luận văn thạc sĩ đánh giá kết quả điều trị ung thư đại trực tràng tái phát di căn bằng hóa chất phác đồ FOLFIRI tại bệnh viện ung bướu hà nội

Một số nghiên cứu về đặc điểm tái phát di căn của UTĐTT...12 Nghiên cứu của Bohm và cộng sự trên 487 bệnh nhân ung thư đại trực tràng được điều trị triệt căn bằng phẫu thuật.. Khi phân t

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

LÊ CÔNG ĐỊNH

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TÁI PHÁT DI CĂN BẰNG

HÓA CHẤT PHÁC ĐỒ FOLFIRI TẠI

BỆNH VIỆN UNG BƯỚU HÀ NỘI

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2019

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

LÊ CÔNG ĐỊNH

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TÁI PHÁT DI CĂN BẰNG HÓA CHẤT PHÁC ĐỒ FOLFIRI TẠI BỆNH VIỆN UNG BƯỚU HÀ NỘI

Chuyên ngành : Ung thư

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Tiến sỹ, Bác sỹ Trịnh Lê Huy,người thầy, người anh đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tôi hoàn thành luận ánnày Tôi xin trân trọng cảm ơn Phó giáo sư, Tiến sỹ Nguyễn Văn Hiếu,Nguyên Chủ nhiệm bộ môn Ung thư - Trường Đại học Y Hà Nội, người thầy

đã tận tình giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi trong quá trình học tập từ giai đoạnbảo vệ đề cương cho tới nay Tôi xin trân trọng cảm ơn Phó giáo sư, Tiến sỹ

Lê Văn Quảng, Chủ nhiệm Bộ môn Ung thư - Trường Đại học Y Hà Nội,trưởng khoa Ung Bướu và Chăm sóc giảm nhẹ - Bệnh viện Đại học Y Hà Nội,người thầy đã tạo điều kiện cho tôi trong quá trình học tập tại Bộ môn và hoànthành luận án này Tôi xin trân trọng cảm ơn Thạc sỹ, Bác sỹ Nguyễn TrọngHiếu, Trưởng Khoa Nội II- Bệnh viện Ung bướu Hà Nội đã luôn động viên,giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong công việc chuyên môncũng như trong quá trình chuẩn bị bảo vệ luận văn Tôi xin trân trọng cảm ơnBan Giám Đốc, Phòng Kế hoạch Tổng hợp- Bệnh viện Ung bướu Hà Nội đãgiúp đỡ tôi trong quá trình thu thập số liệu và thực hiện luận văn Tôi xin chânthành cảm ơn những đồng nghiệp và bạn bè đã giúp đỡ, động viên và hỗ trợtôi trong quá trình hoàn thành luận văn Cuối cùng, tôi xin dành tình cảm sâusắc nhất tới bố mẹ, vợ, con và những người thân trong gia đình đã luôn bêncạnh cùng sẻ những khó khăn, là nguồn động viên tinh thần để tôi vững tâmbước tiếp trên con đường sự nghiệp

Lê Công Định

Tôi là Lê Công Định, học viên cao học khóa 26, chuyên ngành ungthư, Trường Đại học Y Hà Nội Tôi xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướngdẫn của TS.Trịnh Lê Huy

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đãđược công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơinghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày 05 tháng 08 năm 2019

Người viết cam đoan

Lê Công Định

LỜI CẢM ƠN 3 3 Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Tiến sỹ, Bác sỹ Trịnh Lê Huy, người thầy, người anh đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tôi hoàn thành luận án này Tôi xin trân trọng cảm ơn Phó giáo sư, Tiến sỹ Nguyễn Văn Hiếu, Nguyên Chủ nhiệm bộ môn Ung thư - Trường Đại học Y Hà Nội, người thầy đã tận tình giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi trong quá trình học tập từ giai đoạn bảo vệ đề cương cho tới nay Tôi xin trân trọng cảm ơn Phó giáo sư, Tiến sỹ Lê Văn Quảng, Chủ nhiệm Bộ môn Ung thư - Trường Đại học Y Hà Nội, trưởng khoa Ung Bướu và Chăm sóc giảm nhẹ - Bệnh viện Đại học Y Hà Nội, người thầy đã tạo điều kiện cho tôi trong quá trình học tập tại Bộ môn và hoàn thành luận án này Tôi xin trân trọng cảm ơn Thạc sỹ, Bác sỹ Nguyễn Trọng Hiếu, Trưởng Khoa Nội II- Bệnh viện Ung bướu Hà Nội đã luôn động viên, giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong công việc chuyên môn cũng như trong quá trình chuẩn bị bảo vệ luận văn Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám Đốc, Phòng Kế hoạch Tổng hợp- Bệnh viện Ung bướu Hà Nội đã giúp đỡ tôi trong quá trình thu thập số liệu và thực hiện luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn những đồng nghiệp và bạn bè đã giúp đỡ, động viên và hỗ trợ tôi trong quá trình hoàn thành luận văn Cuối cùng, tôi xin dành tình cảm sâu sắc nhất tới

bố mẹ, vợ, con và những người thân trong gia đình đã luôn bên cạnh cùng sẻ những khó khăn, là nguồn động viên tinh thần để tôi vững tâm bước tiếp trên con đường sự nghiệp 3

Lê Công Định 3 LỜI CAM ĐOAN 4 Tôi là Lê Công Định, học viên cao học khóa 26, chuyên ngành ung thư,

Trường Đại học Y Hà Nội Tôi xin cam đoan: 4

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của TS.Trịnh Lê Huy 4

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam 4

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực

và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu 4

Người viết cam đoan 4

Lê Công Định 4

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT 14

DANH MỤC BẢNG 16

16

DANH MỤC BIỂU ĐỒ 17

DANH MỤC HÌNH 18

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 3

TỔNG QUAN 3

1.1 Dịch tễ học ung thư đại trực tràng 3

1.1.1 Tỉ lệ mắc và tử vong 3

1.1.2.Tuổi, giới, địa lý 3

1.1.3 Nguyên nhân, yếu tố nguy cơ 4

1.2 Một số đặc điểm giải phẫu và mô học của đại tràng, trực tràng 4

1.2.1 Giải phẫu 4

1.2.2 Đặc điểm mô học 5

1.3 Triệu chứng và chẩn đoán ung thư đại trực tràng 5

1.3.1 Triệu chứng 5

1.3.2 Chẩn đoán ung thư đại trực tràng 10

1.4 Một số đặc điểm của ung thư đại trực tràng tái phát di căn 12

1.4.1 Một số nghiên cứu về đặc điểm tái phát di căn của UTĐTT 12

Nghiên cứu của Bohm và cộng sự trên 487 bệnh nhân ung thư đại trực tràng được điều trị triệt căn bằng phẫu thuật Sau thời gian theo dõi 10 năm, tỉ lệ tái phát chung là 30.5%, chỉ tái phát tại chỗ/tại vùng là 30.9%, chỉ có di căn xa chiếm 51% và tỉ lệ có cả tái phát tại chỗ/tại vùng và di căn xa chiếm 18.1% Khi phân tích mối liên quan giữa vị trí tái phát, di căn với các yếu tố khác, tác giả nhận thấy rằng, tỉ tái phát tại chỗ/tại vùng của ung thư trực tràng cao hơn so với đại tràng (p< 0.05), tỉ lệ di căn chiếm cao nhất sau đó là di căn phổi và giai đoạn ở chẩn đoán ban đầu càng muộn thì thời gian xuất hiện tái phát di căn càng sớm và tỉ lệ tái phát di căn càng cao [2] 12 Thử nghiệm FACS (follow-up after colorectal cancer surgery) là một nghiên cứu hồi cứu trên

1202 bệnh nhân UTĐTT giai đoạn I-III được điều trị phẫu thuật triệt căn và điều trị bổ

chung là 17%, tỉ lệ chỉ tái phát di căn ở một cơ quan là 65.6% (gan: 26.5%, phổi: 17.5%, tái phát tại chỗ/tại vùng: 21.6%) và tỉ lệ có tái phát di căn từ 02 vị trí trở lên là 34.4% Khi đánh giá liên quan giữa vị trí tái phát di căn và vị trí u nguyên phát, tác giả nhận thấy tỉ lệ chỉ có di căn phổi cao hơn ở ung thư trực tràng so với vị trí còn lại (p<0.0001) và những trường hợp có di căn vị trí khác ngoài phổi, gan hay những trường hợp tái phát di căn từ 02 vị trí trở lên thường gặp nhiều hơn ở ung thư đại tràng phải (p=0.018) Về liên quan với giai đoạn, bệnh nhân có giai đoạn bệnh càng

muộn thì tỉ lệ tái phát di căn càng cao [20] 13

1.4.2 Một số đặc điểm lâm sàng của ung thư đại trực tràng tái phát di căn 13

1.5 Các phương pháp điều trị ung thư đại trực tràng tái phát di căn 14

1.5.1 Vai trò của phẫu thuật 14

1.5.2 Vai trò của tia xạ 15

1.5.3 Vai trò của các phương pháp điều trị toàn thân 15

Chương 2 21

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21

2.1 Đối tượng nghiên cứu 21

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 21

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 21

2.2 Phương pháp nghiên cứu 22

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 22

2.2.2 Thu thập thông tin 22

2.3 Các bước và phương pháp tiến hành 23

2.3.1 Thu thập thông tin trước điều trị 23

Các thông tin về đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu, đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng trước điều trị trong hồ sơ bệnh án được điền vào Mẫu bệnh án nghiên cứu đã thiết kế sẵn (mục tiêu 1) 23

