái hấp thu dịch phổi, do đó cảithiện chức năng phổi Thời gian bán thải của thuốc khoảng 8 h ở trẻ sơ sinh

đủ tháng nhưng có thể kéo dài đến 24 h ở trẻ sơ sinh non tháng Sử dụngthuốc kéo dài có thể gây mất natri, kali, calci và nguy cơ đọc cho tai đặc biệt

khi dùng kết hợp với nhóm kháng sinh aminoglycosid Nếu dùng Frurosemidsớm có thể làm tăng tỷ lệ PDA ở trẻ đẻ non do kích thích thận sản xuấtprostaglandin E2 Thuốc có thể sử dụng trong trường hợp nếu lâm sàng và x –quang có phù phổi, với liều 0,5 – 1 mg/kg/ngày trong 1 – 2 ngày Sau đó nếukhông có tác dụng thì ngừng thuốc.

•Thuốc giãn phế quản

Thuốc giãn phế quản beta – 2 tác dụng ngắn dạng hít hoặc tiêm dưới da

có tác dụng làm giảm sức cản đường hô hấp

Albuterol là thuốc cường beta 2 thường điều trị co thắt phế quản ở trẻ cóbệnh loạn sản phổi Albuterol có thể cải thiện độ giãn nở phổi thông qua cơchế giảm sức cản đường thở bằng làm giãn các tế bào cơ trơn Tác dụng này ởphổi có thể kéo dài 4-6 giờ Tác dụng phụ bao gồm tăng huyết áp và nhịp tim.Ipratropium bromide là chất giãn cơ có liên quan đến atropine; tuy nhiên nó

có thể có tác dụng giãn phế quản nhiều hơn albuterol Cải thiện bộ máy cơhọc phổi được chứng minh ở bệnh nhân loạn sản phế quản phổi có được dùngipratropium bromide đường hít Phương pháp kết hợp albuterol vàipratropium có thể có hiệu quả nhiều hơn dùng đơn lẻ

rộng rãi và được chứng minh là có hiệu quả cải thiện chức năng phổi, tạo điềukiện thuận lợi cho rút ống NKQ, giảm tỉ lệ mắc LSPQP Tuy nhiên nó có rấtnhiều tác dụng phụ như: tăng đường huyết, tăng huyết áp, xuất huyết tiêu hóa,thủng ruột, ảnh hưởng đến sự phát triển thần kinh Do vậy nó không được sửdụng thường quy Có ba chiến lược sử dụng dexamethasone đó là: sử dụngsớm (< 4 ngày tuổi), tương đối sớm (7 – 14 ngày) và sử dụng muộn (>14ngày) Hydrocortisone cũng là thuốc được lựa chọn Nó có tác dụng tươngđương nhau giữa glucocorticoid và mineralcorticoid, thời gian bán thải là 8giờ Trẻ bệnh sớm có tình trạng suy thượng thận tương đối trong thời gianbệnh cấp tính do chưa trưởng thành sự phát triển của trục dưới đồi – tuyếnyên – thượng thận Do đó sự thay thế cortisone là rất cần thiết Tuy nhiên, liềulượng lớn trên mức sinh lý để đạt được tác dụng chống viêm có thể gây tácdụng phụ đáng kể Beclomethasone là steroid đường hít thường dùng nhấttrong điều trị LSPQP Gần đây Budesonide cũng được nghiên cứu sử dụngnhư là steroid dạng hít dùng đồng thời hoặc không với sunfactant trong điềutrị LSPQP hứa hẹn nhiều kết quả tốt

Mặc dù corticoid đường toàn thân cải thiện chức năng phổi và làm giảmnhu cầu thông khí hỗ trợ ở trẻ LSPQP nhưng mối lo ngại về di chứng thầnkinh lâu dài dẫn đến các khuyến nghị sử dụng hạn chế glucocorticoid toànthân bởi Viện hàn lâm Nhi khoa Mỹ và Hội Nhi khoa Canada

