Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm huyết học và điều trị bệnh lơxêmi cấp dòng lympho ở trẻ em tại khoa nhi bệnh viện bạch mai

[7] Tại Việt Nam, điều trị bệnh ALL ở trẻ em còn nhiều khó khăn, chưa cóphác đồ điều trị thống nhất cho các bệnh viện, các thuốc trong phác đồ điều trịmới sẵn có tại bệnh viện trong vài

Trong những năm gần đây, điều trị ALL ở trẻ em đã đạt được nhữngthành công rất đáng kể nhờ vào những tiến bộ về phân loại bệnh, hóa trị liệu

và điều trị hỗ trợ Trước những năm 60 của thế kỷkỉ XX có không đến 1% trẻmắc ALL có thể sống nhưng hiện nay, tỷ lệtỉ lệ này đạt trên 80% [6], [8], [9],[10] Có nhiều chế độ điều trị ALL thành công Tuy nhiên, tất cả các phác đồhiện đại điều trị ALL đều bao gồm bốn giai đoạn: điều trị cảm ứng để luibệnh, điều trị củng cố (tăng cường lui bệnh), phòng bệnh lơxêmi ở hệ thốngthần kinh trung ương (TKTƯ) và điều trị duy trì [7]

Tại Việt Nam, điều trị bệnh ALL ở trẻ em còn nhiều khó khăn, chưa cóphác đồ điều trị thống nhất cho các bệnh viện, các thuốc trong phác đồ điều trịmới sẵn có tại bệnh viện trong vài năm gần đây nhưng không thường xuyênđầy đủ, môi trường chưa đạt yêu cầu, điều trị hỗ trợ còn hạn chế làm cho kếtquả điều trị vẫn còn thấp [11]

Khoa Nhi Bệnh viện Bạch Mai là khoa nhi tổng hợp, có khoảng trên 10

ca bệnh lơxêmi cấp mắc mới mỗi năm Bắt đầu từ năm 2009, lần đầu tiên

khoa áp dụng phác đồ điều trị mới, có quy trình và giai đoạn rõ ràng, thôngthống nhất với Bệnh viện Nhi Trung ương Tuy nhiên, từ trước đó đến nay,chưa có nghiên cứu nào đánh giá toàn diện việc chẩn đoán và điều trị tại khoa

Để góp phần tìm hiểu thêm về lâm sàng, xét nghiệm huyết học củabệnh ALL và đưa ra những nhận định ban đầu về quá trình điều trị bệnhALL tại khoa Nhi Bệnh viện Bạch Mai theo phác đồ mới, chúng tôi tiến

hành đề tài “ Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm huyết học

và điều trị bệnh lơxêmi cấp dòng lympho ở trẻ em tại khoa Nhi Bệnh viện Bạch Mai”.

Mục tiêu của nghiên cứu đề tài nhằm :

1 Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm huyết họccận lâm

sàng của bệnh lơxêmi cấp dòng lympho ở trẻ em tại khoa Nhi Bệnh viện Bạch Mai.

2 Nhận xét kết quả điều trị bệnh lơxêmi cấp dòng lympho ở trẻ em tại

khoa Nhi Bệnh viện Bạch Mai

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Năm 1947, Faber và cộng sự (Cs)Cs lần đầu tiên điều trị trường hợp trẻ

bị ALL đạt lui bệnh hoàn toàn [16]

Những năm 1960-1970, nhiều thuốc chống ung thư khác được bổsung, giúp tỷ lệtỉ lệ bệnh nhân đạt đạt lui bệnh là 24 -70% [17]

Đến năm 1976, , phân loại FAB dựa trên hình thái và hóa học tế bào đãđược Bennett và Cs đề xuất Bảng phân loại này được bổ sung liên tiếp và sửdụng đến nay

Ở Việt Nam, các nghiên cứu về lơxêmi cấp ở trẻ em được tiến hành từkhá sớm Nguyễn Văn Thành nghiên cứu trong 10 năm (1968-1978) tại ViệnBệnh viện Nhi trung Trung ương thấy lơxêmi cấp là bệnh lýlí hay gặp thứ haitrong số các bệnh lýlí về máu và cơ quan tạo máu ở trẻ em [18]

Sau khi phân loại FAB được áp dụng rộng rãi trong cả nước, từ

1981-1985, Nguyễn Công Khanh và Cs Cs đã ứng dụng để phân loại lơxêmi cấp[19] Cùng thời gian này, Nguyễn Công Khanh và CS Cs đã tiến hành nghiên

1.2 SƠ LƯỢC VỀ QUÁ TRÌNH TẠO MÁU

1.2.1 Quá trình tạo máu

Sau khi trẻ ra đời, sự sinh máu do ba cơ quan chính đảm nhiệm là tủyxương, lách, hạch Trong đó, tủy xương đóng vai trò chủ yếu và sinh cả badòng tế bào Tủy xương ở trẻ em những năm đầu hầu như toàn bộ là tủy đỏ,đảm bảo quá trình tạo máu ở trẻ em diễn ra đủ mạnh để đáp ứng nhu cầu pháttriển của cơ thể Sau 4 tuổi, tủy đỏ ở thân xương dài bị nhiễm các tế bào mơ

và dần dần trở thành tủy vàng, cho tới 20 tuổi hoạt động tạo máu chỉ tập trung

ở các xương dẹt, xương cột sống và ở đầu xương dài, duy trì sự tạo máu chosuốt cuộc đời [22], [23], [24], [25]