2.3.2 Phác đồ hóa chất điều trị trong nghiên cứu 23

2.3.3 Các tiêu chuẩn, chỉ số áp dụng trong nghiên cứu 24

2.3.4 Phương pháp xử lý số liệu 26

2.4 Khía cạnh đạo đức trong nghiên cứu 27

Chương 3 28

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 28

Trong thời gian 04 năm từ 8/2013 đến 8/2017 có 52 bệnh nhân đáp ứng đủ tiêu chuẩn được

đưa vào nghiên cứu 29

3.1.1 Đặc điểm phân bố về giới 29

3.1.2 Đặc điểm phân bố về tuổi 29

3.1.3 Chỉ số toàn trạng trước điều trị 29

3.1.4 Lý do vào viện 30

3.1.5 Triệu chứng toàn thân trước điều trị 30

3.1.6 Vị trí u nguyên phát 31

3.1.7 Phân bố vị trí tái phát di căn 31

3.1.8 Phân bố số vị trí trí di căn 32

3.1.9 Phân bố thể mô bệnh học 32

Nhận xét: 33

UTBM tuyến biệt hóa vừa chiếm tỉ lệ cao nhất, trên 55%, UTBM tuyến kém biệt hóa chiếm 21.2%, còn lại là UTBM biệt hóa cao và UTBM tuyến nhầy chiếm tỉ lệ ngang nhau (11.5%) 33

3.1.10 Độ mô học 33

3.1.11 Đặc điểm CEA trước điều trị 33

3.2 Kết quả điều trị 34

3.2.1 Số bệnh nhân điều trị hết 03 chu kỳ, 06 chu kỳ 34

3.2.2 Liều điều trị trung bình ở mỗi chu kỳ hóa trị 34

3.2.3 Đáp ứng điều trị 35

3.2.4 Đánh giá một số yếu tố liên quan tới đáp ứng 35

3.2.5 Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển 37

3.2.6 Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển và vị trí u nguyên phát 37

3.2.7 Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển và số vị trí (cơ quan bị di căn) 38

3.2.8 Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển và tình trạng di căn phúc mạc 38

Nhận xét: 39

Bệnh nhân có di căn phúc mạc có thời gian sống thêm không bệnh tiến triển thấp hơn so với nhóm bệnh nhân không có di căn phúc mạc (p=0.001) 39

3.3.1 Độc tính trên hệ tạo huyết 39

Chương 4 43

BÀN LUẬN 43

4.1 Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của ung thư đại trực tràng tái phát di căn không còn chỉ định điều trị triệt căn 43

4.1.1 Một số đặc điểm lâm sàng 43

4.1.2 Một số đặc điểm cận lâm sàng 46

4.2 Kết quả điều trị của phác đồ FOLFIRI trên bệnh nhân ung thư đại trực tràng tái phát di căn 49

4.2.1 Tỉ lệ đáp ứng 49

4.2.2 Đánh giá mối liên quan giữa tỉ lệ đáp ứng với một số yếu tố khác 51

Mối liên quan giữa tỉ lệ đáp ứng với vị trí u nguyên phát 51

Đại tràng phải, đại tràng trái và trực tràng có nhiều đặc điểm khác nhau về phôi thai học, theo đó đại tràng phải có nguồn gốc từ đoạn ruột giữa, đại tràng trái và 2/3 trên ống hậu môn-trực tràng nguồn gốc từ đoạn ruột sau (ruột giữa và ruột sau có nguồn gốc từ nội bì) và 1/3 dưới ống hậu môn-trực tràng có nguồn từ ngoại bì [46], từ đó dẫn đến nhiều đặc điểm khác nhau về giải phẫu, sinh lý, mô học và đặc điểm sinh học phân tử và ung thư ở các vị trí tương ứng cũng khác nhau về dịch tễ, đặc điểm bệnh học, tiến triển, tiên lượng và phương pháp điều trị, theo đó đại tràng trái có tiên lượng tốt hơn đại tràng phải và tỉ lệ tái phát tại chỗ, tại vùng của ung thư trực tràng cao hơn đại tràng [47] Tuy nhiên hiện nay chưa có bằng chứng về sự khác nhau giữa đại tràng phải, đại tràng trái và trực tràng về tỉ lệ đáp ứng với phác đồ FOLFIRI khi bệnh tái phát di căn Trong nghiên cứu này chúng tôi nhận thấy sự khác biệt về tỉ lệ đáp ứng giữa 03 nhóm vị trí u nguyên phát là không có ý nghĩa thống kê với p= 0.096 51

Mối liên quan giữa tỉ lệ đáp ứng với số vị trí cơ quan di căn 51

Số lượng vị trí di căn càng nhiều thì tiên lượng càng xấu Trong nghiên cứu này chúng tôi chia số lượng vị trí cơ quan bị di căn thành 03 nhóm và đánh giá mối liên quan với tỉ lệ đáp ứng, theo đó nhóm chỉ di căn 01 cơ quan có tỉ lệ đáp ứng cao nhất sau đó đến nhóm có 02 cơ quan di căn và cuối cùng là nhóm có ≥ 03 vị trí cơ quan bị di căn, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p= 0.002 51

Mối liên quan giữa tỉ lệ đáp ứng với phần trăm liều tối đa 52 Liều lượng thuốc tối đa được tính theo diện tích da của từng người bệnh, các nghiên cứu cho thấy liều thuốc đưa vào người bệnh càng cao (sát liều tối đa) thì hiệu quả càng cao và giảm tỉ lệ kháng thuốc của tế bào ung thư [48] Tuy nhiên trên thực tế lâm sàng không phải lúc nào thầy thuốc cũng có thể sử dụng liều tối đa trên người bệnh mà có thể phải

nhân ung thư đại trực tràng di căn khi điều trị bằng phác đồ FOLFIRI đã được tác giả Goro Nakayama và cộng sự công bố năm 2014, theo đó về tỉ lệ đáp ứng, bệnh nhân dùng liều ≥ 80% liều tối đa có tỉ lệ đáp ứng chung là 65%, cao hơn so với bệnh nhân dùng liều < 80%

có tỉ lệ đáp ứng chung chỉ đạt 6% với p< 0.001; tỉ lệ kiểm soát bệnh tương ứng là 100% và 59% (p< 0.01) Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển trung bình của hai nhóm tương

ứng là: 9.9 tháng so với 5.6 tháng (p< 0.01) 52

Từ kết quả của nghiên cứu trên, chúng tôi nhận thấy rằng việc chia liều điều trị thành 02 mức: ≥ 80% liều tối đa và < 80% liều tối đa tạo ra sự “chênh lệch” khá lớn về hiệu quả điều trị, vì vậy nên chúng tôi quyết định chia tỉ lệ phần trăm liều tối đa thành 02 mức: < 90% liều tối đa và ≥ 90 liều tối đa Khi phân tích mối liên quan giữa 02 mức liều này với tỉ lệ đáp ứng, chung tôi nhận thấy không có sự khác biệt về tỉ lệ đáp ứng giữa 02 nhóm liều, p= 0.147 52

4.2.3 Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển - Progression Free Survival (PFS) 53

Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển được tính từ thời điểm bắt đầu điều trị theo phác đồ nghiên cứu cho tới khi bệnh tiến triển Tron gung thư giai đoạn muộn nói chung và ung thư đại trực tràng tái phát di căn nói riệng, PFS là một tiêu chí quan trọng trong đánh giá kết quả điều trị bởi nó không những phản ánh được hiệu quả về sống thêm mà còn thể hiện được hiệu quả trong việc kiểm soát sự tiến triển của bệnh PFS trong nghiên cứu của chúng tôi là 5.1 ± 1.341 tháng Tại Việt Nam, chưa có nhiều nghiên cứu về vai trò của phác đồ FOLFIRI trên bệnh nhân ung thư đại trực tràng tái phát di căn đã điều trị trước đó với phác đồ có Oxaliplatin, nghiên cứu của Trần Xuân Vĩnh (2014) trên 48 bệnh nhân tại bệnh viện K cho thấy PFS trung bình là 4.7 tháng [5] PFS trong nghiên cứu của chúng tôi cũng khá tương đồng với kết quả nghiện cứu tại các trung tâm lớn của Hàn Quốc, Nhật Bản, Trung Quốc và một số nước Châu Âu khác với PFS dao động từ 4.7 -7.1 tháng [5],[36],[40], [44],[45] (Bảng 4.1) 53

4.2.4 Mối liên quan giữa thời gian sống thêm không bệnh tiến triển và một số yếu tố 54

Liên quan giữa thời gian sống thêm không bệnh tiến triển và vị trí u nguyên phát 54

Liên quan giữa thời gian sống thêm không bệnh tiến triển và số vị trí (cơ quan) di căn 54

Số vị trí di căn càng nhiều sẽ liên quan tới tiên lượng xấu, không những tỉ lệ đáp tỉ lệ đáp ứng thấp mà còn tỉ lệ nghịch với PFS Trong nghiên cứu này chúng tôi thấy rằng di căn 01 vị trí, 02 vị trí và di căn ≥ 03 vị trí có PFS lần lượt là 6.7, 4.7 và 3.7 tháng, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p=0.001 54

Liên quan giữa thời gian sống thêm không bệnh tiến triển và độ mô học 55

Độ mô học cao liên quan tới tiên lượng xấu do độ ác tính cao và thời gian tiến triển nhanh Tuy nhiên khi phân tích mối liên quan của độ mô học với PFS chúng tôi không nhận thấy sự khác nhau về PFS giữa các độ mô học khác nhau với p=1.000, có lẽ do cỡ mẫu của chúng tôi nhỏm chưa đủ để phản ánh mối liên hệ đó 55