Trong thực hành lâm sàng chỉ nên sử dụng corticosteroid cho những trẻ

bị LSPQP nặng, không thể cai thở máy, với hỗ trợ hô hấp và thở máy tối đa.Khi sử dụng cân nhắc giữa hiệu quả và tác dụng phụ

Liều lượng được khuyến cáo theo nghiên cứu DART của dexamethasone là:0,15mg/kg/ngày x3 ngày đầu, sau đó

0,1mg/kg/ngày x 3 ngày tiếp theo, sau đó

0,05mg/kg/ngày x 2 ngày tiếp theo, sau đó

0,02mg/kg/ngày x 2 ngày sau cùng

Liều lượng và thời gian dùng thuốc có thể thay đổi tùy theo từng trườnghợp cụ thể Nhưng nói chung cần sử dụng thuốc sao cho liều thấp nhất và thờigian ngắn nhất mà có tác dụng tốt nhất

1.2.7 Phòng bệnh

1.2.7.1 Giai đoạn trước sinh

- Steroid trước sinh cho các bà mẹ có nguy cơ đẻ non làm giảm tỉ lệ tửvong và RDS nhưng không làm giảm tỉ lệ mắc LSPQP điều này có thể

là do làm tăng tỷ lệ sống sót của trẻ sơ sinh đẻ non, những trẻ có nguy

cơ mắc LSPQP

- Phòng nhiễm khuẩn trước sinh: Trẻ sinh ra từ các bà mẹ bị viêmmàng ối có nguy cơ cao mắc LSPQP do đó cần sử dùng kháng sinhtrước khi sinh nhằm tránh những tổn thương cho trẻ sau này

1.2.7.2 Giai đoạn sau sinh

- Thở NCPAP: rất nhiều nghiên cứu không ngẫu nhiên đã cho rằngviệc bắt đầu sớm bằng thở CPAP mũi đã làm giảm nhu cầu phải đặtNKQ, thở máy do đó làm giảm tỷ lệ mắc LSPQP Gần đây mộtnghiên cứu đa trung tâm so sánh giữa sử dụng CPAP và thở máy ởtrẻ sơ sinh đẻ non 25 – 28 tuần tuổi cho thấy giảm đáng kể nhu cầuO2 ở 28 ngày tuổi, nhưng không phải ở 36 tuần thai hiệu chỉnh Rõràng cần nhiều bằng chứng hơn nữa trong vấn đề này

- Liệu pháp surfactant thay thế: Điều trị dự phòng bằng surfactant cho

trẻ sơ sinh đẻ non dưới 30 tuần thai không được chứng minh làmgiảm tỷ lệ mắc LSPQP Tuy nhiên điều trị surfactant cho những trẻ

bị RDS lại làm giảm đáng kể tỷ lệ mắc LSPQP

- Vitamin A: vitamin A rất cần thiết cho việc duy trì tính toàn vẹn của

tế bào biểu mô đường hô hấp Trẻ rất non tháng thường thiếuVitamin A và có liên quan đến LSPQP Một nghiên cứu ngẫu nhiên

có đối chứng của Tyson JE và cộng sự trên 807 trẻ sơ sinh có cânnặng dưới 1000g đã chỉ ra rằng tiêm bắp liều cao Vitamin A làmgiảm nguy cơ mắc LSPQP

- Đóng ống động mạch: còn ống động mạch là một yếu tố nguy cơ choLSPQP Tuy nhiên, điều trị và phòng PDA bằng Indomathacine cho trẻcân nặng rất thấp đã không cho thấy sự giảm tỷ lệ mắc LSPQP dù đãlàm giảm đáng kể tỷ lệ mắc PDA Kết quả thu được tương tự với điềutrị bằng Ibuprofen Trái lại điều trị đóng PDA có triệu chứng làm giảm

tỷ lệ mắc LSPQP

- Cafein và Methyxanthin: Các xanthin như cafein và aminophylinthường dùng để phòng ngừa và điều trị cơn ngừng thở ở trẻ đẻ non