1.2.2 Quá trình biệt hóa sinh tế bào máu và bệnh lơxêmi cấp

Tất cả các tế bào máu trưởng thành đều được sinh ra từ tế bào gốc sinhmáu gồm tế bào gôc gốc vạn năng, tế bào gốc định hướng dòng tủy và tế bàogốc định hướng dòng lympho Quá trình biệt hóa tế bào gốc định hướng dònglympho tạo ra các tế bào dòng lympho còn quá trình biệt hóa tế bào gốc địnhhướng dòng tủy tạo ra các tế bào máu còn lại (hồng cầu, bạch cầu đa nhân vàbạch cầu mono, tiểu cầu) [26], [27], [28]

TẾ BÀO GỐC VẠN NĂNG

TB gốc định hướng dòng tủy

TB gốc định hướng dòng HC, TC

TB gốc dòng HC

Mẫu TC

Hồng cầu

Tiểu cầu

NB mono

Nguyên tủy bào

Monocyte BC hạt

TB gốc định hướng dòng hạt - mono

TB gốc dòng mono

TB gốc dòng BC hạt

TB gốc dòng HC

Mẫu TC

Hồng cầu

Tiểu cầu

NB mono

Nguyên tủy bào

BC monoMonocyte

BC hạt

TB gốc định hướng dòng hạt - mono

TB gốc dòng mono

TB gốc dòng BC hạt

TB gốc dòng lympho

Tiền

lympho B

Tiềnlympho T

Lympho

Blympho

B

Llympho T

Sơ đồ 1.1 Sơ đồ về qQ uá trình biệt hóa các tế bào máu [ 29], [30].

Những tế bào blast trong lơxêmi cấp gặp ở tủy xương, máu ngoại vikhông phải là tế bào nguyên phát mà là những tế bào kém biệt hóa ở từngmức độ khác nhau [31] Đột biến tế bào có thể gặp bất kykì trong giai đoạnnào của quá trình (?) các tế bào máucủa quá trình biệt hóa các tế bào máu Ởtrẻ em, 38% ALL đột biến xảy ra ở các lớp tế bào định hướng sinh lympho[32], [33]

1.3 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ VÀ NGUYÊN NHÂN

ALL là bệnh ác tính hay gặp nhất ở trẻ em với khoảng 100.000 bệnh nhânmắc ALL mỗi năm trên toàn thế giới, trong đó 79% là trẻ em [34] Tại MỹMĩ vàTây Âu, ALL chiếm 30% các trường hợp ung thư mới mắc ở trẻ em , với khoảng

400 trẻ mắc mới mỗi năm ở Pháp hay Anh và 2000 trẻ ở MỹMĩ Lứa tuổi hay gặpnhất là từ 2 tuổi đến 5 tuổi [35] Trẻ trai gặpmắc nhiều hơn trẻ gái [36]

Với ALL, thể L1L1 phổ biến nhất ( 72,9%), thể L2 ít hơn ( 27,1%), thể L3hiếm gặp [37]

Nguyên nhân chưa rõ, song có một số yếu tố nguy cơ [37], [37]

- Ngoại sinh: virus gây bệnh (HTLV-1 và Epstein-Barr), tia xạ, hóachất, một số thuốc kháng u

- Nội sinh: một số bệnh có biến đổi nhiễm sắc thể, hội chứng suy giảmmiễn dịch làm nguy cơ bị lơxêmi cấp tăng lên

1.4 BIỂU HIỆN LÂM SÀNG VÀ XÉT NGHIỆM CỦA ALL [37], [37] 1.4.1 Triệu chứng lâm sàng.

1.4.1.1 Thời kỳ kì khởi phát

Đa số các trường hợp khởi phát với các triệu chứng không đặc hiệu nhưmệt mỏi, kém ăn, kém chơi, sốt thất thường, da xanh dần

Có khoảng 1/3 trường hợp bắt đầu bệnh với đầy đủ triệu chứng nhưthời ky kì toàn phát.