4.3 Một số tác dụng không mong muốn của phác đồ FOLFIRI trên bệnh nhân ung thư đại trực tràng tái phát di căn 55

Hạ tiểu cầu 56

Tỉ lệ hạ tiểu cầu trung bình ở tất cả các độ là 16.9%, trong đó chủ yếu là độ 1, chiếm 8.9%, độ 2

là 6.5%, độ 3 rất ít gặp, chiếm 1.5% và không ghi nhận trường hợp nào hạ tiểu cầu độ 4 Theo nghiên cứu của Trần Xuân Vĩnh (2014), tỉ lệ hạ tiểu cầu nói chung là 6.5% và chỉ gặp

độ 1 [30] Tuy nhiên, theo nghiên cứu của một số tác giả nước ngoài như của Recchia nghiên cứu trên 35 bệnh nhân tại Italia thì tỉ lệ hạ tiểu cầu nói chung là 18%, hạ độ 3 là 9%, không có bệnh nhân hạ hộ 4 [5], nghiên cứu của Jae Hyun Kim tại Hàn Quốc, tỉ lệ hạ tiểu cầu trung bình ở các mức độ là 53.7%, trong đó hạ độ 3 là 13% [5], cao hơn nghiên cứu của chúng tôi, điều này có thể giải thích tương tự như với hạ bạch cầu trung tính đã nói ở trên, có lẽ do các bệnh nhân trong các nghiên cứu trên được điều trị bằng phác đồ FOLFIRI sau khi đã tiến triển với phác đồ có Oxaliplatin, một loại thuốc mà độc tính hạ tiểu cầu khá thường gặp 56 Thiếu máu 56 Thiếu máu là vấn đề khá thường gặp trên bệnh nhân ung thư nói chung, nhất là trên bệnh nhân

ở giai đoạn tái phát di căn điều trị hóa chất Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỉ lệ có thiếu máu nói chung ở các mức độ lên tới trên 60%, tuy nhiên chủ yếu gặp độ 1, 2 chiếm 55.1%,

độ 3,4 chiếm 4.2% Tỉ lệ thiếu máu trung bình ở các mức độ cũng khá cao theo các nghiên cứu nước ngoài [5],[36],[44],[45] Tuy nhiên tỉ lệ thiếu máu độ 3,4 trong nghiên cứu của chúng tôi lại thấp hơn, như trong nghiên cứu của Jae Hyun Kim khi mà tỉ lệ thiếu máu độ 3,4 lên tới 18.5% [5] và của Recchia là 9% [36] Thiếu máu tuy không gây nguy hiểm tính mạng nhưng là một nguyên nhân khiến bệnh nhân mệt mỏi, thiếu máu gặp phải trong quá trình điều trị hóa chất ngoài nguyên nhân do độc tính của thuốc hóa chất trên tủy xương còn do bản thân bệnh ung thư đại trực tràng tái phát di căn gây ra bởi theo ghi nhận của chúng tôi, tỉ lệ có thiếu máu nói chung trước khi điều trị lên tới 46.1% 56 Như vậy có sự khác nhau về độc tính trên hệ tạo huyết của phác đồ FOLFIRI giữa các nghiên cứu bởi đối tượng bệnh nhân không không nhau, thể trạng khác nhau giữa những khu vựa địa

lý khác nhau, phần trăm liều tối đa khác nhau Độc tính trên hệ tạo huyết trong nghiên cứu của chúng tôi nhìn chung là cao hơn so với nghiên cứu cứu của Trần Xuân Vĩnh nhưng thấp hơn so với các nghiên cứu nước ngoài 57 4.3.2 Độc tính trên gan, thận 57 Độc tính trên gan 57 Irinotecan được chuyển hóa sang chất có hoạt tính kháng u là SN-38 qua xúc tác của enzyme Carboxylesterase, quá trình này diễn ra chủ yếu ở gan [50] và 80% 5-Fluorouracil sau khi vào tuần hoàn cũng được chuyển hóa tại gan [20] do vậy có thể gây độc tính trên tế bào gan, viêm gan, thường biểu hiện qua xét nghiệm có tăng men gan và/hoặc tăng billirubine .57

Tỉ lệ bệnh nhân có tăng AST, ALT nói chung là 20.7%, trong đó chủ yếu gặp độ 1 (17.6%), độ 2 chỉ chiếm 2.3%, có 02 bệnh nhận độ 3, chiếm 0.8%, không gặp bệnh nhân có tăng độ 4 Khi so

nhưng thấp hơn của Trần Xuân Vĩnh với tỉ lệ tăng men gan nói chung là 40.9% [30] Ngoài vấn đề độc tính của thuốc hóa chất, tăng AST/ALT, billirubine còn do các nguyên nhân khác như: nhiễm viêm gan virus, khối di căn gan lớn, …Tất cả các bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi đều có xét nghiệm sàng lọc viêm gan virus B, C trước điều trị và những trường hợp có HbSAg (+) hoặc anti-HCV (+) sẽ được khám chuyên khoa Viêm gan, dùng thuốc kháng virus trước điều trị và theo dõi sát bằng xét nghiệm AST, ALT cũng như chức

năng gan trước mỗi đợt truyền hóa chất 58

Độc tính trên thận 58

Chỉ có 1.5% có tăng creatinine trong quá trình điều trị và đều là tăng độ 1 và điều hồi phục hoàn toàn sau đó Tỉ lệ này khá tương đồng với các nghiên cứu tương tự khác trên phác đồ FOLFIRI [36],[30] 58

4.3.3 Độc tính khác 58

Buồn nôn, nôn 58

KẾT LUẬN 60

- UTBM tuyến biệt hóa vừa chiếm tỉ lệ cao nhất 55.8%, UTBM tuyến kém biệt hóa chiếm 21.2%, còn lại là UTBM tuyến kém biệt hóa và UTBM tuyến nhầy đều chiếm 11.5% Độ mô học thấp chiếm 67.3%, độ mô học cao chiếm 32.7% 61

- Nồng độ CEA : 76.9% bệnh nhân có tăng CEA trước điều trị 61

2 Kết quả điều trị và độc tính của phác đồ 61

a Kết quả điều trị: 61

Đáp ứng 61

- Tỉ lệ đáp ứng chung: 15.4%, bệnh giữ nguyên: 51.9%, bệnh tiến triển chiếm 32.7%, tỉ lệ kiểm soát bệnh đạt: 67.3% 61

- Tỉ lệ đáp ứng có liên quan với số vị trí bị di căn Không tìm thấy mối liên quan giữa tỉ lệ đáp ứng với các yếu tố: tuổi, thể trạng trước điều trị, vị trí u, thể giải phẫu bệnh, độ mô học và tỉ lệ phần trăm liều điều trị tối đa 61

Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển 61

- Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển trung bình là 5.1 tháng 61

- Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển có liên quan tới vị trí u và số lượng cơ quan di căn nhưng Chưa có bằng chứng về mối liên quan thời gian sống thêm không bệnh tiến triển với độ mô học 61

b Độc tính 61

- Tỉ lệ trung bình có tăng AST, ALT nói chung là 20.7%, trong đó chủ yếu gặp độ 1 (17.6%) Suy thận không thường gặp, chỉ 1.5% có suy thận (độ I), sau đó hồi phục hoàn toàn 62

(American Society of Clinical Oncology): Bệnh nhân

: Kháng nguyên biểu mô phôi (Carcinoembryonic Antigen): Cộng sự

: Chụp cắt lớp vi tính (Computed Tomography): Sống thêm không bệnh (Disease Free Survival): Yếu tố phát triển biểu mô

: Tổ chức nghiên cứu và điều trị ung thư châu Âu (European Organisation for Research and Treatment of Cancer): Hội chứng đa polyp tuyến có tính gia đình

(Familial Adenomatous Polyposis): Phác đồ hóa chất gồm 5-FU, acid folinic và irinotecan: Phác đồ hóa chất gồm 5-FU, acid folinic và oxaliplatin: Phác đồ hóa chất gồm 5-FU, acid folinic, oxaliplatin và irinotecan: Phác đồ hóa chất gồm 5-FU và acid folinic

: Yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt (Granulocyte - Colony Stimulating Factor): Tổ chức nghiên cứu ung thư Quốc tế

: Mô bệnh học: Phân suất tống máu thất trái (Left Ventricular Ejection Fraction) : Thời gian sống thêm toàn bộ (Overall Survival)

: Ung thư biểu mô: Ung thư đại trực tràng: Ung thư đại tràng/ Ung thư trực tràng: Yếu tố phát triển mạch máu

(Vascular endothelial growth factor) : Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization)