và tạo điều kiện để rút ống NKQ

1.3 Điều trị loạn sản phế quản phổi bằng Surfatant

1.3.1 Sự tổng hợp, cấu trúc, chức năng của surfactant

* Sự tổng hợp surfactant tự nhiên ở phổi

- Surfactant là sản phẩm của tế bào biểu mô phế nang type II Nó đượctổng hợp từ tuần thứ 16 của thời kì bào thai theo cách myelin hóa, nên rất yếu

và dễ bị phân hủy bởi tác nhân như tình trạng thiếu O2, nhiễm toan, hạ huyết

áp, hạ thân nhiệt Nhưng từ tuần thứ 28 nó mới xuất hiện trong dịch ối và từtuần thứ 35 trở đi surfactant được tổng hợp bằng cách đông đặc nên có tínhbền vững hơn Do đó trẻ càng non thì càng có nguy cơ giảm lượng surfactant.

- Quá trình tổng hợp này diễn ra ở lưới nội bào tương rồi chuyển quaphúc hợp golgi, cuối cùng được tích trữ trong các thể hình lá mỏng và đượcbài xuất vào lòng phế nang Nó tạo ra một lớp mỏng tráng trong lòng phếnang Nó sẽ trải ra và thu lại trong một chu kỳ thở Ở thì thở vào surfactant

từ dạng cấu tạo nhiều lớp chuyển sang dạng cấu tạo một lớp Lớp này là mộtmàng sống luôn được thay đổi, cuối cùng sẽ được đại thực bào phế nangthay đổi Toàn bộ quá trình sinh tổng hợp và bài xuất diễn ra không quá 2giờ Thời gian bán hủy thành phần photpholipid của surfactant là 14 giờ còncủa các protein là khoảng 12 giờ Thời gian cần thiết để cho chất surfactantđổi mới là 18 giờ Sự bài tiết surfactant bắt đầu cùng lúc với sự phát triểncủa phế nang, nhưng sự xuất hiện của nó thay đổi rất nhiều tùy thuộc vàotừng cá thể Điều này giải thích tại sao một số trẻ có tuổi thai dưới 30 tuầnkhông mắc suy hô hấp ngay sau sinh trong khi đó những trẻ có tuổi thai lớnhơn lại có thể mắc

Sự tổng hợp được điều hòa theo cơ chế feedback thông qua recepter ởmàng tế bào với SP-A(một loại protein trong thành phần của surfactant) Sựtổng hợp surfactant ở phổi còn được điều hòa bởi một số hormon và yếu tốtăng trưởng bao gồm: cortisone, insulin, prolactin, thyroxin Corticosteroidlàm tăng sự tổng hợp cả lipid và apoprotein có trong thành phần củasurfactant Chính vì vậy người ta sử dụng corticoid để điều trị những bệnhnhân dọa đẻ non Adrenecgic kích thích sự bài tiết surfactant Insulin ức chế

sự tổng hợp surfactant Điều này giải thích tại sao con của bà mẹ đái tháođường có sự thiếu hụt surfactant

* Cấu trúc của surfactant

Surfactant là một hõn hợp được tạo bởi nhiều thành phần trong đó chủ yếu

là photpholipid chiếm 85%, Neutral lipid chiếm 5% và protein chiếm 10% Trong thành phần phospholipid thì dipalmytoyl phosphatidylcholine(DPPC) và phosphatidylglyceron (PG) đóng vai trò quan trọng vì nó có tácdụng làm giảm sức căng bề mặt Cấu trúc phân tử DPPC phù hợp với dạngmột lớp ổn định giúp cho việc thực hiện chức năng làm giảm sức căng bềmặt để tránh gây ra xẹp phổi ở cuối thì thở ra Phân tử PG cũng tham giavào cấu trúc một lớp Phân tử này được tổng hợp hạn chế bởi các phế bàotype II và việc phát hiện nó trong dịch ối giúp cho việc đánh giá sự trưởngthành của phổi