1.4.1.2 Thời kỳkì toàn phát

Gồm các nhóm triệu chứng:

a Các triệu chứng do hậu quả lấn át tủy

- Thiếu máu tăng dần, phải truyền máu

- Xuất huyết do giảm tiểu cầu

- Sốt, nhiễm khuẩn, viêm loét hoại tử họng

b Triệu chứng do thâm nhiễm ngoài tủy

- Hạch to nhiều ở cổ , nách, bẹn, trung thất, ổ bụng

- Thâm nhiễm tinh hoàn

- Thâm nhiễm da, niêm mạc tạo nên các mảng thâm nhiễm ở da, quásản lợi, loét hoại tử amidal

- Biểu hiện khác: tràn dịch màng phổi, chèn ép trung thất, thâm nhiễmthận…

1.4.2 Triệu chứng cận lâm sàng

Xét nghiệm để chẩn đoán lơxêmi cấp là huyết đồ và tủy đồ, trong đótủy đồ đóng vai trò quan trọng

1.4.2.1 Các xét nghiệm đặc hiệu để chẩn đoán

a Huyết đồ: có ý nghĩa định hướng trước khi làm tủy đồ

Hồng cầu giảm, huyết sắc tố giảm, tỷ lệtỉ lệ hồng cầu lưới giảm

Bạch cầu: số lượng bạch cầu (SLBC) thường tăng nhiều nhưng cũng cóthể bình thường hoặc giảm; tỷ lệtỉ lệ bạch cầu đa nhân trung tính (BCĐNTT)giảm; có nhiều bạch cầu non ra máu ngoại vi

Tiểu cầu giảm, dộ độ tập trung giảm

b Tủy đồ

Số lượng tế bào tủy tăng nhưng có thể bình thường hoặc giảm Có ≥25% NBLP trong tủy xương và lấn át các dòng tế bào tủy bình thườngNBLP chiếm ≥ 25% tế bào có nhân, lấn át các dòng tủy bình thường Nhuộm Wright -– Giemssma để xác định nguyên bào bạch cầu thuộc dòng lympho hay dòng tủy(bảng1.1.) và định hướng các xét nghiệm tiếp theo

c Hóa học tế bào: giúp phân biệt nguyên bào bạch cầu thuộc dòng lympho

hay dòng tủy (bảng 1.1.)

d Miễn dịch tế bào (bảng 1.1.)

d Miễn dịch tế bào: để xác định quần thể tế bào non là dòng tủy, B

lympho hay T lympho thông qua các dấu ấn miễn dịch đặc hiệu (CD)

e Xét nghiệm di truyền tế bào và phân tử

Bảng 1.1 Đặc điểm nguyên bào lympho [7]

(lymphoblast)Kích thước tế bào

Nhân tế bào

- hình dáng

10-20 µm

Tròn hay bầu dục

XanhVàng mỏngKhông cóKhông có

Âm tính

Âm tínhDương tính hạt

Âm tínhDương hoặc âm tính

e Xét nghiệm di truyền tế bào và phân tử

1.4.2.2 Một số xét nghiệm có giá trị bổ sung chẩn đoán và biến chứng

a

a Dịch não tủy

Chọc dò dịch não tủy và xét nghiệm tế bào để chẩn đoán thâm nhiễm hệTKTƯthần kinh trung ương Tiêu chuẩn chẩn đoán dựa trên dịch não tủy nhưsau:

TKTƯ 1: <5 BC/mm3 3, không có NBLP trên tiêu bản

TKTƯ 2: < 5 bạch cầu/mm3, có NBLP trên tiêu bản

TKTƯ 3: > 5 bạch cầu/mm3, có NBLP trên tiêu bản

b Xquang lồng ngực để phát hiện u trung thất, thường thấy trong lơxêmi tế

bào T

c Các xét nghiệm về đông cầm máu : để xác định nguyên nhân chảy máu.

d Các xét nghiệm đánh giá chức năng gan, tim, thận trong quá trình điều trị.

e Sinh thiết tủy: Chỉ khi xơ tủy hoặc không hút được tủy xương mới cần sinh

thiết Cấu trúc bị đảo lộn, nhiều NBLP

1.5 CHUẨN ĐOÁN BỆNH LƠXÊMI CẤP DÒNG LYMPHO (ALL) 1.5.1 Chẩn đoán xác định lơxêmi cấp dòng lympho

Chẩn đoán dựa vào các biểu hiện lâm sàng, đặc điểm hình thái, hóahọc, miễn dịch và di truyền của nguyên bào bạch cầu Chẩn đoán ALL khi có

≥ 25% NBLP trong tủy xương và lấn át các dòng tế bào tủy bình thường [38]

Bảng 1.2 Phân loại hình thái theo FAB lơxêmicấp dòng lympho [39]

nhân

Đồng nhất ở mọi tế bào

Thay đổi, không đồng nhất

Mảnh, lốm đốm, đồng nhất

Hình dáng nhân Đều, đôi khi có khe

lõm vào

Không đều, có khe lõm vào

Đều, hình bầu dục và tròn

Hạt nhân

Không thấy hay nhỏ, kín đáo Một hay nhiều, to Một hay nhiều, hình

túi, lồi lên

Khối lượng bào tương Ít Thay đổi, thường lớn

vừa Tương đối lớn

Bào tương ưa base Nhẹ hay vừa, ít khi

đậm Thay đổi, một số đậm Rất đậm

Không bào trong bào

tương Thay đổi Thay đổi Nhiều

1.5.2 Chẩn đoán phân biệt

- Lơxêmi cấp dòng tủy

- Suy tủy

- U nguyên bào thần kinh

- Hội chứng rối loạn sinh tủy

1.6 PHÂN LOẠI THỂ BỆNH

1.6.1 Phân loại theo FAB

Đây là phân loại được Bennet và CS Cs đưa ra từ năm 1976 và bổ sungvào năm 1986 [38] Theo phân loại FAB, ALL được phân ra thành 3 dướinhómdưới nhóm là L11, L22, L3 L3 [39], [40], [41]