Bảng 1.1: Phân loại độ mô học UTĐTT (theo WHO-2000) 8

Bảng 1.2: Mô tả chi tiết T, N, M theo phiên bản thứ 8 (AJCC 2017) 10

Bảng 1.3: Phân loại giai đoạn theo TNM phiên bản thứ 8 (AJCC 2017) 11

Bảng 2.1: Đánh giá toàn trạng theo WHO (PS) 24

Bảng 2.2: Phân độ tác dụng phụ theo tiêu chuẩn của WHO 24

Bảng 2.3: Đánh giá đáp ứng theo RECIST 1.1 26

Bảng 3.1: Triệu chứng toàn thân trước điều trị 31

Bảng 3.2: Liều điều trị trung bình của mỗi chu kỳ hóa trị 35

Bảng 3.3: Kết quả đáp ứng điều trị sau 03 chu kỳ và sau 06 chu kỳ 35

Bảng 3.4: Đáp ứng và một số yếu tố liên quan 35

Bảng 3.5: Hạ bạch cầu trung tính theo chu kỳ hóa trị 39

Bảng 3.6: Hạ tiểu cầu theo chu kỳ hóa trị 40

Bảng 3.7: Thiếu máu theo chu kỳ hóa trị 40

Bảng 3.8: Độc tính trên gan theo chu kỳ hóa trị 41

Bảng 3.9: Độc tính trên thận theo chu kỳ hóa trị 41

Bảng 3.10: Nôn theo chu kỳ hóa trị 41

Bảng 3.11: Tiêu chảy theo chu kỳ hóa trị 42

Bảng 4.1: Tỉ lệ đáp ứng và PFS của tác giả và một số nghiên cứu tương tự 53

Biểu đồ 3.1: Đặc điểm phân bố về giới 29

Biểu đồ 3.2: Đặc điểm phân bố về tuổi (năm) 29

Biểu đồ 3.3: Phân bố chỉ số toàn trạng trước điều trị 30

Biểu đồ 3.4: Phân bố lý do vào viện 30

Biểu đồ 3.5: Phân bố vị trí u nguyên phát 31

Biểu đồ 3.6: Phân bố vị trí di căn 32

Biểu đồ 3.7: Phân bố số vị trí di căn 32

Biểu đồ 3.8: Phân bố thể giải phẫu bệnh 33

Biểu đồ 3.9: Phân bố độ mô học 33

Biểu đồ 3.10: Phân bố CEA trước điều trị 34

Biểu đồ 3.11: Tỉ lệ chỉ điều trị hết 03 chu kỳ, điều trị hết 06 chu kỳ 34

Biểu đồ 3.12: Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển (PFS) 37

Biểu đồ 3.13: PFS và vị trí u nguyên phát 38

Biểu đồ 3.14: PFS và số lượng vị trí (cơ quan) di căn 38

Biểu đồ 3.15: Thời gian sống thêm bệnh tiến triển (tháng) 39

Biểu đồ 3.16: PFS và độ mô học 39

Hình 1.1: Giải phẫu đại-trực tràng 5Hình 1.2: Xâm lấn u qua các lớp giải phẫu đại-trực tràng và phân loại TNM 11

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư đại trực tràng (UTĐTT) là bệnh lý ung thư thường gặp Theobáo cáo về gánh nặng ung thư toàn cầu năm 2015 của Tổ chức Y tế thế giới,UTĐTT là ung thư có tỉ lệ mắc cao thứ ba thế giới (chỉ sau ung thư phổi vàung thư vú) với 1.65 triệu ca mắc mới mỗi năm [1] UTĐTT cũng đứng hàngthứ tư về tỉ lệ tử vong do ung thư ở cả hai giới (chỉ sau ung thư phổi, gan và

dạ dày) với 835.000 ca tử vong mỗi năm [1] Tuy là bệnh có khả năng điều trịkhỏi khi phát hiện sớm ở giai đoạn còn chỉ định phẫu thuật triệt căn nhưng tỉ

lệ tái phát của UTĐTT sau phẫu thuật và điều trị bổ trợ (hóa chất, xạ trị) cònkhá cao, khoảng 30-50%, bao gồm tái phát tại chỗ, tại vùng và/hoặc di căn xa.Điều trị UTĐTT khi bệnh tái phát di căn hiện nay vẫn đang là một thách thứclớn, các phương pháp điều trị tại chỗ như phẫu thuật hay xạ trị có vai trò hạnchế, chủ yếu nhằm giải quyết triệu chứng gây ra do biến chứng của bệnh như:tắc ruột, viêm phúc mạc do thủng, hay các triệu chứng do u chèn ép cơ quanlân cận gây ra, vv Lúc này điều trị toàn thân bằng thuốc hóa chất, thuốc sinhhọc có vai trò chủ đạo, giúp cải thiện thời gian sống thêm và giảm nhẹ triệuchứng Hiện nay với sự tiến bộ của y học hiện đại, đã có nhiều loại thuốc điềutrị sinh học mới ra đời và đã chứng minh được vai trò của mình trong trongđiều trị UTĐTT tái phát di căn như: bevacizumab (Avastin), cetuximab(Erbitux), panitumumab (Vectibix), pembrolizumab (Keytruda), vv Tuynhiên thực tế hiện nay tại Việt Nam, việc phối hợp sử dụng hóa trị với cácthuốc điều trị sinh học kể trên với đa số người bệnh còn gặp nhiều hạn chế,chủ yếu do giá thành của các thuốc điều trị sinh học trên còn quá cao so vớithu nhập thực tế của đa số người bệnh, vì vậy hiện nay tại nước ta hóa trị vẫn

là vũ khí chủ đạo trong điều trị UTĐTT tái phát di căn không còn chỉ địnhđiều trị triệt căn Các phác đồ hóa chất chủ yếu là sự phối hợp của 5-FU với

oxaliplatin và/hoặc irinotecan trong các phác đồ: FOLFOX, FOLFIRI,XELOX, XELIRI, FOLFOXIRI, …Việc lựa chọn phác đồ điều trị phù hợptrong giai đoạn này phụ thuộc chủ yếu vào thể trạng người bệnh và phác đồhóa chất bổ trợ đã sử dụng trước đó Irinotecan (Campto®) phối hợp với 5-FUtrong phác đồ FOLFIRI đã được sử dụng trong điều trị UTĐTT tái phát di căn

từ những năm 1990 tới nay và là lựa chọn ưu tiên hàng đầu trong điều trịUTĐTT tái phát di căn khi đã điều trị bổ trợ trước đó với phác đồ cóoxaliplatin do có hiệu quả giúp kéo dài thời gian sống thêm và cải thiện chấtlượng cuộc sống đã được chứng minh qua các nghiên cứu lớn ở nhiều trungtâm khác nhau trên thế giới ,,,,, Tại Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội, phác đồFOLFIRI được sử dụng rất rộng rãi từ nhiều năm nay, tuy nhiên hiện naychưa có nghiên cứu nào đánh giá về kết quả điều trị phác đồ này tại bệnh

viện Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Đánh giá kết quả điều trị ung thư đại trực tràng tái phát di căn bằng hóa chất phác đồ FOLFIRI tại

Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội" với hai mục tiêu sau:

1 Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân

UTĐTT tái phát di căn tại Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội từ 8/2013 08/2017.

-2 Đánh giá kết quả điều trị và tác dụng không mong muốn của phác

đồ FOLFIRI trong điều trị UTĐTT tái phát di căn tại Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội từ 8/2013 - 08/2017.

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Dịch tễ học ung thư đại trực tràng

1.1.1 Tỉ lệ mắc và tử vong

- UTĐTT là bệnh lý phổ biến nhất trong các ung thư đường tiêu hóa và

là ung thư phổ biến đứng hàng thứ ba trong các loại ung thư ở nam (chỉ sauung thư phổi và ung thư tiền liệt tuyến), đứng thứ hai trong các ung thư ở nữ(chỉ sau ung thư vú) về tỉ lệ mắc với số ca mới mắc năm 2015 lên tới 1.65triệu người

- UTĐTT đứng hàng thứ tư về tỉ lệ tử vong do ung thư trên thế giới, chỉsau ung thư phổi, gan và dạ dày với số ca tử vong do UTĐTT năm 2015khoảng 835,000 người Tuy không phải là khu vực có tỉ lệ mắc UTĐTT cao

so với các nước phát triển nhưng có đến 52% số người tử vong do UTĐTT lạithuộc về các nước kém phát triển, điều này nói lên thời gian sống thêm củabệnh nhân UTĐTT ở các nước này còn rất hạn chế

- Tại Việt Nam, theo thống kê của Tổ chức y tế thế giới năm 2014,UTĐTT đứng thứ tư ở nam giới về tỉ lệ mắc và tỉ lệ tử vong (sau ung thưphổi, gan, dạ dày) Ở nữ giới, UTĐTT đứng thứ sáu về tỉ lệ mắc (sau ung thư

vú, phổi, gan, cổ tử cung, dạ dày) và thứ năm về tỉ lệ tử vong (sau ung thư vú,phổi, gan, dạ dày)

1.1.2 Tuổi, giới, địa lý

- Tỉ lệ mắc UTĐTT ở nam cao hơn ở nữ

- Bệnh ít gặp ở tuổi dưới 40, tỉ lệ mắc và tỉ lệ mắc cao hơn rõ rệt từ

40-50 tuổi và tăng dần trong các thập kỷ tiếp theo, tuổi mắc trung bình dao độngtrong khoảng 50-70 tuổi Thời gian trung bình từ lúc xuất hiện tổn thương tiềnung thư tới khi thành ung thư thực sự mất từ 10-20 năm

- Tỉ lệ người trẻ mắc UTĐTT đang có xu hướng tăng Theo kết quảthống kê năm 2017 tại Hoa Kỳ thì từ những năm 1980 tới nay, trong khi tỉ lệmắc sau tuổi 55 có xu hướng giảm thì tỉ lệ người trẻ mắc có xu hướng tăng:người mắc trong độ tuổi 20-39 tăng hàng năm từ 1.0 -2.4% kể từ giữa nhữngnăm 1980, người mắc trong độ tuổi 40-54 tăng hàng năm từ 0.5 - 1.3% từgiữa những năm 1990 Điều này có thể liên quan đến tỉ lệ béo phì tăng lên ởngười trẻ.