Thành phần protein trong surfactant có 4 loại và được chia làm 2 nhóm:

- Nhóm ưa nước bao gồm:

SP-A có trọng lượng phân tử 28000 kD, gồm 18 chuỗi polypeptid Nó cóvai trò quan trọng trong việc điều hòa chuyển hóa surfactant và phối hợp vớiphospholipid để tạo dạng ống myelin

SP-D là một glycoprotein có chứa collagen giống như SP-A nó có vai trò

ổn định phospholipid

Hai thành phần SP-A và SP-D hiệp đồng với các protein và lipid diệnhoạt khác tham gia kiểm soát sự bài tiết và tái hấp thu surfactant Nó cũng cótác dụng bảo vệ phổi và duy trì cấu trúc dạng một lớp của phospholipid

- Nhóm kỵ nước bao gồm

SP-B là protein có cấu trúc bậc 4 với trọng lượng phân tử 18000kD Nóđược cấu tạo bởi hai chuỗi polypeptid liên kết với nhau bằng cầu nốidisulphite Mỗ chuối được tạo bởi vòng xoắn anpha có đầu kỵ nước và ưanước nằm đối diện nhau

PS-C có trọng lượng phân tử 5000kD Nó có tác dụng ổn địnhphospholipid và cũng tham gia vào cơ chế bảo vệ phổi

Hai thành phần SP- B và SP-C giúp cho sự hấp phụ và lan rộng của cácphân tử phospholipid để làm giảm sức căng bề mặt

* Chức năng của surfactant

- Làm giảm sức căng bề mặt: Thành phần chủ yếu thực hiện nhiệm vụnày là DPPC, SP- B, SP- C, chúng hình thành một lớp ở bề mặt khí dịch SP-

B và SP- C giữ vai trò chủ yếu trong việc dàn trải đồng nhất surfactant Ngoài

ra các thành phần khác cũng tham gia vào nhiệm vụ này như SP-A phối hợpvới SP-B, SP-C để làm tăng thêm tác dụng của hai protein đó Vai tròsurfactant là làm giảm sức căng bề mặt Trong các phế nang lớn, các phân tửsurfactant bị trải mỏng ra, nằm xa nhau do đó làm giảm sức căng ề mặt, cácphế nang không phình ra thêm Trái lại trong các phế nang nhỏ, các phân tửsurfactant nằm gần nhau nên lực hút nhau rất yếu giúp cho các phế nangkhông bị giảm bán kính thêm nữa

- Các tác dụng khác:

Surfactant có tác dụng nhanh chóng hấp phụ dịch trong phế nang ra tổchức kẽ để khí dễ dàng vào phổi và có tác dụng như một hàng rào chắn ngănkhông cho sự bài tiết protein vào trong lòng phế nang

Nhờ thành phần SP-A và SP-D thông qua ống myelin và hiện tượngopsonin hóa vi khuẩn tạo điều kiện cho thực bào phế nang hoạt động

Surfactant còn có hoạt tính chống O2 hóa cao

Ức chế hệ thống cytokine, giảm tổn thương biểu mô và giảm hóa ứngđộng bạch cầu nên nó tham gia vào cơ chế chống viêm của phổi

Bảng 1.2* Thành phần và liều dùng một số chế phẩm surfactant

Curosurf Phổi lợn Phospholipid 99%, Trong

đó phosphatidycholine làchủ yếu: 75%

DPPC chiếm 46%

Tryglyceerid: 0%

SP-B, SP-C: 1%

100-200mg/kg(1,25-2,5ml/kg)

Survanta Phổi bò Phospholipid 84%

Tryglyceerid: 6%

SP-B, SP-C: 1%

100mg/kg(4ml/kg)

Newfactant Phổi bò Phospholipid 78%-87%

Exosurf Tổng hợp Phospholipid 84%

Không có SP-B, SP-C

5ml/kg

1.3.2 Surfactan và LSPQP

- Điều trị dự phòng Surfactant cho trẻ sơ sinh đẻ non dưới 30 tuần khônglàm giảm tỷ lệ mắc LSPQP, điều này chưa được chứng minh rõ ràng Tuy nhiênđiều trị Surfactant cho những trẻ bị RSD lại làm giảm đáng kể tỷ lệ mắc