Bảng 1.2 Phân loại hình thái theo FAB lơxêmicấp dòng lympho

Kích thước tế bào Tế bào nhỏ

chiếm đa số

Lớn, kích thướckhông đều Lớn, không đềuChất nhiễm sắc ở

khe lõm vào

Không đều, cókhe lõm vào

Đều, hình bầudục và tròn

Không bào trong

1.6.2 Phân loại ALL theo nguy cơ: [7]

Dựa vào hai tiêu chí: tuổi và SLBC ban đầu, ALL được phân thành hainhóm nguy cơ:

- ALL nguy cơ không caoTiêu chuẩn ALL nguy cơ thường là:

 Tuổi: 1-9 tuổi

 SLBCố lượng bạch cầu ban đầu < 50×109/L

- Đây là hai tiêu chuẩn được áp dụng phổ biến ALL nguy cơ cao: khikhông đáp ứng được một trong khác với hai hoặc cả hai tiêu chuẩn trênnàyđều xếp vào nhóm nguy cơ cao

Một số yếu tố khác được sử dụng để phân loại nguy cơ là:

- - Phenotyp miễn dịch

- Chỉ số DNA > 1.16

Di truyền tế bào

1.7 MỘT SỐ YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG

- Tuổi: nhóm tuổi 1-9 có tiên lượng tốt hơn nhóm tuổi <1 tuổi hoặc ≥

10 tuổi.Theo nguy cơ: bệnh nhân ALL nhóm nguy cơ không cao tiên lượngtốt hơn nhóm nguy cơ cao [43]

- Giới: trẻ trai có tiên lượng kém hơn trẻ gái [42].

- SLBC ban đầu ≥ 50.000/mm3 có tiên lượng kém hơn nhóm có số

lượng ban đấu < 50.000/mm3 [43]

- Một số yếu tố khác nếu có sẽ làm tiên lượng bệnh xấu hơncũng liên quan

đến tiên lượng như: thâm nhiễm TKTƯthần kinh trung ương, Hb > 100g/L, TCtiểucầu < 100 G/L, u trung thất có tiên lượng xấu hơn [44]

- Các yếu tố như: Chủng chủng tộc, suy giảm miễn dịch, dinh dương…

cũng là những yếu tố tiên lượng bệnh [44]

1.8 ĐIỀU TRỊ

Bệnh nhân cần phải được nhập viện điều trị tại các đơn vị chuyên khoahuyết học hoặc các đơn vị điều trị ung thư trẻ em, các đơn vị này phải đảmbảo có đủ điều kiện điều trị và theo dõi bệnh nhân.

1.8.1 Hóa trị liệu.

1.8.1.1 Nguyên tắc điều trị

Tiêu diệt tối đa các tế bào ác tính, giảm các biểu hiện lâm sàng và huyết học

1.8.1.2 Các hóa chất thường được sử dụng

a Các thuốc thường được sử dụng để điều trị giai đoạn tấn công gồm:

c Các thuốc thường dùng điều trị duy trị:

- Methotrexat 20 mg/m2 /tuần uống vào một ngày nhất định trongtuần

- 6MP 75mg/m2 uống hàng ngày

Thời gian duy trì là 2 năm với trẻ gái và 3 năm với trẻ trai.

d Thuốc điều trị phòng thâm nhiễm TKTƯ

Methotrexat tiêm tủy sống với liều theo tuổi:

1.8.1 34 Một số đặc điểm của các hóa chất điều trị

Bảng 1 37 6 3 Các thuốc kháng phân bào trong điều trị ALL trẻ em [45]

Uống, Tiêm TM

Tăng đường máu,

tăng huyết apáp , t

T ăng cân , t

T hay đổi tính tình

Loãng xương , b

B éo phì , h

H oại tử vô mạch của xương

L -Asparaginase / làm Làm giảm TDD hoặc

Tiêm bắp

Tăng nhạy cảm, Không có

ASP L- Asparagine TB

huyết khối, viêm tụy, tăng lipid máu, độc tính TK

Truyền TM

Ức chế tủy xương,

viêm bàng quang chảy máu

Lơxêmi thứ phát, vô sinh

Methotrexate/MTX Kháàng folate

Uống,

tiêm TM,

TTStiêm tủy sống

Viêm niêm mạc, độc tính thận (liều cao), độc tính gan

Loàng Loãng xương, độc tính TK

TG gây tắc mạch gan, tăng áp lực tĩnh mạch cửa

Cytarabine, Arara-C Ức chế DNA

polymerase

TM, TDD hoặc

TTStủy sống

Tăng nhạy cảm, ức chế tủy xương, độc tính TKTƯ

Điều trị hỗ trợ ngay từ đầu là rất quan trọng

- Thiếu máu: truyền khối hồng cầu khi có thiếu máu nặng

- Xuất huyết: truyền khối tiểu cầu khi tiểu cầu giảm dưới 20 G/L, cónguy cơ xuất huyết nặng Trong trường hợp biểu hiện đông máu rải rác tronglòng mạch phải cấp cứu bằng bồi phụ các yếu tố đông máu, tiểu cầu và heparin