- Người da đen có tỉ lệ mắc UTĐTT cao hơn người da trắng ở cả nam và

nữ

- Tỉ lệ mắc UT ĐTT không đều nhau giữa các khu vực trên thế giới Khuvực có tỉ lệ mắc cao nhất là: Australia, New Zealand, Châu Âu và Bắc Mỹ;vùng có tỉ lệ mắc thấp nhất là Châu Phi, khu vực Nam-Trung Á

1.1.3 Nguyên nhân, yếu tố nguy cơ

Hiện nay chưa có tác nhân cụ thể nào được chứng minh là nguyên nhâncủa UTĐTT Người ta thấy rằng UTĐTT là kết quả của một quá trình có sựtham gia của nhiều yếu tố, trong đó có 3 nhóm yếu tố chính: yếu tố di truyền,các bệnh lý viêm mãn tính của đại-trực tràng và yếu tố môi trường

1.2 Một số đặc điểm giải phẫu và mô học của đại tràng, trực tràng

- Trực tràng là đoạn ruột già nối giữa ĐT xích-ma hậu môn, dài khoảng15-18 cm, chia thành 3 đoạn:1/3 dưới (cách rìa hậu môn 0-6cm), 1/3 giữa(cách rìa hậu môn 7-12 cm) và 1/3 trên (các rìa hậu môn 13-18 cm) Trong đóđoạn 1/3 trên nằm trong phúc mạc, 1/3 giữa nằm sau phúc mạc và đoạn 1/3dưới không được phủ bởi phúc mạc (nằm dưới phúc mạc)

1.2.2 Đặc điểm mô học

Thành đại-trực tràng cấu tạo bởi 4 lớp từ trong ra ngoài gồm: lớp niêmmạc (gồm: lớp biểu mô, lớp đệm, lớp cơ niêm), lớp dưới niêm mạc (có môliên kết và các cấu trúc tuyến), lớp cơ (cơ vòng, cơ dọc) và lớp thanh mạc Uxuất phát từ đoạn đại-trực tràng không được phủ phúc mạc sẽ xâm lấn trựctiếp qua cấu trúc lân cận mà không cần vượt qua lớp thanh mạc

Hình 1.1: Giải phẫu đại-trực tràng

1.3 Triệu chứng và chẩn đoán ung thư đại trực tràng

- Hội chứng táo bón, tắc ruột, bán tắc ruột Hay gặp khối u nằm ở ĐT trái

- Đi ngoài phân lỏng hoặc hội chứng bán tắc ruột kiểu Koenig: đau bụngcơn, nôn, buồn nôn, nếu đánh hơi hoặc đi ngoài được thì hết đau Hay gặp dokhối u ở ĐT phải.

Triệu chứng thực thể

- Thăm trực tràng: Có thể phát hiện u ở ống hậu môn, trực tràng Tổnthương ung thư thường là dạng ổ loét thành cao, đáy cứng hoặc dạng u sùi,nhiều múi, dễ chảy máu khi chạm

- Khám bụng: Một số trường hợp có thể sờ thấy khối u qua thành bụng

- Các triệu chứng: gan to, dịch cổ trướng, hạch thượng đòn, có thể gặpkhi bệnh đã ở giai đoạn lan tràn

- Các triệu chứng toàn thân: mệt mỏi, gầy sút cân, thiếu máu

1.3.1.2 Cận lâm sàng

 Chụp khung đại-trực tràng có cản quang

Hình ảnh hay gặp trong UTĐT trái là hình khuyết, hình nham nhở giống

“lõi táo”, trong UTĐT phải thường là hình chít hẹp hoặc hình khối trong lòng

ĐT Thành ruột quanh nơi có tổn thương thường cứng, mất vẻ mềm mại và cácnếp niêm mạc bình thường Những hình ảnh này thường là biểu hiện khi tổnthương đã xấm lấn rộng Ngày nay nội soi ống mềm và các phương tiện chẩnđoán khác được sử dụng rộng rãi nên chụp khung ĐT rất ít được sử dụng

 Nội soi đại-trực tràng :

- Vai trò của nội soi toàn bộ khung đại tràng

+ Đánh giá tổn thương đại thể: vị trí, số lượng tổn thương (một haynhiều vị trí - synchronous), đặc điểm bề mặt tổn thương, mức độ chít hẹp.+ Sinh thiết tổn thương nghi ngờ làm xét nghiệm giải phẫu bệnh giúpchẩn đoán xác định

+ Cắt polyp qua nội soi Với những tổn thương đã cắt hoàn toàn qua nộisoi: cắt polyp, cắt niêm mạc hay dưới niêm mạc; sau khi cắt cần đánh dấu khuvực tổn thương (tattoo) để đề phòng trường hợp cần can thiệp lần 2 khi kếtquả GPB sau cắt qua nội soi là ung thư hoặc ung thư đã xâm lấn

 Siêu âm nội trực tràng: Đánh giá sự xâm lấn của khối u ra tổ chức

xung quanh, tình trạng di căn hạch,

 Chụp cắt lớp vi tính và MRI: Cho phép xác định chính xác kích thước,

vị trí khối u và mức độ xâm lấn vào thành đại trực tràng và tổ chức xungquanh, thậm chí còn có thể phát hiện được hạch di căn

 PET - CT: Đây là phương pháp thăm dò chức năng các cơ quan ở

trạng thái động, thông qua việc sử dụng kháng thể đơn dòng có gắnđồng vị phóng xạ, có thể phát hiện bệnh ở giai đoạn sớm, các ổ di căn

xa còn rất nhỏ

 Chất chỉ điểm u: Là những chất do mô ung thư sản xuất hoặc do các

tế bào khác của cơ thể sản xuất ra khi đáp ứng với sự có mặt của ungthư Chất chỉ điểm khối u giúp hỗ trợ cho chẩn đoán, tiên lượng bệnh,đánh giá đáp ứng với điều trị và theo dõi sau điều trị Hiện nay cókhoảng 20 loại chất chỉ điểm khối u được sử dụng Trong UTĐTT, có

2 loại marker có giá trị nhất là CEA và CA19-9

- CEA (carcino-embryonic antigen): giá trị bình thường < 5ng/ml, 75%bệnh nhân UT ĐTT tái phát sau điều trị có tăng CEA trước khi có triệu chứngbệnh, CEA có độ nhạy cao nhất trong trường hợp có di căn gan, u ở đoạn ĐTnằm sau phúc mạc; độ nhạy thấp hơn khi bệnh còn khu trú hoặc có di cănphổi, phúc mạc Tuy nhiên CEA không có giá trị trong sàng lọc phát hiện sớmbệnh và có thể tăng nhẹ trong một số bệnh lành tính: bệnh viêm ruột, viêmtụy, xơ gan, bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính

- Kháng nguyên ung thư CA19-9 (Cancer Antigen 19-9): giá trị bìnhthường < 37 U/ml CA19-9 có độ nhạy cao hơn trong ung thư tụy (80%), ungthư đường mật, ít có giá bằng CEA trong UT ĐTT

- Các phương pháp khác: Siêu âm ổ bụng, X quang phổi để đánh giá

sự lan tràn của bệnh

- Giải phẫu bệnh

Đặc điểm đại thể:

+ Vị trí: hay gặp ở ĐT phải (41%), ĐT trái (30%) và trực tràng (29%)+ Số lượng: thường gặp 1 vị trí, ung thư đa vị trí (đa polyp ung thưhóa) ít gặp

+ Hình thái: có thể gặp nhiều hình thái đại thể khác nhau trên nội soi,thường chia thành 3 thể:

• Thể sùi: u sùi giống hình “xúp lơ” vào trong lòng đại tràng

• Thể loét: ổ loét thành cao, gồ ghề,nham nhở; đáy sùi ,cứng, dễchảy máu khi chạm

• Thể thâm nhiễm cứng: không tạo khối mà thâm nhiễm chủ yếu từlớp dưới niêm mạc ra toàn chu vi , gây hẹp lòng

Đặc điểm vi thể

Phân loại mô bệnh học ung thư biểu mô đại-trực tràng (theo WHO-2000)

- Ung thư biểu mô tuyến (Adenocarcinoma)

- Ung thư biểu mô tuyến nhầy (Mucinous adenocarcinoma)

- Ung thư biểu mô tế bào nhẫn (Signet-ring cell carcinoma)

- Ung thư biểu mô tế bào nhỏ (Small cell carcinoma)

- Ung thư biểu mô tế bào vẩy (Squamous cell carcinoma)

- Ung thư biểu mô tuyến vẩy (Adenosquamous carcinoma)

- Ung thư biểu mô thể tủy (Medullary carcinoma)

- Ung thư biểu mô không biệt hóa (Undifferentiated carcinoma)

Bảng 1.1: Phân loại độ mô học UTĐTT (theo WHO-2000)

Phân loại độ mô học

Tỉ lệ xuất hiệncấu trúc tuyếntrong mô (%)

Độ mô học thấp

(Low grade)

Độ mô học 1- Grade 1(Biệt hóa cao- well differentiated)

> 95%

Độ mô học 2 Grade 2(Biệt hóa vừa - moderately differentiated)

50-95%

Độ mô học cao

(High grade)

Độ mô học 3 - Grade 3(Kém biệt hóa - poorly differentiated)

5-49%

Độ mô học 4 - Grade 4(Không biệt hóa - undifferentiated)

< 5%

Việc phân chia độ mô học dựa vào tỉ lệ phần trăm xuất hiện của cấutrúc giống cấu trúc tuyến (gland-like structures formation) của mô ung thư,

tỉ lệ càng cao thì độ biệt hóa càng cao Theo đó ung thư biểu mô tuyếnnhầy và ung thư biểu mô tế bào nhẫn được xếp vào nhóm có độ mô học 3(kém biệt hóa) và ung thư biểu mô thể tủy thuộc nhóm có độ mô học 4(không biệt hóa) [18]