- Điều trị Surfactant muộn

Ngày nay surfactant đã được điều trị cho các bệnh lí như Xuất huyếtphổi, viêm phổi và đang dần được nghiên cứu đánh giá trong bệnh loạn sảnphế quản phổi

Thật vậy, sớm nhất là năm 1995, Pandit và cộng sự công bố kết quả củamột nghiên cứu đã xem xét việc thực hiện một liều muộn duy nhất củasurfactant tới sự thay đổi sớm ở trẻ có bệnh phổi mãn Trẻ sơ sinh có cân nặngdưới 1500 g, 7-30 ngày tuổi và yêu cầu thở máy và thông khí nhu cầu O2 lớnhơn 40%, đã đủ điều kiện để nhận được một liều surfactant Không có sựngẫu nhiên hoặc làm mù Trẻ sơ sinh được thực hiện dưới sự kiểm soát Mườibệnh nhân đã được điều trị Kết quả là có sự cải thiện về nhu cầu O2 trongthời gian ngắn và có cải thiện về thông khí

Năm 2006, Katz và Klein đã báo cáo một nghiên cứu hồi cứu để đánhgiá điều trị surfactant thay thế ở trẻ có các sụt giảm surfactant Họ đã kiểmtra một nhóm trẻ có cân nặng 1000 g liên tiếp trong khoảng thời gian 3 năm từnăm 1999 đến 2002 Các trẻ này được chia vào 1 trong 3 nhóm: Nhóm 1:không có điều trị surfactant thay thế; Nhóm 2: Liệu pháp surfactant thay thếban đầu; Nhóm 3: điều trị surfactant thay thế ban đầu và điều trị surfactant -thay thế sau 6 ngày Phân tích các dữ liệu cho thấy rằng liệu pháp surfactantthay thế lặp lại dẫn đến một sự cải thiện đáng kể trong giảm O2 khí thở vào

và mang lại lợi ích cải thiện thông khí ngắn hạn

Cuối cùng, năm 2009, Laughon và cộng sự đưa vào nghiên cứu 136 trẻ

sơ sinh rất non để ước lượng hiệu quả điều trị surfactant thay thế muộn về sựphát triển của LSPQP Trẻ đủ điều kiện nếu cân nặng khi sinh 600 - 900 g, 3-

10 ngày tuổi,và thở máy hoặc hỗ trợ hô hấp với mức oxy lớn hơn 30% Có 34trung tâm trên toàn thế giới tham gia Trẻ được chọn ngẫu nhiên một trong 3nhóm: giả dược (không khí giả tạo); liều thấp surfactant (90 mg / kg); và liềuchuẩn (175 mg / kg) Hai liều lượng của bề mặt được sử dụng vì đây là mộtthử nghiệm thí điểm và liều lượng hiệu quả nhất đã không được biết đến Trẻđược điều trị lên đến 5 liều trong khoảng thời gian mỗi 48 giờ, miễn là họ vẫnđặt nội khí quản, lên đến 18 ngày tuổi Bởi vì các nhóm này có đặc điểm khácnhau, sự chênh lệch cho tỷ lệ tử vong hoặc LSPQP đã được điều chỉnh so vớituổi thai, cân nặng khi sinh, và giới Trẻ sơ sinh nhận được liều thấpsurfactant - thay thế có nguy cơ cao nhất của tử vong hoặc LSPQP, nhưngnhững người được nhận liều tiêu chuẩn đã làm tốt nhất, với một điều chỉnh tỉ

lệ chênh lệch là 0,7 so với giả dược Giảm tỷ lệ tử vong và giảm tiến triểnthành LSPQP