- Điều trị tình trạng giảm bạch cầu hạt khi BCĐNTT giảm dưới 0.5 G/L,

có nguy cơ nhiễm khuẩn: cho yếu tố kích thích sinh dòng bạch cầu hạt (G-CSF)

- Nhiễm trùng: cho kháng sinh phổ rộng, liều cao Phòng nhiễmPneumocystis carrinii bằng TMP/SXM liên tục trong suốt quá trình điều trịhóa chất

- Cho Allopurinol trước và trong điều trị thuốc kháng bạch cầu đểphòng nhiễm toan do tăng acid uric

- Nâng cao tình trạng dinh dương bệnh nhi

- Giám sát và theo dõi chặt chẽ các tác dụng phụ của hóa chất lên chứcnăng các cơ quan gan, thận, tim mạch, thần kinh, tạo máu

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu lâm sàng, cận lâm sàng

Đối tượng nghiên cứu lâm sàng, cận lâm sàng là 24 bệnh nhân ALLvào khoa Nhi Bệnh viện Bạch Mai trong thời gian từ 01/01/2008 đến30/12/2013 Bệnh án của 24 bệnh nhân phải đầy đủ phần khám lâm sàng, cácxét nghiệm huyết đồ, tủy đồ, hóa học tế bào khi vào viện

 Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định ALL

a Lâm sàng:

- Có biểu hiện tình trạng thiếu hụt các tế bào máu: thiếu máu, xuấthuyết, sốt và nhiễm trùng

- Có biểu hiện của tình trạng thâm nhiễm các tế bào ác tính tại các mô

và cơ quan: gan to, lách to, hạch to, đau xương khớp, u xương, phì đại lợi, lồimắt, biểu hiện rối loạn thần kinh (đau đầu, liệt dây thần kinh sọ, hội chứngtăng áp lực nội sọ, hội chứng màng não …)

b Cận lâm sàng

Xét nghiệm tủy đồ cho thấy: NBLP chiếm ≥ 25% tế bào tủy,lấn át cácdòng tế bào tủy bình thường là tiêu chuẩn quyết định Xác định NBLP dựavào đặc điểm hình thái tế bào và hóa học tế bào

 Tiêu chuẩn chẩn đoán ALL nguy cơ cao và không cao [44]

Dựa vào tiêu chuẩn của Viện Ung thư Quốc gia Hoa Ky (NCI) gồm:

- Nguy cơ không cao: tuổi >1 đến < 10 tuổi Và SLBC ban đầu < 50G/L

- Nguy cơ cao: Tuổi < 1 hoặc ≥ 10 tuổi hoặc SLBC ban đầu ≥ 50 G/L

2.1.2 Đối tượng nghiên cứu về điều trị

Đối tượng nghiên cứu về điều trị gồm 18 bệnh nhân trong số 24 bệnhnhân ALL được lựa chọn ở trên, điều trị tại khoa Nhi Bệnh viện Bạch Maitheo phác đồ mới: phác đồ CCG 1991 đối với nhóm nguy cơ không cao vàphác đồ CCG 1961 đối với nhóm nguy cơ cao từ 30/7/2009 đến 30/12/2013.Tất cả bệnh nhân đều được điều trị ít nhất qua giai đoạn cảm ứng

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân được chẩn đoán ALL nhưng không được điều trịtheo phác đồ CCG 1991 với nhóm nguy cơ không cao hoặc theo phác đồCCG 1961 đối với nhóm nguy cơ cao

- Các bệnh nhân không tuân thủ nghiêm ngặt phác đồ điều trịhoặc tự bỏ điều trị

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Nhóm bệnh nhân nghiên cứu gồm 18 bệnh nhân nhi nhập viện tại khoaNhi Bệnh viện Bạch Mai được chuẩn đoán xác định ALL theo tiêu chuẩn FAB

về hình thái học và hóa học tế bào, được điều trị lần đầu tiên ít nhất qua giaiđoạn cảm ứng theo phác đồ CCG 1991 đối với nhóm nguy cơ không cao vàphác đồ CCG 1961 đối với nhóm nguy cơ cao từ 31/07/2009 đến 30/12/2013,gồm cả giới nam và nữ, tuổi dưới 16 tuổi

2.1.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán ALL

2.1.1.1 Lâm sàng:

Có biểu hiện tình trạng thiếu hụt các tế bào máu: thiếu máu, xuấthuyết, sốt và nhiễm trùng.