 Kiểu hình hóa mô miễn dịch

Marker hóa mô miễn dịch sử dụng phổ biến nhất trong chẩn đoánUTĐTT là CK 20, CK7 và CDX2 Phần lớn ung thư biểu mô tuyến đại-trựctràng có dương tính với CK 20 và âm tính với CK 7, do vậy nó khá đặc hiệu

để chẩn đoán mô ung thư có nguồn gốc đại-trực tràng, tuy nhiên cũng có tới20% UT ĐTTT có CK7 (+)/CK20 (-) hoặc CK7 (-)/CK20 (-) Trên 90% UTĐTTT dương tính với CDX2, tuy nhiên nó ít đặc hiệu hơn trong UTĐTT

 Xét nghiệm đột biến RAS (KRAS, NRAS) và BRAF trong UTĐTT

- RAS là một họ protein tham gia vào quá trình dẫn truyền tín hiệu nội

bào, giúp tế bào nhân lên và phân chia Khi gen hoạt hóa RAS bị đột biến

(gen sinh ung thư-oncogens) khiến RAS hoạt động quá mức làm tế bào tăng

sinh vô hạn độ Có 3 đột biến gen RAS ở người là HRAS (gặp trong ung thư hắc tố), KRAS và NRAS Khoảng 30-50% UTĐTT có di căn có đột biến

KRAS Xét nghiệm đột biến RAS (KRAS, NRAS) có ý nghĩa quan trọng trong

việc dùng các thuốc ức chế thụ thể phát triển biểu bì (EGFR- Epidermal

Growth Factor Receptor) trong UTĐTT Các trường hợp có đột biến RAS:

KRAS (exon 2 hoặc không phải exon 2) và NRAS không có chỉ định dùng các

kháng thể đơn dòng kháng EGFR (cetuximab, panitumumab)

- BRAF là một chất trung gian trong con đường dẫn truyền tín hiệu của

KRAS Bệnh nhân có đột biến BRAF có liên quan tới tiên lượng xấu Tuy

nhiên hện nay chưa có hướng dẫn cụ thể nào về việc sử dụng kháng thể đơn

dòng kháng EGFR (cetuximab, panitumumab) với các trường hợp có đột biến

1.3.2.2 Chẩn đoán phân biệt

Trên lâm sàng, UTĐTT cần phân biệt với một số bệnh khác:

- Các bệnh lành tính: Viêm loét đại trực tràng chảy máu, lao hồi manhtràng, bệnh Crohn

- Các tổn thương ác tính khác: Lymphoma, U carcinoid ở đại tràng, U môđệm đường tiêu hóa (GIST), …

1.3.2.3 Chẩn đoán giai đoạn

UTĐTT đã trải qua nhiều hệ thống phân loại giai đoạn, đầu tiên là phânloại theo Dukes (Cuthbert Dukes -1932) , tiếp sau là phân loại Dukes biến đổiđược Aslter và Coller đề xuất năm 1954 cuối cùng là phân loại theo hệ thốngTNM của AJCC (American Joint Committee on Cancer) Hiện nay phân loạitheo TNM của AJCC được sử dụng phổ biến nhất

Bảng 1.2: Mô tả chi tiết T, N, M theo phiên bản thứ 8 (AJCC 2017)

nguyên phát

T0: Không có bằng chứng

của u nguyên phát

Tis: Ung thư biểu mô tại

chỗ: u ở lớp biểu mô hoặc

xâm lấn tới lớp đệm, nhưng

chưa vượt qua lớp cơ niêm

Nx : Không đánh giá được

M1 : Đã có di căn xa

tới một hay nhiều vịtrí/cơ quan hoặc dicăn phúc mạc

M1a : Chỉ di căn 1

vùng cấu trúc hoặc 1

cơ quan nhưng chưa

T1 : U lớp dưới niêm mạc

T2 : U xâm lấn tới lớp cơ,

nhưng chưa vượt quá lớp cơ

T3 : U vượt quá lớp cơ tới

lớp mô dưới thanh mạc

hoặc đến vùng mô quanh

vùng nhưng có u vệ tinhnằm trong lớp dưới thanhmạc, trong mạc treo, hoặctrong đoạn đại tràng khôngđược phủ phúc mạc, hoặc

mô quanh trực tràng

N2 : Do căn ≥ 4 hạch vùng N2a: Di căn 4-6 hạch vùng N2b : Di căn ≥ 7 hạch vùng

di căn phúc mạc

M1b : Di căn nhiều

hơn 1 vùng cấu trúc/cơquan nhưng chưa dicăn phúc mạc

M1c : Di căn bề mặt

phúc mạc, có thể cókèm theo hoặc khôngkèm theo di căn vịtrí/cơ quan khác

Hình 1.2: Xâm lấn u qua các lớp giải phẫu đại-trực tràng và phân loại TNM

Bảng 1.3: Phân loại giai đoạn theo TNM phiên bản thứ 8 (AJCC 2017)

Phân loại TNM phiên bản lần thứ 8 (AJCC, 2017) có một số điều chỉnh

so với phiên bản lần thứ 7 (AJCC, 2010), cụ thể là:

- Đánh giá rõ hơn vai trò của nhân vệ tinh (tumor deposits) trong phânloại giai đoạn, đó là những tổn thương ung thư nằm trong tổ chức mỡ quanhđại tràng, trực tràng tương ứng với vùng dẫn lưu của u nguyên phát, tuy nhiênnốt này không liên tục với u nguyên phát và cũng không có bằng chứng môhọc gợi ý đến cấu trúc hạch bạch huyết, mạch máu hay thần kinh

- Có thêm mức M1c để chỉ riêng trường hợp di căn phúc mạc, bởi nhữngbáo cáo gần đây cho thấy bệnh nhân có di căn phúc mạc có tiên lượng xấu,với OS và PFS thấp hơn so với bệnh nhân chưa có di căn phúc mạc

1.4 Một số đặc điểm của ung thư đại trực tràng tái phát di căn

1.4.1 Một số nghiên cứu về đặc điểm tái phát di căn của UTĐTT

Nghiên cứu của Bohm và cộng sự trên 487 bệnh nhân ung thư đại trựctràng được điều trị triệt căn bằng phẫu thuật Sau thời gian theo dõi 10 năm, tỉ

lệ tái phát chung là 30.5%, chỉ tái phát tại chỗ/tại vùng là 30.9%, chỉ có di căn

xa chiếm 51% và tỉ lệ có cả tái phát tại chỗ/tại vùng và di căn xa chiếm18.1% Khi phân tích mối liên quan giữa vị trí tái phát, di căn với các yếu tốkhác, tác giả nhận thấy rằng, tỉ tái phát tại chỗ/tại vùng của ung thư trực tràngcao hơn so với đại tràng (p< 0.05), tỉ lệ di căn chiếm cao nhất sau đó là di căn

phổi và giai đoạn ở chẩn đoán ban đầu càng muộn thì thời gian xuất hiện táiphát di căn càng sớm và tỉ lệ tái phát di căn càng cao [2].

Thử nghiệm FACS (follow-up after colorectal cancer surgery) là mộtnghiên cứu hồi cứu trên 1202 bệnh nhân UTĐTT giai đoạn I-III được điều trịphẫu thuật triệt căn và điều trị bổ trợ (nếu có chỉ định), nhằm đánh giá đặcđiểm tái phát và sống thêm của các bệnh nhân này sau tái phát Sau thời giantheo dõi trung bình là 4.4 năm, tỉ lệ tái phát chung là 17%, tỉ lệ chỉ tái phát dicăn ở một cơ quan là 65.6% (gan: 26.5%, phổi: 17.5%, tái phát tại chỗ/tạivùng: 21.6%) và tỉ lệ có tái phát di căn từ 02 vị trí trở lên là 34.4% Khi đánhgiá liên quan giữa vị trí tái phát di căn và vị trí u nguyên phát, tác giả nhậnthấy tỉ lệ chỉ có di căn phổi cao hơn ở ung thư trực tràng so với vị trí còn lại(p<0.0001) và những trường hợp có di căn vị trí khác ngoài phổi, gan haynhững trường hợp tái phát di căn từ 02 vị trí trở lên thường gặp nhiều hơn ởung thư đại tràng phải (p=0.018) Về liên quan với giai đoạn, bệnh nhân cógiai đoạn bệnh càng muộn thì tỉ lệ tái phát di căn càng cao [20]

1.4.2 Một số đặc điểm lâm sàng của ung thư đại trực tràng tái phát di căn.

Bệnh nhân UTĐTT sau điều trị triệt căn thường được phát hiện có táiphát di căn qua một trong hai tình huống: qua việc khám định kỳ tại cơ sở y tế

mà hoàn toàn chưa có triệu chứng lâm sàng nào hoặc đi khám khi đã có triệu

chứng bất thường Theo nghiên cứu của Duineveld và cộng sự trên 466 bệnh nhân UTĐTT tái phát di căn thì tỉ lệ tái phát di căn sau 05 năm là 17% trong đó có 53% bệnh nhân được phát hiện qua khám định kỳ theo

kế hoạch mà chưa có triệu chứng lâm sàng nào, 42% bệnh nhân đi khám khi có triệu chứng bất thường Các triệu chứng bất thường thường gặp được ghi nhận là: đau bụng, thay đổi thói quen đại tiện và sụt cân [21] Khi so sánh hai nhóm, nhóm phát hiện qua khám định kỳ có tỉ lệ di căn

gan được phẫu thuật triệt để cao hơn và thời gian sống thêm toàn bộ cao hơn nhóm đi khám khi có triệu chứng lâm sàng (p=0.001) [21]

Các biểu hiện lâm sàng của bệnh nhân UTĐTT tái phát di căn:

- Toàn trạng (PS): Bệnh nhân ung thư đại trực tràng tái phát di căn thường

có chỉ số toàn trạng kém hơn giai đoạn sớm do bệnh tiến triển gây nên

- Sụt cân: Là một trong những triệu chứng khiến người bệnh lo lắng và đikhám bệnh, thường sụt cân mà không tìm thấy nguyên nhân cụ thể

- Hội chứng thiếu máu: Hay gặp do tình trạng dinh dưỡng kém, do chảymáu mạn tính hoặc do tác dụng phụ của các phương pháp điều trị trước

- Triệu chứng đau: Bệnh nhân cũng thường có triệu chứng đau,nguyên nhân đau thường do u chèn ép, do di căn, xâm lấn của u Vị trí đauthường gặp là đau bụng, hoặc tại cơ quan có di căn Mức độ đau có thể từnhẹ đến nặng

- Các triệu chứng trên tiêu hóa:

+ Đau bụng là triệu chứng thường gặp của UTĐTT giai đoạn muộn,mức độ đau có thể từ nhẹ đến nặng, vị trí đau phổ biến gặp vùng hạ vị, quanhrốn, hạ sườn phải Nguyên nhân đau thường do u tái phát di căn, chèn ép gâyđau, cũng có thể do biến chứng của các điều trị từ trước (như tắc ruột sauphẫu thuật)

+ Rối loạn đại tiện: Đại tiện phân lỏng, có nhầy máu, hoặc táo bón, hộichứng giả lỵ

- Triệu chứng của u di căn:

+ Sờ thấy khối u tái phát di căn tại thành bụng, di căn hạch ngoại vi,(hay gặp hạch thượng đòn trái)

+ Triệu chứng hô hấp: Ho, khó thở, đau ngực ở bệnh nhân di căn phổi.+ Đau xương, gãy xương, xẹp đốt sống ở bệnh nhân có di căn xương.+ Triệu chứng thần kinh: Đau đầu, liệt chi, mắt nhìn mờ có thể gặp ởbệnh nhân di căn não

1.5 Các phương pháp điều trị ung thư đại trực tràng tái phát di căn

1.5.1 Vai trò của phẫu thuật

Đối với UTĐTT giai đoạn tái phát di căn, tuy phẫu thuật không còn làphương pháp chính nhưng phẫu thuật có vai trò quan trọng trong điều trị và

dự phòng các biến chứng do bệnh tái phá di căn gây ra: tắc ruột, viêm phúcmạc do u gây thủng vào ổ bụng, …Bên cạnh đó phẫu thuật còn có vai trò nhưđiều trị triệt căn trong một số trường hợp tổn thương tái phát di căn nhưngkhu trú, đơn ổ và thường phối hợp với điều trị toàn thân trước và/hoặc sauphẫu thuật [42] Theo một số nghiên cứu, tỉ lệ bệnh nhân tái phát di căn đượcphẫu thuật triệt để dao động từ 7-20% và tỉ lệ sống thêm toàn bộ 5 năm củanhững bệnh nhân này dao động từ 9-49%, trong khi đó những trường hợpkhông được phẫu thuật tỉ lệ sống toàn bộ 5 năm chỉ dưới 4% [22]

1.5.2 Vai trò của tia xạ

Xạ trị có vai trò chủ yếu trong điều trị giảm nhẹ triệu chứng trong ungthư đại trực tràng tái phát di căn Tỉ lệ bệnh nhân có giảm được triệu chứngđau nhờ xạ trị khoảng 70-90% và duy trì được trung bình khoảng 03 tháng[24]

Ngoài đau, chảy máu do u cũng có thể được kiểm soát khá tốt với xạtrị Tuy nhiên, xạ trị vào trường chiếu mà trước đó bệnh nhân đã được xạ trị

bổ trợ trước đó là một thách thức rất lớn với bệnh nhân và thầy thuốc bởi hiệuquả hạn chế hơn trong khi đó tác dụng phụ lên mô lành nhiều hơn so với bệnhnhân chưa từng xạ trị bổ trợ trước đó

1.5.3 Vai trò của các phương pháp điều trị toàn thân

1.5.3.1 Lựa chọn phác đồ hóa chất chất cho UTĐTT tái phát di căn

Trong điều trị bổ trợ ung thư đại tràng, phác đồ có oxaliplatin được coi

là chuẩn mực và là lựa chọn đầu tay với bệnh nhân giai đoạn III hoặc giaiđoạn II nguy cơ cao sau phẫu thuật [25] Trong ung thư trực tràng, phác đồ cóoxaliplatin được chỉ định trong điều trị bổ trợ hoặc tân bổ trợ từ giai đoạn IItrở đi Tuy rằng 2/3 số bệnh nhân ung thư đại trực tràng được điều trị khỏi

bằng phẫu thuật triệt căn và kết với điều trị bổ trợ (xạ trị và/hoặc hóa chất)trong những trường hợp có chỉ định nhưng tỉ lệ tái phát di căn về sau lên tới30-50% [2] và hầu hết những bệnh nhân này đều được điều trị bổ trợ trước đóvới phác đồ có oxaliplatin lúc này điều trị toàn thân có vai trò chủ đạo và phác

đồ hóa chất có oxaliplatin Khi bệnh tái phát di căn điều trị toàn thân bằngphác đồ có 5-FU kết hợp với oxaliplatin và/hoặc Irinotecan cùng với điều trịđích là những phối hợp điều trị cơ bản

Phác đồ có oxaliplatin là thuốc đã được chứng minh hiệu quả và antoàn trong điều trị bước 1 trên bệnh nhân ung thư đại trực tràng tiến xa, di cănngay từ lúc chẩn đoán ban đầu qua nhiều nghiên cứu lớn [4], [27],[28] Trongung thư đại trực tràng tái phát di căn tuy hiện nay chưa có nghiên cứu nào sosánh trực tiếp giữa phác đồ có oxaliplatin và phác đồ có irinotecan nhưng trênthực tế lâm sàng thì oxaliplatin có độc tính tích lũy trên thần kinh ngoại vi nênnhững bệnh nhân ung thư đại trực tràng tái phát di căn mà trước đó đã đượchóa trị bổ trợ bằng phác đồ có oxaliplatin thì việc sử dụng lại phác đồ cóoxaliplatin không phải là lựa chọn ưu tiên Lúc này phác đồ có Irinotecan kếthợp với 5-FU (FOLFIRI) trở thành lựa chọn ưu tiên do tính hiệu quả và ít độcvới thần kinh ngoại vi Trong nghiên cứu đa trung tâm được Giuseppe Colucci

và cộng sự công bố năm 2005 so sánh phác đồ FOLFOX-4 và FOLFIRI trongđiều trị bước 1 ung thư đại trực tràng giai đoạn tiến xa/di căn, kết quả chothấy không có sự khác biệt về hiệu quả (tỉ kệ đáp ứng, thời gian tới khi bệnhtiến triển, thời gian sống thêm toàn bộ) giữa hai phác đồ, mà chỉ khác nhau vềđộc tính Trong khi độc tính chủ yếu phác đồ FOLFIRI là rụng tóc và rối loạntiêu hóa (không tích lũy và hồi phục hoàn toàn khi ngừng điều trị) thì tác dụngphụ chính của phác đồ FOLFOX-4 là hạ tiểu cầu và rối loạn cảm giác do độctính của oxaliplatin trên thần kinh ngoại vi (tích lũy và chậm hồi phục) [71]

 Một số nghiên cứu về phác đồ FOLFIRI:

Phác đồ hóa chất FOLFIRI được tác giả André T báo cáo lần đầu năm

1999 trong nghiên cứu GERCOR cho thấy có hiệu quả trong điều trị bước haiUTĐTT Gần đây có nhiều nghiên cứu về phác đồ FOLFIRI trong điều trịbước 2 UTĐTT sau khi thất bại với phác đồ có oxalipaltin cho thấy tỉ lệ đápứng vào khoảng 9,8- 20,1%, thời gian sống thêm không bệnh từ 2,5 - 6,7tháng, thời gian sống còn toàn bộ dao động từ 8 -14 tháng Một nghiên cứulớn, đa trung tâm mang tên OPTIMOX1 của nhóm tác giả F.C Bidard, C.Tournigand, T Andre´, M Mabro và cộng sự được công bố năm 2008.Nghiên cứu tiến hành trên 342 bệnh nhân được điều trị với các phácFOLFIRI-1, FOLFIRI-3 và các phác đồ có nền tảng Irinotecan khác sau khi

đã thất bại với Oxaliplatin Kết quả cho thấy tỉ lệ đáp ứng trung bình là10,3%, thời gian sống thêm không tiến triển là 3,0 tháng, thời gian sống còntoàn bộ là 9,3 tháng Tác dụng phụ thường gặp là hạ bạch cầu gặp trên 37%,tiêu chảy 23% số bệnh nhân Một nghiên cứu khác của nhóm tác giả Jae HyunKim và cộng sự tiến hành tại Hàn Quốc được báo cáo tháng 1 năm 2014.Nghiên cứu này tiến hành trên nhóm bệnh nhân UTĐTT tái phát sau khi đãđiều trị với phác đồ có oxaliplatin, gồm 54 bệnh nhân được điều trị với phác

đồ FOLFIRI Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ đáp ứng là 9,3%, thời giansống thêm toàn bộ là 8,9 tháng, thời gian sống thêm không tiến triển trungbình là 4,33 tháng, tác dụng phụ hay gặp nhất là hạ bạch cầu hạt (độ 3 và 4gặp trên 62,9% bệnh nhân),

So sánh giữa các phác đồ có nền tảng Irinotecan với nhau cũng đượcnhiều nghiên cứu đề cập đến Nghiên cứu của HORG so sánh hai phác đồFOLFIRI và FOLFOXIRI khi điều trị cho UTĐTT giai đoạn muộn cho thấykhông có sự khác biệt về sống thêm toàn bộ và sông thêm không tiến triểngiữa hai phác đồ này (OS là 19,5 so với 21,5; PFS là 6,9 so với 8,4), độc tínhcao hơn ở nhóm FOLFOXIRI

Tại Việt Nam, phác đồ FOLFIRI trong ung thư đại trực tràng giai đoạntái phát đã được tác giả Trần Xuân Vĩnh nghiên cứu và công bố năm 2014

trên đối tượng là 48 bệnh nhân ung thư đại trực tràng tái phát, tiến triển khôngcòn chỉ định điều trị triệt căn đã được điều trị trước đó với phác đồ cóOxaliplatin, kết quả cho thấy tỉ lệ đáp ứng chung là 12.5%, tỉ lệ kiểm soátbệnh đạt 54.5%, thời gian sống thêm không bệnh tiến triển trung bình là 4.7tháng và thời gian sống thêm toàn bộ trung bình là 10.3± 5.9 tháng [30].