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Các bệnh nhân được chẩn đoán là loạn sản phế quản phổi tại khoa sơsinh bệnh viện Nhi TƯ từ tháng 11/ 2015 đến 10/ 2016

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

- Bệnh nhân được chẩn đoán xác định loạn sản phế quản phổi (Theo tiêuchuẩn của Viện sức khỏe quốc gia Hoa kỳ - Tiêu chuẩn Jobe AH, Bancalari E,

36 tuần thai hiệu chỉnh hoặc lúc xuất viện*

Thở không khí phòng tới 56 ngày sau đẻ hoặc lúc xuất viện*

LSPQP vừa Cần nhu cầu O2 < 30%

lúc 36 tuần thai hiệu chỉnh hoặc lúc xuất viện*

36 tuần thai hiệu chỉnh hoặc lúc xuất viện*

Cần nhu cầu O2 ≥ 30% và/hoặc áp lực dương(PPV hoặc NCPAP) lúc 56 ngày sau đẻ hoặc lúc xuất viện*

* Thời điểm nào đến trước thì tính trước

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Trẻ sơ sinh được điều trị với FiO2 ≥ 21% và/hoặc áp lực dương dobệnh lý ngoài hô hấp (ngừng thở trung ương, liệt cơ hoành…) không đượcxem là LSPQP, trừ khi có bệnh nhu mô phổi cùng phát triển và gây ra các đặcđiểm lâm sàng suy hô hấp

- Trẻ có tật bẩm sinh nặng ảnh hưởng khả năng sống còn: tim mạch,phổi, thần kinh, tiêu hóa

- Trẻ được điều trị tại tuyến trước mà hồ sơ bệnh án sơ sài, không khaithác đủ thông tin

- Trẻ đẻ non bị bỏ rơi (không khai thác được thông tin)

2.2 Địa điểm nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành tại khoa sơ sinh bệnh viện Nhi TƯ

2.3 Thời gian nghiên cứu

Từ tháng 11/2015 đến tháng 10/2016

2.4 Phương pháp nghiên cứu

2.4.1.Thiết kế nghiên cứu

Sử dụng phương pháp nghiên cứu mô tả, tiến cứu

2.4.2 Chọn mẫu và cỡ mẫu

Sử dụng phương pháp chọn mẫu thuận tiện, tất cả bệnh nhân đủ tiêuchuẩn chẩn đoán LSPQP điều trị tại khoa sơ sinh bệnh viện Nhi TƯ trong thờigian nghiên cứu đều được đưa vào nghiên cứu

2.5 Sơ đồ và nội dung nghiên cứu

Có 2 nội dung theo 2 mục tiêu nghiên cứu

- Mô tả đặc điểm dịch tễ học lâm sàng của bệnh LSPQP

* Mô tả các biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng của nhóm nghiên cứu

* Mô tả một số yếu tố liên quan

- Nhận xét kết quả điều trị surfactant trong bệnh LSPQP

* Kết quả trên lâm sàng

* Kết quả trên cận lâm sàng

- Các bước tiến hành được lưu đồ hóa trong hình 2.2.

2.5.2 Các chế phẩm surfactant sử dụng, liều dùng và cách dùng:

Tất cả bệnh nhân LSPQP trong nhóm nghiên cứu đều được sử dụngsurfactant

Để thống nhất chúng tôi sử dụng cùng một chế phẩm là Curosurf cho tất

cả các trường hợp LSPQP bơm surfactant Curosurf có thành phần được mô tảtrong bảng 1; được nhập theo quy định của Bệnh viện, bảo quản đúng cách và

Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn LSPQP(tiêu chuẩn Tiêu chuẩn Jobe AH,Bancalari E, 2001)

BN được đánh giá lâm sàng, cận

lâm sàng

Bơm surfactant

Loại: Curosurf Liều: 100 mg/ kg

BN được đánh giá :

- LS: Toàn trạng, FiO2, SpO2

- CLS: Khí máu, x – quang phổi

Tại các thời điểm sau bơm 1h, 6h, 12h, 24h, 48h