Có biểu hiện của tình trạng thâm nhiễm các tế bào ác tính tại các mô

và cơ quan: gan to, lách to, hạch to, đau xương khớp, u xương, phì đại lợi, lồimắt, biểu hiện rối loạn thần kinh (đau đầu, liệt dây thần kinh sọ, hội chứngtăng áp lực nội sọ, hội chứng màng não …)

2.1.1.2 Cận lâm sàng:

Xét nghiệm tủy đồ cho thấy :

Nguyên bào lympho (lymphoblast) chiếm ≥ 25% tế bào tủy, lấn át cácdòng tế bào tủy bình thường là tiêu chuẩn quyết định Xác định lymphoblastdựa vào đặc điểm hình thái tế bào và hóa học tế bào

2.1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán ALL nguy cơ cao và không cao [44]

Dựa vào tiêu chuẩn của Viện Ung thư Quốc gia Hoa KyKì (NCI) gồm:

- Nguy cơ không cao: tuổi >1 đến < 10 tuổi Và SLBC ban đầu < 50G/L

- Nguy cơ cao: Tuổi tuổi < 1 hoặc ≥ 10 tuổi hoặc SLBC ban đầu ≥ 50G/L hoặc có các chuyển đoạn t(9;22), t(4;11), chuyển đoạn cân bằng t(1;19)hoặc giảm bội thể

Tuy nhiên, do điều kiện thực tế tại khoa Nhi Bệnh viện Bạch Mai,chúng tôi chỉ tiến hành đánh giá nhóm nguy cơ dựa trên 2 tiêu chuẩn về tuổi

và SLBC ban đầu

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ khỏi nghiên cứu

- Bệnh nhân được chẩn đoán ALL nhưng không được điều trị theo phác

đồ CCG 1991 với nhóm nguy cơ không cao hoặc theo phác đồ CCG 1961 đốivới nhóm nguy cơ cao

- Các bệnh nhân không tuân thủ nghiêm ngặt phác đồ điều trị hoặc tựbỏ điều trị

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ NỘI DUNG NGHIÊN CỨU

2.2.1 Phương pháp nghiên cứu

- Nghiên cứu hồi cứu, theo dõi dọc

- Thiết lập phiếu nghiên cứu theo mẫu phù hợp với các nội dung vàmục tiêu nghiên cứu Nguồn thu thập thông tin là bệnh án của các bệnh nhiđáp ứng đầy đủ tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng nghiên cứu

2.32.2 Nội dung nghiên cứuNỘI DUNG NGHIÊN CỨU

2.3.2.2.1 Nhận xét một số đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, xét nghiệm huyết học bệnh nhân ALL.

- Phân loại bệnh nhân theo FAB và nhóm nguy cơ

- Dịch tễ học: Tuổituổi, giới, địa dư, tình trạng dinh dương, phân loạiFAB

- Lí do vào viện

- Biểu hiện lâm sàng khi vào viện

- Cận lâm sàng: huyết đồ, tủy đồ khi vào viện

2.32.2.2 Nhận xét kết quả điều trị

- Phác đồ điều trị sử dụng: Bệnh nhi ALL được điều trị theo phác đồ

CCG 1991 đối với nhóm nguy cơ không cao và phác đồ CCG 1961 đối vớinhóm nguy cơ cao

- Nhận xét tỷ lệtỉ lệ lui bệnh hoàn toàn, không lui bệnh, tác dụng phụ vàđộc tính của thuốc giai đoạn cảm ứng

- Nhận xét tỷ lệtỉ lệ tái phát và tử vong, tình hình nhiễm trùng sau giaiđoạn cảm ứng

2.3.3 Phác đồ điều trị ALL tại khoa Nhi Bệnh viện Bạch Mai

2.3.3.1 Điều trị ALL nhóm nguy cơ không cao: phác đồ CCG-1991

Bảng 1.4 Phác đồ điều trị ALL nguy cơ không cao Cảm ứng (4 tuần): Tủy đồ kiểm tra ngày 14, 28

Tia xạ sọ não cho CNS (+)

Duy trì tạm thời I, II (8 tuần )

1tuần /1 lần Methotrexate 20mg/m2 Uống

Duy trì 12 tuần/ course

1tuần /1 lần Methotrexate 20mg/m2 Uống

0-4, 28-32, 56-60 Dexamethasone 6 mg/m2 Uống

Trẻ nữ 2 năm, trẻ nam 3 năm

Bảng 1 45 Phác đồ điều trị tăng cường ALL nguy cơ thường

Duy trì 12 tuần/ course

1tuần /1 lần Methotrexate 20mg/m2 Uống

SƠ ĐỒ ĐIỀU TRỊ ALL NGUY CƠ KHÔNG CAO

Chú thích: T1: Tủy xương 1 – blast ≤ 5% tế bào tủy

T2: Tủy xương 2 – blast >5 – 25% tế bào tủy

T3: Tủy xương 3 – blast ≥25% tế bào tủy

Phác đồ tăng cường T3

Tủy xương ngày 14 T1/T2 T3Tủy xương ngày 28

Duy trì tạm thời II (2 tháng)