1.5.3.2 Điều trị sinh học

Bên cạnh các nhóm thuốc hóa chất cơ bản là 5-FU, oxaliplatin vàirinotecan Những năm gần đây các nhiên cứu về các thuốc điều trị đích nhưbevacizumab, cetuximab kết hợp với các phác đồ trên cũng đem lại những kếtquả khả quan,,,

- Nhóm thuốc kháng yếu tố tăng trưởng nội mạch máu: anti-VEGF vascular endothelial growth factor):

(anti-+ Bevacizumab (Avastin): Là một kháng thể đơn dòng gắn chọn lọc vàtrung hòa hoạt tính sinh học của yếu tố tăng trưởng nội mạch máu (VEGF),ngăn không cho VEGF gắn với các thụ thể của nó trên bề mặt tế bào nội mạc,

do vậy ức chế sự tăng sinh mạch của khối u, qua đó ức chế tăng trưởng củakhối u Bevacizumab được FDA chấp thuận năm 2004 trong điều trị bước 1UTĐTT di căn khi dùng phối hợp với hóa chất

+ Ziv-aflibercept (Zaltrap): Là protein tái tổ hợp, hoạt động bằng cáchgắn và bất hoạt các phân tử nội sinh tham gia vào cơ chế tăng sinh mạch máunuôi u: VEGF-A, VEGF-B, và PIGF (placenta growth factor- yếu tố tăngtrưởng bào thai) Năm 2012, ziv-aflibercept được FDA chấp thuận trong phác

đồ phối hợp với FOLFIRI trong điều trị UTĐTT đã kháng hoặc tiến triển sauphác đồ có oxaliplatin

- Kháng thể đơn dòng kháng thụ thể yếu tố phát triển biểu mô: anti-EGFR(epidermal growth factor receptor): cetuximab (Erbitux), panitumumab (Vectibix)

+ Chỉ định: UT ĐTT di căn không có đột biến RAS

 Dùng phối hợp với hóa chất phác đồ có oxaliplatin (FOLFOX),irinotecan (FOLFIRI) Không nên dùng phối hợp với phác đồ cócapecitabine do làm tăng tác dụng phụ trên da và đường tiêu hóa.

 Dùng đơn thuần trong trường hợp đã thất bại với với phác đồ cóoxaliplatin, irinotecan

+ Panitumumab và cituximab có hiệu quả tương đương nhau khi dùng phốihợp với hóa chất về tỉ lệ đáp ứng cũng như thời gian sống thêm Cetuximabthường ít gây phản ứng khi truyền tĩnh mạch hơn so với panitumumab

Khi phối hợp với hóa chất (FOLFOX hoặc FOLFIRI), ở các bệnh nhân

không có đột biến RAS, bevacizumab và cituximab có hiệu quả tương đương

nhau về thời gian sống thêm toàn bộ (tương ứng 29.0 tháng và 29.9 tháng),thời gian sống thêm không bệnh tiến triền (10.8 tháng và 10.4 tháng)

- Liệu pháp miễn dịch:

Pembrolizumab (Keytruda) là một kháng thể đơn dòng được FDA chấpthuận từ 05/2017 trong điều trị UTĐTT tiến xa/di căn có dương tính với testMSI-H hoặc dMMR và tiến triển sau điều trị hóa chất với: 5-FU, oxaliplatin,irinotecan Pembrolizumab cho tỉ lệ đáp ứng khoảng 39.6%

1.4.3.3 Một số đặc điểm dược lý của các thuốc trong phác đồ FOLFIRI

- Tác dụng phụ của Irinotecan: Bên cạnh hoạt tính chống ung thư nócòn ức chế men cholinesterase (gây nên hội chứng cholinergic cấp) Ngoài ra,

giống như hầu hết các thuốc độc gây tế bào khá, thuốc có thể gây buồn nôn,nôn, hạ bạch cầu, thiếu máu, rụng tóc, ỉa chảy, chán ăn, vv.

 5-Fluorouracil

- Cơ chế tác động của 5-FU: 5-FU thuộc nhóm thuốc chống chuyểnhoá, tác động vào phase S của chu kỳ tế bào, qua đó ngăn cản sự tổng hợpDNA, RNA của tế bào ung thư Thuốc ức chế sự hoạt động của các enzymtổng hợp trong tế bào, là một tiền chất, nó được đưa vào trong quá trìnhchuyển hoá tích cực khác nhau, sau đó được gắn với enzym ThymidylateSynthase, làm ngăn cản sự tổng hợp thymidine DNA, RNA; acid folinic khidùng cùng với 5-FU sẽ làm tăng và kéo dài sự cản trở enzym thymidylatesynthase dẫn đến làm tăng hiệu quả của 5FU

- Tác dụng ngoại ý: hạ bạch cầu, hồng cầu, nôn và buồn nôn, viêm dạdày, rụng tóc, ỉa chảy, viêm tĩnh mạch, viêm loét miệng

 Calcifolinate

Dược động học: là một muối can xi hoà tan của acid folinic, có thờigian bán huỷ là 7 giờ, cùng với 5-FU nó ngăn cản kéo dài hoạt động enzymThymidylate synthase Hậu quả là tế bào thiếu hụt Thymidyl để tổng hợpDNA, dẫn đến làm rối loạn quá trình tổng hợp DNA và tế bào sẽ chết theochương trình

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Bao gồm các bệnh nhân được chẩn đoán xác định là UTĐTT giai đoạntái phát di căn điều trị hóa chất bằng phác đồ FOLFIRI tại bệnh viện UngBướu Hà Nội từ 08/2013 đến 8/2017

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

- Được chẩn đoán xác định là ung thư biểu mô tuyến đại tràng hoặctrực tràng Bệnh tái phát di căn sau điều trị triệt căn bằng phẫu thuật và hóachất bổ trợ với phác đồ có oxaliplatin và hiện không còn chỉ định điều trị triệtcăn bằng phẫu thuật và/hoặc xạ trị

- Có tổn thương đích đo được bằng các phương tiện chẩn đoán hình ảnh

- Thể trạng chung còn tốt với PS 0-2

- Tuổi: 18-75 tuổi

- Chức năng tủy xương, gan, thận, tim mạch còn tốt (Bạch cầu tổng ≥3.0 G/L, bạch cầu trung tính ≥ 1.5 G/L, tiểu cầu ≥ 100 G/L; HgB ≥ 90 g/l;AST, ALT ≤ 3 lần ngưỡng bình thường cao, Billirubine < 1.5 lần ngưỡng bìnhthường cao; Creatinin ≤ 135 micromol/l; LVEF ≥ 50%)

- Không bệnh cấp hoặc mạn tính trầm trọng đe dọa đến tính mạng trongthời gian tiến hành nghiên cứu

- Bệnh nhân được điều trị với phác đồ FOLFIRI ít nhất 3 chu kỳ

- Có hồ sơ lưu trữ đầy đủ

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân tái phát di căn nhưng có chỉ định điều trị triệt căn bằngphẫu thuật và/hoặc xạ trị

- Bệnh nhân có đủ điều kiện tài chính để dùng các thuốc điều trị sinhhọc (bevacizumab, cetuximab, ) để phối hợp với phác đồ FOLFIRI.

- Bệnh nhân có dấu hiệu tắc ruột hoặc bán tắc ruột

- Bệnh nhân có ung thư thứ hai

- Thể trạng bệnh nhân kém, PS > 2

- Có bệnh nặng phối hợp đe dọa tính mạng

- Hồ sơ bệnh án không đầy đủ thông tin

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

* Phương pháp nghiên cứu:

- Nghiên cứu mô tả cắt ngang.

- Phương pháp lấy số liệu: hồi cứu, có theo dõi dọc

* Cỡ mẫu nghiên cứu:

Cỡ mẫu được tính theo công thức ước lượng theo một tỷ lệ:

Trong đó:

n: cỡ mẫup: tỷ lệ đáp ứng chung với phác đồ tương tự lấy từ nghiêncứu khác (p= 0,093) [5]

α: mức ý nghĩa thống kê (α = 0,05)Δ: Khoảng sai lệch mong muốn (Δ = 0,083)Z: Giá trị thu được từ bảng Z ứng với giá trị α = 0,05 (Z = 1,96)Chúng tôi lấy cỡ mẫu là 52 bệnh nhân

2.2.2 Thu thập thông tin

Thu thập thông tin theo mẫu bệnh án nghiên cứu thống nhất dựa trênthông tin thu thập từ hồ sơ bệnh án lưu trữ tại Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội

2

2

) 2 / 1 (

) p 1 (

p Z

n

∆

−

= −α