Tích cực muộn

II (2 tháng)

Duy trì (chu kì 12 tuần ) 2 – 3 năm

Duy trì tạm thời I (2 tháng)

Tích cực muộn I (2 tháng)

Duy trì tạm thời

II (2 tháng)

Duy trì (chu kì 12 tuần ) 2 – 3 năm

Duy trì tạm thời I (2 tháng)

Tích cực muộn I (2 tháng)

Duy trì tạm thời II (2 tháng)

Tích cực muộn

II (2 tháng)

Duy trì (chu kì 12 tuần ) 2 – 3 năm

Cảm ứng (1 tháng)

củng cố ( 28 ngày)

Di truyền tế bào không thuận lợi

Phác đồ tăng cường Điều trị phác đồ khác

b Điều trị ALL nhóm nguy cơ cao: phác đồ CCG 1961

Bảng 1.6 Phác đồ điều trị ALL nguy cơ cao RER (Rapid Early Responder)

Uống

Duy trì tạm thời I, II 1, 2(8 tuần)

Trẻ nữ 2 năm, trẻ nam 3 năm

Bảng 1.7 Phác đồ điều trị ALL nguy cơ cao SER (Slow Early Responder)

Cảm ứng 0-7 ( tủy đồ ngày 7)

Cảm ứng ( 4 tuần) ( tủy đồ ngày 28)

+50mg/m2 /lần tới đạt liều độcTích cực muộn I, II

Trẻ nữ 2 năm, trẻ nam 3 năm

SƠ ĐỒ ĐIỀU TRỊ ALL NGUY CƠ CAO

Chú thích: M1: NBLP < 5% tế bào tủy

2 lần

BFM tăng cường

BFM tăng cường tích cực muộn

2 lần

BFM tăng cường tích cực muộn 2 lần

BFM tăng cường tích cực muộn 2 lần

b Điều trị ALL nhóm nguy cơ cao: phác đồ CCG 1961

Bảng 1.5 Phác đồ điều trị ALL nguy cơ cao RER

Cảm ứng 0-7 ( tủy đồ ngày 7)

Ngày

dùng Tên thuốc Liều dùng

Đường dùng

Dung dịch pha 0-7 Prednisolone 60mg/m 2 Uống

12mg

TTS NaCl 9%

14,21 Vincrítine 1,5mg/m 2 TM G5% 0,28 Cyclophosphamid 1000mg/m 2 TM NaCl 9% 125

3,75mg/m 2 x 2 ngày

Duy trì tạm thời 1, 2( 8 tuần)

0,28 Methotrexat *** TTS NaCl 9%

e 0-41 6MP 60mg/m 2 Uống

Tái tấn công (3 tuần)

28 Cyclophosphamid 1000mg/m 2 TM NaCl 9% 125ml/m

2

truyền dich + Lasix 28-41 6MP 60mg/m 2 Uống

0-83 6MP 75mg/m 2 Uống

0 Methotrexate *** TTS NaCl 9% 7- 1tuần / lần Methotrexate 20mg/m 2 Uống

Trẻ nữ 2 năm, trẻ nam 3 năm

Bảng 1.6 Phác đồ điều trị ALL nguy cơ cao SER

Cảm ứng 0-7 ( tủy đồ ngày 7)

Cảm ứng ( 4 tuần) ( tủy đồ ngày 28)

7-27 Prednisolone 60mg/m 2 Uốn

g 14,21 Daunomycin 25mg/m 2 TM

8-21 /6 dose

t2-t4-t6

Leunase 6000UI/m 2 Tiêm

bắp 7,14*,21*,28

(CNS+)

Methotrexate *** <2:

8mg

TTS NaCl 9%

3:10mg > 3:

2-12mg 14,21 Vincrítine 1,5mg/m 2 TM G5%

2

T M

NaCl

0-13, 28-41 6MP 60mg/m 2 U

ốn g 0,7,14*,21*( CN

30 mg/m2 x 2 ngày, 15mg /m2 x 3 ngày, 7,5mg/m2 x 3 ngày, 3,75mg/m2

+50mg/m 2 /lần tới đạt liều độc

TM

Tích cực muộn I, II

0.7.14 Vincrítine 1,5mg/m 2 TM G5%

28 Cyclophosphami

d

1000mg/m 2

TM NaCl 9% 125ml/m 2

28-41 6MP 75mg/m2 Uốn

g 42,49 Vincristine 1,5mg/m2 TM G5%

42 x6 t2-4-6 Leunase 6000UI/m2 Tiêm

Trẻ nữ 2 năm, trẻ nam 3 năm

2 32 34 Các tiêu chuẩn đánh giá

2 32 34 1 Các tiêu chuẩn đánh giá dịch tễ học, lâm sàng và các xét nghiệm huyết học.

a Đánh giá tình trạng dinh dưỡng :

- Đối với trẻ ≤ < 5 tuổi: Chẩn đoán theo tiêu chuẩn của tổ chức Y tế thếgiới (WHO) dựa trên số liệu Quần thể tham khảo của Hoa KyKì ( NCHS:National Center of Health Stastics ): trẻ được xác định là suy dinh dương khi

có cân nặng ở ngương thấp hơn âm 2 độ lệch chuẩn ( < -2SD) [46], [47],[47]

- Đối với trẻ ≥ > 5 tuổi: đánh giá tình trạng dinh dương dựa vào chỉ sốBMI

Chỉ số BMI = cân nặng (kg) / chiều cao2 (m)

Đánh giá tình trạng dinh dương bằng chỉ số khối cơ thể BMI theo tiêuchuẩn của WHO đối với người châu Á: người thiếu năng lượng trường diễnkhi BMI < 18.5 kg/m2 [48]

b Đánh giá thiếu máu ::

Theo tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế thế giới [37], trẻ có thiếu máu khi:

Hb < 140g/L đối với trẻ < 6 tháng

Hb <110 đối với trẻ từ 6 tháng đến dưới 6 tuổi

Hb < 120 đối với trẻ từ 6 tuổi đến dưới 14 tuổi

Hb < 130 đối với nam trưởng thành

Hb < 120 đối với nữ trưởng thành

c - Đánh giá mức độ thiếu máu :

Thiếu máu nhẹ: Hb từ 90 g/L đến giới hạn thiếu máu

Thiếu máu vừa: Hb từ 60g/L đến dưới 90g/L

Thiếu máu nặng: Hb từ 30g/L đến dưới 60 g/L

Thiếu máu rất nặng: Hb dưới 30g/L

Thiếu máu nhẹ: Hb từ 90 g/l đến giới hạn thiếu máu

Thiếu máu vừa: Hb từ 60g/l đến dưới 90g/l

Thiếu máu nặng: Hb từ 30g/l đến dưới 60 g/l

Thiếu máu rất nặng: Hb dưới 30g/l

d Bệnh nhân được coi là giảm bạch cầu đa nhân trung tính BCĐNTT khi sốlượng BCĐNTT < 1.5 G/L [7]

e Số lượng tiểu cầu < 150 G/L được coi là giảm tiểu cầu [7]

f - Sốt kéo dài là sốt > 14 ngày

- Phân loại sốt ( theo nhiệt độ cặp tại nách)

 Sốt cao: nhiệt độ ≥ 390 C

 Sốt vừa: 38 – < 390 C

 Sốt nhẹ: 37.2 - < 380 C

2 32 34 23 Tiêu chuẩn đánh giá điều trị : dựa vào lâm sàng và các

tiêu chuẩn xét nghiệm [21]

- Khi kết thúc giai đoạn tấn công, để đánh giá lui bệnh, người ta chiathành 3 mức độ: lui bệnh hoàn toàn, lui bệnh một phần và không lui bệnh

 Tiêu chuẩn lui bệnh hoàn toàn: lâm sàng không còntriệu chứng của bệnh, xét nghiệm máu ngoại vi không có NBLP,tủy đồ có ≤ 5% NBLP, các dòng tủy khác phục hồi



 - Tiêu chuẩn lui bệnh không hoàn toàn (một phần):các triệu chứng lâm sàng thuyên giảm so với lúc vào viện, nhưngNBLP còn > 5% tế bào tủy



 - Tiêu chuẩn không lui bệnh: các triệu chứng lâmsàng không thuyên giảm hoặc tăng lên, NBLP ≥ 25% tế bào tủy

- Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh tái phát: sau khi lui bệnh một thời gian bệnhdiễn biến lại Tùy theo vị trí tái phát đầu tiên sẽ có các biểu hiện khác nhau:

 Tái phát tủy xương đơn độc: thiếu máu, đau xương, xuất huyết, hạch

to trở lại, xét nghiệm máu có NBLP, tủy xương có ≥25% NBLP

 Tái phát tủy xương kết hợp: có một vị trí tái phát ngoài tủy xươngkết hợp với tủy đồ có > 5% NBLP

 Tái phát hệ thần kinh trung ương: có hoặc không có đau đầu, buồn nôn,tổn thương thần kinh sọ não, dịch não tủy có > 5 bạch cầu/mm3 và có NBLP

 Tái phát tinh hoàn: tinh hoàn to nhanh, chắc, sinh thiết bằng kimthấy NBLP

 Tái phát thận: thận to, có hoặc không có suy chức năng thận

 Tái phát xương: đau xương, chụp Xquang phát hiện tổn thương dàymàng xương, loãng xương…

- Số lượng tế bào tủy bình thường 30.000/mm³- 100.000/mm³ Khi sốlượng tế bào tủy < 30.000/mm³ là giảm sản tủy

2 43 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU

- Quản lý số liệu bằng chương trình Excel

- Phân tích số liệu bằng phần mềm phân tích số liệu y học

40